CN103830393A - 一种稳定的姜黄素保健组合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种稳定的姜黄素保健组合物，其中，所述组合物中姜黄素和橙皮的重量比为1∶1至1∶100，所述组合物还可包含制剂学中可接受的常用载体，用于将组合物制成适宜的制剂形式，便于临床应用，其中，所述制剂学中可接受的常用载体和姜黄素的重量比为0至2500∶1，所述适宜的制剂形式不局限于散剂、颗粒剂、片剂、胶囊和口服液；本发明所述组合物具有良好的稳定性，在临床上经口服给药，具有显著的清咽润喉、保肝护肝、降血脂和抗氧化的功效。

Description

一种稳定的姜黄素保健组合物

技术领域

本发明涉及一种保健组合物，尤其是涉及一种稳定的姜黄素保健组合物，属医疗保健领域。

背景技术

姜黄素(Curcumin)是从姜黄中提取的一种色素，也存在其它姜科植物中，姜黄是姜科姜黄属一种多年生的草本植物，其粉末称为姜黄根粉，可作药用。姜黄素的研究应用历史悠久，具有清心解郁、行气破血、消积止痛等功效。近年来大量研究证明其还具有良好的保肝护肝、抗氧化、抗炎、清除自由基、抗微生物以及对心血管系统、消化系统等多方面药理作用。

目前，姜黄素已成为国内外医疗保健领域研究的热点，但，姜黄素本身是一种酸性酚类物质，这一结构特征导致其在储存、生产、应用过程中稳定性较差，由此带来一系列安全性、有效性的综合问题，限制了其应用。王雪梅等在“姜黄素类化合物的光稳定性研究”一文中考察了不同状态下姜黄素的光稳定性，结果表明姜黄素的光稳定性较差，会发生降解行为，降解产生阿魏酸和香草醛；齐莉莉等在对“单体姜黄素的稳定性研究”中指出高温、强酸、强碱、光照等均会带来姜黄素稳定性较差的问题；

姜黄素本身不稳定，采用常规制剂手段将其制成适宜的制剂后也通常难以解决其稳定性的问题，导致其稳定性差、有效期短。广州市第八人民医院谭俊等在对“姜黄素制剂稳定性实验研究”中将姜黄素制成液体制剂、片剂、胶囊剂等多种剂型，研究中考察了各剂型的稳定性，结果表明姜黄素片剂和液体制剂稳定性极差，储存有效期预测均不超过3个月，稳定性相对较好的胶囊剂储存有效期预测也仅为1.08年，并且有一定的降解行为发生，这对于姜黄素类产品广泛的上市应用是非常不利的。

综上，为了使姜黄素这一优良产品得到广泛应用，发挥其功效，产生积极的社会效益，亟需提供一种生产、储存、运输过程中稳定，并且清咽润喉、保肝护肝、降血脂、抗氧化等功效良好的保健组合物。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种稳定的姜黄素保健组合物，所述组合物能够有效解决姜黄素稳定性差的问题。

本发明的另一个目的是提供一种具有良好的清咽润喉、保肝护肝、降血脂、抗氧化综合功效的保健组合物，显著提高姜黄素的保健功能。

本发明提供了一种稳定的姜黄素保健组合物，所述组合物包括姜黄素和橙皮，其中：

所述组合物中，姜黄素和橙皮的重量比为1∶1至1∶100；

优选地，所述姜黄素和橙皮的重量比为1∶5至1∶50；

优选地，所述组合物中还可包含制剂学中可接受的常用载体，用于将其制成适宜的制剂形式；

优选地，所述制剂学中可接受的常用载体和姜黄素的重量比为0至2500∶1，进一步优选为20∶1至1750∶1；

优选地，所述常用载体可为制剂学中可接受的常用稀释剂、矫味剂、黏合剂、崩解剂、润滑剂、增溶剂、溶剂；

优选地，所述稀释剂可为甘露醇、乳糖、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素中的一种或一种以上组合物；

优选地，所述矫味剂可为柠檬酸、柠檬酸钠、抗坏血酸、阿斯巴甜、甜蜜素、蔗糖、碳酸氢钠、香精中的一种或一种以上组合物；

优选地，所述适宜的制剂形式为临床上经口服给药的制剂；

优选地，所述经口服给药的制剂不局限于散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂和口服液；

本发明所述稳定的姜黄素保健组合物具有如下有益技术效果：1)本发明所述组合物具有良好的稳定性，在生产、储存、运输、使用过程中姜黄素可始终保持稳定，有利于功效的发挥和保证产品的安全性；2)本发明所述组合物橙皮的存在不仅提高了姜黄素的稳定性，同时还带来了协同增效的意外效果；3)本发明所述组合物在清咽润喉、保肝护肝、降血脂、抗氧化方面相对姜黄素具有显著的优势，所述组合物的保健功效得到明显改善。

具体实施方式

下面结合实施例进一步说明本发明，除非特别说明本发明所用到的试剂、材料均为市售商品。

制备例1

本制备例所得组合物的制剂形式为胶囊剂，具体处方组成如下：

制备工艺：1)将适量橙皮粉碎过60目筛，备用；2)称取处方量的姜黄素，将橙皮以等量递加法与姜黄素混合，递加至姜黄素重量的8倍时与剩余处方量的橙皮混合均匀；3)将2)所得姜黄素、橙皮混合物灌装至胶囊壳中，即得胶囊剂成品。

制备例2

本制备例所得组合物的制剂形式为片剂，具体处方组成如下：

制备工艺：1)将适量橙皮粉碎过80目筛，微晶纤维素、交联聚维酮过80目筛，备用；2)称取处方量的姜黄素、橙皮、微晶纤维素、交联聚维酮混合均匀，以3.0％的羟丙甲基纤维素溶液为黏合剂湿法制粒；3)将2)所得湿颗粒50～60℃条件下干燥30～60min得干颗粒，40目整粒得中间体；4)将处方量滑石粉加至3)所得中间体中混合均匀后压片，即得成品片剂。

制备例3

本制备例所得组合物的制剂形式为颗粒剂，具体处方组成如下：

制备工艺：1)将适量橙皮粉碎过200目筛，备用；2)称取处方量的姜黄素、橙皮、甜蜜素混合均匀；3)将处方量的柠檬酸、碳酸氢钠与2)混合均匀后再加至处方量的甘露醇中混合均匀；4)以去离子水为黏合剂将3)所得混合物制粒，而后50～60℃条件下干燥30～60min得干颗粒；5)将4)所得干颗粒用40目筛网整粒，所得颗粒灌装至包装袋中，即得成品颗粒剂。

制备例4

本制备例所得组合物的制剂形式为散剂，具体处方组成如下：

制备工艺：1)将适量橙皮粉碎过120目筛，备用；2)称取处方量的姜黄素、橙皮、阿斯巴甜混合均匀；3)将处方量的柠檬酸、碳酸氢钠、甘露醇与2)混合均匀后灌装至包装袋中，即得散剂成品。

制备例5

本制备例所得组合物的制剂形式为口服液，具体处方组成如下：

制备工艺：1)将适量橙皮粉碎过200目筛，备用；2)称取处方量的羟丙基β环糊精溶解至适量去离子水中；3)称取处方量的姜黄素、橙皮、甜蜜素、柠檬酸加至2)中并搅拌混合均匀；4)向3)中加入处方量去离子水定容至10000mL，分装至10mL玻璃管制瓶中，即得口服液成品。

对比例1

本制备例所得组合物的制剂形式为散剂，具体处方组成如下：

制备工艺：1)将适量甘露醇粉碎过80目筛，备用；2)称取处方量的姜黄素、阿斯巴甜混合均匀；3)将处方量的柠檬酸、碳酸氢钠与2)混合均匀再与处方量的甘露醇混合均匀；4)将3)灌装至包装袋中，即得散剂成品。

本发明所述组合物所述重量比橙皮的存在提高了姜黄素的稳定性，下面参照《化学药物稳定性研究技术指导原则》，以姜黄素的含量为评价指标，考察所述组合物的加速和长期稳定性：

试验例1

本试验例按照下述条件和方法对制备例1～5和对比例1所得样品进行6个月的加速稳定性考察研究。

考察条件：在温度40℃±5℃、相对湿度RH75％±5％的条件下放置6个月，试验期间第0个月、1个月、2个月、3个月、6个月末取样一次，检测各样品中姜黄素的含量。

检验方法：参照2010版《中国药典》一部姜黄含量测定项下姜黄素测定方法对各受试样品中姜黄素的含量进行检测，其中供试品溶液的制备参考姜黄素对照品溶液的制备方法。

研究结果：本试验例加速稳定性的考察结果见下表1(0个月的检测结果为100％)。

表1.各受试样品姜黄素含量测定结果

由表1结果可知，本发明所述组合物制备所得样品，制备例1～5在加速稳定性考察期间表现出良好的稳定性，含量变化均在3.0％以内；而对比例1不含橙皮的姜黄素制剂，在加速稳定性考察期间，姜黄素的含量始终呈下降趋势，在考察结束时间点6个月时，姜黄素含量仅为0个月时的72.5％。

试验例2

本试验例按照下述条件和方法对制备例1～5和对比例1所得样品进行24个月的长期稳定性的考察研究。

考察条件：在室温25℃±2℃、相对湿度RH60％±10％的条件下放置24个月，在试验期间第0个月、3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、24个月末取样一次，检测各样品中姜黄素的含量。

检验方法：参照试验例1姜黄素含量的检测方法进行。

研究结果：本试验例长期稳定性的考察结果见下表2(0个月的检测结果为100％)。

表2.各受试样品姜黄素含量测定结果

由表2结果可知，本发明所述组合物制备所得样品，制备例1～5在长期稳定性考察期间表现出良好的稳定性，含量变化均在3.0％以内；而对比例1不含橙皮的姜黄素制剂，在长期稳定性考察期间，姜黄素的含量始终呈下降趋势，在考察结束时间点24个月时，姜黄素含量仅为0个月时的74.8％。

综合上述本发明人所实施的试验例1加速稳定性和试验例2长期稳定性考察结果，说明本发明所述组合物橙皮的加入有效解决了姜黄素稳定性差的问题，提高了姜黄素的稳定性。这里需要特别说明的是，本发明的发明人在付出大量实质性劳动研究后，意外发现本发明所述组合物在解决姜黄素稳定性这一问题的同时，橙皮的存在还具有协同增效的作用，提高了本发明所述组合物的综合保健功效，以下试验例3～7旨在进一步说明本发明所述组合物产生的有益技术效果：

试验例3

参照《保健食品检验与评价技术规范实施手册》(2003)中清咽润喉功效所述方法进行本发明所述组合物清咽润喉功效的评价，具体方法如下：

受试者选择：选择18～65岁的慢性咽炎患者120例；有咽痛、咽瘁、咽干、干咳、异物感、多言加重等症状发作史，有咽部黏膜水肿、黏膜充血、咽后壁淋巴滤泡增生、分泌物附着，具有上述症状及1项或以上检查所见自愿受试者，经体检合格纳入试食观察；排除慢性咽炎急性发作期或急性咽炎、声带结节、感冒或吸烟因素，鼻咽、咽、喉、鼻、食管、颈部及结核、转移性肺癌病变所致者；以及使用类似保健食品或药物者、妊娠或哺乳期妇女、对本品过敏者、严重心血管或肝肾或造血系统等严重原发性疾病者，精神病患者。

试验方法：将所选受试者随机分为对照组和试验组两组，每组60例，两组患者间临床症状及年龄无显著性差异。试验组服用本发明制备例4所得散剂，每次1袋，每日2次；对照组服用本发明对比例1所得散剂，每次1袋，每日2次；连续服用30天，各项观察指标于试验开始及结束时各检查1次。

观察指标：咽部症状观察咽痛、咽瘁、咽干、干咳、异物感、多言加重等(按症状轻重分为重度3分，中度2分，轻度1分)，计算积分(每一症状其累计分数为其积分)，统计积分变化、症状改善率；咽部体征观察咽部黏膜充血、黏膜水肿、咽后壁淋巴滤泡增生、分泌物等(按轻、中、重分为I、II、III级)，分别记录试食前后体征变化，计算体征积分和改善率。

评价标准：统计试食前后咽部症状和体征积分值、改善率，参考卫生部《中药新药临床研究指导原则》，症状消失或明显减轻、咽部体征减轻2级为显效；症状减轻，咽部体征减轻1级为有效；症状体征无改变为无效。

试验结果：本试验例人体试食咽部症状和咽部体征观察结果见表3、4。

表3.人体试食咽部症状观察结果

表4.人体试食咽部体征观察结果

综合分析：由表3、4结果可知，本发明所述组合物清咽润喉功效方面明显优于对照组，具体来讲，临床各评价指标观察结果表明，本发明所述组合物对受试者咽部症状改善率、咽部体征改善率均显著高于对照组。

试验例4

本实施例旨在研究本发明所述组合物对机体肝脏的保护作用，采用急性酒精性肝损伤模型对所述组合物的肝脏保护作用进行评价(参照保健食品《对化学性肝损伤有辅助保护功能评价方法》修订稿)，具体方法如下：

1)实验动物：Wistar雄性大鼠48只，体重180～220g，随机分为4组，每组12只，分别为阴性对照组、模型组、对照组、试验组。

2)给药方案：经口灌胃给予各组动物对应样品，无法灌胃时将样品掺入饲料或通过饮水给予亦可，持续给予30天(阴性对照组和模型组每日给予纯净水；对照组每日给予对比例1样品以姜黄素计0.1mg／g体重；试验组每日给予制备例4样品以姜黄素计0.1mg／g体重)。

3)实验步骤和造模方法：阴性对照组给予纯净水，模型组和其他组于实验结束时一次灌胃给予50％的乙醇，灌胃量0.14mL／g体重，禁食16h；动物腹腔注射0.06mg／g体重的戊巴比妥钠溶液麻醉后腹主动脉采血，并取肝组织，进行各项指标的检测及病理组织学检查。

4)检测指标及方法：A)血清中甘油三酯(TG)：采用酶法(GPO-PAP法)，用全自动生化仪测定血清中TG的含量，检测结果如下表5所示：

表5.各组动物血清中甘油三酯(TG)含量均值

B)血清中极低密度脂蛋白(VLDL)-采用ELISA法，极低密度脂蛋白ELISA试剂盒测定血清中的VLDL的含量，检测结果以对阴性对照组的相对量来表示(阴性对照组含量记为1)，具体如下表6所示：

表6.各组动物血清中极低密度脂蛋白(VLDL)相对量均值

C)肝组织病理学检查(肝细胞脂肪变性)：从小鼠肝左叶中部做横切面取材，冰冻切片，苏丹III染色；从肝脏的一端视野开始记录细胞的病理变化，用5倍物镜连续观察整张组织切片，主要观察脂滴在肝脏的分布范围和面积，评价标准如下表7，评价结果见表8：

表7.肝组织病理学检查评分标准

表8.各组动物肝组织病理学检查得分均值

综合分析：由表5结果可知，本发明所述组合物能够有效降低受试动物血清中甘油三酯的水平，喂食本发明所述组合物30d后，经酒精急性肝损伤模型评价，试验组动物血清中甘油三酯仅为0.41mmol／L，而模型组受试动物为0.63mmol／L，对照组为0.50mmol／L；由表6结果可知，试验组受试动物血清中极低密度脂蛋白(VLDL)相对量均值1.15，相对模型组和对照组的1.56、1.37显著降低，说明本发明所述组合物具有更为优良的降低血清中极低密度脂蛋白的能力；由表8结果可知，组织病理学检查得分方面，试验组各受试动物肝组织病理学得分仅为0.6，说明该试验组肝脏受损伤程度相对最小，而模型组为3.5，对照组也达到1.7的水平；综合表5～8的研究结果可知，本发明所述组合物具有更为优良的保肝护肝功效。

试验例5

为了说明本发明优良的降脂功效，本试验例通过人体试食实验具体说明本发明所述组合物的降脂功效，研究方法参照《保健食品检验与评价技术规范实施手册》(2003)中辅助降血脂功效的评价方法，具体研究如下：

受试者选择：单纯血脂异常人群，半年内2次采血均血清总胆固醇≥5.2mmol／L或血清甘油三酯≥1.65mmol／L者100例；受试期间保持平目的生活和饮食习惯，志愿受试保证配合的人群。排除18岁以下或65岁以上者，妊娠或哺乳期妇女，对保健食品过敏者，合并有心、肝、肾和造血系统等严重疾病，精神病患者，短期内服用与受试功能有关的物品，影响到对结果的判断者，未按规定食用受试样品，无法判定功效或资料不全影响功效或安全性判断者。

试验方法：将所选受试者随机分为对照组和试验组两组，每组50例，两组患者间临床症状及年龄无显著性差异。试验组服用本发明制备例4所得散剂，每次1袋，每日2次；对照组服用本发明对比例1所得散剂，每次1袋，每日2次；连续服用30天，各项观察指标于试验开始及结束时各检查1次。

临床评价指标：血清总胆固醇(TC)水平及降低百分率、甘油三酯(TG)水平及降低百分率、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平及上升幅度。

功效判定有效标准：1)血清总胆固醇降低＞10％；2)血清甘油三酯降低＞15％；3)高密度脂蛋白胆固醇上升＞0.104mmol／L；上述3项指标任2项有效即判定为有效。

试验结果：具体实验结果数据见下表9～11。

表9.人体试食前后各指标评价结果

表10.人体试食前后单项评价指标有效率

表11.人体试食前后降血脂总有效率

综合分析：由表9结果可知，服用本发明所述组合物的各试验组受试者，30d后，血清胆固醇、甘油三酯水平明显下降，下降率分别为15.9％和16.8％，高密度脂蛋白得到明显提升，升高值达0.11，而对照组显著低于试验组；由表10、11结果可知，人体试食前后，试验组各考察指标的有效率以及总有效率均明显高于对照组，对照组人体试食前后总有效率仅为38.0％，而服用本发明所述组合物的试验组，总有效率达到56.0％的水平。

试验例6

为了说明本发明优良的抗氧化功效，本试验例通过人体试食实验具体说明本发明所述组合物的抗氧化功效，参照《保健食品检验与评价技术规范实施手册》(2003)中抗氧化功能的评价方法，具体如下：

受试者选择：性别不限，年龄45～65岁，身体健康状况良好，无明显脑、心、肝、肺、肾、血液疾患，无长期服药史的志愿受试者并保证配合，共计120例；排除妊娠或哺乳期妇女，对保健食品过敏者，合并有心、肝、肾和造血系统等严重疾病患者，短期内服用与受试功能有关的药物，影响到对结果判断者，不符合纳入标准，未按规定食用受试样品，无法判定功效或资料不全影响功效或安全性判定者。

试验方法：将所选受试者随机分为对照组和试验组两组，每组60例，两组患者间临床症状及年龄无显著性差异。试验组服用本发明制备例4所得散剂，每次1袋，每日2次；对照组服用本发明对比例1所得散剂，每次1袋，每日2次；连续服用30天，各项观察指标于试验开始及结束时各检查1次。

临床评价指标：1)过氧化脂质MDA含量：观察试验前后MDA的变化及下降率，MDA下降率＝(试验前-试验后)／试验前×100％；2)超氧化物歧化酶SOD：观察试验前后SOD的变化及升高率，SOD升高率＝(试验后-试验前)／试验前×100％；3)谷胱甘肽过氧化物酶GSH-Px：观察试验前后GSH-Px的变化及升高率，GSH-Px升高率＝(试验后-试验前)／试验前×100％。

试验结果：临床人体试食试验具体结果表表12。

表12.抗氧化人体试食结果

综合分析：由表12抗氧化功效临床人体试食试验评价结果可知，试验组服用本发明所述组合物30d后，人体过氧化脂MDA水平自3.80mmol／L下降为3.66mmol／L，下降量(3.80-3.66＝0.14)显著高于对照组(3.81-3.76＝0.05)；试验组服用本发明所述组合物30d后，人体SOD、GSH-Px水平分别自132.25(NU／mL)、124.73(活性单位)升高至140.56(NU／mL)、133.78(活性单位)，说明本发明所述组合物能够较好的提高人体的抗氧化能力，与对照组相比，具有明显的优势。

试验例7

参照试验实施例3～6的方法，本发明人还对本发明制备例1、2、3、5所得样品的功效进行了相应的动物试验评价，关键指标的具体结果如下表13所示，需要说明的是下表13中仅列出了部分较为重要指标评价结果：

表13.各制备例试验评价结果汇总

综合分析：由上表13各制备例试验评价结果汇总可知，本发明所述组合物各制备例均具有良好的，本发明所声称的清咽润喉、保肝护肝、降血脂和抗氧化功效。

需要说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施方式，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种稳定的姜黄素保健组合物，其特征在于，所述组合物中姜黄素和橙皮的重量比为1∶1至1∶100。 

2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物中姜黄素和橙皮的重量比优选为1∶5至1∶50。 

3.根据权利要求1或2所述的组合物，其特征在于，所述组合物中还可包含制剂学中可接受的常用载体，用于将其制成适宜的制剂形式。

4.根据权利要求3所述的组合物，其特征在于，所述制剂学中可接受的常用载体和姜黄素的重量比为0至2500∶1，优选为20∶1至1750∶1。 

5.根据权利要求4所述的组合物，其特征在于，所述常用载体可为制剂学中可接受的常用稀释剂、矫味剂、黏合剂、崩解剂、润滑剂、增溶剂、溶剂。

6.根据权利要求5所述的组合物，其特征在于，所述稀释剂可为甘露醇、乳糖、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素中的一种或一种以上组合物。 

7.根据权利要求5所述的组合物，其特征在于，所述矫味剂可为柠檬酸、柠檬酸钠、抗坏血酸、阿斯巴甜、甜蜜素、蔗糖、碳酸氢钠、香精中的一种或一种以上组合物。 

8.根据权利要求1～7所述的组合物，其特征在于，所述组合物适宜的制剂形式为临床上经口服给药的制剂。 

9.根据权利要求8述的组合物，其特征在于，所述经口服给药的制剂不局限于散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂和口服液。