CN102908328A - 一种福多司坦组合物片剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种福多司坦组合物片剂及其制备方法。本发明提供一种福多司坦组合物片剂及其制备方法。本发明提供的福多司坦组合物片剂稳定性好，采用本发明提供的方法在压片时不易裂，简化了操作步骤，易于实现工业化生产。

Description

一种福多司坦组合物片剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，特别涉及一种福多司坦组合物片剂及其制备方法。

背景技术

支气管炎是一种常见病、多发病，在世界范国内其发病率与死亡率都较高，并有增加的趋势。据统计我国50岁以上中老年人的支气管炎发病率为15％～30％左右，目前我国已进入老龄化社会，因此祛痰药的应用呈上升态势。咳痰为呼吸系统疾病的常见症状，痰液的增加可刺激呼吸道黏膜引起咳嗽。当痰液阻塞细支气管时，不仅可引起气喘，还能引起继发感染，进一步损伤呼吸道，加重咳嗽、咳痰和气喘，严重者可抑制呼吸或窒息致死。粘液的过度分泌会引起粘液纤毛清除功能障碍和局部防御功能损害，导致感染难以控制和气道阻塞加重，直接影响病情进展和患者主观感受，故使用祛痰药物促进气道内分泌物的尽快外排是治疗气道炎症的重要辅助措施。

祛痰药能使痰液变稀、粘稠度降低而易于咳出，或者能加速呼吸道黏膜纤毛运动，改善痰液转运功能药物。祛痰药能促进呼吸道管腔内积痰的排出，减对呼吸道黏膜的刺激，间接起到镇咳和平喘的作用，也有利于控制继发感染。

目前在临床中应用比较广泛的具有祛痰作用的化学药品入溴己心、乙酰半胱氨酸、羧甲基半胱氨酸等，均具有不同程度的粘痰调节作用。但其药理或临床应用中存在下述缺陷：（1）、分子结构中游离的巯基会吸附胃肠道粘蛋白，口服后会产生胃肠道局部损伤，副作用较大；(2)、会减弱青霉素、头孢类抗生素、红霉素、四环素等的抗菌活性，不宜联合用药；（3）、会影响茶碱的体内过程而不宜与茶碱合用。

福多司坦，其化学名称为：(-)-(R)-2-氨基-3-(3-羟丙基硫代)丙酸，分子式为C₆H₁₃NO₃S，分子量为179.24，其结构式如式Ⅰ所示：

其基本理化性状为白色至微黄色结晶性粉末；无臭，味微甜，在水中易溶，在乙醇中极微溶解，在甲醇中不溶；在0.1mol/l/盐酸溶液或0.1mol/l氢氧化钠溶液中易溶。

福多司坦是一种新型的祛痰药，其基本药理作用是杯状细胞增生抑止作用和使支气管分泌物中粘蛋白的二巯键断裂作用及对呼吸道的粘液、粘膜正常状态的调节作用，是一种高效低毒的祛痰药，预计将成为乙酰半光氨酸、羧甲基半胱氨酸等同类药的更新换代产品。

爱诗制药株式会社在CN1155373C中所用的填充剂为玉米淀粉或土豆淀粉，可压性和流动性差，易吸湿而影响制剂的长期稳定性，在大规模生产过程中易引发大量粉尘而不利于劳动保护。另外粉末直接压片法中，粉末的流动性差、重量差异大，粉末压片容易造成裂片，不合格片剂不宜返工等问题。粉末直接压片对设备要求比较高，生产可操作性差，给生产带来一定的麻烦，不适应大生产。

发明内容

有鉴于此，本发明提供一种福多司坦组合物片剂及其制备方法。本发明提供的福多司坦组合物片剂稳定性好，采用本发明提供的方法在压片时不易裂，简化了操作步骤，易于实现工业化生产。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种福多司坦组合物片剂，其由片芯经包衣制得，片芯由福多司坦、填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂组成；填充剂为乳糖和淀粉。

在本发明的一些实施例中，福多司坦与填充剂的质量比为150～250:40～60。

在本发明的另一些实施例中，所述填充剂中所述乳糖和所述淀粉的质量比为15～25:25～35。

在本发明的一些实施例中，福多司坦组合物片剂包含如下重量份原料：

填充剂为乳糖和淀粉。

作为优选，粘合剂为体积分数为95%乙醇。

作为优选，崩解剂为羧甲淀粉钠。

作为优选，润滑剂为硬脂酸镁。

作为优选，包衣所用包衣剂由药用薄膜包衣预混剂与体积分数为80%乙醇混合制得，薄膜包衣预混剂与体积分数为80%乙醇的质量比为5:78。

在本发明的一些实施例中，福多司坦组合物片剂的制备方法包括如下步骤：

步骤1：取福多司坦、填充剂、粘合剂分别过80目筛，混合后制软材，18目筛制粒后，于60～65℃干燥，18目筛整粒后，与分别过80目筛的崩解剂和润滑剂混合、压片制得片芯；其中，填充剂为乳糖和淀粉；

步骤2：取片芯包衣，即得；

包衣所用包衣液由药用薄膜包衣预混剂与体积分数为80%乙醇混合制得；其中福多司坦与包衣液的质量比为150～250：83。

在本发明的另一些实施例中，福多司坦组合物片剂的制备方法具体为：

片芯包含如下重量份原料：

填充剂为乳糖和淀粉；

包括如下步骤：

步骤1：取福多司坦、填充剂、粘合剂分别过80目筛，混合后制软材，18目筛制粒后，于60～65℃干燥，18目筛整粒后，与分别过80目筛的崩解剂和润滑剂混合、压片制得片芯；

步骤2：取片芯包衣，即得；包衣所用包衣液由药用薄膜包衣预混剂与体积分数为80%乙醇混合制得；薄膜包衣预混剂与体积分数为80%乙醇的质量比为5:78。

本发明提供一种福多司坦组合物片剂及其制备方法。本发明提供的福多司坦组合物片剂稳定性好，采用本发明提供的方法在压片时不易裂，简化了操作步骤，易于实现工业化生产。

具体实施方式

本发明公开了一种福多司坦组合物片剂及其制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。

本发明提供的一种福多司坦组合物片剂及其制备方法中所用原药与辅料均可由市场购得。其中，福多司坦购自浙江国邦药业有限公司；乳糖购自镇江康富生物工程有限公司；淀粉购自曲阜市药用辅料有限公司；95%乙醇购自湖南尔康制药有限公司；羧甲淀粉钠、硬脂酸镁购自安徽山河药用辅料股份有限公司；药用薄膜包衣预混剂购自连云港万泰医药材料有限公司。

下面结合实施例，进一步阐述本发明：

实施例1

处方筛选：

根据中国药典2005年版二部要求，片剂应有良好的性状和溶出度。因此选用乳糖、淀粉、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁等对处方进行考察，为符合要求，我们以性状（包括硬度和外观）、可压性、溶出度为考查指标，对处方进行筛选，结果见下表：

表1处方筛选

处方筛选结果：

处方1：将处方量的福多司坦、乳糖及淀粉混合均匀，加入纯化水制软材，制粒干燥整粒，加入外加混合均匀，压片。所得颗粒可压性一般，且所得片剂有轻微麻面；性状符合规定，但溶出度不合格。

处方2：增加乳糖的量，减少处方中的淀粉的量，将粘合剂换为50%乙醇，制粒干燥整粒，加入外加混合均匀，压片。所得颗粒可压性较好；片剂性状符合规定，片面光洁，溶出度合格但不是很理想。

处方3：根据处方2内加辅料的量混合原辅料，将粘合剂换为95%乙醇，制粒干燥整粒，加入外加混合均匀，压片。所得颗粒可压性较好；片剂性状符合规定，片面光洁，溶出度较理想。

结果：以上三个处方中，处方3可压性最好，且片面光洁，溶出度高、可操作性强。故以选择处方3制备样品做稳定性考察。样品的制备：

按上述已确定处方工艺制备三批中试样品，总结如下：

表2样品的投料与产出（0.2g）

批号	试制日期	主药投料量	理论产量	产出量
					1	2008.10.01-2008.10.04	2.00kg	10000片	8568片
2	2008.10.01-2008.10.05	2.00kg	10000片	8712片
					3	2008.10.02-2008.10.06	2.00kg	10000片	8592片

表3样品检测结果（0.2g）

由上可见，经本处方工艺制得的样品各项指标均符合要求，故该工艺可行。

实施例2福多司坦组合物片剂的制备

片芯包含如下重量份原料：

填充剂为乳糖和淀粉，其中，乳糖和淀粉的质量比为15:35。

取福多司坦、填充剂、粘合剂分别过80目筛，混合后制软材，18目筛制粒后，于60～65℃干燥，18目筛整粒后，与分别过80目筛的崩解剂和润滑剂混合、压片制得片芯；

包衣所用包衣液由药用薄膜包衣预混剂5g与体积分数为80%乙醇78g混合制得；

取片芯用包衣液包衣，制得福多司坦组合物片剂1000片。

实施例3福多司坦组合物片剂的制备

片芯包含如下重量份原料：

填充剂为乳糖和淀粉，其中，乳糖和淀粉的质量比为25:35。

取福多司坦、填充剂、粘合剂分别过80目筛，混合后制软材，18目筛制粒后，于60～65℃干燥，18目筛整粒后，与分别过80目筛的崩解剂和润滑剂混合、压片制得片芯；

包衣所用包衣液由药用薄膜包衣预混剂5g与体积分数为80%乙醇78g混合制得；

取片芯用包衣液包衣，制得福多司坦组合物片剂1000片。

实施例4福多司坦组合物片剂的制备

片芯包含如下重量份原料：

填充剂为乳糖和淀粉，其中，乳糖和淀粉的质量比为15:。

取福多司坦、填充剂、粘合剂分别过80目筛，混合后制软材，18目筛制粒后，于60～65℃干燥，18目筛整粒后，与分别过80目筛的崩解剂和润滑剂混合、压片制得片芯；

包衣所用包衣液由药用薄膜包衣预混剂5g与体积分数为80%乙醇78g混合制得；

取片芯用包衣液包衣，制得福多司坦组合物片剂1000片，每片0.2g。

实施例5福多司坦组合物片剂的制备

片芯包含如下重量份原料：

填充剂为乳糖和淀粉，其中，乳糖和淀粉的质量比为1:1。

取福多司坦、填充剂、粘合剂分别过80目筛，混合后制软材，18目筛制粒后，于60～65℃干燥，18目筛整粒后，与分别过80目筛的崩解剂和润滑剂混合、压片制得片芯；

包衣所用包衣液由药用薄膜包衣预混剂5g与体积分数为80%乙醇78g混合制得；

取片芯用包衣液包衣，制得福多司坦组合物片剂1000片。

实施例6福多司坦组合物片剂的制备

片芯包含如下重量份原料：

填充剂为乳糖和淀粉，其中，乳糖和淀粉的质量比为15:20。

取福多司坦、填充剂、粘合剂分别过80目筛，混合后制软材，18目筛制粒后，于60～65℃干燥，18目筛整粒后，与分别过80目筛的崩解剂和润滑剂混合、压片制得片芯；

包衣所用包衣液由药用薄膜包衣预混剂5g与体积分数为80%乙醇78g混合制得；

取片芯用包衣液包衣，制得福多司坦组合物片剂1000片。

实施例7

为了考察药品在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、贮藏、包装、运输提供科学的依据，同时通过试验建立药品的有效期，根据中国药典2005年版二部附录《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》中制剂部分及其他相关规定，对本公司生产的各批福多司坦片样品进行了稳定性考察。

样品及对照品来源：

样品：本发明实施例2至6制备的福多司坦片规格：0.2g

批号：081001 081002 081003

来源：由本公司中试规模生产。

对照品：批号：13189-98-5含量：99.4%

来源：美国国际实验室

稳定性重点考察项目：根据中国药典2005年版二部附录ⅪⅪC《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》对本公司生产的各批福多司坦片样品进行了性状、有关物质、溶出度、含量等考察，并与稳定性考察末期增加微生物限度检查。

试验内容及条件：分别进行了影响因素试验、加速试验和长期试验。

影响因素试验：为探讨药物的固有稳定性，了解影响药品稳定性的因素及可能降解途径与降解产物，为生产工艺、包装、贮存条件与建立降解产物的分析方法提供科学依据，进行了影响因素试验。取本发明实施例2至6制备的福多司坦片，进行如下试验：

高温试验：取本发明实施例2至6制备的福多司坦片，置密封洁净的容器中，于60℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比较。

高湿试验：取本发明实施例2至6制备的福多司坦片，置密封洁净的容器中，在25℃分别于相对湿度90%±5%的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品的吸湿潮解性能。结果表明：本品在高湿RH92.5%条件下放置5天，吸湿增重明显增大（﹥5%），另取样重新试验：取样品，置密封洁净的容器中，在25℃分别于相对湿度75%±5%的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比较。

强光照射试验：取本发明实施例2至6制备的福多司坦片，置密封洁净的容器中，置于照度为4500Lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比较。影响因素试验结果见表4。

表4福多司坦片影响因素试验结果

结果表明：在光照、高温（60℃）和高湿（RH75%）条件下放置10天，本发明实施例2至6制备的福多司坦片各项指标均无明显变化，均在规定范围内。

稳定性考察：

加速试验：取本发明实施例2至6制备的福多司坦片，模拟市售包装，在温度为40±2℃、相对湿度为75%±5%的条件下放置6个月，分别于第1、2、3、6个月末取样一次，按稳定性重点考察项目进行测定。试验结果见表5。

表5福多司坦片加速试验结果

由加速试验结果可知，本发明实施例2至6制备的福多司坦片经加速试验6个月考察，各项指标均未发生明显变化，均在规定范围内。试验结果表明本发明实施例2至6制备的福多司坦片按上述包装，在温度40℃±2℃、湿度75%±5%的条件下稳定性良好。

长期试验：取本发明实施例2至6制备的福多司坦片，模拟市售包装，在温度为25℃±2℃、相对湿度为60%±10%的条件下放置36个月，分别于第3、6、9、12、18、24、36个月末取样一次，按稳定性重点考察项目进行测定。试验结果见表6。

表6福多司坦片长期试验结果

由长期试验结果可知，本发明实施例2至6制备的福多司坦片经长期24个月考察，各项指标未发生明显变化，均在规定限度内，微生物检查均符合规定。试验结果表明：本发明实施例2至6制备的福多司坦片按上述包装，在温度25℃±2℃、湿度60%±10%的条件下基本稳定。

实施例8

一般药理学试验:

福多司坦对脂多糖诱发支气管炎的兔子反复经口给予10、30及100mg/kg的福多司坦，发现30mg/kg及100mg/kg的药物可显著抑制支气管清洗液中噬中性粒细胞的增加，10～100mg/kg的剂量的药物可显著抑制CINC-1的含量。福多司坦具粘液修复作用，以患支气管炎的兔子的痰中海藻糖/唾液酸的比值为参照，发现反复使用20、100及500mg/g剂量的药物对此比值有抑制作用，且此作用有剂量依赖性，500mg/g剂量的药物有显著抑制作用。福多司坦具促进呼吸道分泌粘液作用，经口服给予福多司坦500mg/kg，兔子的呼吸道粘液的分泌显著增加；而且，口服500mg/kg福多司坦组合物片剂可使支气管肺泡清洗液中Cl^-的浓度显著增加，同时福多司坦还具有抑制支气管杯状细胞的增生的作用，从而抑制杯状细胞分泌液（呼吸道粘液）的主要成分粘蛋白。

药代动力学试验：

健康成年男性饭后口服本品400mg，1.17h后可达血药峰值(5.69μg/ml)，半衰期约为2.7h；禁食时口服本品可于0.42h后达血药峰值(10.19μg/ml)，半衰期为2.6h。老年男性饭后口服本品400mg，1.94h后可达血药峰值(6.70μg/ml)，半衰期为2.2h，与成年男性相比无明显差异。健康成年男性饭后口服本品400mg，36h后药物原型及其代谢物M1、M2在尿中的排泄率分别为1%、53%和5%；禁食状态时其尿中排泄率分别为1%、43%和6%。而健康成年男性尿中的排泄率分别为1%、39%和5%。

健康老年男子饭后口服本品400mg，峰浓度为6.70μg/ml，达峰时间1.94h，半衰期为2.2h，认为和成年男子无显著性差异。

毒理学试验：

遗传毒性：本品Ames试验、中国仓鼠肺细胞染色体畸变试验和小

鼠骨髓微核试验结果均为阴性。

生殖毒性：大鼠给予2000mg/kg剂量，对生育力未见影响；兔给予

600mg/kg剂量，少数动物出现流产，未见致畸胎作用。

安全性评价：

对健康成年男子反复给药和单次给药进行了安全性评价和耐受性评价，评价对象各5例。单次给药剂量分别为2，4，6g，禁食给药后4h禁止饮食。反复给药1日3次，每次2g或1g，给药后4h内禁食。然后进行临床检查、心电图、血压、脉搏、胸片、肺功能等项检查，结果表明单次给药无安全性和耐受性问题，反复给药6g/日仅存在剂量相关的轻度肝功能异常，而反复给药3g/日则未出现安全性和耐受性问题。

老年人用药与非老年人用药的安全性无显著差异。老年人和非老年人的药代动力学数据和尿中排泄率之间无显著差异。但一般而言，由于老年人的肝肾功能下降，应进行必要的减量。

妊娠和有可能妊娠的妇女使用本品时要先进行治疗效果和可能的危险性的比较判断以确定是否使用。在猴子器官形成期和小鼠产期进行的试验表明大剂量（分别在临床剂量的30倍和100倍）时引起的流产或新生儿发育抑制。哺乳妇女用药期间应停止授乳，因为小鼠试验中发现了福多司坦组合物片剂在乳汁中的分泌。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种福多司坦组合物片剂，其特征在于，其由片芯包衣制得，所述片芯由福多司坦、填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂组成；所述填充剂为乳糖和淀粉。

2.根据权利要求1所述的福多司坦组合物片剂，其特征在于，所述福多司坦与所述填充剂的质量比为150～250:40～60。

3.根据权利要求1所述的福多司坦组合物片剂，其特征在于，所述填充剂中所述乳糖和所述淀粉的质量比为15～25:25～35。

4.根据权利要求1所述的福多司坦组合物片剂，其特征在于，包含如下重量份原料：

所述填充剂为乳糖和淀粉。

5.根据权利要求1所述的福多司坦组合物片剂，其特征在于，所述粘合剂为体积分数为95%乙醇。

6.根据权利要求1所述的福多司坦组合物片剂，其特征在于，所述崩解剂为羧甲淀粉钠。

7.根据权利要求1所述的福多司坦组合物片剂，其特征在于，所述润滑剂为硬脂酸镁。

8.根据权利要求1所述的福多司坦组合物片剂，其特征在于，所述包衣所用包衣剂由药用薄膜包衣预混剂与体积分数为80%乙醇混合制得，所述薄膜包衣预混剂与所述体积分数为80%乙醇的质量比为5:78。

9.根据权利要求1所述的福多司坦组合物片剂，其特征在于，其制备方法包括如下步骤：

步骤1：取福多司坦、填充剂、粘合剂分别过80目筛，混合后制软材，18目筛制粒后，于60～65℃干燥，18目筛整粒后，与分别过80目筛的崩解剂和润滑剂混合、压片制得片芯；所述填充剂为乳糖和淀粉；

步骤2：取所述片芯包衣，即得；

所述包衣所用包衣液由药用薄膜包衣预混剂与体积分数为80%乙醇混合制得；

所述福多司坦与所述包衣液的质量比为150～250：83。

10.根据权利要求1所述的福多司坦组合物片剂，其特征在于，其制备方法具体为：

片芯包含如下重量份原料：

所述填充剂为乳糖和淀粉；

包括如下步骤：

步骤1：取福多司坦、填充剂、粘合剂分别过80目筛，混合后制软材，18目筛制粒后，于60～65℃干燥，18目筛整粒后，与分别过80目筛的崩解剂和润滑剂混合、压片制得片芯；

步骤2：取所述片芯包衣，即得；所述包衣所用包衣液由药用薄膜包衣预混剂与体积分数为80%乙醇混合制得；

所述薄膜包衣预混剂与所述体积分数为80%乙醇的质量比为5:78；

所述福多司坦与所述包衣液的质量比为150～250：83。