CN103083525A - 一种治疗哮喘的中药组合物及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗哮喘的中药复方药物组合物及其制备方法。该药物组合物由含当归、贝母、苦参、甘草的原料制成的药剂，重量配比为当归1-20重量份，贝母1-20重量份，苦参1-10重量份，甘草1-10重量份。本发明还提供了该药物组合物中药复方药物组合物的制备方法及其在治疗哮喘药物中的用途。

Description

一种治疗哮喘的中药组合物及其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及一种中药复方药物组合物及其制备方法，特别涉及治疗哮喘的药物组合物，属于中药领域。

背景技术

支气管哮喘(bronchial asthma，简称哮喘)是由嗜酸性粒细胞、T淋巴细胞、肥大细胞等多种细胞参与的气道慢性炎症性疾病。这种炎症可导致气道反应性增高，并可引起气道缩窄，表现为反复发作性喘息、呼吸困难、胸闷或咳嗽等症状。哮喘是当今世界上最常见的疾患之一，也是世界公认的医学难题，被世界卫生组织(WHO)列为四大顽症之一。

近20年来，随着全球范围内的空气污染和环境恶化，哮喘的发病率和死亡率呈现逐年上升态势。据WHO估计，全球哮喘病的患者高达3亿人，每年有超过18万人死于哮喘。哮喘发病率在工业化国家中约为5％。在我国，哮喘的发病率近年来持续增长，尤其是城市儿童的哮喘患病率呈明显上升趋势。据最新统计，我国成人哮喘发病率约为1％，儿童约为2％～3％。哮喘不仅发病率高，而且是一种顽固性疾病，容易反复发作，该病一经发现就需长期甚至终身用药，因此哮喘药物市场上升空间巨大，哮喘病防治和新药的研究已在世界范围内受到广泛的关注。

目前，现有的哮喘治疗药物有抗炎症的糖皮质激素类药物、抗白三烯药物、炎症介质阻释剂和拮抗剂等；控制气道狭窄为主的β-肾上腺受体激动药、嘌呤类药物和抗胆碱药物等支气管扩张药。化学药物在哮喘的治疗方面占据重要地位，但是存在明显毒副作用。吸入型糖皮质激素(ICS)的不良反应包括局部和全身的，局部不良反应有鹅口疮、声嘶、反射性咳嗽以及支气管痉挛等。全身不良反应主要是生长受抑，骨质疏松、白内障等。β₂受体激动剂虽有较强的支气管扩张作用，但可引起心动过速、心悸、震颤和QT间期延长。高剂量使用可引起低血钾症。

我国传统中医药治疗哮喘的历史悠久，积累了丰富的临床经验，经长期的临床实践证明中医药在哮喘治疗方面具有确切疗效。与西医相比，中医药治疗哮喘具有如下特点：强调辨证论治，治法丰富，疗效确切，毒副作用小，因此在临床应用中具有明显的优势。因此，充分发掘我国丰富的中药资源，开发一种能快速缓解发作期症状、有效延长哮喘复发、疗效确切、毒副作用低的中药制剂，具有良好的市场前景。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的药物组合物。

本发明的目的在于该组合物的制备方法。

本发明的目的在于提供各重量配比的原料在制备治疗哮喘的药物中的用途。

本发明提供了一种中药复方药物组合物，它是由含当归、贝母、苦参、甘草的原料制成的药剂。

该组合物含有下述重量配比的原料：当归1～20份、贝母1～20份、苦参1～10份、甘草1～10份。

具体的说，它是由下述重量配比的原料药制成的药剂：当归5～12份、贝母1～15份、苦参3～6份、甘草1～6份。

本发明还提供了该药物组合物的制备方法，包括下列步骤：

(1)将当归提取挥发油或芳香水，药渣备用。

(2)将贝母、苦参、甘草混合，与(1)所得药渣混合，用醇做溶媒，回流提取，浓缩，得提取物。

(3)将(1)得到的提取的挥发油或芳香水、(2)得到的提取物与药学上可接受的辅料混合制成药学上常用的药剂。

步骤(2)中所用的醇是乙醇，优选为浓度45％-85％的乙醇，回流提取2次，每次1小时。步骤(3)中挥发油或芳香水和提取物混合后，再加上药学上可接受的辅料，制成各种剂型或现在挥发油或芳香水先加上药学上可接受的辅料，再与提取物混合后，制成各种剂型。

本发明经实验研究证实：药物组合物可对抗乙酰胆碱和组胺引起的豚鼠气管条的收缩；可明显改善肺功能；抑制由卵白蛋白诱导的嗜酸性粒细胞渗出；延长豚鼠的引喘潜伏期，显著改善喘息症状；有效控制哮喘的急性发作，缓减支气管痉挛，降低气道阻力；具有良好抗炎作用。

本发明的药物组合物的抗哮喘效果要优于单味中药的作用。

具体实施方式

下面实验例用于进一步说明本发明但不限于本发明。

通过以下实验来进一步阐述本发明所述药物组合物的有益效果。

提取实施例

提取实施例1

处方：当归2000g，贝母1500g，苦参1000g，甘草500g。

制备方法：

1)称取当归2000g用水蒸气蒸馏法提取挥发油备用，然后将残留当归水液减压浓缩干燥，得浸膏；

2)将当归药渣、贝母1500g、苦参1000g、甘草500g混合，再用60％乙醇回流提取3次，每次1h，料液比为1∶10∶8∶8，减压浓缩得浸膏，该浸膏与1)得到的浸膏合并，冷冻干燥，得冻干粉；

3)将提取的挥发油与冻干粉均匀混合，制备药粉。

提取实施例2

处方：当归10g，贝母1g，苦参10g，甘草5g。

制备方法：将上述重量配比的药材，按照提取实施例1方法制备，其中乙醇浓度为70％。

提取实施例3

处方：当归15g，贝母9g，苦参10g，甘草1g。

制备方法：将上述重量配比的药材，按照提取实施例1方法制备，其中乙醇浓度为65％。

提取实施例4

处方：当归10g，贝母200g，苦参60g，甘草90g。

制备方法：将上述重量配比的药材，按照提取实施例1方法制备，其中乙醇浓度为75％。

提取实施例5

处方：当归20g，贝母15g，苦参5g，甘草10g。

制备方法：将上述重量配比的药材，按照提取实施例1方法制备，其中乙醇浓度为70％。

提取实施例6

处方：当归200g，贝母10g，苦参100g，甘草60g。

制备方法：将上述重量配比的药材，按照提取实施例1方法制备，其中乙醇浓度为85％。

提取实施例7

处方：当归52.5g，贝母60g，苦参52.5g，甘草45g。

制备方法：将上述重量配比的药材，按照提取实施例1方法制备，其中乙醇浓度为75％。

提取实施例8

处方：当归30g，贝母60g，苦参30g，甘草45g。

制备方法：将上述重量配比的药材，按照提取实施例1方法制备，其中乙醇浓度为70％。

提取实施例9

处方：当归100g，贝母60g，苦参100g，甘草45g。

制备方法：将上述重量配比的药材，按照提取实施例1方法制备，其中乙醇浓度为85％。

提取实施例10

处方：当归40g，贝母16g，苦参10g，甘草3g。

制备方法：将上述重量配比的药材，按照提取实施例1方法制备，其中乙醇浓度为70％。

提取实施例11

处方：当归100g，贝母100g，苦参50g，甘草50g。

制备方法：将上述重量配比的药材，按照提取实施例1方法制备，其中乙醇浓度为80％。

提取实施例12

处方：当归64g，贝母64g，苦参40g，甘草32g。

制备方法：将上述重量配比的药材，按照提取实施例1方法制备，其中乙醇浓度为75％。

制剂实施例

制剂实施例1

将提取实施例1制备的药粉，加入适量乳糖，混匀，用95％乙醇制粒，干燥，装入胶囊，制成临床接受的胶囊剂。

制剂实施例2

将提取实施例2制备的加入适量糊精，混合均匀，加入95％乙醇溶液为湿润剂，制粒，干燥，即得颗粒剂。

制剂实施例3

将提取实施例3制备的药粉，加入适量乳糖，混匀，用95％乙醇制粒，干燥，装入胶囊，制成临床接受的胶囊剂。

制剂实施例4

将提取实施例4制备的药粉，加入酒石酸、碳酸氢钠、甜叶菊苷、木糖醇混匀，用无水乙醇制粒，干燥，加入硬脂酸镁，混匀，压制成片，即得泡腾片。

制剂实施例5

将提取实施例5制备的药粉，加入纤维素、微晶纤维素、碳酸氢钙混匀，用50％乙醇制粒，干燥，压制成片，即得分散片。

制剂实施例6

将提取实施例6制备的药粉，加入适量蜂蜜，混合均匀，制成丸剂。

制剂实施例7

将提取实施例7制备的药粉，加入适量乳糖，用95％乙醇制粒，装入胶囊，即得胶囊剂。

制剂实施例8

将提取实施例8制备的药粉，加入适量糊精，混合均匀，加入95％乙醇溶液为湿润剂，制粒，干燥，即得颗粒剂。

制剂实施例9

将提取实施例9制备的药粉加入95％乙醇使含醇量达到50％，冷藏静置过夜，取上清液，浓缩，加入适量的苯甲酸钠、山梨醇、吐温-80，搅拌混合均匀，加水定容，分装，即得口服液。

制剂实施例10

将提取实施例10制备的加入适量糊精，混合均匀，加入95％乙醇溶液为湿润剂，制粒，干燥，即得颗粒剂。

制剂实施例11

将提取实施例11制备的药粉，加入适量乳糖、糖份、硬脂酸镁混匀，用95％乙醇制粒，干燥，装入胶囊，制成临床接受的胶囊剂。

制剂实施例12

将提取实施例12制备的药粉，加入适量淀粉、滑石粉、硬脂酸镁混匀，用无水乙醇制粒，干燥，装入胶囊，制成临床接受的胶囊剂。

药理试验例

一、处方筛选研究

为获得最佳疗效组方，我们制备了单味药材及含有不同药物的处方，采用豚鼠引喘实验评价不同组方的药效。

1.实验材料

实验对象选择普通级Hartley豚鼠，体重150～200g，维通利华实验动物技术有限公司提供。布地奈德雾化液，阿斯利康制药有限公司生产，国产YUYUE-403型医用雾化器。4L干燥器。

2.给药样品制备

按照实施例10配方比例制备颗粒剂作为给药样品，分为四味药配伍当归贝母苦参甘草组，缺当归的三味药配伍组，缺当归、贝母的两味药配伍组，以及四个单味药组。

3.动物哮喘模型的建立和筛选

采用药物引喘法(喷雾致喘法)。将豚鼠放入密闭的玻璃钟罩内，用定量雾化器喷入2％磷酸组胺和0.4％氯化乙酰胆碱(2∶1)混合液25s，喷雾停止后豚鼠引起呼吸急促、喘息，甚至窒息，从而出现抽搐或跌倒等，即为动物性豚鼠哮喘模型建立成功。从喷雾开始到抽搐、跌倒的时间，称为引喘潜伏期。实验前一天进行诱喘实验，若引喘潜伏期＞120s则为不敏感而落选。

4.随机分组实验

挑选合格豚鼠随机分组、每组动物各10只。各组间的动物体重分配均衡。各组动物用灌胃给予药物，对照组给予同体积的生理盐水，药剂量见表1。30min后置密闭的4L玻璃钟罩内，用定量雾化器按预选时的同样条件喷入2％磷酸组胺和0.4％氯化乙酰胆碱(2∶1)混合液25s，观察并记录引喘潜伏期及发生跌倒的动物数。

5.统计方法

所有计量数据以均数±标准差表示。

6.结果

实验结果见表1。

表1不同处方对磷酸组胺和氯化乙酰胆碱诱导豚鼠哮喘的潜伏期的影响

注：n＝10，与生理盐水组比较*P＜0.05，**P＜0.01

结果表明：苦参组、甘草组、当归组、贝母组单味药与对照组比较在延长豚鼠哮喘潜伏期上差异不明显。前期研究显示，苦参与甘草配伍明显可明显改善哮喘豚鼠的肺部炎症，而苦参甘草配伍当归使用可延长豚鼠哮喘潜伏期，与苦参甘草两味药配伍组比较具有显著差异(P＜0.05)，在此基础上配伍当归使用延长豚鼠哮喘潜伏期作用更为明显，与贝母、苦参和甘草3味药配伍组比较具有极显著差异(P＜0.01)，表明四味药复方组具有显著的平喘作用。

二、体外药理学研究

豚鼠体外气管螺旋条的制备：取正常或哮喘豚鼠，猛击头部致死。迅速切开皮肤，分离气管，从甲状软骨包骨下至气管下端分叉处将整段气管剪下，放入盛有Krebs营养液的培养皿中，剔除气管周围的结缔组织。将气管剪成20mm×3mm的螺旋条。分别将气管螺旋条下端固定于玻璃通氧气钩上，标本置于盛有25ml K-H液37℃恒温麦氏浴槽中，上端与张力换能器相连，温度设定在37℃。用Medlab生物信号处理系统记录气管平滑肌张力的变化。每个气管螺旋条进行一组实验，不重复使用，实验结束用Ach检验其活性，无活性者实验结果弃之不用。每15min换营养液1次，平衡1h后，分别加入0.2mg/mL磷酸组胺或0.2mg/mL氯化乙酰胆碱0.3mL。气管平滑肌张力收缩出现平台后1h，用Krebs营养液冲洗2次作为对照。每15min换1次营养液。60min后，再加入相同磷酸组胺或氯化乙酰胆碱，平台出现5min后，每隔5min加入药液，重复3次。观察比较各标本给药3min后曲线下降幅度，并计算解痉百分率。浴槽中组合物浓度为0.02g生药/mL.解痉百分率＝(给药前张力-给药后张力)/给药前张力×100％。结果显示不同配方均能有效抑制磷酸组胺、氯化乙酰胆碱豚鼠气管平滑肌收缩。

表2不同配方对磷酸组胺、氯化乙酰胆碱豚鼠气管平滑肌收缩拮抗作用(n＝5)

三、体内药理学研究

1.组合物对豚鼠引喘潜伏期的影响

(1)实验材料、动物哮喘模型的建立和筛选方法同处方筛选部分。

(2)实验分组及给药剂量见表3。

(5)结果实施例3对磷酸组胺和氯化乙酰胆碱诱导豚鼠哮喘的潜伏期和跌倒次数的影响见表3。

表3对磷酸组胺和氯化乙酰胆碱诱导豚鼠哮喘的潜伏期和跌倒次数的影响

*P＜0.05；**P＜0.01与生理盐水组比较

结果表明：实施例3对豚鼠哮喘具有治疗作用，能够延长豚鼠的引喘潜伏期。

2组合物对哮喘豚鼠引喘潜伏期的影响

组合物配方见实施例6，取豚鼠60只，雌雄各半，在相同条件下雌雄分笼适应性喂养1周，常规喂养标准颗粒饲料。而后随机分6组，每组10只，雌雄各半。分别设为空白对照组、模型组、阳性对照组[地塞米松(天津力生制药股份有限公司)]和给药(给药配方按实施例6)高、中、低3个剂量组。造模方法：除空白组外(注射和雾化吸入生理盐水)，每只豚鼠分别腹腔注射5％卵白蛋白生理盐水溶液1ml，豚鼠处于致敏状态。给药方法：实验的第15日，给药组实施例6的高、中、低3个剂量组及阳性对照组豚鼠灌胃给予药物，空白对照组、模型组均以相同剂量的生理盐水代替，然后雾化吸入1％卵白蛋白溶液(生理盐水配制)，直至出现呛咳、喘鸣、腹式痉挛等呼吸道梗阻症状时停止，每日1次，连续7日。记录引喘潜伏期。结果见表4。

表4对哮喘豚鼠的潜伏期的影响

*P＜0.05；**P＜0.01与模型组比较

模型组有1只豚鼠死亡，空白对照组不能诱发哮喘。表4结果可见，组合物(实施例6)可以延长哮喘豚鼠的潜伏期。

3.组合物对哮喘豚鼠血中嗜酸性粒细胞的影响

组合物配方见实施例7，豚鼠哮喘模型的建立方法及给药方法同“组合物连续给药对哮喘豚鼠引喘潜伏期的影响”，于末次给药后3h，取动物外周血、处死，检测嗜酸性粒细胞计数，试验结果见表5。

表5对哮喘豚鼠嗜酸性粒细胞计数的影响

*P＜0.01与模型组比较

由表5结果可见，模型组血中嗜酸性粒细胞高于空白对照组，有显著性差异(P＜0.05)。地塞米松组、组合物(实例7配方)高剂量组、中剂量组和低剂量组血中嗜酸性粒细胞较哮喘模型组有显著性差异(P＜0.05)。

4.组合物对哮喘小鼠肺功能的影响

组合物配方见实施例5，取小鼠60只，雌雄各半，在相同条件下雌雄分笼适应性喂养1周，常规喂养标准颗粒饲料。而后随机分6组，每组10只，雌雄各半。分别设为空白对照组、模型组、阳性对照组(地塞米松)和给药(给药配方按实施例5)高、中、低3个剂量组。造模方法：除空白组外(注射和雾化吸入生理盐水)，第0、14天每只小鼠分别腹腔注射0.2mL抗原液(含氢氧化铝400μg和OVA100μg)，小鼠处于致敏状态，空白对照组用等量无菌生理盐水替代抗原液腹腔注射。第21d开始用1％0VA溶液雾化，激发小鼠哮喘发作，每天1次，每次30min，连续7日，空白组以等量生理盐水代替雾化喷雾。给药组及阳性对照组分别在每次激发前30min灌胃给药，空白对照组、模型组均以相同量的生理盐水代替。小鼠末次雾化吸入24h后，用戊巴比妥钠(70mg/kg)麻醉，仰卧，分离暴露气管，在第三第四气管环中间正中切开倒T型切口。插入连接有三通开关的气管插管，气管插管一端与动物呼吸机连接，采用实验小动物肺功能测定仪测定。

统计学处理采用SAS8.2统计软件进行统计学分析。结果见表6。

表6对哮喘小鼠肺功能的影响(n＝10)

模型组与正常组比较，^△P＜0.05；与模型组比较，*P＜0.05

研究显示给药中、高剂量组与模型组比较，气道阻力指标有统计学意义(P＜0.05)，证实制剂实施例5有效控制哮喘的急性发作，缓减支气管痉挛，降低气道阻力。

5.组合物对小鼠耳廓肿胀度的影响

取昆明小鼠60只，雌雄各性，随机分成6组。按实例10制备给药样品，灌胃给药，1次/d，连续3d，于末次给药0.5h后，每只小鼠右耳背均匀涂抹二甲苯0.01mL，4h后用打孔器凿耳片称重，以左耳作对照，分析天平称重。双耳的重量差为肿胀度。结果见表7。

表7对小鼠耳廓肿胀度的影响(n＝10)

与对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01

总之，本发明药物组合物能缓解哮喘症状，推迟或减少哮喘的复发，因此，本发明药物组合物对哮喘病的预防和治疗具有确切的疗效。

Claims (6)

1.一种中药复方药物组合物，其特征在于它由下述重量配比的原料制成的药剂：当归1-20重量份，贝母1-20重量份，苦参1-10重量份，甘草1-10重量份。

2.根据权利要求1的药物组合物，其特征在于由下述重量配比的原料制成的药剂：当归5-12重量份，贝母1-15重量份，苦参3-6重量份，甘草1-6重量份。

3.一种制备权利要求1或2所述的药物组合物的方法，包括如下步骤：

(1)将当归提取挥发油或芳香水，药渣备用。

(2)将贝母、苦参、甘草混合，与(1)所得药渣混合，用乙醇做溶媒，回流提取，浓缩，得提取物。

(3)将(1)得到的提取的挥发油或芳香水、(2)得到的提取物与药学上可接受的辅料混合制成药学上常用的药剂。

4.根据权利要求3所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，(1)提取的挥发油或芳香水和(2)得到的提取物混合后，加上药学上可接受的辅料，制成各种剂型。

5.根据权利要求3所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，(1)提取的挥发油或芳香水先加上药学上可接受的辅料，再与(2)得到的提取物混合后，制成各种剂型。

6.权利要求1或2所述的药物组合物在制备治疗哮喘的药物中的用途。