CN101904824B - 奥氮平口崩片制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及一种奥氮平口崩片及制备方法；所述的口崩片各组分及其质量百分比为：奥氮平2.5％-10％、甘露醇35％-74％、乳糖10％-40％、干粘合剂0％-10％、崩解剂2.0％-10％、矫味剂0.1％-6％、润滑剂0.4％-3％；制备工艺可采用干法直接压片技术及干压制粒压片技术。本发明的目的是提供一种制备工艺简单、成本低，并且服用方便、对适应症起效快的奥氮平口崩片；本发明提供的奥氮平口崩片口服后在口腔中迅速崩解分散成细微颗粒或粉末，尤其适用于吞咽困难的病人及精神病患者，并且该制剂在到达胃肠道之前已经以细微颗粒或粉末形式存在，药物溶出加快，在胃肠道面积分布大，吸收点多，对于难溶性药物如奥氮平，可提高其生物利用度。

Description

奥氮平口崩片制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种奥氮平口崩片及其制备方法。

背景技术

奥氮平(Olanzapine)化学名为2-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪)-4H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂卓，用于精神分裂症及其它有严重阳性症状和/或阴性症状的精神病的急性期和维持期的治疗，也可缓解精神分裂症及相关疾病的继发性情感症状。本品作为新型抗精神病药物，具有长期疗效好及副作用小的优点，得到临床医生的高度认可，目前国外上市剂型有普通片剂、口腔分散片、口崩片和肌内注射剂；国内仅有普通片。

吞咽困难是抗精神病药物的常见副作用，因此对于精神病患者，普通片剂不易吞服的缺点，会导致病人顺应性差，所需的护理投入更多，甚至出现咳呛或噎食等危及生命的可能。注射给药虽然起效快，但价格更高，病人顺应性也差。

口崩片遇唾液迅速崩解分散成细微颗粒，药物溶出加快，在胃肠道面积分布大，吸收点多，对于难溶性药物如奥氮平，可提高其生物利用度。对于幼儿、老年人、某些精神疾病患者及卧床体位难变动的患者，口崩片服药方便，无需用水也不必咀嚼，提高了患者的顺应性，改善了临床治疗的有效性及应急性。对于长期治疗的患者更加容易接受口崩片这种给药剂型。

直接压片工艺制备口崩片较其它技术(如冻干法、压模法等)成本低，不需特殊的生产设备。并且该技术可提高难溶性药物的溶出速度，多选用兼有填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂特性及良好流动性和可压性的MCC作为辅料，适量加入并辅以矫味剂，可得到口感较好的口崩片。现有的直接压片制备口崩片的专利中，填充剂的选择多为甘露醇或乳糖。未对乳糖和甘露醇的联合应用，以及联合应用中乳糖的最高用量进行研究和限定。

WO200611577 0公开了“奥氮平口崩片制剂”，采用75％-95％范围的甘露醇为填充剂、1.0-10％的崩解剂及其它辅料，以压模法制备得硬度在1-6kg/mm²范围，崩解时间小于20s，脆碎度低于2％的口崩片。

WO2006087629公开了“一种抗精神药的速崩制剂”，选用奥氮平为模型药，在无粘合剂的情况下，以70-85％的填充剂，1-10％的崩解剂，0.4-7％的润滑剂为处方，采用直接压片法制备。无具体的崩解时间、硬度范围及脆碎度数据。并且各辅料的混合加入方法未进行阐释。

上述两项专利公开了奥氮平口崩片处方组成及其制备方法，并且都优选单独以甘露醇，或单独以乳糖为填充剂。甘露醇作为填充剂制备口崩片，口感及外观都较好，然而在测定脆碎度时易出现小块状物掉落，虽测得的脆碎度合格，但仍偏高不适合长期存放运输和使用，同时其加工的成本也较高，不利于广泛的推广和应用；而单独以乳糖为填充剂时，工业大生产出现裂片现象。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供一种奥氮平口崩片及其制备方法，采用了甘露醇与乳糖等混合作为填充剂的配比，所得的奥氮平口崩片服用方便、对适应症、达峰早、疗效明显、口感好；其制备方法采用了普通的压制设备及简单工艺，工艺步骤简单，成本低，适合于广泛的推广和应用。

本发明的技术方案如下：处方中采用甘露醇作为填充剂，其用量按重量百分比计为35％-74％，同时还含有10％-40％的乳糖。

奥氮平口崩片制剂，以重量百分比计，具体的成份如下：

奥氮平  2.5％-10％

甘露醇  35％-74％

乳糖    10％-40％

干粘合剂0％-10％

崩解剂  2.0％-10％

矫味剂  0.1％-6％

润滑剂  0.4％-3％

本发明所提供的处方中甘露醇在奥氮平口崩片中的比例为片剂总重量的35％-74％，优选为38％-50％。甘露醇的粒径优选为50％粒径低于120μm，90％粒径低于215μm，采用这样的粒径后可以更好的与其他辅料特别是乳糖混合均匀，从而起到更加好的填充作用。由于在本发明的处方中添加了乳糖作为辅助的填充剂，使得甘露醇的用量得以降低，从而降低了整个处方的成本，并克服了由于甘露醇用量过大而导致的所得口崩片脆碎度较高，不适宜运输储存和使用的缺点。同时适宜于多种制片工艺的应用，进一步降低了成本。

本发明所述的处方中乳糖在奥氮平口崩片中的比例为片剂总重量的10％-40％，优选为25％-40％；乳糖型号优选为α-一水乳糖，商品名为Tablettose 80。也可采用市场上其他的乳糖。

发明人经过长期实践发现，针对于奥氮平口崩片的生产时，当使用乳糖与甘露醇合用时，特别是采用乳糖Tablettose80时，其兼具乳糖的良好流动性和研磨乳糖的良好可压性。由于一水乳糖晶体含量高，所以稳定而利于防潮；并且所构成的比表面积大，能够快速崩解。同时具有甜味和水溶性的性质，作为口崩片填充剂，口感良好，可以作为甘露醇的有效补充。根据测定，Tablettose80与甘露醇200SD的粒度范围较一致，合用时易混合均匀，有利于口崩片的生产，同时甘露醇100SD也可作为备选的填充剂，与甘露醇200SD相同，都具有较好的流动性和可压性且粒度范围与乳糖较一致；而二者混合作为填充剂，在现有的关于奥氮平口崩片的相关技术中也未见有相关的报道。

所述处方中的干粘合剂优选微晶纤维素(MCC)，也可采用其他市场上常用的干粘合剂。

所述处方中的崩解剂可选择交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、低取代羟丙纤维素(L-HPC)、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、交联羧甲基纤维素钠(CMC-Na)及其混合物。

所述处方中的矫味剂可选择阿斯巴坦、香精等天然或人工甜味剂及其混合物，。

所述处方中的润滑剂可选择硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸锌、聚乙二醇、微粉硅胶、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁及其混合物。

上述各辅料除了采用优选种类外，也可按照需要采用市场上常用的相应辅料。

本发明所述的奥氮平口崩片的制备工艺如下：为适应不同的生产工艺要求，可采用直接压片法和干压制粒法两种：

(1)直接压片法

将矫味剂和主药奥氮平分别研细过80目筛，将二者混合均匀；

崩解剂过100目筛，甘露醇、乳糖和干粘合剂分别过40目筛，按量分别称取并按上述顺序依次加入步骤一中的混合药物中混匀；

向步骤二中所得混合药物中加入处方量的润滑剂，过筛混匀，进行中间体含量检测，确定片重后采用直接压片技术压片，即得。

采用该方法制得的口崩片，其崩解时限为15s-30s，10min在0.1N HCl溶液中溶出量大于85％。

(2)干压制粒法

将主药、矫味剂、甘露醇、乳糖、干粘合剂和崩解剂)分别过100目筛，按量分别称取并按上述顺序依次加入，过筛混匀，压片，过18目筛干法制粒；

向上述所得药物中加入处方量的润滑剂，过筛混匀，进行中间体含量检测，确定片重后压片即得。

采用该方法制得的口崩片，其崩解时限为15s-45s，10min在0.1N HCl溶液中溶出量大于85％。

采用上述两种常规方法制得的奥氮平口崩片，片重50-250mg，硬度5-9kg，脆碎度小于0.5％；上述奥氮平口崩片制备中，为确保原辅料混合均匀，对辅料进行了粒度测定。最终在确保口感及崩解的前提下，根据粒度范围确定各辅料的加入顺序。

综上所述，本发明提供了一种制备工艺简单、成本低，并且服用方便、对适应症起效快的奥氮平口崩片，该口崩片口服后在口腔中迅速崩解分散成细微颗粒或粉末，尤其适用于吞咽困难的病人及精神病患者，并且该制剂在到达胃肠道之前已经以细微颗粒或粉末形式存在，药物溶出加快，在胃肠道面积分布大，吸收点多，对于难溶性药物如奥氮平，可提高其生物利用度，同时采用了普通的压制设备及简单工艺，工艺步骤简单，成本低，适合于广泛的推广和应用。

具体实施方式

以下实施例仅用于进一步说明本发明，但不限制本发明。

实施例中试验方法及测试仪器如下：

A、硬度测定仪器：YD-1片剂硬度测试仪(天津国铭医药设备有限公司)

取奥氮平口崩片10片(n＝10)，分别用YD-1片剂硬度测试仪测定片剂硬度。

B、崩解时限测定，采用静态崩解法。取奥氮平口崩片1片，置10ml试管(试管内径为13mm)中，试管内盛有2ml水，水温为37℃，片剂应在1分钟内崩解、分散在水中。倒出过筛，每次用水2ml、分两次冲洗试管和筛网，能全部通过孔径小于710um的筛网。按上述方法检查6片(n＝6)，应符合规定。

C、脆碎度测定，按照中国药典2005年版附录XG片剂脆碎度检查法进行试验。

D、粒度测定，采用Mastersizer2000粒度测定仪对原辅料进行测定。

实施例1：

处方为：

奥氮平(ADP)                 5％

甘露醇200SD                 47.1％

乳糖(Tabllettose 80)        40.3％

交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)    5％

阿斯巴坦            0.6％

香橙香精            0.5％

硬脂酸镁            1.5％

制备：该剂型可使用常规的片剂制药设备生产并用直接压片工艺制备，具体制备方法如下：将香精、阿斯巴坦、主药分别研细过80目筛，香精、阿斯巴坦和主药混合均匀；交联聚乙烯吡咯烷酮过100目筛，甘露醇和乳糖分别过40目筛，按量分别称取依次加入混有香精、阿斯巴坦的主药中混匀，再加入处方量的硬脂酸镁，过筛混匀，进行中间体含量检测。确定片重后采用直接压片技术压片，即得。

实施例2：

处方为：

奥氮平(ADP)              6.4％

甘露醇200SD              38％

乳糖(Tabllettose 80)     38％

微晶纤维素(MCC PH101)    10％

交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP) 5％

阿斯巴坦                 0.6％

香橙香精                 0.5％

硬脂酸镁                 1.5％

制备：该剂型可使用常规的片剂制药设备生产并用直接压片工艺制备，具体制备方法如下：将香精、阿斯巴坦、主药分别研细过80目筛，香精、阿斯巴坦和主药混合均匀；交联聚乙烯吡咯烷酮过100目筛，甘露醇、乳糖和微晶纤维素分别过40目筛，按量分别称取依次加入混有香精、阿斯巴坦的主药中混匀，再加入处方量的硬脂酸镁，过筛混匀，进行中间体含量检测。确定片重后采用直接压片技术压片，即得。

实施例3：

处方为：

奥氮平(ADP)                8％

甘露醇200SD                38.44％

乳糖(Tabllettose 80)       32.96％

微晶纤维素(MCC PH101)      8％

低取代羟丙纤维素(L-HPC)    8％

交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)   2％

阿斯巴坦                   0.6％

香橙香精                   0.5％

硬脂酸镁                   1.5％

制备：该剂型可使用常规的片剂制药设备生产并用干法制粒压片工艺制备，具体制备方法如下：将主药、香橙香精、阿斯巴坦、甘露醇、乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮分别过100目筛，按量分别称取依次加入，过筛混匀，压片，过18目筛干法制粒。再加入处方量的硬脂酸镁，过筛混匀，进行中间体含量检测。确定片重后压片即得。

实施例4：

处方为：

奥氮平(ADP)                2.5％

甘露醇200SD                47.1％

乳糖(Tabllettose 80)       28.5％

微晶纤维素(MCC PH101)      10.6％

低取代羟丙纤维素(L-HPC)    2.7％

交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)   6％

阿斯巴坦                   0.6％

香橙香精                   0.5％

硬脂酸镁                   1.5％

制备：该剂型可使用常规的片剂制药设备生产并用干法制粒压片工艺制备，具体制备方法如下：将主药、香橙香精、阿斯巴坦、甘露醇、乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮分别过100目筛，按量分别称取依次加入，过筛混匀，压片，过18目筛干法制粒。再加入处方量的硬脂酸镁，过筛混匀，进行中间体含量检测。确定片重后压片即得。

实施例5：

处方为：

奥氮平(ADP)               3.6％

甘露醇200SD               42％

乳糖(Tabllettose 80)      30.4％

微晶纤维素(MCC PH101)     8％

低取代羟丙纤维素(L-HPC)   8％

交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)  2％

糖粉                      5％

硬脂酸镁                  1％

制备：该剂型可使用常规的片剂制药设备生产并用干法制粒压片工艺制备，具体制备方法如下：将主药、糖粉、甘露醇、乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮分别过100目筛，按量分别称取依次加入，过筛混匀，压片，过18目筛干法制粒。再加入处方量的硬脂酸镁，过筛混匀，进行中间体含量检测。确定片重后压片即得。

试验例

各实施例中原辅料粒度测定结果如下

原辅料名称	d(0.1)μm	d(0.5)μm	d(0.9)μm
				奥氮平	2.80	18.52	72.90
香橙香精	14.29	103.86	377.47
				阿司巴坦	1.98	7.93	30.24
交联聚维酮	10.00	24.46	54.82
				乳糖Tablettose80	16.16	70.51	183.67
甘露醇200SD	16.16	114.49	210.69
				MCC PH101	23.04	58.12	123.86
硬脂酸镁	2.76	12.00	43.3

由上述测得的粒度范围确定各辅料的加入顺序。

各实施例的崩解时限，脆碎度，药片硬度，溶出度数值如下

	崩解时限	脆碎度	药片硬度	溶出度
					实施例1	15-20s	0.2％-0.4％	5-8kg	10min在0.1N HCl溶液中溶出量为95.3％
实施例2	20-25s	0.2％-0.4％	5-8kg	10min在0.1N HCl溶液中溶出量为93.4％
					实施例3	25s-30s	＜0.5％	5-8kg	10min在0.1N HCl溶液中溶出量为94.8％
实施例4	30s-35s	＜0.5％	5-8kg	10min在0.1N HCl溶液中溶出量为92.8％
					实施例5	30s-35s	＜0.5％	5-8kg	10min在0.1N HCl溶液中溶出量为91.9％

由上述测得的各项数据可知：采用该方法制得的口崩片，其崩解时限为15s-45s，硬度5-9kg，脆碎度小于0.5％，10min在0.1N HCl溶液中溶出量大于85％。

各实施例的影响因素试验结果如下

比较例

WO2006115770中所采用的制备方法为压模法，此法在中国口崩片的大生产中还未得到推广。较直接压片技术相比，工艺更复杂，成本及设备要求也更高。

我们按照WO2006087629所述方法进行了对比实验，组成如下：

表格1WO2006087629试验处方组成1

表格2WO2006087629试验处方组成2

压片工艺：将奥氮平、崩解剂、润滑剂、矫味剂、助流剂过筛、混合，随后加入润滑剂总混，最终直接压片制得奥氮平口崩片。

崩解测定方法：在10ml试管中加入37℃的热水2ml，轻轻投入待测片剂，同时开始计时，观察记录片剂完全崩解时间，在1min时终止测定，观察片剂是否完全崩解。

试验结果：按照WO2006087629试验处方组成1制备所得的片剂在硬度分别为8kg、4.6kg和3kg时，按照中国口腔崩解片质量控制要点要求均不能在1min内完全崩解。按照WO2006087629试验处方组成2制备所得的片剂在硬度为4.6kg时，按照中国口腔崩解片质量控制要点要求不能在1min内完全崩解；而硬度为2kg和1kg时，崩解时限都约为50s，脆碎度也偏高为1.1％。

由上述实验可知，按照WO2006087629制备的口腔崩解片难以达到中国国家食品药品监督管理局药品审评中心2007年5月8日刊发的“FDA发布的口腔崩解片指导原则草案及讨论”，中国口腔崩解片质量控制要点要求，而根据本发明中直接压片技术方案所制得的奥氮平口崩片(实施例1-3)在硬度为5-8kg范围内时，低于30秒即可完全崩解，完全符合此要求；同时本发明中采用干压制粒法制得的奥氮平口腔崩解片崩解时限也低于35s。

Claims (6)

1.一种奥氮平口崩片，其特征在于：处方中采用甘露醇和乳糖作为填充剂，以重量百分比计，其具体的成份如下：

奥氮平    2.5％-10％

甘露醇    35％-74％

乳糖      10％-40％

干粘合剂  0％-10％

崩解剂    2.0％-10％

矫味剂    0.1％-6％

润滑剂    0.4％-3％；

所述的甘露醇的粒径为50％粒径低于120μm，90％粒径低于215μm。

2.根据权利要求1所述的奥氮平口崩片，其特征在于：所述的甘露醇用量按重量百分比为38％-50％，乳糖为25％-40％。

3.根据权利要求1所述的奥氮平口崩片，其特征在于：所述乳糖为α-一水乳糖。

4.根据权利要求1所述的奥氮平口崩片，其特征在于：所述的干粘合剂为微晶纤维素；崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮或低取代羟丙纤维素或羧甲基淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠或其混合物；矫味剂为阿斯巴坦或香精或其混合物；润滑剂为硬脂酸镁或滑石粉或硬脂酸或硬脂酸钙或硬脂酸锌或聚乙二醇或微粉硅胶或十二烷基硫酸钠或十二烷基硫酸镁或其混合物。

5.权利要求1所述的口崩片的制备方法，其特征在于：直接压片法步骤为：

将矫味剂和主药奥氮平分别研细过80目筛，将二者混合均匀；

崩解剂过100目筛，甘露醇、乳糖和干粘合剂分别过40目筛，按量分别称取并按上述顺序依次加入步骤一中的混合药物中混匀；

向步骤二中所得混合药物中加入处方量的润滑剂，过筛混匀，进行中间体含量检测，确定片重后采用直接压片技术压片，即得。

6.权利要求1所述的口崩片的制备方法，其特征在于：干压制粒法步骤为：

将主药、矫味剂、甘露醇、乳糖、干粘合剂和崩解剂分别过100目筛，按量分别称取并按上述顺序依次加入，过筛混匀，压片，过18目筛干法制粒；

向上述所得药物中加入处方量的润滑剂，过筛混匀，进行中间体含量检测，确定片重后压片即得。