CN102178657B - 一种奥氮平口腔崩解片 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种新型的奥氮平口腔崩解片，它包含(Ⅰ)稳定化的奥氮平涂布微粒和(Ⅱ)添加剂。其中稳定化的奥氮平涂布微粒包含：(i)中性芯；(ii)包围中性芯的活性层；和(iii)包围活性层的保护层。本发明还涉及稳定化的奥氮平涂布微粒和包含稳定化的奥氮平涂布微粒的新型的奥氮平口腔崩解片的制备方法。

Description

一种奥氮平口腔崩解片

技术领域

本发明涉及一种奥氮平口腔崩解片。本发明还涉及所述奥氮平口腔崩解片的制备方法。

背景技术

口腔崩解技术

口腔崩解技术涉及口服速释制剂技术领域，主要包括：冷冻干燥口腔崩解技术、湿颗粒模制制片口腔崩解技术、空白高性能辅料制片口腔崩解技术、常规压片口腔崩解技术。

冷冻干燥口腔崩解技术是将需要干燥的药物溶液预先冻结成固体，然后在低温低压条件下，从冻结状态不经过溶化成液态而直接升华除去的一种干燥方法。其主要的制备工艺：药物与基质的混悬液定量分装于一定模具中，先冷冻成固态，再减压升温，通过升华除去水分，得到高孔隙率的固体制剂。用冷冻干燥技术的口腔崩解片在口腔能迅速溶解、口感良好，所得的产品呈开放性网状骨架结构，强度不高，易碎，较难保持片剂的完整性，而且冷冻干燥技术需要大型的冷冻干燥设备，药品生产的商业成本也相应的高昂，典型的如美国Cardinal Health公司的专利口崩技术。

湿颗粒模制制片口腔崩技术方是将活性物质和水溶性糖类湿法制粒后模制在特制的模具里后加热挥发出湿颗粒里面的水或醇得到高孔隙率的口腔崩解片，典型的如日本武田公司的Takeda专利技术。

空白高性能辅料制片口腔崩解技术是将通过特殊工艺制备的空白高性能辅料与活性物质压制成高孔隙率的或具掩味功能的口腔崩解片，典型的如美国富滋技术(FuiszTechnologies)公司的专利技术(US 5871781)。

常规压片口崩技术是将通过将特殊工艺处理过的活性物质或未经特殊工艺处理过的活性物质与口崩优选辅料混合后通过常规压片工艺控制压制成高孔隙率的口腔崩解片，典型的如美国的西玛(Cima)公司的&(US 5607697&WO 98/46215)的口腔泡腾片技术。诸多的知名的口腔崩解技术的比较见于(William R.Pfister；TapashK.Ghosh,October 2,2005,J Pharmaceutical.Technology,Orally DisintergratingTablets Products,Technologies,and Development Issues)。

相关口崩技术比较见下表：

如上表在上述的众多的口腔崩解技术中，常规压片法生产的口腔崩解片具有 生产控制性好、生产工艺适应面广、生产成本低的产品一般商业化生产所优选的特点。

奥氮平口腔崩解片

本发明提供改进的特别适合药用的2-甲基-4-4-(4-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂卓(下文称为奥氮平(Olanzapine))的口腔崩解片和其制备方法。奥氮平在精神疾病的治疗具有卓越的疗效并且正被广泛的用于此目的，商业化生产的奥氮平口腔崩解片是已知的，包括：美国礼来公司(EliLilly and Company)利用冷冻干燥技术(Zydis )委托Cardinal Health生产的奥氮平口腔崩解片(Zyprexa-Zydis )，以色列特瓦公司(TEVA Company)利用湿颗粒模制技术制备奥氮平口腔崩解片(WO 2006115770)。

现有的奥氮平口腔崩解片采用特殊的生产适应面窄的冷冻干燥技术(Zydis )和湿颗粒模制技术有着相对昂贵的生产成本，但是，由于奥氮平的湿敏性、易氧化性、亚稳性，因而具有相当的大气不稳定性，采用常规的非冷冻干燥技术生产奥氮平口腔崩解片是相当困难的。所以，迄今为止，药品市场还没有一种商业化生产的奥氮平口腔崩解片是由常规工艺生产提供。

为此，迫切的需要解决这一难题，开发一种的药学相容的奥氮平口腔崩解片，采用常规的生产工艺，这种片剂在生产和储存时，具有可控的稳定性，不会导致有关物质的总量增加，具有商业化的药用意义。

本发明人惊奇的发现，将奥氮平(Olanzapine)制成涂布微粒，加入优选的添加剂混合物可以获得稳定性良好的奥氮平口腔崩解片。

其它涉及奥氮平口腔崩解片公开技术文件包括以下相关文件。

中国专利CN1274298(C)提供了一种有效掩味的口腔崩解片，该发明制备的口腔崩解片完全崩解时间小于45秒，最佳可达10～30秒，特征是该口腔崩解片掩味药物颗粒与药用辅料组成，掩味颗粒的模型药物包括奥氮平。但是其中没有公开掩味微粒的大小和掩味颗粒在赋形剂混合物中的重量百分比，也没有涉及奥氮平的稳定化方法。

中国专利CN1882456(A)提供了利用高分子材料共混法制备药物掩味药物颗粒、制备该药物掩味颗粒及其在制备口腔崩解片中的用途。但是其中没有公开掩味颗粒在赋形剂混合物中的重量百分比，也没有涉及奥氮平的稳定化方法。

中国专利CN1688292(A)提供了掩味剂型及其制备方法，该发明提供的掩味剂型包括一种或多种药物和一种或多种阳离子聚合物，所述阳离子聚合物由甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯和中性甲基丙烯酸合成，其特征是药物所述药物和聚合物的重量比小于约1∶2。但是其中没有公开掩味颗粒的大小和掩味颗粒在赋形剂混合物中的重量百分比，也没有涉及奥氮平的稳定化方法。

中国专利CN1863517(A)涉及一种快速崩解口服给药制剂，其包含一种不溶于水或微溶于水的神经学药物，以及制备该快速崩解制剂的方法。其特征是利用湿颗粒制备技术制备总片重小于500mg，优选小于400mg，而最优选小于300mg的快速崩解制剂，但是该技术文献没有涉及奥氮平的稳定化方法。

中国专利CN101904824(A)涉及一种奥氮平口崩片制剂及其制备方法，其采用干法直接压片技术及干压制粒压片技术制备备快速崩解制剂的方法。其特征是处方中采用甘露醇和乳糖作为填充剂，但是该技术文献没有涉及奥氮平的稳定化方法。

美国专利US7282217(B1)涉及一种快速崩解制剂，其包含活性物质、一种水溶性的可直接压缩的多糖、一种水溶性的可直接压缩的纤维素以及制备该快速崩解制剂的方法，但是该技术文献没有涉及奥氮平的稳定化方法。

世界专利WO2004091585(A1)涉及一种制备奥氮平、利培酮、帕罗西汀等精神类药物快速崩解制剂的方法，其特征是处方中至少使用50％重量比的的硅化(优化)微晶纤维素，但是该技术文献没有涉及奥氮平的稳定化方法。

然而，这些在先的技术参考文献都没有公开口可快速崩解制剂中活性物质奥氮平的稳定化方法——制备稳定化的奥氮平涂布微粒，也没有公开含有活性物质的相关制剂细颗粒在片剂中的重量百分比或大小。

有些患者，特别是儿童和老年人，吞咽片剂甚至液体有困难。实际上，拒估计，有50％的人有吞咽片剂的困难问题。这造成很差的或甚至不能顺从的治疗，对治疗效果有相当的负面影响(H.Seager，1998，J Pharm.Pharmacol.50，375-382)。为了适应老龄人群和儿童人群和服药人群生活环境的变化，希望开发一种可口腔崩解的固体制剂，它能不用水给药，保持片剂的便于使用的特性，没有水时也能在任何时间任何地点容易的及时的给药。

因此，我们希望开发一种稳定化的奥氮平涂布微粒，它在含有奥氮平生理活 性物质的组合物上涂布包覆上了稳定化的涂布层，并且该奥氮平涂布微粒的粒径使得口腔没有沙砾感和不适的感觉；开发一种保持快速溶解、崩解和溶解能力及适宜粒度的稳定化的奥氮平涂布微粒；以及开发新型的含有这种稳定化的奥氮平涂布微粒的可供常规压片工艺制备的稳定的可口腔崩解的制剂，该制剂是快速崩解型的，显示出卓越的口腔崩解能力和溶解性，并具有适宜的强度(硬度)以便不会在生产过程或包装装卸过程遭到破坏。

发明内容

本发明提供了一种新型的奥氮平口腔崩解片，它包含(Ⅰ)稳定化的奥氮平涂布微粒和(Ⅱ)添加剂。其中稳定化的奥氮平涂布微粒包含：(i)中性芯；(ii)包围中性芯的活性层；和(iii)包围活性层的保护层。

根据本发明的奥氮平口崩片，其中稳定化的奥氮平涂布微粒在其制备和贮存过程中是稳定的，能保护活性成分奥氮平以避免其被大气成分氧化或降解。

本发明的片剂在口腔中具有卓越的崩解性能或溶解能力，因此它可以用于有吞咽困难的人群，或者在缺水条件下给药，提高患者的治疗顺应性。本发明的奥氮平口腔崩解片在患者口中迅速崩解，释放不用水即可吞咽的稳定化奥氮平涂布微粒。由于此类稳定化奥氮平涂布微粒具有保护涂层，其在保证产品稳定性的同时还能遮盖苦味，改善口感，改进患者的用药顺应性。

口腔崩解片的结构为多孔隙结构，比起普通片剂制剂能更多的容纳大气成分。冻干工艺(Zyprexa-Zydis )和湿颗粒模制压片工艺(WO 2006115770)与常规压片工艺比较，冻干工艺与湿颗粒模制压片工艺存在驱除片剂孔隙大气成分的水或醇的挥发过程。换言之，常规压片工艺制备的口腔崩解片在工艺过程中比起冻干工艺和湿颗粒模制压片工艺能使片剂结构中容纳更多的大气成分。但是，由于奥氮平的湿敏性、易氧化性、亚稳性，容易在大气中降解，导致有关物质增加，影响产品质量和疗效，因此采用常规压片工艺制备奥氮平口腔崩解片是相当困难的。

本发明人发现，采用本发明使用分散的或单个存在的稳定化的奥氮平涂布微粒来支持常规压片工艺制备奥氮平口腔崩解片，能使产品的稳定性得到意想不到的提高，并在药物制剂的制备和储存过程中保持稳定。其次，本发明采用的常规 压片工艺与现有技术的冷冻干燥技术比较，具有工艺过程简单，过程控制简便，设备投入较少等优点，更适于进行商业化生产，其商业意义是不言而喻的。

根据本发明的奥氮平口崩片，其中稳定化的奥氮平涂布微粒是被适当的涂层形成材料单独并充分涂布或包裹的，使获得的稳定化的奥氮平涂布微粒没有或仅有少量的奥氮平是直接暴露于大气中的。已经发现，根据本发明，含有这种稳定化的奥氮平涂布微粒的口腔崩解片具有良好的稳定性，使得正在使用奥氮平治疗的患者将在延长的药品储存期限内获得一致的效价和生物利用度，特别是与迄今为止可获得的在先的奥氮平药物制剂产品比较时。

通过实施例可以发现，当活性物质奥氮平根据本发明被涂布制备成稳定化的奥氮平涂布微粒，并进一步的将稳定化的奥氮平涂布微粒与添加剂混合，采用常规压片工艺制备而成的奥氮平口腔崩解片，在产品贮存期限的前36个月内有关物质总量少于1.5％，优选地，所述奥氮平口腔崩解片在贮存期的前36个月内有关物质总量少于1.0％，最优选地，所述奥氮平口腔崩解片在贮存期的前36个月内有关物质总量少于0.8％，且单个杂质不显著增长(最大单个杂质始终少于0.20％)。

作为口腔崩解片，其崩解后形成的微粒粒径对产品的口感是有显著影响的，通常认为，微粒粒径大于500μm就会有明显的沙粒感，因此根据本发明，稳定化的奥氮平涂布微粒的粒径不超过500μm，优选为50-500μm，更优选为100-250μm。

根据本发明的奥氮平口腔崩解片，其中添加剂选自水溶性糖醇、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、其它超级崩解剂、人工甜味剂、调味剂、酸、发泡剂、着色剂、润滑剂等。

进一步的，根据本发明，水溶性糖醇选自乳糖、山梨醇、甘露醇、木糖醇、麦芽糖醇、异麦芽糖醇、还原淀粉糖、还原泊雷替糖、海藻糖和赤藓糖醇等。也可以使用这些水溶性糖醇中的两种或几种以给定比例混合形成的混合物。

根据本发明，水溶性糖醇优选自甘露醇、木糖醇和赤藓糖醇，更优选为甘露醇和赤藓糖醇，尤为优选甘露醇。

根据本发明，水溶性填充剂的用量占添加剂总重量的5-97％，优选10-90％。

根据本发明，微晶纤维素包括的具有部分a-纤维素解聚作用的精制品。这样 的微晶纤维素实例包括Ceolus KG802，微晶纤维素PH 101，微晶纤维素PH 102，微晶纤维素PH301，微晶纤维素PH 302，微晶纤维素RC-591等。其中优选使用Ceolus KG802，它也叫做高压缩性微晶纤维素。使用Ceolus KG802这种高压缩性微晶纤维素可以有效的吸取压片应力从而稳定化的奥氮平涂布微粒的涂布层不至于在压片过程中损伤而导致保护作用的丧失。也可以使用含有高压缩性微晶纤维素Ceolus KG802的两种或几种微晶纤维素按给定比例混合成的混合物，这样的微晶纤维素可以在市场上获得，例如，由Asahi Chemical Co.，Ltd.(日本)制造的。

根据本发明，微晶纤维素的用量占添加剂总重量的3-50％，优选5-40％，更优选5-20％。

水溶性糖醇与微晶纤维素往往因为粒度的差异产生调剂时较差的工艺性，使得当将它们结合到口腔崩解片时，难以始终保持规则的加入量，往往有含量和含量均匀度的相关制剂质量问题。因此，将水溶性糖醇与微晶纤维素预先制备均一的粒化粉末是制备包含稳定化的奥氮平涂布微粒新型的奥氮平口腔崩解片的优选的方法。

根据本发明，其它添加剂优选为不影响奥氮平口腔崩解片的稳定性与效价的相容性成分。

因此，深入地说，本发明的目的在于使用稳定化的奥氮平涂布微粒结合上述的合适的添加剂采用常规压片工艺压制奥氮平口腔崩解片，提供一种可采用常规压片工艺制备的奥氮平口腔崩解片。

另一方面，本发明提供了所述奥氮平口腔崩解片的制备方法，包含如下过程：

(a)将中性芯、奥氮平和涂层材料制备成稳定化的奥氮平涂布微粒；

(b)将稳定化的奥氮平涂布微粒和添加剂混合；

(c)将混合物压制成片剂。

下文将着重描述稳定化的奥氮平涂布微粒，及其制备方法。

作为本发明的说明并为了提供更全面的理解，给出如下的关于稳定化的奥氮平涂布微粒、新型的稳定化的可供常规压片工艺制备的奥氮平口腔崩解片的新方法的详细描述。

定义

根据本发明，术语“中性芯”指的是平均粒径为约250μm或更小，优选为50-250μm，更优选为100-250μm，尤其优选为100-200μm的惰性芯。中性芯的比容为约5ml/g或更小，优选为约2ml/g或更小。

根据本发明，中性芯的实例包括(1)包含蔗糖和淀粉的球形粒化产物，由杭州高成生物营养技术公司(中国)制造；(2)100-200μm包含结晶微晶纤维素和乳糖的球形粒化产物，由Freund Industrial Co.，Ltd(日本)制造；(3)约为106-212μm且包含微晶纤维素的球形粒化产物(微晶纤维素丸芯CP 102，由AsahiChemical Co.，Ltd(日本)制造)；(4)约为50-250μm且包含乳糖(9份)和α淀粉(1份)的搅拌粒化产物；(5)平均粒径约为100-200μm喷雾干燥甘露醇球形颗粒(甘露醇100SD和甘露醇200SD，由罗盖特(法国)制造)(6)一种加工产物，诸如通过喷雾或熔化制粒法而形成球体的蜡；(7)一种加工产物，诸如包含油性组分的明胶珠；(8)硅酸钙；(9)淀粉；(10)多孔颗粒，诸如壳聚糖、纤维素、脱乙酰壳聚糖等；和(11)一种松散的产物，诸如粒化蔗糖，结晶乳糖或氯化钠，及其加工制剂。另外，这些中性芯可以是按照研磨法或制粒法制备，并过筛以制得具有所需粒径的颗粒。

根据本发明，中性芯优选自包含微晶纤维素和甘露醇的球形粒化产物，例如粒径为106-212μm且包含微晶纤维素的球形粒化产物(微晶纤维素丸芯CP 102，由AsahiChemical Co.，Ltd(日本)制造)，或粒径为100-200μm喷雾干燥甘露醇球形颗粒(甘露醇100SD和甘露醇200SD，由罗盖特(法国)制造)。

除了粉状物质以外，中性芯优选为尽可能均匀的球体，以降低涂布的不规则性。

根据本发明，术语“涂布”是指用一层或多层涂层形成材料覆盖或包裹单个微粒的方法。“涂布微粒”是指被涂层形成材料覆盖或包裹的微粒，包括由单个微粒构成的核心和涂布层，其中所述的涂布层可以是均匀的、连续的包裹整个微粒，也可以是间断的、离散的粘附于微粒表面。虽然涂布层不一定是均匀连续的包裹整个颗粒，但涂布层至少能保证实现涂布所要达到的效果，例如达到载药、掩味、增加核心稳定性等效果。

根据本发明，术语“涂层形成材料”是指任何适于涂布奥氮平涂布微粒以提高稳定性和生物利用度的材料。涂层形成材料的意义在于不与奥氮平载药微粒以 不利的方式起化学反应，涂层形成材料可以是中性或可电离的；然而，本发明的关键是，涂层形成材料在涂布之前与活性物质奥氮平混合一起形成涂布相时，不溶解活性物质奥氮平。根据本发明，如果材料符合至少下述一个条件，则该材料是涂层形成材料，优选地符合至少四个下述条件，最优选地符合全部八个下述条件。

第一个条件是，与同样条件下制备并储存但处于未涂布状态的奥氮平载药微粒和/或奥氮平原料药微粒相比，涂层形成材料提高奥氮平的稳定性。

第二个条件是，涂层形成材料在流化床包衣工艺或其它涂布过程之中或之后没有溶解活性物质奥氮平或与其发生不利的相互作用。

第三个条件是，涂层形成材料足以稳定的涂布奥氮平载药微粒，从而在涂布过程之后的制备和储存条件下稳定奥氮平载药微粒。

第四个条件是，所选择的涂层形成材料和涂布过程没有导致奥氮平载药微粒在充分涂布前聚集。换言之，在涂布和干燥过程之后，奥氮平涂布微粒优选的保持为单个的、分离的颗粒。

第五个条件是，涂层形成材料在应用微粒时与所述微粒紧密接触，或与另一个接触微粒的涂布层紧密接触。

第六个条件是，当奥氮平载药微粒在涂层形成材料的融化或降解温度以下为固态时，涂层形成材料包裹微粒，并且其中涂层形成材料保持与其包裹的颗粒相分离。

第七个条件是，涂层形成材料将均匀包裹每个奥氮平载药微粒。

第八个条件是，与作为起始材料的未涂布的奥氮平载药微粒的尺寸相比较，涂层形成材料基本不改变涂布的奥氮平载药微粒的颗粒尺寸分布。换言之，固态的，奥氮平涂布微粒应该与未涂布的奥氮平载药微粒的颗粒尺寸分布相仿或类似。

根据本发明，涂层形成材料的例子包括淀粉、硬脂酸盐(酯)、硅石类、蜡(雾化的硬脂棕榈酸甘油酯、多库酯钠(dioctyl sodium suliphosusccinate)、表面活性剂、脂肪酸(优选具有八个碳或更长的链长度，其可以含有一个或多个双键)、聚合物。

根据本发明，可以作为涂层形成材料使用的淀粉包括；预胶化淀粉，即 PCSPC-10、Asahei kasei(日本)，例如Pure-cote^TMB793、Grain Processing Corp；和未改性的玉米淀粉，如HylonVII，National Starch and Chemicals。

根据本发明，可以作为涂层形成材料使用的硬脂酸酯是雾化的硬脂酸棕榈酸甘油酯，Precirolato 5，Gattefosse s.a.，France。

根据本发明，可以作为涂层形成材料使用的聚合物包括纤维素衍生物或非纤维素类的聚合物。所述聚合物可是中性的或可在水溶液中电离的。优选纤维素衍生物或水中可电离的聚合物。更优选为纤维素衍生物。

根据本发明，可以作为涂层形成材料的聚合物的实例包括：羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、醋酸纤维素、聚醋酸乙酸酞酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、具有中性性状基于聚(甲基)丙烯酸酯(EudragitE，EudragitNE30D)的共聚物、异丁烯酸和甲基丙烯酸甲酯的阴离子聚合物(EudragitL或S，EudragitL30D)、明胶，可电离的纤维素衍生物(如：乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、琥珀酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基纤维素、琥珀酸羟丙基纤维素、琥珀酸羟乙基纤维素、邻苯二甲酸基羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟乙基甲基纤维素、乙酸邻苯二甲酸羟乙基甲基纤维素、羧乙基纤维素、羧甲基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸甲基纤维素、乙酸邻苯二甲酸乙基纤维素、乙酸邻苯二甲酸琥珀酸羟丙基纤维素、乙酸邻苯二甲酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、琥珀酸邻苯二甲酸羟丙基纤维素、乙酸苯三酸纤维素、乙酸苯三酸羟丙基纤维素、乙酸苯三酸羟丙基甲基纤维素、丙酸苯三酸纤维素、丁酸苯三酸纤维素、乙酸对苯二甲酸纤维素、乙酸间苯二甲酸纤维素、乙酸吡啶二羧酸纤维素、乙酸邻苯甲酸纤维素、乙酸羟丙基邻羟苯甲酸纤维素、乙酸乙基苯甲酸纤维素、乙酸羟丙基乙基苯甲酸纤维素、乙酸乙基邻苯二甲酸纤维素、乙基盐酸、乙酸纤维素和乙酸乙基吡啶甲酸纤维素)，非可电离的纤维素素聚合物(如：乙酸羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素，羟丙纤维素、甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、乙酸羟乙基纤维素和羟乙基乙基纤维素)。

另一类可作为本发明涂层形成材料的两性聚合物是，相对亲水和相对疏水的单体聚合物。例子包括丙烯酸酯和异丁烯酸酯的共聚物。示例性的可供药用的这类聚合物包括Eudragit系列，是异丁烯酸和丙烯酸的共聚物。

另一类可作为本发明涂层形成材料的聚合物包括可电离的非纤维素衍生物 类聚合物。示例性的可供药用的这类聚合物包括：羧酸官能化的烯类聚合物，如羧酸官能团化的聚甲基丙烯酸酯和羧酸官能团化的丙烯酸树脂，如Rohm Tech Inc.生产的Eudragit系列，胺官能化的聚丙烯酸和聚甲基丙烯酸树脂，蛋白质如明胶、白蛋白以及羧酸官能团化的淀粉，如羟乙酸淀粉。

另一类可作为本发明涂层形成材料的聚合物包括不可电离的非纤维素聚合物，包括羧酸官能团化的的聚甲基丙烯酸酯、羧酸官能团化的聚丙烯酸酯、胺官能团化的聚丙烯酸酯、胺官能团化的聚甲基丙烯酸酯，蛋白质和羧酸官能团的淀粉。示例性的的聚合物包括：乙烯基聚合物和共聚物、具有至少一个取代基，所述取代基选自羟基、烷酰氯基和环氨基；聚乙烯醇，在未水解的(醋酸乙烯)形式中至少一部分有其重复单元；聚乙烯醇聚乙酸丙烯共聚物；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯聚乙烯醇共聚物，以及聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物。聚合物还可以有含羟基的重复单位、含烷酰氧基的重复单位或环氨基的重复单位；聚乙烯醇，其在未水解形式中至少一部分其重复单位；聚乙烯醇聚乙烯乙酸共聚物；聚乙二醇，聚乙二醇聚丙二醇的共聚物，聚乙烯吡咯烷酮聚乙烯聚乙烯醇共聚物，以及聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物。

天然以及合成或半合成的涂层形成材料(也可以作为本发明的涂层形成材料，例如：海藻酸，其碱金属和铵盐，角菜胶，氨基半乳糖、阿拉伯胶、古尔胶(guar gum)、黄素树胶、果胶、羧甲基氨基果胶钠、壳聚糖、菊糖，聚甲基丙烯酸、异丁烯酸共聚物，聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷、聚乙烯吡咯烷酮与乙酸乙烯的共聚物。

虽然已经讨论了可以适用于本发明的涂层形成材料的具体聚合物，这类聚合物的混合物可能是适用的。因此，这里使用的术语涂层形成材料包括除了单种聚合物以外的聚合物混合物或其它适合的涂层材料。另外可以向涂层形成材料加入涂层增强材料，适当的涂层增强剂包括但不限于柠檬酸三乙酯(TEC)。优选地，涂层增强材料不帮助或促进奥氮平降解。重要地，为了保证涂布工艺的生产的可进行性也可以在涂层形成材料中加入涂布工艺抗粘剂，适当的涂布工艺抗粘剂包括但不限于滑石粉(Talc)、微粉硅胶、硬脂酸镁等。

根据本发明，术语“微粒”在这里一般是指固体单个颗粒的而不论其尺寸，形状或形态。因此，如这里使用的术语微粒不包括聚集物，所述聚集物是组合物， 其包括聚集在一起的单个颗粒以形成在单个组成颗粒之间具有不同程度的开放空间或空隙的较大颗粒。

根据本发明，术语“奥氮平涂布微粒”指使用依靠涂布工艺使用优选的涂层形成材料将奥氮平活性物质涂布在中性芯上获得的含有奥氮平的载药微粒。

根据本发明，术语“稳定化的奥氮平涂布微粒”是指奥氮平涂布微粒被优选的涂层形成材料直接涂布，以获得活性层上覆盖有保护层的涂布微粒。

应用于涂布的奥氮平微粒或由其制成的可供常规压片工艺制备的口腔崩解组合物的术语“稳定化”、“稳定化的”、“稳定性”意在描述基本无分解产物或降解产物的产品，特别是在制备和延长的贮存条件下。优选地，包含稳定化的奥氮平涂布微粒可供常规压片工艺制备的口腔崩解组合物被首先制成的日期起至少约36个月的期间内保持稳定。

在上述定义充分说明的基础上，下文将详述“奥氮平涂布微粒”与“稳定化的奥氮平涂布微粒”的制备及稳定化的新型奥氮平口腔崩解片的制备。

奥氮平涂布微粒的制备

将奥氮平分散于含有羟丙基甲基纤维素(HPMC)(Methocel E5 Prem LV)的水溶液中以获得最终含有30％(重量)固体的奥氮平涂布相，使用流化床包衣制粒机将该奥氮平涂布相喷涂在优选的中性芯上(约为106-212μm且包含微晶纤维素的球形粒化产物(微晶纤维素CP 102，由Asahi Chemical Co.，Ltd(日本)制造或平均粒径约为100-200μm喷雾干燥甘露醇球形颗粒(甘露醇100SD和甘露醇200SD，由罗盖特(法国)制造)，以获得奥氮平涂布微粒。

使用类似的程序，可以将HPMC替换为其他涂层形成材料，例如聚维酮(PVP)或HPMC和PVP合适比例的混合物等。下面以HPMC为例详述示例性的程序：

表1列述了三种固含量为30％的奥氮平涂布相的组成，其中聚合物HPMC占固体物质的量分别为5％，10％，15％：

表1

配方1的涂布工艺评价：

按照配方1制备约1kg奥氮平涂布相

a.将16.0g HPMC溶解于294g纯化水中；

b.将300g微粉化的奥氮平分散于剩余的442g纯化水中；

c.将HPMC溶液缓慢加入到奥氮平分散液中获得均滑的奥氮平涂布相；

d.在后续的涂布过程中，始终轻微搅动奥氮平涂布相，以避免分层。

在随后进行的涂布工艺中可使用如下的两个工艺过程：

【工艺(一)】在流化床包衣制粒机[由重庆英格(中国)生产，WBF-III型]中装入1500g平均粒径为106-212μm且包含微晶纤维素的球形粒化产物(微晶纤维素CP 102，由Asahi Chemical Co.，Ltd(日本)制造。将进风温度和物料温度分别控制在50-70℃和约35-45℃，将雾化压力控制在1.5-2.5Bar，采用顶喷包衣工艺以8g/分钟的喷涂速率将上述的奥氮平分散相涂布在中性芯上。当已涂布了规定量的奥氮平分散相时停止该顶喷涂布操作，然后干燥所得颗粒，得到约1708g奥氮平涂布微粒。

【工艺(二)】在流化床包衣制粒机[由重庆英格(中国)生产，WBF-III型]中装入1500g平均粒径约为100μm喷雾干燥甘露醇球形颗粒(甘露醇100SD，由罗盖特(法国)制造)。将进风温度和物料温度分别控制在50-70℃和约35-45℃，将雾化压力控制在1.5-2.5Bar，采用底喷包衣工艺以12g/分钟的喷涂速率将上述的奥氮平分散相涂布在中性芯上。当已涂布了规定量的奥氮平涂布相时停止该底喷涂布操作，然后干燥所得颗粒，得到约1710g奥氮平涂布微粒。

将干燥的奥氮平涂布微粒收集，终产品接受收率、含量、有关物质、粒径分布的检测。结果在下表2中显示。

表2

涂布过程说明奥氮平涂布【工艺(一)】与奥氮平涂布【工艺(二)】均能得到粒径分布适宜的奥氮平涂布微粒，在奥氮平涂布微粒的制备过程中奥氮平涂布微粒有关物质并未大量增加，奥氮平涂布微粒的制备符合制剂学要求。

配方2的涂布工艺评价

按照配方2制备约1.1kg奥氮平涂布相

a.将33.0gHPMC溶解于311g纯化水中；

b.将300g微粉化的奥氮平分散于剩余的466g纯化水中；

c.将HPMC溶液缓慢加入到奥氮平分散液中获得均滑的奥氮平涂布相；

d.在后续的涂布过程中，始终轻微搅动奥氮平涂布相，以避免分层。

在随后进行的涂布工艺中可使用如下的两个工艺过程：

【工艺(一)】在流化床包衣制粒机[由重庆英格(中国)生产，WBF-III型]中装入1500g平均粒径为106-212μm且包含微晶纤维素的球形粒化产物(微晶纤维素CP 102，由Asahi Chemical Co.，Ltd(日本)制造。将进风温度和物料温度分别控制在50-70℃和35-45℃，将雾化压力控制在1.5-2.5Bar，采用顶喷包衣工艺以16g/分钟的喷涂速率将上述的奥氮平涂布相涂布在中性芯上。当已涂布了规定量的奥氮平涂布相时停止该顶喷涂布操作，然后干燥所得颗粒，得到约1745g奥氮平涂布微粒。

【工艺(二)】在流化床包衣制粒机[由重庆英格(中国)生产，WBF-III型]中装入1500g平均粒径约为100μm喷雾干燥甘露醇球形颗粒(甘露醇100SD，由罗盖特(法国)制造)。将进风温度和物料温度分别控制在50-70℃和35-45℃，将雾化压力控制在1.5-2.5Bar，采用底喷包衣工艺以20g/分钟的喷涂速率将上述的奥氮平涂布相涂布在中性芯上。当已涂布了规定量的奥氮平涂布相时停止该底喷涂布操作，然后干燥所得颗粒，得到约1767g奥氮平涂布微粒。

将干燥的奥氮平涂布微粒收集，终产品接受收率、含量、有关物质、粒径分布的检测。结果在下表3中显示。

表3

涂布过程说明奥氮平涂布【工艺(一)】与奥氮平涂布【工艺(二)】均能得到粒径分布适宜的奥氮平涂布微粒，在奥氮平涂布微粒的制备过程中奥氮平涂布微粒有关物质并未大量增加，奥氮平涂布微粒的制备符合制剂学要求。

配方3的涂布工艺评价

按照配方3制备约1.1kg奥氮平涂布相

a.将52.0g HPMC溶解于328g纯化水中；

b.将300g微粉化的奥氮平分散于剩余的493g纯化水中；

c.将HPMC溶液缓慢加入到奥氮平分散液中获得均滑的奥氮平涂布相；

d.在后续的涂布过程中，始终轻微搅动奥氮平涂布相，以避免分层。

在随后进行的涂布工艺中可使用如下的两个工艺过程：

【工艺(一)】在流化床包衣制粒机[由重庆英格(中国)生产，WBF-III型]中装入1500g平均粒径为106-212μm且包含微晶纤维素的球形粒化产物(微晶纤维素CP 102，由Asahi Chemical Co.，Ltd(日本)制造。将进风温度和物料温度分别控制在50-70℃和35-45℃，将雾化压力控制在1.5-2.5Bar，采用顶喷包衣工艺以16g/分钟的喷涂速率将上述的奥氮平涂布相涂布在中性芯上。当已涂布了规定量的奥氮平涂布相时停止该顶喷涂布操作，然后干燥所得颗粒，得到约1807g奥氮平涂布微粒。

【工艺(二)】在流化床包衣制粒机[由重庆英格(中国)生产，WBF-III型]中装入1500g平均粒径约为100μm喷雾干燥甘露醇球形颗粒(甘露醇100SD，由罗盖特(法国)制造)。将进风温度和物料温度分别控制在50-70℃和35-45℃，将雾化压力控制在1.5-2.5Bar，采用底喷包衣工艺以20g/分钟的喷涂速率将上述 的奥氮平涂布相涂布在中性芯上。当已涂布了规定量的奥氮平涂布相时停止该底喷涂布操作，干燥所得颗粒，得到约1832g奥氮平涂布微粒。

将干燥的奥氮平涂布微粒收集，终产品接受收率、含量、有关物质、粒径分布的检测。结果在下表4中显示。

表4

涂布过程说明奥氮平涂布【工艺(一)】与奥氮平涂布【工艺(二)】均能得到粒径分布适宜的奥氮平涂布微粒，在奥氮平涂布微粒的制备过程中奥氮平涂布微粒有关物质并未大量增加，奥氮平涂布微粒的制备符合制剂学要求。

对比表2～表4的数据，可以知道三种不同配方的固含量30％的奥氮平涂布相，均到达了涂布工艺的目标技术和要求——涂布微粒粒径与起始微粒粒径无显著增长，也达到制剂前后奥氮平有关物质不增加的制剂学要求。相对而言，工艺(二)(底喷包衣涂布工艺)与工艺(一)(顶喷包衣涂布工艺)比较在奥氮平涂布微粒的粒径控制上更占优势；而工艺(一)与工艺(二)比较在奥氮平涂布微粒的收率和含量控制上具有显著的优势。

涂布过程说明工艺(一)与涂布工艺(二)均能得到粒径分布适宜的奥氮平涂布微粒，并且奥氮平有关物质的量并没有显著增加。但是值得注意的是，配方1制备的奥氮平涂布颗粒的含量相对于其理论含量，有显著的偏小，这是由于涂布相中涂层材料的含量较小(仅占固含量的5％)，在涂布过程中，活性成分奥氮平不能有效的粘附于中性芯上，造成奥氮平的损失。这种现象可以通过增加涂层材料的用量加以改善。例如配方2和配方3的涂层材料占奥氮平涂布相固体物质总量的10％和15％，其获得的奥氮平涂布微粒的含量与理论值比较接近。

通过上述三个配方的涂布试验的比较可以发现，涂层形成材料占涂布相固体 物质总量的比例，或者说涂层形成材料与奥氮平的比例，会显著的影响到奥氮平涂布微粒的含量和收率。

在上述的例子中，最优的是选择配方3，即HPMC占固体物质的比例为15％。显然的，由于提供的仅仅是离散的试验，并不能证明HPMC占固体物质的比例为15％时能取得最优效果，本领域技术人员在上述内容的启发下，可以经过有限次试验，选择出最好的HPMC含量，这一数值可能小于15％，也可能大于或等于15％。

稳定化的奥氮平涂布微粒的制备

如前所述，已经得到了奥氮平涂布微粒，根据本发明，稳定化的奥氮平涂布微粒的制备方法是在前述已得的奥氮平涂布微粒上，再涂布一层保护涂层。

具体的，将“涂层形成材料”与药学相容的其他辅料一起配制成保护层涂布液。再将保护层涂布液涂布于前述已得的奥氮平涂布微粒上，并干燥，获得稳定化的奥氮平涂布微粒。

此处所述的药学相容的辅料主要功能是用于改善涂层结构，或者改善涂布过程的工艺可操作性，例如这些辅料可以选自柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、滑石粉、微粉硅胶、乳糖等。

下面以上述优选的配方3(固含量为30％的奥氮平涂布相的组成，其中聚合物占固体物质的量为15％)制备的奥氮平涂布微粒为起始微粒，说明稳定化的奥氮平涂布微粒的制备过程。

下面详述示例性的程序(以HPMC为涂层形成材料为例)：

表5为一种可选的以HPMC为涂层形成材料的保护层涂布液的组成：

表5

保护层涂布液组成	比例/％
		HPMC	9.0％
滑石粉	1.8％
		水	89.2％
总重	100％

按照表5的组成配制保护层涂布液(以配制2.0kg保护层涂布液为例)

a.将180g HPMC溶解于1784g纯化水中；

b.将36g滑石粉缓慢加入HPMC溶液中获得均滑的保护层涂布液；

c.在后续的涂布过程中，始终轻微搅动奥氮平涂布相，以避免分层。

在随后进行的涂布工艺中可使用如下的两个工艺过程：

【工艺(一)】在流化床包衣制粒机[由重庆英格(中国)生产，WBF-III型]中装入1800g优选的奥氮平涂布微粒。将进风温度和物料温度分别控制在50-70℃和约35-45℃，将雾化压力控制在2.5-3.5Bar，采用顶喷包衣工艺以8g/分钟的喷涂速率将上述的保护层涂布液涂布在奥氮平涂布微粒上。当已涂布了规定量的保护层涂布液时停止该顶喷涂布操作，然后干燥所得颗粒，得到稳定化的奥氮平涂布微粒。

【工艺(二)】在流化床包衣制粒机[由重庆英格(中国)生产，WBF-III型]中装入1800g优选的奥氮平涂布微粒。将进风温度和物料温度分别控制在50-70℃和约35-45℃，将雾化压力控制在2.5-3.5Bar，采用底喷包衣工艺以10g/分钟的喷涂速率将上述的保护层涂布液涂布在奥氮平涂布微粒上。当已涂布了规定量的保护层涂布液时停止该底喷涂布操作，然后干燥所得颗粒，得到稳定化的奥氮平涂布微粒。

按照工艺(一)和工艺(二)，各制备三批稳定化的奥氮平涂布微粒，保护涂层相对于奥氮平涂布微粒的增重分别为约12％、30％、42％，即相对于1800g奥氮平涂布微粒，分别喷涂2.0kg、5.0kg、7.0kg的保护层涂布液。将获得的稳定化的奥氮平涂布微粒收集，终产品接受收率、含量、有关物质、粒径分布的检测。表6～8分别为保护涂层增重12％、30％、42％的稳定化的奥氮平涂布微粒的检测结果。

表6保护涂层增重12％的稳定化的奥氮平涂布微粒的检测结果

表7保护涂层增重30％的稳定化的奥氮平涂布微粒的检测结果

表8保护涂层增重42％的稳定化的奥氮平涂布微粒的检测结果

将前述获得的稳定化的奥氮平涂布微粒，与奥氮平涂布微粒、奥氮平活性物质分别敞口放置于60℃，75％相对湿度的稳定性实验箱中，放置10天，取样检测有关物质，结果在下表9中显示。

表9 60℃/75％RH条件下放置10天的有关物质

涂布过程说明示例的两种涂布工艺，不同增重的涂布过程，产品的收率和含量、有关物质的结果都能符合制剂学要求。当保护涂层增重为12％和30％时，稳定化的奥氮平涂布微粒的粒径比较合适，而当保护涂层增重为42％时，获得的稳定化的奥氮平涂布微粒的粒径偏大，不适合口腔崩解片的制备。

对比表6～表8的粒径分布数据，可以发现在相同保护涂层增重的情况下，工艺(二)(底喷包衣涂布工艺)相比于工艺(一)(顶喷包衣涂布工艺)能更好的控制稳定化的奥氮平涂布微粒的粒径。

但是值得注意的是，表9的数据显示保护涂层增重为12％时，不足以为产品提供足够的保护程度，产品在60℃/75％RH条件下，有关物质增长较快；而保护涂层增重为30％或42％时，产品的稳定性得到了更加显著的改善，有关物质的增长速率得到了有效的控制。

因此，在上述的示例中，优选保护涂层增重为30％，进一步的优选底喷包衣涂布工艺。显然的，由于提供的仅仅是离散的试验，并不能证明保护涂层增重为30％时能取得最优效果，本领域技术人员在上述内容的启发下，可以经过有限次试验，选择出合适的保护涂层增重，这一数值可能小于30％，也可能大于或等于30％。

需要说明的是，示例中的涂层形成材料HPMC仅仅是根据本发明的一种选择，并不意味着本发明的涂层形成材料必须是HPMC，正如前文述及的，涂层形成材料可以选自淀粉、硬脂酸盐(酯)、硅石类、蜡、表面活性剂、脂肪酸、聚 合物等。

包含稳定化的奥氮平涂布微粒的新型奥氮平口腔崩解片

根据前述的说明，已经获得了稳定化的奥氮平涂布微粒，将其与药学相容的添加剂混合，添加剂的选择已经在前文述及。将混合物在合适的压力下压制成片剂，即获得奥氮平口腔崩解片。

实施例

以下实施例以用于进一步说明本发明的，而不是限定本发明的范围。

实施例1

(1)生产奥氮平涂布微粒

在一个流化床包衣制粒机[由重庆英格(中国)生产，WBF-III型]中装入1500g平均粒径为106-212μm且包含微晶纤维素的球形粒化产物(微晶纤维素CP 102，由AsahiChemical Co.，Ltd(日本)制造。将进风温度和物料温度分别控制在50-70℃和35-45℃，将雾化压力控制在1.5-2.5Bar，采用底喷包衣工艺以16g/分钟的喷涂速率将奥氮平涂布分散相涂布在中性芯上。当已涂布了规定量的奥氮平涂布分散相时停止该底喷涂布操作，然后在包衣制粒机干燥所得颗粒，得到约1807g奥氮平涂布微粒。

奥氮平涂布相：

奥氮平(晶型Ⅱ，粒径D(V，0.9)≤20μm) 300g

HPMC E5 PREM LV 52g

纯化水 821g

(2)生产稳定化的奥氮平涂布微粒

在一个流化床包衣制粒机[由重庆英格(中国)生产，WBF-III型]中装入1807g奥氮平涂布微粒。将进风温度和物料温度分别控制在50-70℃和35-45℃，将雾化压力控制在2.5-3.5Bar，采用底喷包衣工艺以8g/分钟的喷涂速率将涂层形成材料涂布分散相涂布在奥氮平涂布微粒上。当已涂布了规定量的涂层形成材料分散相时停止该底喷涂布操作，然后在包衣制粒机干燥所得颗粒，得到约2336g稳定化的奥氮平涂布微粒。

“涂层形成材料”涂布相：

滑石粉 90g

HPMC E5 PREM LV 450g

纯化水 4445g

(3)生产甘露醇与微晶纤维素的粒化粉末

在一个流化床包衣制粒机[由格拉特(德国)生产，WSG型]中装入2.32kg甘露醇200SD[由罗盖特(法国)制造]、4.84kg微晶纤维素Ceolus KG802[AsahiChemical Co.，Ltd(日本)制造]，进行制粒，同时喷洒含有52g氧化铁黄的纯化水溶液3kg，将这些颗粒干燥后得到约7.2kg的粒化粉末。

(4)生产混合粉末

7.2kg的粒化粉末中加入2336g稳定化的奥氮平涂布微粒、721g交联羧甲基纤维素钠(CCNa)、108g阿斯巴甜、108g硬脂富马酸钠，将它们在单臂料斗混合机[由迦南制药设备有限公司(中国)制造，HBD-15型]中混合得到混合粉末。

(5)生产奥氮平口腔崩解片

按表10的信息，将步骤(4)获得的混合粉末压制成不同规格的片剂。

规格	2.5mg	5mg	10mg	15mg	20mg
						片重	90mg	180mg	360mg	540mg	720mg
冲头(PoLo冲)	Φ6.5mm	Φ8.0mm	Φ10.5mm	Φ12mm	Φ14mm

(6)获得的片剂进行如下物理性质测试：

1、平均硬度，采用Tablets hardness Tester VK 200[由Benchsaver(de)制造]

2、脆碎度，脆碎测定仪(FT-2000A)[由天大天发科技有限公司(中国)制造]

3、体外崩解，ZB-1D智能崩解仪[由天大天发科技有限公司(中国)制造]

4、口腔崩解，采用六名女性自愿者口尝评价

获得的口可崩解的片剂的性质如下，见表11。

表11

表11表明步骤(5)获得的包含稳定化的奥氮平涂布微粒的新型的奥氮平口腔崩解片具有良好的崩解性能或溶解能力。

(7)获得的片剂进行如下药学性质测试：

1、溶出度测试：采用PH＝6.8的缓冲盐溶液，近似评价制剂人体口腔PH范(6.8～7.1)围内的溶出情况，表12表示各规格口腔崩解片的溶出度测试情况：

表12

表12表示包含稳定化的奥氮平涂布微粒的新型奥氮平口腔崩解片与市场上可获的在先的奥氮平口腔崩解片Zyprexa-Zydis 有相对较慢的活性物质口腔释放速率，因而具有更愉悦的口味，同时具有与市场上可获的在先的奥氮平口可崩解制剂Zyprexa-Zydis一致的快速溶出特征。

2、稳定性：5mg样品铝塑(PVC/铝箔)包装后(标记为Lot.200700201，与可获得的奥氮平商业化制剂(Zyprexa 5mg、Lot.Ta4115，Zyprexa-Zydis 5mg、Lot 886244)进行长期稳定性实验评价，稳定性实验评价结果见于表13。

表13

表13说明用稳定化的奥氮平涂布微粒制备的新型奥氮平口腔崩解片具有良好的经时稳定性，显示了可商业化生产的稳定性特征。

更多的实施例用于阐述本发明。

实施例2

(1)生产奥氮平涂布微粒

在一个流化床包衣制粒机[由重庆英格(中国)生产，WBF-III型]中装入1500g平均粒径约为100μm喷雾干燥甘露醇球形颗粒(甘露醇100SD，由罗盖特(法国)制造)制造。将进风温度和物料温度分别控制在50-70℃和约35-45℃，将雾化压力控制在1.5-2.5Bar，采用顶喷包衣工艺以20g/分钟的喷涂速率将奥氮平涂布分散相涂布在中性芯上。当已涂布了规定量的奥氮平涂布分散相时停止该顶喷涂布操作，然后在包衣制粒机干燥所得颗粒，得到约2000g奥氮平涂布微粒。

奥氮平涂布相：

奥氮平(晶型Ⅱ，粒径D(V，0.9)≤20μm) 500g

HPMC E5 PREM LV 85g

纯化水 1500g

(2)生产稳定化的奥氮平涂布微粒

在一个流化床包衣制粒机[由重庆英格(中国)生产，WBF-III型]中装入2000g奥氮平涂布微粒。将进风温度和物料温度分别控制在50-70℃和约35-45℃，将雾化压力控制在2.5-3.5Bar，采用顶喷包衣工艺以13g/分钟的喷涂速率将涂层形成材料涂布分散相涂布在奥氮平涂布微粒上。当已涂布了规定量的涂层形成材料分散相时停止该顶喷涂布操作，然后在包衣制粒机干燥所得颗粒，得到约2578g稳定化的奥氮平涂布微粒。

“涂层形成材料”涂布相：

Kollicoat IR 540g

单硬脂酸甘油酯 50g

纯化水 2160g

(3)生产甘露醇与微晶纤维素的粒化粉末

在一个流化床包衣制粒机[由格拉特(德国)生产，WSG型]中装入5.65kg甘露醇200SD[由罗盖特(法国)制造]、2.78kg微晶纤维素PH101[由美国生物聚合物公司(FMC)制造]、3.37kg微晶纤维素Ceolus KG802[Asahi Chemical Co.，Ltd(日本)制造]、0.35kg柠檬酸[由罗盖特(法国)生产，直接压片型]，进行制粒，同时喷洒含有50g氧化铁黄的纯化水溶液3kg，将这些颗粒干燥后得到约12.2kg的粒化粉末。

(4)生产混合粉末

12.2kg的粒化粉末中加入2578g稳定化的奥氮平涂布微粒、800g交联聚维酮(PVPP)、971g低取代羟丙纤维素、180g阿斯巴甜、180g硬脂酸镁，360g无水碳酸氢钠将它们在单臂料斗混合机[由迦南制药设备有限公司(中国)制造，HBD-15型]中混合得到混合粉末。

(5)生产奥氮平口腔崩解片

按表14的信息，将步骤(4)获得的混合粉末压制成不同规格的片剂。

规格	2.5mg	5mg	10mg	15mg	20mg
						片重	90mg	180mg	360mg	540mg	720mg
冲头(平斜冲)	Φ6.5mm	Φ8.0mm	Φ10.5mm	Φ12mm	Φ14mm

实施例3

(1)生产奥氮平涂布微粒

在一个流化床包衣制粒机[由重庆英格(中国)生产，WBF-III型]中装入1200g平均粒径约为100μm喷雾干燥甘露醇球形颗粒(甘露醇100SD，由罗盖特(法国)制造)制造。将进风温度和物料温度分别控制在50-70℃和约35-45℃，将雾化压力控制在1.5-2.5Bar，采用顶喷包衣工艺以19g/分钟的喷涂速率将奥氮平涂布分散相涂布在中性芯上。当已涂布了规定量的奥氮平涂布分散相时停止该 顶喷涂布操作，然后在包衣制粒机干燥所得颗粒，得到约1300g奥氮平涂布微粒。

奥氮平涂布相：

奥氮平(晶型Ⅱ，粒径D(V，0.9)≤20μm) 150g

PVP K30 25g

纯化水 400g

(2)生产稳定化的奥氮平涂布微粒

在一个流化床包衣制粒机[由重庆英格(中国)生产，WBF-III型]中装入1300g奥氮平涂布微粒。将进风温度和物料温度分别控制在50-70℃和约35-45℃，将雾化压力控制在2.5-3.5Bar，采用顶喷包衣工艺以10g/分钟的喷涂速率将涂层形成材料涂布分散相涂布在奥氮平涂布微粒上。当已涂布了规定量的涂层形成材料分散相时停止该顶喷涂布操作，然后在包衣制粒机干燥所得颗粒，得到约1900g稳定化的奥氮平涂布微粒。

“涂层形成材料”涂布相：

Eduragit E 100 520g

滑石粉 100g

80％乙醇 4500g

(3)生产混合粉末

1900g稳定化的奥氮平涂布微粒中加入1.76kg甘露醇200SD、0.2kg微晶纤维素PH102、0.9kg微晶纤维素KG802、60g柠檬酸、72.4g交联聚维酮(PVPP)、544.7g低取代羟丙纤维素、65.2g三氯蔗糖、65.2g硬脂酸镁，将它们在单臂料斗混合机[由迦南制药设备有限公司(中国)制造，HBD-15型]中混合得到混合粉末。

(4)生产奥氮平口腔崩解片

按表15的信息，将步骤(3)获得的混合粉末压制成不同规格的片剂。

规格	2.5mg	5mg	10mg	15mg	20mg
						片重	90mg	180mg	360mg	540mg	720mg
冲头(平斜冲)	Φ6.5mm	Φ8.0mm	Φ10.5mm	Φ12mm	Φ14mm

Claims (11)

1.一种奥氮平口腔崩解片，它包含(Ⅰ)稳定化的奥氮平涂布微粒；和(Ⅱ)添加剂,所述的稳定化的奥氮平涂布微粒包含(ⅰ)中性芯、(ⅱ)包围中性芯的活性层、和(ⅲ)包围活性层的保护层，其中中性芯是药学上惰性的，选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇、蔗糖、淀粉或其混合物，包围中性芯的活性层包含微粉化的奥氮平和药学相容的涂层形成材料，包围活性层的保护层包含药学相容的涂层形成材料；

所述的药学相容的涂层形成材料选自纤维素、脂肪酸、淀粉、蜡、硅石或者它们的组合，其中：脂肪酸包括长度为8个碳或更长的链，淀粉包括预胶化的淀粉、改性的玉米淀粉、未改性的高淀粉酶玉米淀粉或它们的组合物，蜡包括雾化的蜂蜡，巴西棕榈蜡，石蜡，硅酮蜡，固体半合成甘油酯，甘油基单酯、二酯或者三酯，聚氧乙烯乙二醇和聚氧乙烯化糖基甘油酯，以及它们的混合物；

所述的添加剂包含：(a)至少一种水溶性糖醇，(b)高压缩性微晶纤维素或其与普通微晶纤维素的混合物，(c)低取代羟丙纤维素，(d)交联聚维酮和/或交联羧甲基纤维素钠；添加剂的总重量占片剂总重量的15％～95％。

2.如权利要求1的奥氮平口腔崩解片，其特征在于稳定化的奥氮平涂布微粒的平均粒径为50-500μm。

3.如权利要求2的奥氮平口腔崩解片，其特征在于稳定化的奥氮平涂布微粒的平均粒径为100-250μm。

4.如权利要求1的奥氮平口腔崩解片，其特征在于所述的水溶性糖醇可选自：乳糖、山梨醇、甘露醇、木糖醇、麦芽糖醇、异麦芽糖醇、还原淀粉糖、海藻糖和赤藓糖醇。

5.如权利要求1的奥氮平口腔崩解片，其特征在于所述水溶性糖醇的用量占添加剂总重量的5-97％。

6.如权利要求1的奥氮平口腔崩解片，其特征在于所述的高压缩性微晶纤维素或其与普通微晶纤维素的混合物的用量占添加剂总重量的3-50％。

7.如权利要求1的奥氮平口腔崩解片，其特征在于所述的低取代羟丙纤维素的用量占添加剂总重量的0-20％。

8.如权利要求1的奥氮平口腔崩解片，其特征在于所述的交联聚维酮和/或交联羧甲基纤维素钠的总用量占添加剂总重量的1-20％。

9.一种制备如权利要求1所述的奥氮平口腔崩解片的方法，其特征在于包含如下过程：

(a)将中性芯、奥氮平和涂层材料制备成稳定化的奥氮平涂布微粒；

(b)将稳定化的奥氮平涂布微粒和添加剂混合；

(c)将混合物压制成片剂。

10.如权利要求9所述的方法，其特征在于所述的制备稳定化的奥氮平涂布微粒的过程包括以下步骤：

(a)将微粉化的奥氮平分散于含有涂层形成材料的液相中形成药学相容的活性层涂布液A；

(b)将活性层涂布液A涂布于中性芯上并干燥，形成包围中性芯的活性层以获得奥氮平涂布微粒；

(c)将涂层形成材料与可选的药学相容的其他辅料配成保护层涂布液B；

(d)将保护层涂布液B涂布于奥氮平涂布微粒上并干燥，形成包围活性层的保护层以获得稳定化的奥氮平涂布微粒。

11.如权利要求10所述的方法，其特征在于步骤(b)(d)所述涂布过程在流化床中进行。