CN105555262A - 含有崩解性颗粒组合物的口腔内崩解片剂 - Google Patents
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Abstract
本发明的目的在于，提供即使药效成分的含量高，也具有优异的片剂硬度和崩解性的口腔内崩解片剂等。本发明涉及含有通过至少二阶段制粒法制备的崩解性颗粒组合物、和分配系数为-6.0~10.0的药效成分的口腔内崩解片剂，特别是涉及片剂硬度为30~100N、且水中崩解时间为10~30秒这样的该口腔内崩解片剂等。
Description
技术领域
本发明涉及含有崩解性颗粒组合物、特别是含有酸式羧甲基纤维素并可通过多阶段制粒工序制备的崩解性颗粒组合物的口腔内崩解片剂等。
背景技术
迄今为止，作为难以咽下药剂的患者、老年人、儿童等能够安全服用且不需要水即可容易地服用的便利性高的形态，开发了口腔内崩解片剂。对于口腔内崩解片剂重要的是：与普通片剂一样具有在片剂制备时或输送中或者开封中不会产生片剂的缺损和粉化等这样的充分的破坏强度(片剂硬度)，同时具有在口腔内迅速崩解这样的优异的崩解性(崩解时间)。
另外，在片剂制备时，要求优异的成形性。这里所说的成形性为压片压缩力与相对于此得到的片剂硬度的关系。对于需要高压片压缩力的制备方法，由于压片装置的性能上的制约、生产能力的降低、片剂中所含的包衣微粒的功能降低等会成为问题，所以构成片剂的颗粒或颗粒组合物具有优异的成形性，即以相同的压片压缩力可得到更高的片剂硬度、或者以更低的压片压缩力可实现相同的片剂硬度这样的性质也重要。
在这里，片剂硬度和崩解性为彼此相反的性质，一般具有如下倾向：若为了增大硬度而增大成型压力，则崩解时间变长，若为了缩短崩解时间而减小成型压力，则硬度变小。因此，为了实现这两种性质的并存或者实现这两种性质之间的最佳平衡，开发了各种技术。
此外，为了对构成片剂的颗粒或颗粒组合物赋予优异的成形性，对颗粒的成分、制粒方法等进行了研究。
另外，酸式羧甲基纤维素是别名称为“羧甲纤维素(carmellose)”的纤维素衍生物，具有加入水时溶胀但成为几乎没有粘稠性的悬浮液的性质，作为基料、粘合剂、赋形剂或崩解剂，用作口腔内崩解片剂的成分。
另外，结晶纤维素为利用酸将由纤维性植物得到的α-纤维素部分解聚并纯化而得到的白色粉末状且不溶于水的物质。由于无味，且为化学惰性，因此，即使与药物混合也不会发生变化，可用于药物添加剂、特别是制备片剂时的赋形剂、粘合剂或崩解剂等用途。此外，除了用于药品以外，还可作为乳化稳定剂等用于化妆品和乳制品等中。
例如，在专利文献1中记载了使甘露醇、木糖醇、无机赋形剂、崩解剂和羧甲纤维素在水存在下均匀分散后干燥而成的崩解性颗粒组合物。该组合物的特征在于，形成将木糖醇固体分散在甘露醇颗粒中而成的复合颗粒，且在该复合颗粒中分散有无机赋形剂、崩解剂和羧甲纤维素。该崩解性颗粒组合物通过如下方法制备：对使这些各成分分散于水性介质中而成的分散液进行喷雾制粒，或者喷雾至甘露醇等载体上。
另外，在专利文献2中记载了含有药效成分和相对于总重量为10%(w/w)以上的羧甲基纤维素的口腔内崩解片。在将各成分混合之后，通过压片机制备该口腔内崩解片。
此外，在专利文献3中记载了含有作为药效成分的氯雷他定(Loratadine)的口腔内崩解片的制备方法。该制备方法的特征在于，进行二阶段制粒工序，在第1制粒工序中将氯雷他定与粘合剂、赋形剂、崩解剂等的至少1种添加剂制粒，在第2制粒工序中将第1制粒工序中得到的制粒物和与第1制粒工序同样的粘合剂、赋形剂、崩解剂等的至少1种添加剂一起进一步制粒。作为崩解剂的一个实例，可列举出羧甲纤维素。
此外，在专利文献4中记载了口腔内崩解片剂的制备方法。该制备方法包括：对赋形剂与药效成分的混合物喷雾虽然为水溶性但具有亲水性的崩解成分的水悬浮液而得到含有药效成分的制粒物A的步骤，对赋形剂喷雾同样的崩解成分的水悬浮液而得到不含有药效成分的制粒物B的步骤，和将由此得到的制粒物A和制粒物B压缩成形的步骤。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开小册子WO2011/019045
专利文献2：日本特开2008-285434号公报
专利文献3：日本特开2012-31138号公报
专利文献4：日本专利第4551627号说明书。
发明内容
发明所要解决的课题
一直以来，要求提高口腔内崩解片剂中的药效成分的含量，但有如下问题：若提高含量，则难以得到所期望的片剂硬度，另外若为了提高硬度而提高压片压力，则崩解时间变长。
因此，本发明的进一步的目的在于，解决上述问题，提供即使药效成分的含量高，也具有优异的片剂硬度和崩解性的口腔内崩解片剂等。
解决课题的手段
本发明人等为了解决上述课题，进行了深入研究，结果发现，相对于含有包含酸式羧甲基纤维素的第一崩解剂成分等并通过至少二阶段制粒法制备的崩解性颗粒组合物，使用具有-6.0~10.0的分配系数(logP)的药效成分，由此可制备高含量地含有该药效成分，并且具有优异的片剂硬度和崩解性的口腔内崩解片剂，从而完成本发明。
即，本发明涉及以下方案。
[方案1]
口腔内崩解片剂，其含有通过至少二阶段制粒法制备的崩解性颗粒组合物、和分配系数为-6.0~10.0的药效成分。
[方案2]
方案1所记载的口腔内崩解片剂，其中，药效成分的分配系数为-5.0~6.0。
[方案3]
方案1或2所记载的口腔内崩解片剂，其中，药效成分的含有率为30%以上。
[方案4]
方案3所记载的口腔内崩解片剂，其中，药效成分的含有率为40%以上。
[方案5]
方案4所记载的口腔内崩解片剂，其中，药效成分的含有率为50%以上。
[方案6]
方案5所记载的口腔内崩解片剂，其中，药效成分的分配系数为0.8~4.0，且药效成分的含有率为60%以上。
[方案7]
方案1~6中任一项所记载的口腔内崩解片剂，其特征在于，二阶段制粒法为含有包含酸式羧甲基纤维素的第一崩解剂成分、酸式羧甲基纤维素以外的第二崩解剂成分、和赋形剂这三种成分的崩解性颗粒组合物的制备方法，且包括：使用该三种成分中的任意两种成分的第一湿式制粒工序，和至少使用第一湿式制粒工序中得到的制粒物和第一湿式制粒工序中未使用的剩余的一种成分的第二湿式制粒工序。
[方案8]
方案1~7中任一项所记载的口腔内崩解片剂，其片剂硬度为30~100N，且水中崩解时间为10~30秒。
[方案9]
方案1~7中任一项所记载的口腔内崩解片剂，其中，药效成分选自克霉唑(clotrimazole)、布洛芬(ibuprofen)、乙水杨胺(ethenzamide)、对乙酰氨基酚(acetaminophen)、法莫替丁(famotidine)、抗坏血酸、甘氨酸和天冬氨酸。
发明效果
根据本发明，可提供药效成分的含量高且具有优异的片剂硬度和崩解性的口腔内崩解片剂等。
附图说明
图1显示药效成分的分配系数的利用CAChe得到的计算值与实验值的相关性。
图2显示药效成分的分配系数的利用KOWWIN得到的计算值与实验值的相关性。
具体实施方式
本发明涉及口腔内崩解片剂，其含有：通过至少二阶段制粒法制备的崩解性颗粒组合物，和分配系数(logP)为-6.0~10.0、优选为-5.0~6.0的药效成分。
在这里，分配系数为表示化合物整体的疏水性的数值。在本发明中，如下所示，各药效成分的分配系数为根据计算求得的值。
作为计算值，采用通过原理(1)求得的值，在药效成分的结构为如氨基酸那样保持两性离子状态的化学结构时采用通过(2)求得的值。
(1)利用CAChe得到的logP计算值，使用如下所示的计算式。
logP=Σniai
式中的ni表示各原子团的数量。另外，式中的ai表示各原子团的贡献率。各原子团的贡献率的数值参照下列文献。
(参照文献：JournalofComputationalChemistry,Vol.9,No.1,80-90(1988))
(2)利用KOWWIN得到的logP计算值，使用如下所示的计算式。
logP=Σfini+Σcjnj+0.229
式中的fi表示各原子团的系数，式中的ni表示各原子团的数量。另外，式中的cj表示各校正因子的系数，式中的nj表示各校正因子的数量。各原子团的系数和各校正因子的系数的数值参照下列文献。
(参照文献：JournalofPharmacologicalSciences84,83-92(1995))
换言之，分配系数高的药效成分的疏水性高，推测含有该药效成分的口腔内崩解片难以将水导流至片剂内部，因此有损害崩解性之虞。另外，分配系数低的药效成分的亲水性高，在水中容易溶解，另一方面在压片压缩时在片剂内部药效成分彼此提高粘合性，有使片剂的成形性或崩解性降低的可能性。
另一方面，分配系数的实测值是使用在使药效成分溶解在水和正辛醇这两相中时，通过分光光度法、气相色谱法或液相色谱法等现有的定量法计算的各相中的药效成分浓度，根据以下计算式计算。
LogP=Log[(正辛醇相的药效成分浓度)/(水相的药效成分浓度)]
需说明的是，将计算式与实测值的关系等示出于图1和图2中。
本发明的口腔内崩解片中所含的药效成分是指药用成分或食品·保健食品的营养成分。对于药效成分，可单独添加药效成分，或添加为了缓释或掩蔽苦味等而对药效成分进行包衣或制粒而得到的成分。
本发明的口腔内崩解片剂中所含的药效成分的用途·种类等无特殊限制，例如作为药效成分的用途·种类，可列举出中枢神经系统用药、外周神经系统用药、感觉器官用药、循环器官用药、呼吸器官用药、消化器官用药、激素药物、泌尿生殖器官用药、其它的各种器官系统用药品、维生素药物、滋养强壮药、血液·体液用药、其它的代谢性药品、细胞活化用药、肿瘤用药、放射性药品、变态反应用药、其它的组织细胞功能用药品、生药、中药制剂、其它的以生药和中药处方为基础的药品、抗生素制剂、化学疗法药剂、生物学制剂、针对寄生动物的药、针对其它病原生物的药品、调剂用药、诊断用药、公共卫生用药、体外诊断用药品等。
作为具有上述特定范围的分配系数的药效成分的实例，可列举出选自克霉唑、布洛芬、乙水杨胺、对乙酰氨基酚、法莫替丁、抗坏血酸、甘氨酸、洛索洛芬(loxoprofen)、咖啡因、氯雷他定、尿囊素铝(aldioxa)、吡哌酸、氟喹酮(afloqualone)、氯贝丁酯(clofibrate)和天冬氨酸的药效成分。
需说明的是，对于在本申请发明中使用的代表性的药效成分，将通过上述方法计算的分配系数的计算值和实验值示出于表1中。
[表1]
本发明的口腔内崩解片剂中所含的药效成分的含量无特殊限制，但特别是通过使用具有上述分配系数的药效成分，可在口腔内崩解片剂中以优选30%以上、更优选40%以上、进一步优选50%以上的含有率含有药效成分。
因此，对于本发明的优选的口腔内崩解片剂，例如可将分配系数为0.8~4.0的药效成分的含有率设为60%以上。
除了药效成分以外，本发明的口腔内崩解片剂可根据需要含有赋形剂、表面活性剂、润滑剂、酸味剂、甜味剂、矫味剂、香料、着色剂、稳定剂等药学上可允许的其它任意成分作为助剂。作为这些任意成分，例如可使用《医药品添加物辞典》(日本药事日报社)、日本药典中记载的该成分。需说明的是，这些助剂的种类无特殊限制。另外，只要可发挥本发明所期望的效果，任意成分的配合比例无特殊限制，可由本领域技术人员适宜确定。这样的口腔内崩解片剂可通过压片等本领域技术人员公知的任意方法来制剂化。
作为片剂等的崩解机制，提出了“毛细作用(wicking)”、“溶胀(swelling)”、“变形(deformation)”和“互斥(repulsion)”这4种。其中，所谓毛细作用是指，水分经由片剂中所含的崩解剂等成分浸透，结果，片剂中所含的各颗粒间的粘合力减弱而进行崩解的机制。作为促进这样的毛细作用的效果高的崩解剂的代表例，已知有酸式羧甲基纤维素。另外，所谓溶胀是指，水浸透至崩解剂中，结果，崩解剂本身溶胀而进行崩解的机制。
本发明的通过至少二阶段制粒法制备的崩解性颗粒组合物例如可含有酸式羧甲基纤维素作为第一崩解剂成分。该物质是被称为羧甲纤维素的物质，可用作药品添加剂。与酸式羧甲基纤维素同样地，例如，羧甲基纤维素的钙盐和羧甲基纤维素钠的交联物均为水不溶性，可在片剂等中用作崩解剂。另一方面，羧甲基纤维素的钠盐为水溶性，可用于粘合剂等目的。需说明的是，有时也将羧甲基纤维素的盐记为羧甲纤维素。
此外，作为本发明的崩解性颗粒组合物的第二崩解剂成分，可使用酸式羧甲基纤维素以外的本领域技术人员公知的任意崩解剂。但是，为了得到如上所示的不同崩解机制的复合效果，优选使用促进毛细作用以外的机制(例如溶胀)的效果优异的崩解剂作为第二崩解剂成分。作为这样的崩解剂的优选例，可列举出交聚维酮、交联羧甲纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙、羟丙基淀粉和淀粉等。需说明的是，交聚维酮为1-乙烯基-2-吡咯烷酮的交联聚合物的通称，交联羧甲纤维素钠为羧甲基纤维素钠的交联物的通称。
其中，优选选自交聚维酮、交联羧甲纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素或羧甲基纤维素钙的一种或两种以上的任意组合。
本发明的崩解性颗粒组合物可含有本领域技术人员公知的作为赋形剂的任意化合物作为第三成分。作为其代表例，可列举出甘露醇、赤藓糖醇、山梨糖醇、D-葡萄糖醇(麦芽糖醇)、木糖醇、海藻糖、乳糖和麦芽糖等糖或糖醇。此外，作为优选例，可列举出甘露醇、赤藓糖醇、海藻糖、山梨糖醇和D-葡萄糖醇(麦芽糖醇)。作为赋形剂，也可使用从它们中适当地选择的2种以上的化合物。此外，在本发明的第一湿式制粒工序和第二湿式制粒工序的各工序中使用赋形剂时，它们可为相互相同的种类(相同的组合)或不同的种类(不同的组合)。
通过本发明方法制备的崩解性颗粒组合物可进一步含有本领域技术人员公知的结晶纤维素作为第四成分。作为其代表例，可列举出アビセル(FMCCorporation)、セオラス(旭化成化学)、ビバプアー(Rettenmaier公司)等市售品。
此外，在本发明的崩解性颗粒组合物中，例如为了调整崩解力、粘合力和片剂的服用感等诸特性，也可在不损害由上述三种成分或四种成分得到的本发明的效果的范围内适宜添加混合本领域技术人员公知的任意成分。作为这样的成分的实例，可列举出助流剂、无机赋形剂、甜味剂、香料和着色料等。
本发明的崩解性颗粒组合物中各成分的配合量可根据各成分的种类、作为崩解性颗粒组合物的使用对象的药效成分的种类和用途、作为最终制品的口腔内崩解片剂的用途等，由本领域技术人员适宜确定。通常，相对于崩解性颗粒组合物的总重量，第一崩解剂成分为10~50重量%，第二崩解剂成分为1~20重量%，作为第四成分的结晶纤维素为1~40重量%，且赋形剂为30~89重量%的范围。
本发明的崩解性颗粒组合物优选具有如下所述的物性：
(1)平均粒径：50~200微米(例如50~150微米)，(2)水分：0.5~6重量%(例如0.5~3重量%)。
需说明的是，这些物性值通过以下的条件·方法进行测定。
平均粒径：使用φ75mm的自动振荡筛(M-2型，筒井理化学器械株式会社)对2g的崩解性颗粒组合物进行测定。需说明的是，在本申请说明书中，“R”指曲率半径。
水分：使用卤素水分测定器(HB43型，MettlerToledo公司)对5g的崩解性颗粒组合物进行测定。
制备该崩解性颗粒组合物的二阶段制粒法的具体方案无特殊限制，可由本领域技术人员适宜选择具体条件。
在本发明的至少二阶段制粒法中，第一制粒工序和第二制粒工序可通过在水存在下使各成分分散并干燥而形成复合物的方法(即湿式制粒法)来进行。作为湿式制粒法的具体例，可列举出喷雾干燥、滚动制粒、搅拌制粒和流化床制粒等喷雾法，冷冻干燥法，以及捏合制粒等，可通过这些本领域技术人员公知的任意方法来制备。
由于酸式羧甲基纤维素等崩解剂为亲水性，所以通过利用湿式制粒，在水存在下进行搅拌等施加物理性力的操作，使颗粒自干燥粉末时的凝聚状态变为更分散的状态。由于进行通过水喷雾的分散化和干燥的流化床制粒、喷雾干燥、滚动制粒和搅拌制粒等可最容易地进行分散，且干燥速度快，所以优选这些方法。
其中，流化床制粒法为一边用暖风吹浮粉体一边喷雾水或含有粘合剂的水溶液等而进行的制粒法，由于喷雾条件等的调节容易等，所以为最优选的方法。
例如，在含有包含酸式羧甲基纤维素的第一崩解剂成分、酸式羧甲基纤维素以外的第二崩解剂成分、和赋形剂这三种成分的崩解性颗粒组合物的制粒法的第一湿式制粒工序中，可由本领域技术人员根据它们的种类·量等适宜确定使用该三种成分中的任意哪两种成分。例如，可使用第一崩解剂成分或第二崩解剂成分的任一种和赋形剂进行第一湿式制粒工序。
作为上述制粒法的具体方案，可列举出：(1)在第一湿式制粒工序中，使用第一崩解剂成分(或第二崩解剂成分)和赋形剂这两种成分，且在第二湿式制粒工序中使用第二崩解剂成分(或第一崩解剂成分)的方法；(2)在第一湿式制粒工序中，使用第一崩解剂成分和第二崩解剂成分这两种成分，且在第二湿式制粒工序中使用赋形剂的方法；和(3)在第一湿式制粒工序中，使用第一崩解剂成分(或第二崩解剂成分)和赋形剂这两种成分，且在第二湿式制粒工序中使用第二崩解剂成分(或第一崩解剂成分)和赋形剂这两种成分的方法等。
此外，对于除上述三种成分以外还含有结晶纤维素作为第四成分的崩解性颗粒组合物的制粒法，可采取以下2种方案：
(1)崩解性颗粒组合物的制备方法，其特征在于，包括：使用该四种成分中的任意两种或三种成分的第一湿式制粒工序，至少使用第一湿式制粒工序中得到的制粒物和该四种成分中在第一湿式制粒工序中未使用的剩余的一种或两种成分的第二湿式制粒工序；和
(2)崩解性颗粒组合物的制备方法，其特征在于，包括：使用结晶纤维素以外的该三种成分中的任意两种成分的第一湿式制粒工序，至少使用第一湿式制粒工序中得到的制粒物和第一湿式制粒工序中未使用的剩余的一种成分的第二湿式制粒工序，和在第二湿式制粒工序中得到的制粒物中混合结晶纤维素的第三工序。
需说明的是，在使用上述四种成分的制备方法中，其中的任一种成分均只可在一个制粒工序中使用。例如，在第二湿式制粒工序中，只可使用第一湿式制粒工序中得到的制粒物和第一湿式制粒工序中未使用的剩余的成分。或者，也可将一种成分用在多个制粒工序中。例如，也可将结晶纤维素等各成分用在第一湿式制粒工序和第二湿式制粒工序这两个工序中。
需说明的是，本发明的崩解性颗粒组合物中可适宜含有的、上述四种成分以外的本领域技术人员公知的各种任意成分可在第一湿式制粒工序和/或第二湿式制粒工序中适宜添加。或者，在第三工序以后的适当制粒工序中，也可添加混合这些任意成分。
此外，在第一和第二的各湿式制粒工序中，喷雾(spray)速度或气体供给温度、排气温度、气体供给量等诸条件可根据各成分的种类·量等，由本领域技术人员适宜确定。
在利用流化床制粒法的第一湿式制粒工序和第二湿式制粒工序的任一工序中，作为喷雾液的介质，例如可列举出水、乙醇、甲醇、丙酮等药品或食品中可允许的溶剂。或者，作为喷雾液，可列举出溶解有低于10%的该崩解性颗粒组合物的成分的水溶液等，特别优选水或该水溶液。
通过具有如上所述的构成，本发明的口腔内崩解片剂具有优异的片剂硬度和崩解性。具体而言，其特征在于，硬度为30~100N，优选为40~100(N)，更优选为50~100(N)，进一步优选为60~150(N)，进一步优选为70~150(N)，且水中崩解时间为10~30(秒)，更优选为10~24(秒)，进一步优选为10~20(秒)。
需说明的是，在本说明书中引用的全部现有技术文献记载的内容作为参照引入本说明书中。
下面，通过实施例更具体地说明本发明，但本发明并不限于这些实施例。
实施例
实施例1
(崩解性颗粒组合物的制备)
作为第一湿式制粒工序，将280g的甘露醇(D-甘露醇，默克公司)、75g的羧甲纤维素(NS-300，五德药品株式会社)投入至流化床制粒机(LAB-1，株式会社Powrex)中，以24g/min的速度喷雾227g的纯化水，由此进行制粒，进而作为第二湿式制粒工序，添加40g的交聚维酮(PolyplasdoneINF-10，ISPJapan)、100g的结晶纤维素(セオラスPH-101，旭化成化学)，以10g/min喷雾300g的纯化水，由此得到制粒物(本发明的崩解性颗粒组合物)。将99.5重量份的得到的制粒物与0.5重量份的硬脂酸镁(太平化学产业株式会社)混合，使用简易片剂成形机(HANDTAB-100，市桥精机株式会社)，在6.0kN的压片压缩力下进行压片，得到直径为8.0mm、R6.5、重量为250mg的片剂。需说明的是，制粒物具有以下物性值：(1)平均粒径：93微米，(2)水分：1.8重量%。
(口腔内崩解片剂的制备)
作为第三工序，将59.5重量份的得到的崩解性颗粒组合物与40重量份的克霉唑(和光纯药工业)和0.5重量份的硬脂酸镁(太平化学产业株式会社)混合，使用简易片剂成形机(HANDTAB-100，市桥精机株式会社)，在6.0kN的压片压缩力下进行压片，得到直径为8.0mm、平角片、重量为250mg的片剂。
实施例2-19
(口腔内崩解片剂的制备)
将实施例1的崩解性颗粒组合物与表2的药效成分和0.5重量份的硬脂酸镁混合，使用简易片剂成形机(HANDTAB-100，市桥精机株式会社)，在表2所示的压片压缩力下进行压片，得到直径为8.0mm、平角片、重量为250mg的片剂。
[硬度和崩解性试验的评价]
对于以上实施例中得到的各片剂，通过以下方法测定硬度和水中崩解时间。将硬度和崩解时间等的测定结果示出于表2中。
需说明的是，这些物性值通过以下的条件·方法进行测定。
硬度：使用数字木屋式硬度计(株式会社藤原制作所)，测定硬度(N)。
水中崩解时间：依据日本药典记载的方法(其中，无辅助盘)，使用崩解试验仪(NT-400，富山产业株式会社)，测定水中崩解时间。
硬度和崩解时间分别进行6次测定，将它们的平均值作为测定结果。
[表2]
1)利用CAChe得到的logP计算值。
2)利用KOWWIN得到的logP计算值。
产业上的可利用性
本发明大大有助于具有优异的片剂硬度和崩解性的口腔内崩解片剂的研究·开发。
Claims (9)
1.口腔内崩解片剂，其含有：通过至少二阶段制粒法制备的崩解性颗粒组合物、和分配系数为-6.0~10.0的药效成分。
2.权利要求1的口腔内崩解片剂，其中，药效成分的分配系数为-5.0~6.0。
3.权利要求1或2的口腔内崩解片剂，其中，药效成分的含有率为30%以上。
4.权利要求3的口腔内崩解片剂，其中，药效成分的含有率为40%以上。
5.权利要求4的口腔内崩解片剂，其中，药效成分的含有率为50%以上。
6.权利要求5的口腔内崩解片剂，其中，药效成分的分配系数为0.8~4.0，且药效成分的含有率为60%以上。
7.权利要求1~6中任一项的口腔内崩解片剂，其特征在于，二阶段制粒法为含有包含酸式羧甲基纤维素的第一崩解剂成分、酸式羧甲基纤维素以外的第二崩解剂成分、和赋形剂这三种成分的崩解性颗粒组合物的制备方法，且包括：使用所述三种成分中的任意两种成分的第一湿式制粒工序，和至少使用第一湿式制粒工序中得到的制粒物和第一湿式制粒工序中未使用的剩余的一种成分的第二湿式制粒工序。
8.权利要求1~7中任一项的口腔内崩解片剂，其片剂硬度为30~100N，且水中崩解时间为10~30秒。
9.权利要求1~7中任一项的口腔内崩解片剂，其中，药效成分选自克霉唑、布洛芬、乙水杨胺、对乙酰氨基酚、法莫替丁、抗坏血酸、甘氨酸和天冬氨酸。
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