CN103768068A - 一种波生坦药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种波生坦药物组合物，所述组合物增加了组合物的溶出度，提高了制剂的稳定性；本发明还涉及波生坦药物组合物的制备方法，所述制备方法简单，易操作，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种波生坦药物组合物及其制备方法，属药物制剂领域。
背景技术
肺动脉高压是各种原因引起的静息状态下右心导管测得的肺动脉平均压大于等于25mmHg的一组临床病理生理综合症，是我国临床常见疾病，致残和致死率颇高，也是严重危害患者身心健康，增加社会医疗负担的重大疾病。
波生坦是一种双重内皮素受体拮抗剂，对ETA和ETB受体具有亲和作用，可降低肺和全身血管阻力，从而在不增加心率的情况下增加心脏输出量，临床上用于治疗WHO Ⅲ期和Ⅳ期原发性肺高压病人的肺动脉高压或硬皮病引起的肺高压。其化学名为N-[6-（2-羟基乙氧基）-5-（2-甲氧基苯氧基）-2-嘧啶-2-基-嘧啶-4-基]-4-叔丁基苯磺酰胺，结构式如下：
药物在体内要经过吸收、分布等过程，尤其是口服给药，固体口服药物被体内吸收并发挥作用与活性成分的水溶性有关，水不溶性药物由于不能有效地溶解于胃肠液，限制其生物利用度，降低了疗效。提高难溶性药物的溶解度，是提高固体制剂生物利用度的关键。
波生坦水溶性差，含有波生坦的药物组合物溶出度不好，进入人体后不易被吸收，影响制剂的生物利用度，进而降低疗效。为了改善波生坦制剂的溶出度，CN102114005公开了一种波生坦胶囊及其制备方法，该胶囊包括31.25-125份波生坦、6-15份固体分散体、55-80份填充剂、6-13份崩解剂、适量粘合剂、0.4-1.0份润滑剂，其中所述固体分散体选自聚乙二醇6000、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇6000与聚乙烯吡咯烷酮的混合物，虽然固体分散体的加入提高了波生坦胶囊的溶出度，但仍不理想，并且导致了产品杂质含量过高，易造成患者不良反应和不良事件的产生。
发明内容
本发明提供一种波生坦药物组合物，所述组合物不包括固体分散体，具有很好的溶出度，并且该组合物杂质含量少，制剂性质稳定。
本发明还提供一种波生坦药物组合物的制备方法，该方法工艺简单、易操作，成本低，适合工业化生产。
本发明具体技术方案如下：
本发明一方面提供一种波生坦药物组合物，所述组合物中活性成分为波生坦，组合物还包括辅料，筛选并加入合适的辅料，能够保证组合物按一定的速度和时间释放，并提高了波生坦药物组合物的溶出度和稳定性。
对固体制剂来说，药物的溶出速度直接影响药物的吸收速度，根据Noyes-Whitney方程，减小活性成分粒径是提高药物溶出速度的有效方法之一。通常意义上说，粒径减小，其表面积增加，有助于溶出度的提高。本发明为解决波生坦水溶性差，制剂溶出度低的问题，将本发明所述波生坦药物组合物中活性成分波生坦的粒径减小到d(0.9)为 80μm以下，由于粒径的减小，波生坦药物组合物的溶出度有了大幅提高。尽管粒径越小，对溶出度的贡献越大，但粒径过小无疑会提高工艺复杂性并增加生产成本，因此综合生产工艺复杂程度及成本，本发明中波生坦粒径d(0.9)优选为10-50μm，具有上述粒径的波生坦制备方法可通过常规的方法制备，例如：剪切法、研磨法、喷雾干燥法等。
本发明波生坦药物组合物辅料中不包括固体分散体，但溶出度更好，杂质水平更低，产品质量更高。
本发明中所述辅料包括稀释剂，稀释剂的加入保证了制剂具有一定的体积和重量，减少活性成分的剂量偏差，在常用稀释剂中，本发明优选乳糖、甘露醇、甘露醇和微晶纤维素的混合物、乳糖和微晶纤维素的混合物、乳糖和磷酸氢钙的混合物、甘露醇和磷酸氢钙的混合物作为稀释剂，由于乳糖和甘露醇为水溶性辅料，且流动性、可压性均良好，在制剂崩解的同时，乳糖和甘露醇可快速溶于水，增加波生坦药物组合物的溶出度；乳糖与微晶纤维素配合使用，优选乳糖和微晶纤维素的重量比为1：1-5：1，波生坦药物组合物的溶出度有较大提高。
所述辅料包括崩解剂，崩解剂能够促进组合物的崩解和溶出，所述崩解剂优选低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠或羧甲基淀粉钠中的一种，进一步优选交联聚维酮，其崩解性能好，崩解能力强，更有助于波生坦药物组合物的崩解。
所述辅料包括粘合剂，粘合剂优选聚维酮和羟丙甲纤维素中的一种，进一步优选聚维酮。
为提高压片时颗粒的流动性，防止粘冲，所述波生坦药物组合物还包括润滑剂，润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶或山嵛酸甘油酯中的一种或两种。
本发明所述波生坦药物组合物中，各组分的优选用量比为：
波生坦 60-65份
稀释剂 95-140份
崩解剂 7.7-12.3份
粘合剂 1.0-3.0份
润滑剂 0-3.0份
进一步优选
波生坦 60-65份
稀释剂 110-125份
崩解剂 8.5-10.5份
粘合剂 1.8-2.2份
润滑剂 1.8-2.2份
本发明所述波生坦药物组合物为常规的口服固体制剂，优选片剂或胶囊。所述制剂的规格为每单位片剂或胶囊中含有波生坦62.5mg、125mg等。
本发明所提供的波生坦药物组合物，波生坦的粒径d(0.9)控制在80μm的范围内，显著提高了制剂的溶出度，同时对波生坦处方进行了研究，优选了特定的辅料及用量比，改善了制剂的溶出度，同时提高了制剂的稳定性。
本发明另一方面，提供了波生坦药物组合物的制备方法，所述方法包括如下步骤：
a. 将波生坦、稀释剂、崩解剂和粘合剂，混合均匀，制得混粉；
b. 向上述混粉中加入水、乙醇或其混合液，过筛，制湿颗粒；
c. 干燥，整粒；
d. 压片或装入胶囊。
所述方法步骤c和d之间还包括加入润滑剂的步骤。
本发明采用湿法制粒制备波生坦药物组合物，该制备方法简单，所得制剂稳定，对于波生坦来说，并采用粘合剂干法加入相比粘合剂配成溶液后加入，制剂具有更好的溶出度。
具体实施方式
实施例1
制备方法：
a. 通过剪切法制备d(0.9)为80μm的波生坦；
b. 将步骤a所得波生坦、乳糖、低取代羟丙基纤维素和聚维酮，混合均匀，制得混粉；
c. 向上述混粉中加入乙醇，过筛，制湿颗粒；
d. 40-50℃干燥，干燥至水分低于5%，整粒；
e. 压片或装入胶囊。
实施例2
制备方法：
a. 通过喷雾干燥法制备d(0.9)为60μm的波生坦；
b. 将步骤a所得波生坦、甘露醇、羧甲基淀粉钠和羟丙甲纤维素，混合均匀，制得混合物；
c. 向上述混合物中加入水，过筛，制湿颗粒；
d. 40-50℃干燥，干燥至水分低于5%，整粒；
e. 加入硬脂酸镁和山嵛酸甘油酯，混合均匀；
f. 压片或装入胶囊。
实施例3
制备方法：按照实施例2中的方法制备。
实施例4
制备方法：按照实施例2中的方法制备。
实施例5
制备方法：按照实施例2中的方法制备。
实施例6
制备方法：按照实施例2中的方法制备。
实施例7
制备方法：按照实施例2中的方法制备。
实施例8
制备方法：按照实施例2中的方法制备。
实施例9
制备方法：按照实施例2中的方法制备。
实施例10
制备方法：
将原料和各辅料分别过100目筛备用，将聚乙二醇6000与波生坦混合均匀，再将混合物倒入装有乳糖、羧甲基淀粉钠的容器中搅拌均匀，并将5%聚维酮K30的水溶液加入适量到容器中制成软材，14目筛制粒；50-60℃干燥至水分2.0-4.5%，14目筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，送检测含量；根据检测结果确定胶囊填装范围，进行3#胶囊填装，检测合格后，包装，即得。
溶出度试验
采用HPLC法测试上述实施例中样品在的溶出度，溶出介质为水，结果见表一。
表一 实施例中样品的溶出度（%）测试结果
将实施例1-10所得样品常温下放置6个月后，在两种不同溶出条件下的溶出度实验，结果见表二。
表二不同介质溶出度(%)对比实验结果
有关物质测定试验
将上述实施例的样品分别储存于40
2℃，75
5%相对湿度（RH）下，按选定的时间间隔（1个月、2个月、3个月，6个月），采用HPLC法测定上述实施例样品中有关物质含量，结果见表三。
表三 上述实施例中样品有关物质含量（%）测定结果
Claims (11)
1.一种波生坦药物组合物，其特征在于，所述组合物包括波生坦，稀释剂，崩解剂和粘合剂，其中组合物不包括固体分散体。
2.根据权利要求1所述的波生坦药物组合物，其特征在于，所述波生坦的粒径d(0.9)不大于80μm。
3.根据权利要求2所述的波生坦药物组合物，其特征在于，所述波生坦的粒径d(0.9)为10-50μm。
4.根据权利要求1所述的波生坦药物组合物，其特征在于，所述稀释剂选自乳糖、甘露醇、甘露醇和微晶纤维素的混合物、乳糖和微晶纤维素的混合物、乳糖和磷酸氢钙的混合物、甘露醇和磷酸氢钙的混合物；崩解剂选自交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠或羧甲基淀粉钠中的一种；粘合剂选自聚维酮或羟丙甲纤维素中的一种。
5.根据权利要求4所述的波生坦药物组合物，其特征在于，所述稀释剂为乳糖和微晶纤维素的混合物；崩解剂为交联聚维酮；粘合剂为聚维酮。
6.根据权利要求5所述的波生坦药物组合物，其特征在于，所述混合物中乳糖和微晶纤维素的重量比为1：1-5：1。
7.根据权利要求1所述的波生坦药物组合物，其特征在于，所述组合物还包括润滑剂，所述润滑剂选自硬脂酸镁、山嵛酸甘油酯或微粉硅胶中的一种或两种。
8.根据权利要求1-7任一项所述的波生坦药物组合物，其特征在于，所述组合物各组分用量比为：
波生坦 60-65份
稀释剂 95-140份
崩解剂 7.7-12.3份
粘合剂 1.0-3.0份
润滑剂 0-3.0份。
9.根据权利要求8所述的波生坦药物组合物，其特征在于，所述组合物各组分用量比为：
波生坦 60-65份
稀释剂 110-125份
崩解剂 8.5-10.5份
粘合剂 1.8-2.2份
润滑剂 1.8-2.2份。
10.制备权利要求1所述的波生坦药物组合物的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
a.将波生坦、稀释剂、崩解剂和粘合剂，混合均匀，制得混粉；
b.向上述混粉中加入水、乙醇或其混合液，过筛，制湿颗粒；
c.干燥，整粒；
d.压片或装入胶囊。
11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述方法步骤c和d之间还包括加入润滑剂的步骤。
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