CN102406622B

CN102406622B - 一种托伐普坦的固体制剂

Info

Publication number: CN102406622B
Application number: CN201110385350.0A
Authority: CN
Inventors: 魏方; 代孔恩; 葛光华; 彭俊清; 胡李斌; 李巧霞
Original assignee: Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2011-11-16
Filing date: 2011-11-16
Publication date: 2017-02-08
Anticipated expiration: 2031-11-16
Also published as: CN102406622A

Abstract

本发明提供了一种托伐普坦固体制剂。该固体制剂通过将托伐普坦与载体溶解、干燥后得到的托伐普坦无定形组合物与其他药学上可接受辅料制备而成，其中托伐普坦与载体的重量比1∶1.5至1∶5之间。该制剂溶出度好，稳定性好，生物利用度高。

Description

一种托伐普坦的固体制剂

技术领域

本发明涉及一种含有托伐普坦的固体制剂。

背景技术

托伐普坦由日本大冢制药公司开发，2009年分别在美国和欧洲上市，商品名：SAMSCA，主要用于治疗心力衰竭、肝硬化和抗利尿激素分泌不足综合征患者的低钠血症。托伐普坦化学名：N-[4-[(5R)-7-氯-5-羟基-2，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂卓-1-甲酰基]-3-甲基苯基]-2-甲基苯甲酰胺，其结构式如下：

托伐普坦是FDA批准的第一个口服非肽类加压素V₂受体拮抗剂，每天仅需口服一次。托伐普坦是一种选择性精氨酸血管加压素V₂受体拮抗剂，能阻止精氨酸血管加压素(AVP)与肾单位远端的V₂受体结合，产生排水利尿作用而无电解质丧失，故临床上用于治疗低钠血症。

大多数口服固体制剂药物从制剂内释放出并溶解于体液，经吸收进入血液循环，达到一定血药浓度后方能奏效。对于难溶性药物，其溶出是吸收的限速过程，常常是影响其生物利用度的最主要因素。托伐普坦是BCS分类中IV类药，即低溶低渗药物。基于这一性质，本发明采用聚维酮、共聚维酮之类的高分子聚合物对托伐普坦进行处理，托伐普坦以无定形形式存在，提高了托伐普坦的溶解度和溶出速度，促进其在体内的吸收，提高生物利用度，而且操作简单，适合于工业化生产。

日本大冢制药株式会社的公开专利CN101686941(A)公开了通过将托伐普坦与羟丙基纤维素溶于二氯甲烷与低级醇的混合溶剂喷雾干燥而形成非晶形组合物以改进其溶解度。

日本大冢制药株式会社的授权专利JP4210355(B)公开了通过将托伐普坦与羟丙基纤维素1∶1的重量比溶于二氯甲烷与低级醇的混合溶剂喷雾干燥而形成非晶形组合物以改进其溶解度。同时公开了用聚维酮取代羟丙基纤维素在同样的条件下溶出效果不佳。本发明发现在托伐普坦或其可药用盐与聚维酮在1∶1.5至1∶5之间时，可以达到良好的溶解性和有效成分在胃肠道充分的吸收性。

天津市汉康医药生物技术有限公司的公开专利CN101919864(A)公开了将经气流粉碎的托伐普坦与等量的羟丙基倍他环糊精混合研磨粉碎来解决溶解度问题。该工艺采用羟丙基倍他环糊精不仅工艺复杂而且生产成本高，不利于产品推广。

北京德众万全医药科技有限公司的公开专利CN102114001(A)公开了对托伐普坦原料药进行微粉化处理，使90％以上微粒的粒径小于75μm来解决溶出问题。

本发明通过大量实验筛选，提出了更经济，更简洁的新办法，其具体是制备托伐普坦与载体或减压干燥或喷雾干燥或冷冻干燥或流化床干燥得到组合物与药学上可接受辅料制备的固体制剂。该固体制剂中托伐普坦以无定形形式存在。此方法大大提高了托伐普坦的体外溶出度，从而为该药物在临床中的广泛推广，起到更积极的作用。

发明内容

本发明提供了一种托伐普坦固体制剂，该托伐普坦固体制剂具有良好溶解性和吸收性。

本发明人发现，将托伐普坦和载体溶解后或减压干燥或喷雾干燥或冷冻干燥或流化床干燥后，进一步与其他药学上可接受辅料制备的固体制剂，产生了具有良好体外溶出性能，使得有效成分在胃肠道中有充分的吸收。

本发明提供了如以下1-3项发明：

第1项、本发明提供了一种托伐普坦的组合物，其含有：

(a)托伐普坦或其可药用盐

(b)载体

其特征在于载体选自聚维酮、共聚维酮中的一种或几种，并且托伐普坦以无定形形式存在。其中托伐普坦或其可药用盐与载体的重量比例为1∶1.5至1∶5之间。

第2项、一种固体制剂，其特征在于含有第1项所述的托伐普坦组合物。

第3项、本发明还提供了制备第2项所述的托伐普坦固体制剂的方法，包含如下步骤：

①将托伐普坦或其可药用盐与载体一起溶解在有机溶剂中；

②通过干燥溶液除去溶剂，获得包含托伐普坦和载体的组合物；

③将组合物与药学上可接受的辅料制备成固体制剂。

以上所述载体聚维酮(PVP)是一种白色到乳白色、无臭或几乎无臭的吸湿性细粉，主要成分为N-乙烯吡咯烷酮，水溶性的聚合物。聚维酮对热稳定性好，能溶于多种有机溶剂。以聚维酮为载体的组合物主要用于提高难溶性药物的溶出度和生物利用度，其作用机理是由于氢键作用或络合作用，聚维酮的粘度增大而抑制药物晶核的形成及成长。使药物无定形态，增加药物的溶出。

以上所述载体共聚维酮为水溶性有机高分子化合物，是N-乙烯基吡咯烷酮(PVP)与醋酸乙烯酯(VA)的线性共聚物(简称PVP/VA)。由于共聚维酮分子是PVP和VA的共聚结构，因此它兼具了两者的性质，共聚维酮保留了PVP良好的水溶性、粘结性和成膜性，又比PVP具有相对低得多的吸水性和更为宽广的溶解性能、更好的塑性和更强的表面活性，对疏水性表面的亲和力比聚维酮(PVP)大。

用于本发明的聚维酮(PVP)和共聚维酮可以通过公知的方法产生，或者可以选自市售的产品，优选产品在25℃，固含量5％的水溶液中粘度为＜15mpa·s；用作增溶剂的市售商品例子包括“Plasdone K-25”“Plasdone K-29/32”、“Plasdone S-630”(International Specialty Products)或“Kollidon 25”、“Kollidon 30”、“Kollidon12PF”、“Kollidon17PF”、“Kollidon VA64”、“Kollidon VA64 Fne”(BASF)等。

当高分子聚合物用量太少，托伐普坦在胃肠道中不溶解，无法吸收；当高分子聚合物用量太多，托伐普坦在胃肠道中根本不分散或崩解，无法显示药理活性。

本发明人通过大量的实验筛选发现当托伐普坦与聚维酮和/或共聚维酮的比例为1∶1.5至1∶5之间可以获得满意溶出性能和崩解性能的口服固体制剂。

根据本发明，有机溶剂可以是能溶解包含托伐普坦和载体的任何常规已知的有机溶剂。有机溶剂的例子包括低级醇，如甲醇、乙醇或异丙醇；酮类，如丙酮、甲基乙基酮；卤代烃，如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿或四氯化碳；以及它们的混合溶剂。

根据本发明，有机溶剂优选95％乙醇、无水乙醇、二氯甲烷、丙酮、异丙醇中的一种或几种。

所述托伐普坦固体制剂，其特征在于给药形式可以是片剂、颗粒剂、胶囊剂和分散剂等形式存在。

所述的托伐普坦固体制剂中可加入适量的药学上可接受的稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。

适合本发明的托伐普坦固体制剂的稀释剂包括：甘露醇、乳糖、微晶纤维素、淀粉、玉米淀粉、部分预胶化淀粉、蔗糖、乳糖、葡萄糖、普鲁兰糖、糊精、磷酸氢钙、磷酸二氢钙、麦芽糖醇。

适合本发明的托伐普坦固体制剂的崩解剂，包括：羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钙、低取代羟丙纤维素、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮，优选羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮。

适合本发明的托伐普坦固体制剂的粘合剂，包括：羟乙基纤维素、乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、聚维酮、共聚维酮、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、淀粉糖浆、山梨醇、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、马铃薯淀粉、部分预胶化淀粉、羧甲基乙基纤维素、羧甲基纤维素。

适合本发明的托伐普坦固体制剂的润滑剂，包括：滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶。

附图说明

图1是托伐普坦的DSC图

图2是托伐普坦与聚维酮组合物的DSC图

图3是聚维酮的DSC图

图4是托伐普坦的XRPD图

图5是托伐普坦与聚维酮组合物的XRPD图

图6是聚维酮的XRPD图

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步的详细说明，但并不局限于下述的实施例。其中“％”是指“重量％”。

实施例1

组分	单片用量mg	规格型号	百分比(％)
				托伐普坦	30	——	17.2
聚维酮	50	Plasdone K-29/32	28.7
				乳糖	40	Flowlac 100	23.0
部分预胶化淀粉	20	PC-10	11.6
				微晶纤维素	24	PH101	13.8
低取代羟丙纤维素	8	LH-11	4.6
				硬脂酸镁	2	merck	1.1
Total	174mg	——	100

托伐普坦片的制备工艺：将聚维酮和托伐普坦加入到400ml无水乙醇中加热直至溶液澄清，按处方量称取乳糖、部分预胶化淀粉、微晶纤维素加入Glatt流化床采用一步造粒工艺造粒，造粒完成后测定水分，过30目筛整粒。加入低取代羟丙纤维素混合均匀后，加入硬脂酸镁，混合5min后压片。

实施例2

组分	单片用量	规格型号	1000片用量
				托伐普坦	15mg	——	15g
共聚维酮	37.5mg	Plasdone S-630	37.5g
				丙酮	0.75ml	——	750ml

托伐普坦与共聚维酮组合物制备工艺：将共聚维酮和托伐普坦加入到750ml丙酮中搅拌直至溶液澄清，喷雾干燥法得到的托伐普坦与共聚维酮组合物。

组分	单片用量	规格型号	百分比(％)
				托伐普坦组合物	52.5mg	——	60.4
乳糖	10mg	Flowlac 100	11.5
				微晶纤维素	17.5mg	PH101	20.1
低取代羟丙纤维素	6mg	LH-11	6.9
				硬脂酸镁	1mg	merck	1.1
Total	87mg	——	100

托伐普坦片的制备：称取处方量的托伐普坦组合物、乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素采用等量递加法混合均匀后，加入硬脂酸镁，混合5min后压片。

实施例3

组分	单片用量	规格型号	1000片用量
				托伐普坦	30mg	——	30g
聚维酮	60mg	Kollidone K-25	60g
				无水乙醇	0.18ml	——	180ml
二氯甲烷	0.52ml	——	520ml

托伐普坦与聚维酮组合物制备工艺：将聚维酮和托伐普坦加入到180ml无水乙醇和520ml二氯甲烷的混和溶剂中，溶解后，通过减压干燥得到托伐普坦组合物。

称取适量上述处方用的聚维酮，托伐普坦，以及得到的托伐普坦与聚维酮组合物，采用差示量热扫描仪(DSC)测定、及X-粉末衍射(XRPD)测定，得到附图1-6的结果，结果显示获得的托伐普坦与聚维酮组合物中托伐普坦呈无定形。

组分	单片用量mg	规格型号	百分比
				托伐普坦组合物	90	——	51.7
乳糖	32	Ganulac 70	18.4
				部分预胶化淀粉	20	Starch 1500	11.5
微晶纤维素	20	PH101	11.5
				交联聚维酮	10	Polyplasdone XL	5.8

硬脂酸镁	2	merck	1.1
				Total	174mg	——	100

托伐普坦片的制备工艺：称取处方量的托伐普坦组合物、乳糖、部分预胶化淀粉、微晶纤维素、交联聚维酮，采用等量递加法混合均匀后，加入硬脂酸镁，混合5min后压片。

实施例4

组分	单片用量	规格型号	1000片用量
				托伐普坦	15mg	——	15g
共聚维酮	30mg	Kollidon VA64	30g
				聚维酮	35mg	Kollidon 12PF	35g
95％乙醇	0.225ml	——	225ml

托伐普坦与共聚维酮、聚维酮的组合物的制备工艺：将聚维酮、共聚维酮和托伐普坦加入到225ml 95％乙醇中加热直至溶液澄清，通过冷冻干燥得到托伐普坦组合物。

组分	单片用量mg	规格型号	百分比
				托伐普坦组合物	80	——	53.3
微晶纤维素	61.0	PH102	40.7
				微粉硅胶	9.0	Aerosil 200	6.0
Total	150mg	——	100

托伐普坦胶囊的制备工艺：称取处方量的托伐普坦组合物、微晶纤维素、微粉硅胶采用等量递加法混合均匀后，灌装3^#胶囊。

对比实施例1

组分	单片用量	规格型号	1000片用量
				托伐普坦	30mg	——	30g
聚维酮	30mg	Kollidone K-25	30g
				无水乙醇	0.18ml	——	180ml
二氯甲烷	0.52ml	——	520ml

组分	单片用量mg	规格型号	百分比
				托伐普坦组合物	60	——	51.7
乳糖	21.4	Ganulac 70	18.4
				部分预胶化淀粉	13.3	Starch 1500	11.5
微晶纤维素	13.3	PH101	11.5
				交联聚维酮	6.7	Polyplasdone XL	5.8
硬脂酸镁	1.3	merck	1.1
				Total	116mg	——	100

对比实施例2

组分	单片用量	规格型号	1000片用量
				托伐普坦	30mg	——	30g
聚维酮	165mg	Kollidone K-25	165g
				无水乙醇	0.18ml	——	180ml
二氯甲烷	0.52ml	——	520ml

组分	单片用量mg	规格型号	百分比
				托伐普坦组合物	195	——	51.7
乳糖	69.4	Ganulac 70	18.4
				部分预胶化淀粉	43.5	Starch 1500	11.5
微晶纤维素	43.5	PH101	11.5
				交联聚维酮	21.4	Polyplasdone XL	5.8

硬脂酸镁	4.2	merck	1.1
				Total	377mg	——	100

托伐普坦片的制备工艺：称取处方量的托伐普坦组合物、乳糖、部分预胶化淀粉、微晶纤维素、交联聚维酮采用等量递加法混合均匀后，加入硬脂酸镁，混合5min后压片。

对实施例1、2、3、4和对比实施例1、2制备样品进行溶出度测定。

分别按照实施例1、2、3、4和对比实施例1、2制备的样品进行溶出度测定，其中溶出度采用《中国药典》2010版二部附录XC溶出度测定法中的第二法，溶出介质为900ml的0.5％SDS水溶液，转速为50r/min，取样时间点为10、20、30、45、60min。

溶出度结果如下：

组别	10min	20min	30min	45min	60min
						实施例1	78.0	88.0	92.4	94.3	95.5
实施例2	79.1	88.1	90.4	94.0	96.3
						实施例3	80.0	87.0	92.3	92.7	95.7
实施例4	80.3	86.5	91.2	92.8	94.5
						对比实施例1	69.0	78.0	78.6	78.6	78.6
对比实施例2	26.1	30.0	36.5	43.7	47.8

由实施例3和对比实施例1、对比实施例2溶出度结果可知，托伐普坦与载体的重量比例在1∶1.5至1∶5之间时，可以提高固体制剂溶出速率和溶出度，在经济、方便的基础上达到了工艺改进的目的。

选取处方3制备的托伐普坦片作为本发明托伐普坦口服固体制剂的样品代表考察托伐普坦制剂的稳定性特征，评估该类药用制剂的商业化意义。

高温试验：取处方3的托伐普坦片置于玻璃平皿中，在60℃±2％恒温箱中放置10天，于0、5、10天分别取样检测。

高湿试验：取处方3的托伐普坦片置于玻璃平皿中，在25℃相对湿度75％±5％(Nacl饱和溶液)恒温箱中放置10天，于0、5、10天分别取样检测。

强光照射试验：取处方3的托伐普坦片放在装有日光灯的光照箱，在照度为4500LX±500LX的条件下放置10天，于0、5、10天分别取样检测。

高温高湿试验：取处方3的托伐普坦片置于玻璃平皿中，在温度40℃±2％，湿度75％±5％条件下放置10天，于0、5、10天分别取样检测。

检测结果如下：

以上实验结果可知，托伐普坦在高温(60℃±2％)、高湿(75％±5％)、高温高湿(40℃±2％，湿度75％±5％)及光照(4500X±5001X)环境中都比较稳定，具有可以商业化生产的药用意义。

Claims

1.一种托伐普坦的组合物，包括：

(a)托伐普坦或其可药用盐

(b)载体

其特征在于载体选自聚维酮、共聚维酮中的一种或几种，并且托伐普坦以无定形形式存在，其中托伐普坦或其可药用盐与载体的重量比例为1∶1.5至1：5之间，且制备该制剂的方法，包含的步骤为：

①将托伐普坦或其可药用盐与载体一起溶解在有机溶剂中；

③将组合物与药学上可接受的辅料制备成固体制剂；

其中有机溶剂选自95％乙醇、无水乙醇、二氯甲烷、丙酮、异丙醇中的一种或几种。

2.一种固体制剂，其特征在于含有如权利要求1所述托伐普坦的组合物。

3.如权利要求2所述的固体制剂，其特征在于步骤②的干燥过程采用减压干燥技术。

4.如权利要求2所述的固体制剂，其特征在于步骤②的干燥过程采用冷冻干燥技术。

5.如权利要求2所述的固体制剂，其特征在于步骤②的干燥过程采用喷雾干燥技术。

6.如权利要求2所述的固体制剂，其特征在于步骤②的干燥过程采用流化床干燥技术。