CN102791271B

CN102791271B - 抗凝剂的溶出改善方法

Info

Publication number: CN102791271B
Application number: CN201180014524.0A
Authority: CN
Inventors: 釜田信; 关口学; 木所资典
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd; Daiichi Sankyo Co Ltd
Priority date: 2010-03-19
Filing date: 2011-03-14
Publication date: 2014-05-14
Anticipated expiration: 2031-03-14
Also published as: US9918975B2; TW201139452A; HUE031059T2; ES2601884T3; BR112012023654A2; WO2011115067A1; US20130022683A1; JP5390014B2; JPWO2011115067A1; CA2793525C; EP2548556A4; IL221946A; HK1180252A1; KR20130016224A; TWI496787B; EP2548556A1; BR112012023654B1; CN102791271A; EP2548556B1; CA2793525A1

Abstract

期望提供含有式(I)代表的化合物或其药学上可接受的盐，或其溶剂合物的药用组合物，它对活化的凝血因子X表现抑制作用，可用作预防和/或治疗血栓性疾病的剂，其中所述药用组合物表现良好的溶出性质。本发明提供用于制备含有式(I)代表的化合物的药用组合物的方法，包含在保持造粒期间颗粒的最大含水量为10%以下的条件下将式(I)代表的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物、一种或多种选自糖醇和水溶胀性添加剂的赋形剂、崩解剂和粘合剂混合的步骤。

Description

抗凝剂的溶出改善方法

技术领域

本发明涉及药用组合物的制备方法，所述药用组合物表现有利的溶出性质，含有对活化的凝血因子X (FXa)表现抑制作用的化合物，并可用作血栓性疾病的预防和/或治疗药物。

背景技术

由下式(I)代表的N¹-(5-氯代吡啶-2-基)-N²-((1S,2R,4S)-4-[(二甲氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺(在本说明书中，也称为化合物I)：

[式1]

或其药学上可接受的盐，或其溶剂合物(在本说明书中，化合物I、其药学上可接受的盐及其溶剂合物也统称为化合物I等)已知对活化的凝血因子X表现有效的抑制作用，可用作药物，特别是用作活化的凝血因子X抑制剂和/或预防和/或治疗血栓或栓塞的剂(专利文件1至9)。

化合物I是一种碱性化合物，其在强酸性水溶液中表现良好溶解度，但在中性水溶液(如中性缓冲液)中溶解度下降。含有化合物I等的药用组合物，其中将药用组合物用一种或两种或多种选自纤维素衍生物、聚乙烯化合物、丙烯酸衍生物和糖的包衣剂包衣，是已知在中性区域具有改善的溶出性质的药用组合物，含有化合物I等作为活性成分(专利文件7)。而且，专利文件9公开了通过调节化合物I等在药用组合物中的比例来改善化合物I等从含有化合物I等的药用组合物中的溶出率。

引用名单

专利文件

专利文件1: WO2003/000657

专利文件2: WO2003/000680

专利文件3: WO2003/016302

专利文件4: WO2004/058715

专利文件5: WO2005/047296

专利文件6: WO2007/032498

专利文件7: WO2008/129846

专利文件8: WO2008/156159

专利文件9: WO2010/147169。

发明内容

技术问题

本发明的目的是提供：含有化合物I或其药学上可接受的盐或其溶剂合物作为活性成分且在中性区域具有良好溶出性质的药用组合物的制备方法，和通过该方法获得的药用组合物。

问题的解决方案

作为进行努力研究的结果，本发明人已惊奇地发现，一种非常简单的方法，其中，在含有化合物I或其药学上可接受的盐或其溶剂合物的颗粒的制备中，在造粒期间保持颗粒最大含水量为10%以下，可显著改善化合物I或其药学上可接受的盐或其溶剂合物从含有该颗粒的药用组合物中的溶出率，还可改善片剂之间的溶出差异。基于该发现，已完成本发明。

具体来讲，本发明涉及：

[1] 一种制备含有化合物I或其药学上可接受的盐或其溶剂合物的颗粒的方法，该方法包含在保持造粒期间颗粒的最大含水量为10%以下的条件下将

(A) 化合物I或其药学上可接受的盐，或其溶剂合物，

(B) 一种或多种选自糖醇和水溶胀性添加剂的赋形剂，

(C) 崩解剂，和

(D) 粘合剂

造粒的步骤；

[2] [1]的方法，其中造粒期间颗粒的最大含水量为8%以下；

[3] [1]或[2]的方法，其中将至少一种或多种糖醇和至少一种或多种水溶胀性添加剂用作赋形剂；

[4] [1]至[3]中任一项的方法，其中糖醇是甘露醇、木糖醇或赤藓糖醇；

[5] [1]至[4]中任一项的方法，其中糖醇是甘露醇；

[6] [1]至[5]中任一项的方法，其中水溶胀性添加剂是预胶凝淀粉或结晶纤维素；

[7] [1]至[6]中任一项的方法，其中水溶胀性添加剂是预胶凝淀粉；

[8] [5]或[7]的方法，其中糖醇是甘露醇，水溶胀性添加剂是预胶凝淀粉；

[9] [1]至[8]中任一项的方法，其中崩解剂是交聚维酮或羧甲基淀粉钠；

[10] [1]至[9]中任一项的方法，其中崩解剂是交聚维酮；

[11] [1]至[10]中任一项的方法，其中粘合剂是羟丙基纤维素；

[12] [1]至[11]中任一项的方法，其中造粒方法是流化床造粒；

[13] [1]至[12]中任一项的方法，其中组分(A)是由下式(Ia)代表的N¹-(5-氯代吡啶-2-基)-N²-((1S,2R,4S)-4-[(二甲氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺对甲苯磺酸盐一水合物(在本说明书中，也称为化合物Ia)：

[式2]

[14] 通过[1]至[13]中任一项的方法获得的颗粒；

[15] 一种用于制备含有化合物I或其药学上可接受的盐或其溶剂合物的药用组合物的方法，方法包含在保持造粒期间颗粒的最大含水量为10%以下的条件下将

(A) 化合物I或其药学上可接受的盐，或其溶剂合物，

(B) 一种或多种选自糖醇和水溶胀性添加剂的赋形剂，

(C) 崩解剂，和

(D) 粘合剂

造粒的步骤；

[16] [15]的方法，其中造粒期间颗粒的最大含水量为8%以下；

[17] [15]或[16]的方法，其中糖醇和水溶胀性添加剂用作赋形剂；

[18] [15]至[17]中任一项的方法，其中糖醇是甘露醇、木糖醇或赤藓糖醇；

[19] [15]至[18]中任一项的方法，其中糖醇是甘露醇；

[20] [15]至[19]中任一项的方法，其中水溶胀性添加剂是预胶凝淀粉或结晶纤维素；

[21] [15]至[20]中任一项的方法，其中水溶胀性添加剂是预胶凝淀粉；

[22] [19]或[21]的方法，其中糖醇是甘露醇，水溶胀性添加剂是预胶凝淀粉；

[23] [15]至[22]中任一项的方法，其中崩解剂是交聚维酮或羧甲基淀粉钠；

[24] [15]至[23]中任一项的方法，其中崩解剂是交聚维酮；

[25] [15]至[24]中任一项的方法，其中粘合剂是羟丙基纤维素；

[26] [15]至[25]中任一项的方法，其中造粒是流化床造粒；

[27] [15]至[26]中任一项的方法，其中组分(A)是化合物Ia；

[28] [15]至[27]中任一项的方法，进一步包含干燥所得颗粒的步骤；

[29] [15]至[28]中任一项的方法，进一步包含压缩所得颗粒的步骤；

[30] [15]至[29]中任一项的方法，进一步包含造粒步骤后的包衣步骤；

[31] [30]的方法，其中包衣剂是一种或多种选自纤维素衍生物和聚乙烯化合物的包衣剂；

[32] [30]的方法，其中包衣剂是一种或多种选自羟丙甲纤维素、乙基纤维素和聚乙烯醇的包衣剂；

[33] 通过[15]至[32]中任一项方法获得的药用组合物；

[34] [33]的药用组合物，其中当将组合物以50 rpm转速通过桨法进行溶出试验时，在具有pH 6.8的溶出介质中，组合物在溶出试验开始后30分钟表现式(I)代表的化合物的平均溶出率为60%以上且在开始后60分钟为70%以上；和

[35] [33]或[34]的药用组合物，其中当将组合物以50 rpm转速通过桨法进行溶出试验时，在具有pH 6.8的溶出介质中，组合物在溶出试验开始后30分钟表现式(I)代表的化合物的平均溶出率为70%以上且在开始后60分钟为80%以上。

发明的有益效果

本发明提供含有化合物I等且在中性区域具有良好溶出性质的药用组合物。

附图说明

图1是对于采用在造粒条件A下造粒并干燥使得干燥后颗粒含水量为4.0%以上(造粒条件A-1)，2.0%以上至小于4.0% (造粒条件A-2)，或小于2.0% (造粒条件A-3)的颗粒制备的片剂(每组6片)，显示化合物I在pH 6.8的磷酸盐缓冲液中的溶出性质的曲线图。在各图中，纵轴显示溶出率(%)，横轴显示时间(min)。

图2是对于采用在造粒条件B下造粒并干燥使得干燥后颗粒含水量为4.0%以上(造粒条件B-1)，2.0%以上至小于4.0% (造粒条件B-2)，或小于2.0% (造粒条件B-3)的颗粒制备的片剂(每组6片)，显示化合物I在pH 6.8的磷酸盐缓冲液中的溶出性质的曲线图。在各图中，纵轴显示溶出率(%)，横轴显示时间(min)。

图3是对于含有30 mg化合物I的薄膜包衣片，显示造粒期间颗粒的最大含水量与化合物I在pH 6.8的磷酸盐缓冲液中的溶出率或其差异(相对标准差)之间关系的图。左纵轴显示在缓冲液中溶出试验开始起60分钟后化合物I的溶出率(%)(每种造粒条件下6片的平均值)。右纵轴显示在溶出试验起60分钟后化合物I溶出率的相对标准差(%)(每种造粒条件下6片的平均值)。横轴显示造粒期间颗粒的最大含水量(%)。

具体实施方案

由下式(I)代表的N¹-(5-氯代吡啶-2-基)-N²-((1S,2R,4S)-4-[(二甲氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺(化合物I)：

[式3]

称为依杜沙班(edoxaban) (N-(5-氯代吡啶-2-基)-N'-[(1S,2R,4S)-4-(N,N-二甲基氨甲酰基)-2-(5-甲基-4,5,6,7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰氨基)环己基]草酰胺)作为国际非专利药品名称(INN)。

化合物I可以是溶剂合物(包括水合物)或者可以是药学上可接受的盐或者盐的溶剂合物(包括水合物)。

化合物I的盐的实例包括盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、柠檬酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐、硝酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐、乙酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、戊二酸盐、己二酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苹果酸盐和扁桃酸盐。

化合物I的盐优选盐酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐，特别优选对甲苯磺酸盐。

化合物I或其药学上可接受的盐或其溶剂合物的优选实例可包括以下化合物：

N¹-(5-氯代吡啶-2-基)-N²-((1S,2R,4S)-4-[(二甲氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺；

N¹-(5-氯代吡啶-2-基)-N²-((1S,2R,4S)-4-[(二甲氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺盐酸盐；

N¹-(5-氯代吡啶-2-基)-N²-((1S,2R,4S)-4-[(二甲氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺对甲苯磺酸盐；和

由下式(Ia)代表的N¹-(5-氯代吡啶-2-基)-N²-((1S,2R,4S)-4-[(二甲氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺对甲苯磺酸盐一水合物(化合物Ia)：

[式4]

将化合物Ia称为Edoxaban Tosilate Hydrate (以英文书写，依杜沙班甲苯磺酸盐水合物)作为日本采用的药物名称(Japanese Accepted Names for Pharmaceuticals) (JAN)。

化合物I或其药学上可接受的盐，或其溶剂合物(如化合物Ia)可通过描述于专利文件1至9中任一的方法或其等同方法制备。

药用组合物用于口服给药比如片剂或胶囊的有效性和安全性很大程度受活性成分溶出性质的影响。因此，在各国都限定关于溶出性质的标准。例如，在日本、美国和欧洲，药典规定溶出试验的方法。在溶出试验中，使用各种溶出介质(在下文，也称为试验溶液或洗脱溶液)。将这些溶出介质调节至1至8的pH范围。例如，作为各国药典等规定的溶出介质，已显示强酸性溶出介质(如描述于日本药典的JP第一流体，和0.1 N盐酸溶液)、pH 3至5溶出介质(如乙酸-乙酸钠缓冲液和McIlvaine缓冲液)、pH 6.8溶出介质(如描述于日本药典的JP第二流体，和pH 6.8磷酸盐缓冲液)和水。要求用于口服用药的制剂在使用这些溶出介质的溶出试验中具有良好的溶出性质。

化合物I是一种碱性化合物，其在强酸性水溶液中表现良好溶解度，但在中性水溶液(中性缓冲液等)中溶解度下降。本发明的特征之一是将化合物I等、赋形剂、崩解剂和粘合剂造粒，在造粒期间将颗粒的最大含水量调节至10%以下(优选10%以下，9%以下，8%以下，7%以下，6%以下，或者5%以下)，从而显著改善化合物I等从采用颗粒所得药用组合物中的溶出率，还改善药用组合物(如片剂)之间溶出的差异。颗粒的最小含水量实例包括，但不特别限于0%、0.1%、0.5%、1%、2%和3%。

在本说明书中，“造粒期间的颗粒”指在造粒步骤开始时将化合物I等、赋形剂及其它适当添加剂混合的混合物，和从造粒步骤开始起至造粒步骤完成所获得的混合物和/或颗粒。

在本说明书中，“造粒期间颗粒的最大含水量(%)”指从原药化合物I等、赋形剂及其它适当添加剂的混合起至造粒完成所获得的混合物和/或颗粒(包括在造粒开始时的混合物)的含水量最大值(%)。在本文中，“颗粒的含水量(%)”是通过干燥损失法测量的数值。例如，通过加热从收集的颗粒蒸发水并测定通过该加热蒸发的水量与1 g收集的颗粒的比例，可计算颗粒的含水量(%)。例如，当收集的颗粒是m (g)并通过加热变为n (g)时，水是m-n (g)，可根据(m-n)/m × 100计算颗粒的含水量(%)。

在本说明书中，“在保持造粒期间颗粒的最大含水量为10%以下的条件下将组分造粒的步骤”指用含有化合物I等、赋形剂及其它适当添加剂的混合物进行造粒，同时调节造粒条件，以便从造粒开始至完成将混合物和/或颗粒的最大含水量保持在10%以下，例如，如稍后描述，同时调节造粒条件，其中从造粒机取样以便从造粒机取样的混合物和/或颗粒的含水量保持在10%以下。根据进行造粒的装置和环境，用于保持造粒期间颗粒的最大含水量为10%以下的造粒机的各参数(如进气温度、喷洒速度、喷洒气压或进气体积)可变化。如稍后描述，对于“保持造粒期间颗粒的最大含水量为10%以下”的条件，制药领域的技术人员可容易地设定各造粒机的各参数条件以便在造粒机实现该条件和造粒环境。

可在造粒开始时、造粒期间和造粒完成时的任何阶段测量颗粒的含水量(%)。为了在造粒期间某些中点测量颗粒的含水量(%)，可将颗粒通过中断造粒操作收集，并且可以例如通过造粒机的取样口(如果有的话)收集。从在某些造粒阶段测量的颗粒含水量(%)，预期在造粒条件不变的情况下连续造粒会导致颗粒含水量(%)超过10%，在这样的情况下，本领域技术人员通过调节影响颗粒含水量的各条件(如对于流化床造粒的进气温度、喷洒速度、喷洒气压或者进气体积，或者对于高速搅拌造粒的加水量)可将颗粒的最大含水量(%)调节至不超过10%。因此，如果不提供造粒机的各参数(如进气温度、喷洒速度、喷洒气压或进气体积)作为“保持造粒期间颗粒的最大含水量(%)为10%以下的条件”，本领域技术人员以造粒期间颗粒的最大含水量(%)作为指标，可设定适合所用造粒机的各参数(如进气温度、喷洒速度、喷洒气压或进气体积)，从而可实施本发明。前述通过取样设定造粒机的各参数(如进气温度、喷洒速度、喷洒气压或进气体积)可以在每次实施造粒时进行，或者可进行至少一次。应理解一旦制药领域技术人员发现在所用造粒机中保持造粒期间颗粒的最大含水量为10%以下的各参数(如进气温度、喷洒速度、喷洒气压或进气体积)，他们可在下一次造粒中使用该设定值以实施造粒步骤而不需要取样。

造粒方法的实例包括湿法造粒。湿法造粒的实例包括流化床造粒和高速搅拌造粒，优选包括流化床造粒。

在流化床造粒的情况下，将化合物I等、赋形剂、崩解剂等混合，通过将粘合剂水溶液喷在其上可将混合物造粒。以造粒期间颗粒的最大含水量(%)作为指标，本领域技术人员根据所用造粒机可适当设定造粒机的各参数，例如，进气温度、喷洒速度、喷洒气压或进气体积。例如，当在实验室水平(如5-kg规模) (流化床造粒机FLO-5 (由Freund Corp.制造))进行造粒时，可将进气温度设定为约70℃至90℃；可将喷洒速度设定为30 mL/min至60 mL/min；可将喷洒气压设定为0.15至0.30 MPa。或者，当在商业规模生产水平(如100-kg规模) (WSG-120 (由Powrex Corp.制造))进行造粒时，可将进气温度设定为约70℃至90℃；可将喷洒速度设定为600 mL/min至800 mL/min；可将喷气体积设定为600至850 NL/min。

在高速搅拌造粒的情况下，用搅拌桨伴随搅拌将纯水加至化合物I等、赋形剂、崩解剂、粘合剂等，然后可通过捏合将混合物造粒。以造粒期间颗粒的最大含水量(%)作为指标，本领域技术人员根据所用造粒机可适当设定造粒机的各参数，例如，纯水的添加率。

将由此所得含有化合物I等的颗粒接着进行干燥步骤(如果需要)。对干燥步骤无特殊限制，只要干燥颗粒直至最终含水量(干重法)为1.0%至5.0%即可。例如，干燥温度是室温至100℃，优选80℃至90℃，干燥时间是几十分钟至几小时，优选在10分钟至30分钟等级。

如果需要，将所得颗粒过筛，然后可用于药用组合物中，采用粒剂或粉剂的剂型，或者通过与润滑剂共混采用片剂形式，或者通过包囊采用胶囊剂形式。对本发明药用组合物的剂型无特殊限制，只要其制剂可口服给予受试者即可。但是，剂型优选固体制剂，更优选片剂、粒剂、粉剂(包括精细的粒剂)，或者胶囊剂，甚至更优选片剂。固体制剂可通过广泛已知的制备方法制备。在一种例示性程序中，本发明药用组合物通过如下制备：混合化合物I或其药学上可接受的盐或其溶剂合物、糖醇和/或水溶胀性添加剂，和任选添加剂比如崩解剂、粘合剂、流化剂、润滑剂、着色剂和抛光剂，并将混合物通过例如，描述于日本药典的制剂通用规则的制备固体制剂的方法处理。

而且，当本发明药用组合物采用片剂剂型时，片剂可通过压缩如上所述获得的颗粒制备。可将压缩的压力在适当范围内确定，只要不削弱本发明的作用即可。压力优选5至15 kN。而且，片剂形状无特殊限制，优选扁豆形、圆盘形、圆形、椭圆形(如囊片)、泪滴形或多角形(如三角形或菱形)。而且，可通过盘式包衣机(pan coater)喷洒包衣剂的混悬液/溶液的方式将制备的片剂用包衣剂进一步包衣。

当本发明药用组合物采用粒剂剂型时，例如，如上所述获得的颗粒可直接使用或者可通过适当技术造粒成期望的粒状。另外，可将由此制备的颗粒通过喷洒包衣剂的混悬液/溶液用包衣剂包衣。

或者，当本发明药用组合物采用粉剂剂型时，例如，可通过适当技术用如上所述获得的颗粒制备期望的粉剂或微粒。另外，可将由此制备的粉剂或微粒通过喷洒包衣剂的混悬液/溶液用包衣剂包衣。

或者，当本发明药用组合物采用胶囊剂型时，可将前述颗粒或粉剂用包衣胶囊包囊。

用于制备固体制剂比如片剂的赋形剂无特殊限制，可使用本领域技术人员通常使用的赋形剂。

赋形剂的优选实例包括糖醇、水溶胀性添加剂及其组合。

用于本发明的水溶胀性添加剂指加入水后溶胀的药用添加剂。在本发明中水溶胀性添加剂的实例包括具有水溶胀性的赋形剂和基料。水溶胀性添加剂的具体实例包括预胶凝淀粉、胶凝淀粉、结晶纤维素、羧甲基淀粉钠、羧甲纤维素(羧甲基纤维素)、羧甲纤维素钙、交联羧甲纤维素钠(交联羧甲基纤维素钠)、大豆卵磷脂、低取代的羟丙基纤维素、黄蓍胶粉和膨润土。这些水溶胀性添加剂可以单独使用或者以两种或多种类型的组合使用。

在这些水溶胀性添加剂中，优选预胶凝淀粉和结晶纤维素，其中更优选预胶凝淀粉。作为结晶纤维素，特别优选Ceolus (由Asahi Kasei Corp.制备)。作为预胶凝淀粉，特别优选PCS (由Asahi Kasei Corp.制备)或Starch 1500 (由Colorcon Japan Ltd.制备)。

可改善化合物I等的溶解度的糖醇优选甘露醇、赤藓糖醇或木糖醇等，特别优选甘露醇。

向本发明组合物内，可加入除糖醇以外的水溶性赋形剂。水溶性赋形剂的实例包括：果糖，精制蔗糖，蔗糖，精制蔗糖球形颗粒，乳糖，无水乳糖，蔗糖-淀粉球形颗粒，半消化淀粉，葡萄糖，葡萄糖水合物，糖粉，支链淀粉，和β-环糊精。除了糖以外，实例进一步包括氨基乙基磺酸，麦芽糖糖浆粉，氯化钠，柠檬酸，柠檬酸钠，甘氨酸，葡萄糖酸钙，L-谷氨酰胺，酒石酸，酒石酸氢钾，碳酸铵，右旋糖酐40，糊精，乳酸钙，聚维酮，Macrogol (聚乙二醇) 1500，Macrogol 1540，Macrogol 4000，Macrogol 6000，无水柠檬酸，DL-苹果酸，磷酸氢钠，磷酸二氢钾，和磷酸二氢钠。

水溶性赋形剂优选选自糖类。具体实例包括精制蔗糖、蔗糖、乳糖、乳糖颗粒、葡萄糖、葡萄糖水合物、糖粉或支链淀粉。其中，甚至更优选乳糖。

从改善化合物I等溶出性质的效果方面，含有化合物I等的固体制剂优选含有0.01至99.0 wt.%，优选20至80 wt.%，更优选40至60 wt.%的糖醇。而且，含有化合物I等的固体制剂优选含有0.01至90 wt.%，优选0.1至80 wt.%，更优选5至50 wt.%的水溶胀性添加剂。

在制剂含有前述水溶胀性添加剂和糖醇的情况下，在制剂中水溶胀性添加剂与糖醇的比率优选，对于1重量份(水溶胀性添加剂)，0.05至50重量份(糖醇)，更优选1至10重量份(糖醇)，特别优选1.5至4重量份(糖醇)。

除了前述糖醇和水溶胀性添加剂的组合以外，含有化合物I等的药用组合物可进一步含有水不溶性赋形剂、崩解剂、粘合剂、流化剂、润滑剂、着色剂、抛光剂等，只要不削弱本发明的作用即可。

水不溶性赋形剂的实例包括L-天冬氨酸、海藻酸、羧甲纤维素钠、水合二氧化硅、交聚维酮、甘油磷酸钙、硅酸铝镁、硅酸钙、硅酸镁、轻质无水硅酸、结晶纤维素、纤维素粉、合成硅酸铝、合成硅酸铝/羟丙基淀粉/结晶纤维素、面粉、小麦淀粉、麦胚粉、麦胚油、米粉、米淀粉、乙酸邻苯二甲酸纤维素、氧化钛、氧化镁、二羟基氨基乙酸铝、磷酸三钙、滑石粉、碳酸钙、碳酸镁、沉淀碳酸钙、天然硅酸铝、玉米淀粉、粒化玉米淀粉、马铃薯淀粉、羟丙基纤维素、羟丙基淀粉、无水磷酸氢钙、粒化无水磷酸氢钙，或者磷酸二氢钙。其中，结晶纤维素或纤维素粉优选作为水不溶性赋形剂。

崩解剂的实例包括己二酸、海藻酸、胶凝淀粉、羧甲基淀粉钠、羧甲纤维素、羧甲纤维素钙、羧甲纤维素钠、水合二氧化硅、柠檬酸钙、交联羧甲纤维素钠、交聚维酮、轻质无水硅酸、结晶纤维素、合成硅酸铝、小麦淀粉、米淀粉、乙酸邻苯二甲酸纤维素、硬脂酸钙、低取代的羟丙基纤维素、玉米淀粉、黄蓍胶粉、马铃薯淀粉、羟乙基甲基纤维素、羟丙基淀粉、预胶凝淀粉、富马酸单钠、聚维酮、无水柠檬酸、甲基纤维素，或者磷酸二氢钙。其中，交聚维酮或羧甲基淀粉钠优选作为崩解剂。

粘合剂的实例包括麦芽糖糖浆粉、阿拉伯胶、阿拉伯胶粉、藻酸钠、藻酸丙二醇酯、水解明胶粉、水解淀粉-轻质无水硅酸、果糖、羧基乙烯基聚合物、羧甲基乙基纤维素、水合二氧化硅、琼脂粉、轻质无水硅酸、含轻质无水硅酸的羟丙基纤维素、结晶纤维素、合成硅酸铝、高分子聚乙烯基吡咯烷酮、copolydone、小麦粉、小麦淀粉、米粉、米淀粉、聚乙酸乙烯酯树脂、乙酸邻苯二甲酸纤维素、二辛基磺基琥珀酸钠、二羟基氨基乙酸铝、酒石酸钠钾、水、蔗糖脂肪酸酯、精制明胶、精制蔗糖、明胶、D-山梨醇、糊精、淀粉、玉米淀粉、黄蓍胶、黄蓍胶粉、乳糖、浓缩甘油、蔗糖、马铃薯淀粉、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基淀粉、羟丙基甲基纤维素2208、羟丙基甲基纤维素2906、羟丙基甲基纤维素2910、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、胡椒基丁醚、葡萄糖、预胶凝淀粉、富马酸、富马酸-硬脂酸-聚乙烯醇缩醛二乙氨基乙酸酯-羟丙基甲基纤维素2910混合物、支链淀粉、聚维酮、聚乙烯醇(完全皂化产物)、聚乙烯醇(部分皂化产物)、聚磷酸钠、Macrogol 4000、Macrogol 6000、Macrogol 20000、D-甘露醇，或甲基纤维素。

流化剂的实例包括水合二氧化硅、轻质无水硅酸、结晶纤维素、合成硅酸铝、氧化钛、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、磷酸三钙、滑石粉、玉米淀粉，或偏硅酸铝镁。

润滑剂的实例包括可可脂肪、巴西棕榈蜡、水合二氧化硅、氢氧化铝干凝胶、甘油脂肪酸酯、硅酸镁、轻质无水硅酸、结晶纤维素、硬化油、合成硅酸铝、白蜂蜡、氧化镁、酒石酸钠钾、蔗糖脂肪酸酯、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂醇、聚乙二醇40硬脂酸酯、鲸蜡醇、大豆硬化油、明胶、滑石粉、碳酸镁、沉淀碳酸钙、玉米淀粉、马铃薯淀粉、富马酸、硬脂酰富马酸钠、Macrogol 600、Macrogol 4000、Macrogol 6000、蜂蜡、偏硅酸铝酸镁、月桂酸钠，或硫酸镁。

着色剂的实例可包括黄色三氧化二铁、三氧化二铁、氧化钛、橙精油、棕色氧化铁、β-胡萝卜素、黑色氧化铁、食品蓝1号、食品蓝2号、食品红2号、食品红3号、食品红102号、食品黄4号，和食品黄5号。

抛光剂的实例包括巴西棕榈蜡、硬化油、聚乙酸乙烯酯树脂、白蜂蜡、二氧化钛、硬脂酸、硬脂酸钙、聚乙二醇40硬脂酸酯、硬脂酸镁、精制虫胶、精制石蜡/巴西棕榈蜡混合物、鲸蜡醇、滑石粉、有色银箔、白虫胶、石蜡、聚维酮、Macrogol 1500、Macrogol 4000、Macrogol 6000、蜂蜡、单硬脂酸甘油酯，或松香。其中，巴西棕榈蜡、二氧化钛或滑石粉特别优选作为抛光剂。

本发明还涉及含有如上所述造粒的化合物I等的用于口服给药的包衣药用组合物。

含有如上所述造粒的化合物I等和包衣剂的用于口服给药的本发明药用组合物不限于包衣固体制剂比如包衣片剂，而包括含有包衣剂的各种固体制剂。例如，一种含有化合物I等的固体制剂，其中将包衣剂以基质形式配制在固体制剂中，也包括在本发明内。

用于促进化合物I等在用于口服给药的这种药用组合物中的溶出性质的包衣剂的实例，可包括一般在制药时用于将片剂和粒剂包衣的包衣剂。优选包衣剂在肠道pH范围内具有低溶解度。特别是，与肠溶包衣剂相比，一般优选在肠道pH范围内难以溶解的包衣剂。

优选包衣剂的具体实例包括以下：

(1) 纤维素衍生物比如羟丙甲纤维素(羟丙基甲基纤维素)、羟丙基纤维素、乙基纤维素和甲基纤维素；

(2) 聚乙烯化合物比如聚乙烯醇、聚维酮(聚乙烯基吡咯烷酮)、聚乙烯醇缩醛二乙氨基乙酸酯和聚乙酸乙烯酯树脂；

(3) 丙烯酸酯衍生物比如甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS和丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物分散体；和

(4) 糖类(包括糖醇)比如蔗糖和甘露醇，它们用作糖衣剂。这些包衣剂可以单独使用或者以两种或多种类型的组合使用。羟丙甲纤维素或羟丙甲纤维素-基包衣剂包括具有不同粘度(mPa s)的类型，比如羟丙甲纤维素2208、羟丙甲纤维素2906和羟丙甲纤维素2910。这些具有不同粘度的类型可以单独使用或者将两种或多种类型组合使用。

其中，优选一种或多种选自纤维素衍生物(羟丙甲纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素或羟丙基纤维素)；聚乙烯化合物(聚乙烯醇、聚维酮、聚乙酸乙烯酯树脂或聚乙烯醇缩醛二乙氨基乙酸酯)；丙烯酸酯衍生物(甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS和丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物分散体)；和糖类(包括糖醇) (蔗糖和甘露醇)的类型。

其中，更优选一种或多种选自纤维素衍生物和聚乙烯化合物的类型。还更优选一种或多种选自羟丙甲纤维素、乙基纤维素和聚乙烯醇的类型。其中，特别优选羟丙甲纤维素。

在本发明中，可将前述包衣剂及其它制备包衣混悬液需要的添加剂(如增塑剂)组合掺入组合物内。制备包衣混悬液需要的添加剂(如增塑剂)实例包括Macrogols (平均分子量为1,000至35,000的聚乙二醇)比如Macrogol 1000、Macrogol 1500、Macrogol 1540、Macrogol 4000、Macrogol 6000、Macrogol 8000、Macrogol 20000和Macrogol 35000；甘油脂肪酸酯；蔗糖脂肪酸酯；蓖麻油；柠檬酸三乙酯；三醋精；或滑石粉。前述包衣剂可进一步含有下文提到的着色剂，可将混合物掺入本发明的药用组合物内。

从促进化合物I等溶出的效果方面，本发明的药用组合物含有0.5至20%重量，优选1至15%重量，更优选1.5至10%重量的包衣剂。

在本发明中，可将含有化合物I等的固体制剂通过用于固体制剂包衣的广泛已知的包衣法用前述包衣剂包衣。对包衣法无特殊限制，例如，可采用：将包衣剂的溶液/分散液通过流化床包衣机或盘式包衣机喷在含有化合物I等的固体制剂上的喷涂法，将含有化合物I等的固体制剂浸在包衣混悬液中的浸涂法；和采用气流冲击的干涂法。尚未经过包衣法的含有化合物I等的固体制剂可通过常规已知的方法制备。

由此，可通过如下制备本发明的药用组合物：通过已知方法制备含有化合物I等作为药学活性成分的固体制剂，然后用包衣剂将由此制备的固体制剂包衣。

包含本发明化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物作为活性成分的药用组合物的剂量无特殊限制，可根据各种条件比如患者的年龄、体重和症状适当选择。药用组合物优选每天给药一次至几次，优选每天一次至两次，剂量为成人每天1 mg至1000 mg，优选5 mg至500 mg，更优选5 mg至300 mg，甚至更优选5 mg至100 mg活性成分，根据症状而定。

包含在一单位药用组合物(如片剂或胶囊)中的化合物I的量通常为1至100 mg，优选5至75 mg，更优选5至60 mg，以游离形式的化合物I计。

本发明药用组合物的化合物I等的溶出性质例如可通过公开于日本药典、美国药典(USP)和欧洲药典的溶出试验评估。将描述用于溶出试验的试验介质的实例。

前述强酸性溶出介质的非限制性实例包括描述于日本药典的JP 第一流体；和描述于美国药典的"USP 0.1N HCl、不含酶的模拟胃液"。

溶出介质(pH 6.8)的非限制性实例包括描述于日本药典的JP第二流体和磷酸盐缓冲液(pH 6.8)，描述于美国药典的"USP磷酸盐缓冲液(pH 6.8)"、不含酶的模拟肠液，和描述于欧洲药典的磷酸盐缓冲溶液(pH 6.8)。

此外，溶出介质(pH 3至5)可以是具有pH 4.0或pH 4.5的试验介质。具体实例包括描述于日本药典的乙酸-乙酸钠缓冲液，描述于美国药典的"USP乙酸盐缓冲液"，和描述于欧洲药典的乙酸盐缓冲溶液(pH 4.5)。而且，还可使用pH 4.0的稀释McIlvaine缓冲液。但是，pH 3至5的溶出介质不限于以上实例。

这些溶出介质通过描述于相应各国药典等的方法制备。当采用的溶出介质是缓冲溶液时，试验介质pH的变化优选在各溶出介质规定pH的±0.05内。

当通过桨法以50 rpm转速对用本发明方法造粒的含化合物I等的片剂进行溶出试验时，在pH 6.8的溶出介质中，片剂表现的平均溶出率在溶出试验开始后30分钟为60%以上，且在开始后60分钟为70%以上，并且片剂之间溶出行为无差异。

当对本发明药用组合物进行描述于日本药典溶出试验方法(桨法；50 rpm转速)的方法时，在pH 6.8的溶出介质中，组合物表现的化合物I等的平均溶出率优选在溶出试验开始后30分钟为60%以上，且在开始后60分钟为70%以上，更优选在开始后30分钟为70%以上，且在开始后60分钟为80%以上。

当对本发明药用组合物进行描述于日本药典溶出试验方法(桨法；50 rpm转速)的方法时，在pH 4.5的溶出介质中，组合物表现的化合物I等的平均溶出率优选在溶出试验开始后30分钟为85%以上。

如用于本文，“平均溶出率”指对于每种类型的固体制剂，从至少3种、优选6种、更优选12种固体制剂样品获得的溶出值百分数的平均值。

本发明的药用组合物对活化的凝血因子X (FXa)表现高度抑制作用，照这样可作为抗凝剂或者用于预防和/或治疗血栓形成或栓塞的剂。本发明的药用组合物可用作用于哺乳动物包括人的药物，活化的凝血因子Xa抑制剂，抗凝剂，用于预防和/或治疗血栓形成或栓塞的剂，用于预防和/或治疗血栓性疾病的剂，进而用于预防(在本说明书中，预防包括二级预防)和/或治疗如下疾病的剂，所述疾病例如脑梗塞、脑栓塞、心肌梗塞、心绞痛、不稳定心绞痛、急性冠脉综合征(ACS)、肺梗塞、肺栓塞、非瓣膜性房颤(NVAF)伴随的血栓栓塞或发作、深静脉血栓形成、弥散性血管内凝血综合征、假体瓣膜/关节置换后血栓形成、全髋关节置换(THR)后血栓栓塞、血管再通后血栓形成和/或再闭塞、体外循环时血栓形成、血液收集时血液凝固、Buerger's病、全身性炎症反应综合征(SIRS)伴随的血栓栓塞或者多器官功能障碍综合征(MODS)伴随的血栓栓塞。

下面，将参考实施例详细描述本发明。但是，本发明无论如何不受其限制。

实施例

制备含有N¹-(5-氯代吡啶-2-基)-N²-((1S,2R,4S)-4-[(二甲氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺对甲苯磺酸盐一水合物(在下文称为化合物Ia)的颗粒，其中改变造粒期间颗粒的最大含水量和/或改变造粒后的干燥条件。用颗粒制备含有化合物Ia的片剂。通过描述于日本药典溶出试验的第二种方法(桨法)以50 rpm检验由此所得各种片剂的溶出性质。溶出量作为6个片剂的平均溶出率计算。所用溶出介质是900 mL pH 6.8磷酸盐缓冲液(USP磷酸盐缓冲液(pH 6.8))。

(实施例1)

(造粒)

在表1描述的各条件下，将1010 g化合物Ia、2480 g筛分甘露醇(Mannit P, 由TOWA-KASEI Co., Ltd.制造)、1050 g预胶凝淀粉(PCS PC-10, 由Asahi Kasei Chemicals Corp.制造)和267.5 g交聚维酮(Polyplasdone INF-10, 由ISP制造)用含有7 w/v%羟丙基纤维素(HPC-L, 由Nippon Soda Co., Ltd.制造)的2179 mL水溶液进行流化床造粒。在流化床造粒中，使用流化床造粒机(FLO-5, 由Freund Corp.制造)

[表1]

(干燥)。

接着，将由此在各条件下造粒的颗粒干燥以便在干燥后颗粒的含水量为4.0%以上(表2中A-1和B-1)，2.0%以上且小于4.0% (表2中A-2和B-2)，或小于2.0% (表2中A-3和B-3)

[表2]

(压缩)。

将由此在各条件下造粒和干燥的198.4 g颗粒与1.6 g硬脂酸镁(HyQual Code 5712, 由Tyco Healthcare制造)混合，将混合物用单冲压片机(8.5 mmφ, 7R, 片剂厚度: 4.2 mm, 200 mg/片)压成片剂。随后，用盘式包衣机(High Coater Mini, 由Freund Corp.制造)，将这些片剂用主要由羟丙甲纤维素组成的12 w/v%包衣剂混悬液(OPADRY (注册商标) 03F42132)各自薄膜包衣，使在各片剂中包衣的量为10 mg。每片剂各组分的量显示于下表3

[表3]

(结果)。

在不同造粒条件和干燥条件下制备的颗粒和片剂的物理性质显示于表4

[表4]

。

颗粒的最大含水量对于造粒条件A是17.0%，对于造粒条件B是6.6%。在造粒条件B组(B-1, B-2, 和B-3)中颗粒的粒度比造粒条件A组(A-1, A-2, 和A-3)更细。例如，穿过140或更细筛目的颗粒比例在造粒条件A组是27.9-28.8%，在造粒条件B组是39.5-41.9%。薄膜包衣片的硬度在造粒条件B组比造粒条件A组表现稍微更高的数值，例如，在造粒条件A组为11.5至13.3 kp，在造粒条件B组为12.3至15.1 kp。颗粒和片剂的这些物理性质在相同造粒条件下差异不大。

在pH 6.8磷酸盐缓冲液中化合物I从各片剂的溶出显示于图1和2。图1和2各曲线图显示在pH 6.8磷酸盐缓冲液中化合物I溶解量的测量结果。纵轴显示化合物I的溶出率，横轴显示时间(min)。

结果，在造粒条件B组观察不到溶出量减少、溶出率减少或者溶出行为差异(图2)，而在造粒条件A组观察到溶出量和溶出率减少以及溶出行为差异(图1)。相反，在通过筛分和粉化选择与造粒条件B组粒度相等的大小后，用造粒条件A组颗粒压缩制备的片剂仍然表现溶出率减少和溶出行为差异，提示颗粒的粒度不影响溶出。还证实造粒条件B组不受其粒度的影响。

对造粒条件A和造粒条件B各自研究干燥后颗粒含水量的不同对化合物I从片剂溶出的影响(比较图1中A-1, A-2, 和A-3或者图2中B-1, B-2, 和B-3)。结果，观察到在相同造粒条件下差异不大。

(实施例2)

改变造粒期间颗粒的最大含水量，测试在pH 6.8磷酸盐缓冲液中化合物I从各片剂的溶出性质。

将7.274 kg化合物Ia、17.85 kg筛分甘露醇(Mannit P, 由TOWA-KASEI Co., Ltd.制造)、7.56 kg预胶凝淀粉(PCS PC-10, 由Asahi Kasei Chemicals Corp.制造)和1.926 kg交聚维酮(Polyplasdone INF-10, 由ISP制造)用含有7 w/v%羟丙基纤维素(HPC-L, 由Nippon Soda Co., Ltd.制造)的15.5 L水溶液进行流化床造粒。在流化床造粒中，使用FLO-30或FLO-30SJ (由Freund Corp.制造)。将进气设定温度、液体喷洒速度和喷洒气压分别设定为90℃、250 mL/min和0.25 MPa。结果，成功制备造粒期间颗粒最大含水量为9.6%的颗粒。而且，保持颗粒配制比同上不变，适当改变进气设定温度、液体喷洒速度和喷洒气压，使在造粒步骤期间颗粒的最大含水量为10.6%或11.6%，获得颗粒。分别用由此在这3种条件下获得的颗粒，以实施例1的相同方式制备3类薄膜包衣片剂。

对这3类片剂和在实施例1造粒条件A-2和B-2下获得的2类片剂，在pH 6.8磷酸盐缓冲液中进行溶出试验。将这些片剂对于在溶出试验开始60分钟后的溶出量(每种造粒条件下6片剂的平均溶出率)和溶出试验开始60分钟后溶出率的相对标准差(每种造粒条件下6片剂)各自作图(图3)。

(实施例3)

将20.2 kg化合物Ia、49.6 kg筛分甘露醇(PEARITOL 50C, 由Roquette Corp.制造)、21 kg预胶凝淀粉(PCS PC-10, 由Asahi Kasei Chemicals Corp.制造)和5.35 kg交聚维酮(Polyplasdone INF-10, 由ISP制造)用含有7 w/w%羟丙基纤维素(HPC-L, 由Nippon Soda Co., Ltd.制造)的43.57 kg水溶液进行流化床造粒。在流化床造粒中，使用WSG-120 (由Powrex Corp.制造)。将进气温度、液体喷洒速度和喷气体积分别设定为90℃、700 g/min和750 NL/min，使造粒期间颗粒的最大含水量(%)为10%以下。

将4批所得颗粒以实施例1的相同方式干燥并制成薄膜包衣片剂。将所得薄膜包衣片剂在pH 6.8磷酸盐缓冲液中以实施例1的相同方式进行溶出试验。

结果，即使在商业规模生产规模，用造粒期间颗粒的最大含水量(%)保持在10%以下造粒的颗粒制备的薄膜包衣片剂在pH 6.8磷酸盐缓冲液中表现高溶出性质(在溶出试验开始后30分钟为70%以上且在开始后60分钟为80%以上)，并且片剂之间溶出行为无差异。

工业适用性

本发明提供在中性区域表现良好溶出行为的药用组合物，可用作预防和/或治疗血栓形成或栓塞的剂，和提供用于制备所述药用组合物的方法。

Claims

1.一种用于制备颗粒的方法，所述颗粒含有由下式(I)代表的N¹-(5-氯代吡啶-2-基)-N²-((1S,2R,4S)-4-[(二甲氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺：

或其药学上可接受的盐，或其对甲苯磺酸盐一水合物溶剂合物，所述方法包含在保持造粒期间颗粒的最大含水量为10%以下的条件下将

(A) 式(I)代表的化合物或其药学上可接受的盐，或其对甲苯磺酸盐一水合物溶剂合物，

(B) 一种或多种选自糖醇和水溶胀性添加剂的赋形剂，

(C) 崩解剂，和

(D) 粘合剂

造粒的步骤。

2.权利要求1的方法，其中造粒期间颗粒的最大含水量为8%以下。

3.权利要求1的方法，其中将至少一种糖醇和至少一种水溶胀性添加剂用作赋形剂。

4.权利要求1的方法，其中糖醇是甘露醇、木糖醇或赤藓糖醇。

5.权利要求1的方法，其中糖醇是甘露醇。

6.权利要求1的方法，其中水溶胀性添加剂是预胶凝淀粉或结晶纤维素。

7.权利要求1的方法，其中水溶胀性添加剂是预胶凝淀粉。

8.权利要求1的方法，其中糖醇是甘露醇，水溶胀性添加剂是预胶凝淀粉。

9.权利要求1的方法，其中崩解剂是交聚维酮或羧甲基淀粉钠。

10.权利要求1的方法，其中崩解剂是交聚维酮。

11.权利要求1的方法，其中粘合剂是羟丙基纤维素。

12.权利要求1的方法，其中造粒方法是流化床造粒。

13.权利要求1的方法，其中组分(A)是由下式(Ia)代表的N¹-(5-氯代吡啶-2-基)-N²-((1S,2R,4S)-4-[(二甲氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺对甲苯磺酸盐一水合物：

。

14.一种用于制备药用组合物的方法，所述药用组合物含有下式(I)代表的N¹-(5-氯代吡啶-2-基)-N²-((1S,2R,4S)-4-[(二甲氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺：

(B) 一种或多种选自糖醇和水溶胀性添加剂的赋形剂，

(C) 崩解剂，和

(D) 粘合剂

造粒的步骤。

15.权利要求14的方法，其中造粒期间颗粒的最大含水量为8%以下。

16.权利要求14的方法，其中糖醇和水溶胀性添加剂用作赋形剂。

17.权利要求14的方法，其中糖醇是甘露醇、木糖醇或赤藓糖醇。

18.权利要求14的方法，其中糖醇是甘露醇。

19.权利要求14的方法，其中水溶胀性添加剂是预胶凝淀粉或结晶纤维素。

20.权利要求14的方法，其中水溶胀性添加剂是预胶凝淀粉。

21.权利要求14的方法，其中糖醇是甘露醇，水溶胀性添加剂是预胶凝淀粉。

22.权利要求14的方法，其中崩解剂是交聚维酮或羧甲基淀粉钠。

23.权利要求14的方法，其中崩解剂是交聚维酮。

24.权利要求14的方法，其中粘合剂是羟丙基纤维素。

25.权利要求14的方法，其中造粒是流化床造粒。

26.权利要求14的方法，其中组分(A)是下式(Ia)代表的N¹-(5-氯代吡啶-2-基)-N²-((1S,2R,4S)-4-[(二甲氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺对甲苯磺酸盐一水合物：

。

27.权利要求14至26中任一项的方法，其进一步包含干燥所得颗粒的步骤。

28.权利要求14至26中任一项的方法，其进一步包含压缩所得颗粒的步骤。

29.权利要求14至26中任一项的方法，其进一步包含造粒步骤后的包衣步骤。

30.权利要求29的方法，其中包衣剂是一种或多种选自纤维素衍生物和聚乙烯化合物的包衣剂。

31.权利要求29的方法，其中包衣剂是一种或多种选自羟丙甲纤维素、乙基纤维素和聚乙烯醇的包衣剂。