CN101652139A - 药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供在宽的pH范围内显示良好的溶出性的制剂。所述药物组合物含有：(A)下述式(1)表示的N1－(5－氯吡啶－2－基)－N2－((1S，2R，4S)－4－[(二甲基氨基)羰基]－2－{[(5－甲基－4，5，6，7－四氢噻唑并[5，4－c]吡啶－2－基)羰基]氨基)环己基)乙二酰胺、其药理上可接受的盐、或它们的水合物；和(B)选自糖醇类和水溶胀性添加剂中的1种或2种以上。

Description

药物组合物
技术领域
本发明涉及作为抗凝血药有用的化合物的溶出性得到改善的药物组合物。
背景技术
已知下述式(1)表示的N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-(4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺、其药理上可接受的盐、或它们的水合物(以下，称为化合物(1))显示显著的活化凝血第X因子的抑制作用，作为药物，特别是作为活化凝血第X因子阻害剖、凝血抑制剂、血栓或栓塞的预防和/或治疗药、血栓性疾病的预防和/或治疗药，以及脑梗塞、脑栓塞、心肌梗塞、心绞痛、肺栓塞、伯格病、深度静脉血栓症、散播性血管内凝固综合征、人工瓣膜/关节修复后的血栓形成、血行再建后的血栓形成和再闭塞、多器官功能衰竭(MODS)、体外循环时的血栓形成或采血时的血液凝固的预防和/或治疗药是有用的(专利文献1～4)。
[化1]
Figure G2008800109350D00011
[专利文献1]国际公开03/000657号小册子
[专利文献2]国际公开03/000680号小册子
[专利文献3]国际公开03/016302号小册子
[专利文献4]国际公开2004/058715号小册子
发明内容
发明要解决的课题
片剂等口服给药用药物组合物中，药效成分的溶出性对其有效性和安全性会带来显著的影响，在各国制定了关于溶出性的标准。例如，在日本、美国和欧洲各国的药典中都记载了溶出试验的方法，在该溶出试验中，使用了各种溶出试验液(以下，也称为试验液或溶出液)。这些溶出试验液被调整为pH1～8的范围。例如，作为各国的药典等中记载的溶出试验液，示出了强酸性的溶出试验液(例如，日本药典记载的第1液、0.1N盐酸水溶液等)、pH3～5的溶出试验液(例如，乙酸-乙酸钠缓冲液、McIlvaine缓冲液等)以及pH6.8的溶出试验液(例如，日本药典记载的第2液、pH6.8的磷酸盐缓冲液等)以及水等。对口服制剂有如下要求：在使用这些溶出试验液进行溶出试验时，其溶出性良好。
化合物(1)是碱性化合物，在强酸性水溶液中显示良好的溶解性，但在中性水溶液(中性的缓冲液等)中溶解性(水溶性)降低。另外，化合物(1)本身在口服给药时显示良好的吸收性，但使用乳糖或玉米淀粉等通常的药物用添加物而制备的化合物(1)的口服给药组合物并不显示良好的溶出性。
本发明的目的在于提供一种含有显示良好的溶出特性的化合物作为有效成分的药物组合物。
解决问题的方法
因此，本发明人在混合多种药物用添加物来制备含有化合物(1)的组合物，并对其溶出特性进行研究时，意外地发现，通过将化合物(1)与糖醇类和/或水溶胀性添加剂进行组合制成组合物；或者通过用选自纤维素衍生物、聚乙烯基化合物、丙烯酸衍生物和糖类中的1种或2种以上包衣剂对含有化合物(1)的组合物进行包衣，具有提高溶出性的特性，从而完成了本发明。
即，本发明涉及：
(1)药物组合物，其含有：
(A)下述式(1)表示的N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺、其药理上可接受的盐、或它们的水合物；和(B)选自糖醇类和水溶胀性添加剂中的1种或2种以上。
[化学式2]
Figure G2008800109350D00031
本发明还涉及以下内容：
(2)上述(1)所述的药物组合物，其中，糖醇类是甘露糖醇、木糖醇或赤藓醇；
(3)上述(1)所述的药物组合物，其中，糖醇类是甘露糖醇；
(4)上述(1)～(3)中任一项所述的药物组合物，其中，水溶胀性添加剂是部分α化淀粉或结晶纤维素；
(5)上述(1)～(3)中任一项所述的药物组合物，其中，水溶胀性添加剂是部分α化淀粉；
(6)药物组合物，其含有上述式(1)表示的N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺、其药理上可接受的盐、或它们的水合物作为有效成分，该药物组合物被选自纤维素衍生物、聚乙烯基化合物、丙烯酸衍生物和糖类中的1种或2种以上的包衣剂包衣；
(7)上述(6)所述的药物组合物，其中，包衣剂为选自羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素羟丙基纤维素、聚乙烯醇、聚维酮、醋酸乙烯酯树脂、聚乙烯醇缩乙醛二乙基氨基乙酸酯、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物RS、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液、白糖和甘露糖醇中的1种或2种以上；
(8)上述(6)所述的药物组合物，其中，包衣剂为选自纤维素衍生物和聚乙烯基化合物中的1种或2种以上；
(9)上述(6)所述的药物组合物，其中，包衣剂为选自羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素和聚乙烯醇中的1种或2种以上；
(10)上述(6)所述的药物组合物，其中，包衣剂为羟丙基甲基纤维素；
(11)上述(1)～(5)中任一项所述的药物组合物，其中，该药物组合物被选自纤维素衍生物、聚乙烯基化合物、丙烯酸衍生物和糖类中的1种或2种以上包衣剂包衣；
(12)上述(11)所述的药物组合物，其中，包衣剂为选自羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、聚维酮、醋酸乙烯酯树脂、聚乙烯醇缩乙醛二乙基氨基乙酸酯、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物RS、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液、白糖和甘露糖醇中的1种或2种以上；
(13)上述(11)所述的药物组合物，其中，包衣剂为选自纤维素衍生物和聚乙烯基化合物的1种或2种以上；
(14)上述(11)所述的药物组合物，其中，包衣剂为选自羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素和聚乙烯醇中的1种或2种以上；
(15)上述(11)所述的药物组合物，其中，包衣剂为羟丙基甲基纤维素；
(16)上述(6)～(15)中任一项所述的药物组合物，其中，相对于药物组合物的总重量，包衣剂的含量为0.5～20重量％；
(17)上述(1)～(16)中任一项所述的药物组合物，其中，式(1)表示的化合物为N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺盐酸盐；
(18)上述(1)～(15)中任一项所述的药物组合物，其中，式(1)表示的化合物为N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺对甲苯磺酸盐1水合物；
(19)上述(1)～(18)中任一项所述的药物组合物，其剂型为口服制剂；
(20)上述(1)～(18)中任一项所述的药物组合物，其剂型为固体制剂；
(21)上述(1)～(20)中任一项所述的药物组合物，其剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂或散剂；
(22)上述(1)～(20)中任一项所述的药物组合物，其剂型为片剂；
(23)上述(1)～(20)中任一项所述的药物组合物，其中，以每分钟50转进行桨法溶出试验时，式(1)表示的化合物在pH6.8的溶出试验液中的平均溶出率，在溶出试验开始后30分钟时为60％以上，并且该平均溶出率在溶出试验开始后60分钟时为70％以上；
(24)上述(1)～(20)中任一项所述的药物组合物，其中，以每分钟50转进行桨法溶出试验时，式(1)表示的化合物在pH6.8的溶出试验液中的平均溶出率，在溶出试验开始后30分钟时为70％以上，并且该平均溶出率在溶出试验开始后60分钟时为80％以上；
(25)上述(1)～(24)中任一项所述的药物组合物，其中，以每分钟50转进行桨法溶出试验时，式(1)表示的化合物在pH4.5的溶出试验液中的平均溶出率，在溶出试验开始后30分钟时为85％以上；
(26)促进式(1)表示的化合物的溶出的方法，其中采用上述(1)～(25)中任一项所述的药物组合物；以及
(27)上述(1)～(25)中任一项所述的药物组合物，其促进了作为有效成分的式(1)表示的化合物的溶出。
发明的效果
按照本发明，可获得含有化合物(1)的口服给药用药物组合物，该药物组合物在前述溶出试验液的pH范围内具有稳定的溶出特性。因此，可提供含有化合物(1)作为药效成分的溶出特性良好的口服给药用抗凝血药。
附图说明
[图1]是示出配方A～E片剂的溶出性(溶出试验液：pH4.0乙酸盐缓冲液)的图。
[图2]是示出配方F～I片剂的溶出性(溶出试验液：pH4.0乙酸盐缓冲液)的图。
[图3]是示出配方J～N片剂的溶出性(溶出试验液：0.1N盐酸水溶液)的图。
[图4]是示出配方J～N片剂的溶出性(溶出试验液：水)的图。
[图5]是示出配方J～N片剂的溶出性(溶出试验液：pH6.8磷酸盐缓冲液)的图。
[图6]是示出用羟丙基甲基纤维素类包衣的片剂的溶出性(溶出试验液：pH6.8磷酸盐缓冲液)的图。
[图7]是示出用各种包衣剂包衣的片剂的溶出性(溶出试验液：pH6.8磷酸盐缓冲液)的图。
[图8]是示出用羟丙基甲基纤维素类包衣的片剂的溶出性(溶出试验液：pH4.0乙酸盐缓冲液和pH4.5乙酸盐缓冲液)的图。
具体实施方式
上述式(1)表示的化合物可以是水合物，另外也可以是药理上可接受的盐、盐的水合物。
作为式(1)表示的化合物的盐，可列举盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐、硝酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐、乙酸盐、丙酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、戊二酸盐、己二酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐等。
作为式(1)表示的化合物的盐，优选盐酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐，特别优选对甲苯磺酸盐。
作为式(1)表示的化合物中优选的物质，可列举以下化合物。
N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺；
N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺盐酸盐；
N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺对甲苯磺酸盐；以及
下述式(1a)表示的N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺对甲苯磺酸盐1水合物(化合物1a)。
[化学式3]
Figure G2008800109350D00071
这些化合物(1)可以通过上述专利文献1～4中记载的方法或基于该方法的方法来制备。
本发明之一是通过混合包衣剂来促进作为药效成分的化合物(1)从含有化合物(1)的固体制剂中溶出。即，本发明提供一种含有化合物(1)和包衣剂的溶出性优异的口服给药用药物组合物。本发明中的含有化合物(1)和包衣剂的口服给药用药物组合物并不限于片剂等对固体制剂进行包衣而得到的剂型，也包括混合有包衣剂的各种固体制剂。例如，在含有化合物(1)的固体制剂中，也包括包衣剂在该固体制剂中以基质状被混合的固体制剂等。
在该口服给药用药物组合物中，作为为了促进化合物(1)的溶出性而使用的包衣剂，可列举在制剂领域中对片剂或颗粒进行包衣时使用的通常的包衣剂，优选在肠内的pH环境下不易溶解的包衣剂，具体来说，与通常作为肠溶性包衣剂使用的包衣剂相比，更优选在肠内的pH环境下不易溶解的包衣剂。
作为优选的包衣剂的具体例子，可列举：
(1)纤维素衍生物：羟丙基甲基纤维素(羟丙基甲基纤维素)、羟丙基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素等；
(2)聚乙烯基化合物：聚乙烯醇、聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮)、聚乙烯醇缩乙醛二乙基氨基乙酸酯、醋酸乙烯酯树脂等；
(3)丙烯酸衍生物：甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物RS，丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液等；以及
(4)糖类(包括糖醇类)：糖衣包衣中使用的白糖和甘露糖醇等。这些包衣剂可以仅使用1种，也可以组合2种以上使用。其中，作为羟丙基甲基纤维素或羟丙基甲基纤维素类，包含例如羟丙基甲基纤维素2208、羟丙基甲基纤维素2906、羟丙基甲基纤维素2910等粘度(毫帕斯卡秒，mPa·S)不同的羟丙基甲基纤维素，这些粘度不同的羟丙基甲基纤维素可以仅使用1种。也可以组合2种以上使用。
这些包衣剂中，优选选自：作为纤维素衍生物的羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素和羟丙基纤维素；作为聚乙烯基化合物的聚乙烯醇、聚维酮、醋酸乙烯酯树脂和聚乙烯醇缩乙醛二乙基氨基乙酸酯；作为丙烯酸衍生物的甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物RS、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液；和作为糖类(包括糖醇类)的白糖和甘露糖醇；中的1种或2种以上。
这些包衣剂中，更优选选自纤维素衍生物和聚乙烯基化合物中的1种或2种以上；进一步优选选自羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素和聚乙烯醇中的1种或2种以上；特别优选羟丙基甲基纤维素。
在本发明中，可以将上述包衣剂与用于制备包衣液的必要的增塑剂等组合混合。作为用于制备包衣液的必要的增塑剂等，例如可列举：Macrogol 1000、Macrogol 1500、Macrogol 1540、Macrogol 4000、Macrogol6000、Macrogol 8000、Macrogol 20000、Macrogol 35000等Macrogol(平均分子量1000～35000的聚乙二醇)；甘油脂肪酸酯；蔗糖脂肪酸酯；蓖麻油；柠檬酸三乙酯；甘油三乙酸酯；以及滑石等。此外，还可以在上述列举的包衣剂中添加后述的着色剂，混合成本发明的药物组合物。
从化合物(1)的溶出促进效果方面考虑，本发明的药物组合物优选含有0.5～20重量％的包衣剂，更优选含有1～15重量％，特别优选含有1.5～10重量％。
下面对作为本发明的代表性的实施方式的对固体制剂进行包衣的情况进行说明。
在本发明中，为了使用上述包衣剂对含有化合物(1)的固体制剂进行包衣，可以采用公知的固体制剂的包衣方法。例如可列举：使用流化床包衣机或包衣锅向含有化合物(1)的固体制剂喷雾包衣剂的溶解液/分散液来进行包衣的方法、将含有化合物(1)的固体制剂浸渍在包衣液中的方法、以及利用气流冲击进行的干式包衣法等，但包衣方法并不限于这些方法。另外，也可以在制备包衣之前的含有化合物(1)的固体制剂时，采用目前公知的方法。
因此，本发明的药物组合物可以通过如下的方法来制备：用公知的方法制备含有作为药效成分的化合物(1)的固体制剂，接着用包衣剂对得到的固体制剂进行包衣。
对于包衣之前的含有化合物(1)的固体制剂，没有特别限制，但优选以下的形态。
通常，在使用片剂等固体制剂的制备中采用的赋形剂的组合，例如使用乳糖和玉米淀粉的组合来制备含有化合物(1)的固体制剂时，在强酸性的溶出试验液、pH3～5的溶出试验液和水中的溶出试验中，不能显示出令人满意的溶出特性。但是，与加入了乳糖和玉米淀粉的含有化合物(1)的固体制剂相比，1)加入糖醇类的含有化合物(1)的固体制剂、以及2)加入水溶胀性添加剂的含有化合物(1)的固体制剂的溶出性得到改善。此外，3)将糖醇类和水溶胀性添加剂加以组合而制备的含有化合物(1)的固体制剂，在强酸性的溶出试验液、pH3～5的溶出试验液和水中的溶出试验中，显示出良好的溶出性。
因此，作为本发明中使用的包衣之前的含有化合物(1)的固体制剂的优选形态之一，可列举：1)加入糖醇类的含有化合物(1)的固体制剂；2)加入水溶胀性添加剂的含有化合物(1)的固体制剂；以及3)含有化合物(1)、糖醇类和水溶胀性添加剂的固体制剂。更优选3)含有化合物(1)、糖醇类和水溶胀性添加剂的固体制剂。
本发明中的水溶胀性添加剂，是指添加水时会溶胀的药物用添加物。作为本发明中的水溶胀性添加剂，例如可列举具有水溶胀性的赋形剂和基剂等。作为水溶胀性添加剂的具体例子，可列举部分α化淀粉、α化淀粉、结晶纤维素、羧甲基淀粉钠、羧甲醚纤维素(羧甲基纤维素)、羧甲醚纤维素钙、交联羧甲醚纤维素钠(交联羧甲基纤维素钠)、大豆卵磷脂、低取代度羟丙基纤维素、黄蓍胶粉末、膨润土等，它们可以组合1种或2种以上添加。
作为水溶胀性添加剂，在上述当中，优选部分α化淀粉和结晶纤维素，更优选部分α化淀粉。作为结晶纤维素，特别优选CEOLUS(旭化成公司制造)。作为部分α化淀粉，特别优选PCS(旭化成公司制造)、Starch1500(日本colorcon公司制造)。
作为能够改善化合物(1)的溶解性的糖醇类，优选甘露糖醇、赤藓醇、木糖醇等；特别优选甘露糖醇。
在本发明中，可以混合糖醇类以外的水溶性赋形剂，作为该水溶性赋形剂，可列举果糖、精制白糖、白糖、精制白糖球状颗粒、乳糖、无水乳糖、白糖/淀粉球状颗粒、半消化体淀粉、葡萄糖、葡萄糖水合物、粉糖、支链淀粉、β-环糊精等；作为糖类以外，可列举氨乙基磺酸、糖粉、氯化钠、柠檬酸、柠檬酸钠、甘氨酸、葡糖酸钙、L-谷氨酰胺、酒石酸、酒石酸氢钾、碳酸铵、葡聚糖40、糊精、乳酸钙、聚维酮、Macrogol(聚乙二醇)1500、Macrogol 1540、Macrogol 4000、Macrogol 6000、柠檬酸酐、DL-苹果酸、磷酸氢钠、磷酸二氢钾、磷酸二氢钠等。
作为水溶性赋形剂，优选糖类；具体地，更优选精制白糖、白糖、乳糖、乳糖造粒物、葡萄糖、葡萄糖水合物、粉糖、支链淀粉等；进一步优选乳糖。
从化合物(1)的溶出性改善效果方面考虑，含有化合物(1)的固体制剂优选含有0.01～99.0重量％的糖醇类，更优选含有20～80重量％，特别优选含有40～60重量％。另外，含有化合物(1)的固体制剂优选含有0.01～90重量％、更优选含有0.1～80重量％、特别优选含有5～50重量％的水溶胀性添加剂。
含有上述水溶胀性添加剂和糖醇类的制剂的情况下，水溶胀性添加剂和糖醇类的混合比如下：相对于1重量份水溶胀性添加剂，糖醇类优选为0.05～50重量份，更优选为1～10重量份，特别优选为1.5～4重量份。
上述含有化合物(1)的药物组合物中，除了上述糖醇类和水溶胀性添加剂以外，在不影响本发明的效果的范围内，还可以混合不溶于水的赋形剂、崩解剂、粘合剂、助流剂、润滑剂、着色剂、抛光剂等。
作为不溶于水的赋形剂，可列举L-天冬氨酸、海藻酸、羧甲醚纤维素钠、含水二氧化硅、交联聚维酮、甘油磷酸钙、硅酸铝镁、硅酸钙、硅酸镁、轻质二氧化硅、结晶纤维素、粉末纤维素、合成硅酸铝、合成硅酸铝·羟丙基淀粉·结晶纤维素、小麦粉、小麦淀粉、小麦胚芽粉、小麦胚芽油、米粉、大米淀粉、邻苯二甲酸乙酸纤维素、氧化钛、氧化镁、二羟基氨基乙酸铝、三代磷酸钙、滑石、碳酸钙、碳酸镁、沉降碳酸钙、天然硅酸铝、玉米淀粉、玉米淀粉造粒物、马铃薯淀粉、羟丙基纤维素、羟丙基淀粉、无水磷酸氢钙、无水磷酸氢钙造粒物、磷酸二氢钙等；作为不溶于水的赋形剂，优选结晶纤维素、粉末纤维素。
作为崩解剂，可列举己二酸、海藻酸、α化淀粉、羧甲基淀粉钠、羧甲醚纤维素、羧甲醚纤维素钙、羧甲醚纤维素钠、含水二氧化硅、柠檬酸钙、交联羧甲醚纤维素钠、交联聚维酮、轻质二氧化硅、结晶纤维素、合成硅酸铝、小麦淀粉、大米淀粉、邻苯二甲酸乙酸纤维素、硬脂酸钙、低取代度羟丙基纤维素、玉米淀粉、黄蓍胶粉末、马铃薯淀粉、羟乙基甲基纤维素、羟丙基淀粉、部分α化淀粉、富马酸一钠、聚维酮、柠檬酸酐、甲基纤维素、磷酸二氢钙等；作为崩解剂，优选交联聚维酮、羧甲基淀粉钠。
作为粘合剂，可列举糖粉、阿拉伯胶、阿拉伯胶粉末、海藻酸钠、海藻酸丙二醇酯、水解明胶粉末、水解淀粉加轻质二氧化硅、果糖、羧基乙烯基聚合物、羧甲基乙基纤维素、含水二氧化硅、琼脂粉末、轻质二氧化硅、含有轻质二氧化硅的羟丙基纤维素、结晶纤维素、合成硅酸铝、高分子聚维酮、コポリドン(copolydone)、小麦粉、小麦淀粉、米粉、大米淀粉、醋酸乙烯酯树脂、邻苯二甲酸乙酸纤维素、二辛基磺基琥珀酸钠、二羟基氨基乙酸铝、酒石酸钠钾、常水、蔗糖脂肪酸酯、精制明胶、精制白糖、明胶、D-山梨糖醇、糊精、淀粉、玉米淀粉、黄蓍胶、黄蓍胶粉末、乳糖、浓甘油、白糖、马铃薯淀粉、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基淀粉、羟丙基甲基纤维素2208、羟丙基甲基纤维素2906、羟丙基甲基纤维素2910、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物、胡椒基丁醚、葡萄糖、部分α化淀粉、富马酸、富马酸硬脂酸·聚乙烯醇缩乙醛二乙基氨基乙酸酯·羟丙基甲基纤维素2910混合物、支链淀粉、聚维酮、聚乙烯醇(完全皂化物)、聚乙烯醇(部分皂化物)、多磷酸钠、Macrogol 4000、Macrogol 6000、Macrogol 20000、D-甘露糖醇、甲基纤维素等。
作为助流剂，可列举含水二氧化硅、轻质二氧化硅、结晶纤维素、合成硅酸铝、氧化钛、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、三代磷酸钙、滑石、玉米淀粉、偏硅酸铝镁等。
作为润滑剂，可列举可可脂、巴西棕榈蜡、含水二氧化硅、干燥氢氧化铝凝胶、甘油脂肪酸酯、硅酸镁、轻质二氧化硅、结晶纤维素、氢化油、合成硅酸铝、白蜂蜡、氧化镁、酒石酸钠钾、蔗糖脂肪酸酯、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂醇、硬脂酸聚烃氧(40)酯、鲸蜡醇、大豆氢化油、明胶、滑石、碳酸镁、沉降碳酸钙、玉米淀粉、马铃薯淀粉、富马酸、硬脂富马酸钠、Macrogol 600、Macrogol 4000、Macrogol6000、蜂蜡、偏硅酸铝镁、月桂酸钠、硫酸镁等。
作为着色剂，可列举黄色三氧化二铁、三氧化二铁、氧化钛、柑橙香精、褐色氧化铁、β-胡萝卜素、黑色氧化铁、食用色素蓝色1号、食用色素蓝色2号、食用色素红色2号、食用色素红色3号、食用色素红色102号、食用色素黄色4号、食用色素黄色5号等。
作为抛光剂，可列举巴西棕榈蜡、氢化油、醋酸乙烯酯树脂、白蜂蜡、氧化钛、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸聚烃氧(40)酯、硬脂酸镁、精制虫胶、精制石蜡·巴西棕榈蜡混合蜡、鲸蜡醇、滑石、中金箔、白色虫胶、石蜡、聚维酮、Macrogol 1500、Macrogol 4000、Macrogol 6000、蜂蜡、单硬脂酸甘油酯、松香等；作为抛光剂，其中特别优选巴西棕榈蜡、氧化钛、滑石。
本发明的药物组合物只要是能够口服给药的制剂即可，对其剂型没有特别制限，但优选固体制剂，其中优选片剂、颗粒剂、散剂(包含细粒)、胶囊剂。另外，其制备方法可采用固体制剂的公知的制备方法。例如，本发明的药物组合物可以如下制备：混合上述化合物(1)、糖醇类和/或水溶胀性添加剂、以及根据需要使用的崩解剂、粘合剂、助流剂、润滑剂、着色剂和抛光剂等，并按照例如日本药典的制剂总则中记载的固体制剂的制备方法来制备。
本发明的药物组合物的剂型为颗粒剂时，例如，向化合物(1)中混合糖醇类和/或水溶胀性添加剂，根据需要再混合赋形剂、粘合剂、崩解剂、或其它适当的添加物并进行混合，匀化之后，采用适当的方法得到粒状的颗粒。此外，还可以使用流化床包衣机向得到的颗粒喷雾包衣剂的悬浮液/溶解液来进行包衣。
另外，本发明的药物组合物的剂型为散剂时，例如，向化合物(1)中混合糖醇类和/或水溶胀性添加剂，根据需要再混合赋形剂、粘合剂、崩解剂、或其它适当的添加物并进行混合，匀化之后，采用适当的方法得到粉末或微粒状的散剂。此外，还可以用流化床包衣机向得到的粉末或微粒状的散剂中喷雾包衣剂的溶解液/悬浮液来进行包衣。
另外，本发明的剂型为胶囊剂时，只要将上述颗粒剂或散剂填充到适当的胶囊壳中即可。
另外，本发明的药物组合物的剂型为片剂时，可以通过对上述化合物(1)和能够使用的药物添加物的混合粉末、优选对上述化合物(1)、糖醇类和/或水溶胀性添加剂以及能够使用的药物添加物的混合粉末直接进行压缩成型来制备；也可以通过流化床造粒或搅拌造粒等对上述化合物(1)和能够使用的药物添加物的混合粉末、优选对上述化合物(1)、糖醇类和/或水溶胀性添加剂以及能够使用的药物添加物的混合粉末进行造粒，再将得到的颗粒压缩成型来制备。压缩成型压力可以在不影响本发明的效果的范围内适当确定，但优选在6～15kN下进行压缩成型。另外，片剂的形状没有特别限制，但优选透镜形、圆盘形、圆形、椭圆形和三角形或菱形等多边形的形状。此外，还可以用包衣锅对得到的片剂喷雾包衣剂的悬浮液/溶解液来进行包衣。
化合物(1)在本发明药物组合物中的含有比例换算成化合物(1)自由体时，通常为10～30重量％，优选为12～25重量％。特别是，本发明药物组合物的剂型为片剂时，每1片中所含有的化合物(1)的含量换算成化合物(1)自由体时，通常为1～100mg，优选为5～75mg，更优选为15～60mg。
本发明药物组合物中的上述化合物(1)的溶出性可以通过例如日本药典、美国药典(USP)和欧州药典中记载的溶出试验法来进行评价。在这些溶出试验中使用的溶出试验液列举如下。
作为强酸性的溶出试验液，例如可列举日本药典中记载的第1液、美国药典中记载的USP 0.1N HCl、Simulated Gastric Fluid withoutEnzyme等。但是，强酸性的溶出试验液并不限于此。
例如，作为pH6.8的溶出试验液，可列举日本药典记载的第2液、磷酸盐缓冲液pH6.8、美国药典记载的USP Phosphate Buffer(pH6.8)、Simulated Interstinal Fluid without Enzyme、欧州药典记载的PhosphateBuffer Solution pH6.8等。但是，pH6.8的溶出试验液并不限于此。
另外，作为pH3～5的溶出试验液，例如为pH4.0或pH4.5的溶出试验液，具体地，可列举日本药典记载的乙酸-乙酸钠缓冲液或美国药典记载的USP Acetate Buffer、欧州药典记载的Acetate Buffer SolutionpH4.5等。另外，还可以使用pH4.0的稀释的McIlvaine缓冲液。
但是，pH3～5的溶出试验液并不限于此。
这些溶出试验液可利用各国的药典等中记载的方法来制备。在溶出试验液为缓冲液的情况下，这些溶出试验液的pH优选在各溶出试验液所规定的pH的±0.05以内。
在采用日本药典溶出试验法中记载的方法(桨法；每分钟50转)进行溶出试验时，pH6.8的溶出试验液中的式(1)表示的化合物的平均溶出率，优选在溶出试验开始后30分钟时为60％以上，并且在溶出试验开始后60分钟时为70％以上；更优选在溶出试验开始后30分钟时为70％以上，并且在溶出试验开始后60分钟时为80％以上。
另外，在采用日本药典溶出试验法中记载的方法(桨法；每分钟50转)进行溶出试验时，pH4.5的溶出试验液中的式(1)表示的化合物的平均溶出率，优选在溶出试验开始后30分钟时为85％以上。
需要说明的是，上述“平均溶出率”是指，针对1种固体制剂至少测定3个、优选测定6个、更优选测定12个溶出率，并求出它们的平均值。
实施例
接着，举出实施例详细地说明本发明，但本发明并不受这些实施例的任何限定。
实施例1(赋形剂的影响)
按照表1(表中的数值均表示mg)中记载的配方制备含有化合物1a的片剂，通过日本药典中记载的第2法(桨法)、50rpm研究其溶出性。溶出率是计算3片片剂的平均溶出率。作为溶出试验液，使用pH4.0乙酸盐缓冲液。下面示出pH4.0乙酸盐缓冲液的制备方法。
pH4.0乙酸盐缓冲液制备方法：称量2.45g乙酸钠三水合物和4.9g冰醋酸，加入纯化水，使总量为1000mL。
(片剂的制法)
使用乳钵对表1记载的配方中除了羟丙基纤维素和硬脂酸镁以外的成分进行混合，在羟丙基纤维素的水溶液中进行造粒。向该颗粒中混合硬脂酸镁，制成打片用颗粒后，将其进行压缩成型(片径8.0mmφ、圆形冲、打片压力7.8kN)，由此进行打片。
需要说明的是，作为表1中记载的成分，使用以下的物质。
乳糖[Pharmatose 200M(商品名)]、甘露糖醇[mannite(商品名)]、玉米淀粉[Cornstarch(商品名)]、结晶纤维素[CEOLUS(商品名)]、部分α化淀粉[PCS(商品名)]、羧甲基淀粉钠[Primojel(商品名)]、羟丙基纤维素[HPL-C(商品名)]、硬脂酸镁[HyQual(商品名)]。
[表1]
  混合成分(mg)   A   B   C   D   E
  化合物1a   40.41   40.41   40.41   40.41   40.41
  乳糖   99.79   99.79
  甘露糖醇   99.79   99.79   99.79
  玉米淀粉   42.8   42.8
  结晶纤维素   42.8
  部分α化淀粉   42.8   42.8
  羧甲基淀粉钠   10.0   10.0   10.0   10.0   10.0
  羟丙基纤维素   6.0   6.0   6.0   6.0   6.0
  硬脂酸镁   1.0   1.0   1.0   1.0   1.0
  片剂重量   200.0mg   200.0mg   200.0mg   200.0mg   200.0mg
对于表1配方的片剂，其在pH4.0乙酸盐缓冲液中的溶出试验结果如图1所示。其结果，可知使用甘露糖醇作为赋形剂时(配方B)、使用部分α化淀粉作为赋形剂时(配方C、D)或使用结晶纤维素作为赋形剂时(配方E)，化合物1a的溶出特性良好，此外，使用组合了甘露糖醇和部分α化淀粉(配方D)或结晶纤维素(配方E)的赋形剂时，化合物1a的溶出特性更良好。使用作为通常的赋形剂的乳糖或玉米淀粉时(配方A)，化合物1a的溶出性不好。
实施例2(崩解剂的研究)
使用乳钵对表2(表中的数值均表示mg)记载的配方中的除了羟丙基纤维素和硬脂酸镁以外的成分进行混合，在羟丙基纤维素的水溶液中进行造粒。向该颗粒中混合硬脂酸镁，制成打片用颗粒后，将其进行压缩成型(片径8.0mmφ、圆形冲、打片压力7.8kN)，由此进行打片，得到片剂。
与实施例1同样地，对得到的片剂的溶出性进行研究。需要说明的是，溶出率是计算3片片剂的平均溶出率。
需要说明的是，崩解剂使用以下的物质，并进行了比较研究。
羧甲基淀粉钠[Primojel(商品名)]、交联聚维酮[Polyplasdone(商品名)]、羧甲醚纤维素钙[ECG-505(商品名)]、低取代度羟丙基纤维素[L-HPC(商品名)]。
[表2]
  混合成分(mg)   F   G   H   I
  化合物1a   40.41   40.41   40.41   40.41
  甘露糖醇   102.59   102.59   102.59   102.59
  部分α化淀粉   40.0   40.0   40.0   40.0
  羧甲基淀粉钠   10.0
  交联聚维酮   10.0
  羧甲醚纤维素钙   10.0
  低取代度羟丙基纤维素   10.0
  羟丙基纤维素   6.0   6.0   6.0   6.0
  硬脂酸镁   1.0   1.0   1.0   1.0
  片剂重量   200.0mg   200.0mg   200.0mg   200.0mg
对于表2配方的片剂，其在pH4.0乙酸盐缓冲液中的溶出试验结果如图2所示。其结果，可知混合羧甲基淀粉钠或交联聚维酮作为崩解剂时，化合物1a的溶出性特别良好。
实施例3
采用表3(表中的数值均表示mg)记载的配方制备含有化合物1a的片剂，使用0.1N盐酸水溶液(USP 0.1N HCl)、水以及pH6.8磷酸盐缓冲液[USP Phosphate buffer(pH6.8)]作为溶出试验液，与实施例1同样地研究了溶出性。片剂的制备法如下：对表3记载的配方中的除了羟丙基纤维素和硬脂酸镁以外的成分进行混合，使用流化床造粒干燥机喷雾羟丙基纤维素的水溶液来进行造粒。向该颗粒中混合硬脂酸镁，制成打片用颗粒后，对其进行压缩成型(片径8.5mmφ、圆形冲、打片压力7.5kN)，由此进行打片，得到片剂。需要说明的是，溶出率是计算6片片剂的平均溶出率。
[表3]
  混合成分(mg)   J   K   L   M   N
  化合物1a   40.4   40.4   40.4   40.4   40.4
  乳糖   99.2   99.2
  甘露糖醇   99.2   99.2   99.2
  玉米淀粉   42.0   42.0
  结晶纤维素   42.0
  部分α化淀粉   42.0   42.0
  交联聚维酮   10.7   10.7   10.7   10.7   10.7
  羟丙基纤维素   6.1   6.1   6.1   6.1   6.1
  硬脂酸镁   1.6   1.6   1.6   1.6   1.6
  片剂重量   200.0mg   200.0mg   200.0mg   200.0mg   200.0mg
对表3配方的片剂，以0.1N盐酸水溶液、水和pH6.8磷酸盐缓冲液作为溶出试验液进行溶出试验，其结果分别示于图3～5中。该结果表明，混合了甘露糖醇和部分α化淀粉的情况下，化合物1a在0.1N盐酸水溶液和水中的溶出性良好。
实施例4(包衣剂的研究)
对表4(表中的数值均表示mg)记载的配方中除了羟丙基纤维素和硬脂酸镁以外的成分进行混合，使用流化床造粒干燥机喷雾羟丙基纤维素的水溶液来进行造粒。向该颗粒中混合硬脂酸镁，制成打片用颗粒后，对其进行压缩成型(片径8.5mmφ、圆形冲、打片压力10kN)，由此进行打片，得到片剂。另外，使用市售的包衣剂，采用包衣锅(HicoaterMulti，Freund公司制造)制备薄膜包衣片。作为包衣剂，使用含有羟丙基甲基纤维素作为主成分的预混合制品[OPADRY03F42132(商品名)]。对于使用3mg的OPADRY03F42132进行包衣而制备的片剂、使用10mg的OPADRY03F42132进行包衣而制备的片剂、以及未进行包衣的片剂(素片)，分别与实施例1同样地，采用pH6.8的磷酸盐缓冲液[USPPhosphate buffer(pH6.8)]进行了溶出试验。结果如图6所示。需要说明的是，溶出率是计算6片片剂的平均溶出率。
另外，分别使用10mg作为速溶性包衣剂的通常的以羟丙基甲基纤维素为主成分的包衣剂[OPADRY03F42132(商品名)]和以聚乙烯醇为主成分的包衣剂[OPADRY AMB(商品名)]、作为pH非依赖性的缓释包衣剂的以乙基纤维素为主成分的包衣剂[Aquacoat-ECD(商品名)]、以及作为pH依赖性的肠溶性包衣剂的以甲基丙烯酸共聚物LD为主成分的包衣剂[EUDRAGIT L30-D55(商品名)]，使用包衣锅(Hicoater Mini(制品名)，Freund公司制造)制备薄膜包衣片，分别与实施例1同样地，采用pH6.8的磷酸盐缓冲液[USP Phosphate buffer(pH6.8)]进行溶出试验。结果如图7所示。需要说明的是，溶出率是计算6片片剂的平均溶出率。
此外，使用含有约60％的Hypromellose[TC-5(商品名)]作为包衣剂，利用包衣锅(Hicoater Multi(制品名)，Freund公司制造)制备薄膜包衣片，按照与实施例1同样的方法，用pH4.0和pH4.5的乙酸盐缓冲液进行溶出试验。结果如图8所示。需要说明的是，溶出率是计算6片片剂的平均溶出率。
[表4]
  混合成分(mg)   配方
  化合物1a   40.4
  甘露糖醇   99.2
  部分α化淀粉   42.0
  交联聚维酮   10.7
  羟丙基纤维素   6.1
  硬脂酸镁   1.6
  片剂重量   200.0mg
由图6可知，使用羟丙基甲基纤维素类进行包衣时，令人意外的是，与未进行包衣的情况相比，化合物1a在pH6.8时的溶出性得到提高。另外还可知，所述包衣剂的量对溶出行为没有影响。
另外，由图7可知，使用除了肠溶性包衣剂以外的包衣剂进行包衣时，溶出性特别良好。
此外，由图8可知，使用羟丙基甲基纤维素类进行包衣时，在pH4.0乙酸盐缓冲液和pH4.5乙酸盐缓冲液中，也得到了同样优异的溶出性。

Claims (27)

1.药物组合物，其含有：
(A)下述式(1)表示的N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺、其药理上可接受的盐、或它们的水合物；和
(B)选自糖醇类和水溶胀性添加剂中的1种或2种以上。
2.权利要求1所述的药物组合物，其中，糖醇类为甘露糖醇、木糖醇或赤藓醇。
3.权利要求1所述的药物组合物，其中，糖醇类为甘露糖醇。
4.权利要求1～3中任一项所述的药物组合物，其中，水溶胀性添加剂为部分α化淀粉或结晶纤维素。
5.权利要求1～3中任一项所述的药物组合物，其中，水溶胀性添加剂为部分α化淀粉。
6.药物组合物，其含有下述式(1)表示的N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺、其药理上可接受的盐、或它们的水合物作为有效成分，该药物组合物被选自纤维素衍生物、聚乙烯基化合物、丙烯酸衍生物和糖类中的1种或2种以上的包衣剂包衣，
7.权利要求6所述的药物组合物，其中，包衣剂为选自羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、聚维酮、醋酸乙烯酯树脂、聚乙烯醇缩乙醛二乙基氨基乙酸酯、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物RS、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液、白糖和甘露糖醇中的1种或2种以上。
8.权利要求6所述的药物组合物，其中，包衣剂为选自纤维素衍生物和聚乙烯基化合物中的1种或2种以上。
9.权利要求6所述的药物组合物，其中，包衣剂为选自羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素和聚乙烯醇中的1种或2种以上。
10.权利要求6所述的药物组合物，其中，包衣剂为羟丙基甲基纤维素。
11.权利要求1～5中任一项所述的药物组合物，该药物组合物被选自纤维素衍生物、聚乙烯基化合物、丙烯酸衍生物和糖类中的1种或2种以上包衣剂包衣。
12.权利要求11所述的药物组合物，其中，包衣剂为选自羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、聚维酮、醋酸乙烯酯树脂、聚乙烯醇缩乙醛二乙基氨基乙酸酯、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物RS、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液、白糖和甘露糖醇中的1种或2种以上。
13.权利要求11所述的药物组合物，其中，包衣剂为选自纤维素衍生物和聚乙烯基化合物中的1种或2种以上。
14.权利要求11所述的药物组合物，其中，包衣剂为选自羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素和聚乙烯醇中的1种或2种以上。
15.权利要求11所述的药物组合物，其中，包衣剂为羟丙基甲基纤维素。
16.权利要求6～15中任一项所述的药物组合物，其中，相对于药物组合物的总重量，包衣剂的含量为0.5～20重量％。
17.权利要求1～16中任一项所述的药物组合物，其中，式(1)表示的化合物为N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺盐酸盐。
18.权利要求1～16中任一项所述的药物组合物，其中，式(1)表示的化合物为N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺对甲苯磺酸盐1水合物。
19.权利要求1～18中任一项所述的药物组合物，其剂型为口服制剂。
20.权利要求1～19中任一项所述的药物组合物，其剂型为固体制剂。
21.权利要求1～20中任一项所述的药物组合物，其剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂或散剂。
22.权利要求1～20中任一项所述的药物组合物，其剂型为片剂
23.权利要求1～22中任一项所述的药物组合物，其中，以每分钟50转进行桨法溶出试验时，式(1)表示的化合物在pH6.8的溶出试验液中的平均溶出率，在溶出试验开始后30分钟时为60％以上，并且该平均溶出率在溶出试验开始后60分钟时为70％以上。
24.权利要求1～22中任一项所述的药物组合物，其中，以每分钟50转进行桨法溶出试验时，式(1)表示的化合物在pH6.8的溶出试验液中的平均溶出率，在溶出试验开始后30分钟时为70％以上，并且该平均溶出率在溶出试验开始后60分钟时为80％以上。
25.权利要求1～24中任一项所述的药物组合物，其中，以每分钟50转进行桨法溶出试验时，式(1)表示的化合物在pH4.5的溶出试验液中的平均溶出率，在溶出试验开始后30分钟时为85％以上。
26.促进式(1)表示的化合物的溶出的方法，其中采用权利要求1～25中任一项所述的药物组合物。
27.权利要求1～25中任一项所述的药物组合物，其促进了作为有效成分的式(1)表示的化合物的溶出。
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