KR20210048632A - 에독사반 유리 염기 함유 제약 조성물 - Google Patents

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KR20210048632A
KR20210048632A KR1020190132109A KR20190132109A KR20210048632A KR 20210048632 A KR20210048632 A KR 20210048632A KR 1020190132109 A KR1020190132109 A KR 1020190132109A KR 20190132109 A KR20190132109 A KR 20190132109A KR 20210048632 A KR20210048632 A KR 20210048632A
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심성보
권택관
임호택
김용일
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한미약품 주식회사
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Abstract

본 발명은 중성 영역에서 높은 용해도 및 용출률을 나타내고 정제 제조시 생산성이 우수한 에독사반 유리 염기 함유 제약 조성물, 이를 포함하는 고형 제제 및 이의 제조방법을 개시한다.

Description

에독사반 유리 염기 함유 제약 조성물{Pharmaceutical composition containing edoxaban free base}
본 발명은 에독사반 유리 염기를 함유하는 제약 조성물을 개시한다.
에독사반(edoxaban)은 경구용 항응고제(NOAC)로서 활성화 혈액 응고 제X인자 (activated blood coagulation factor X, 본 명세서 중, FXa 라고 칭하는 경우가 있다)의 저해 작용을 나타내고, 의약, 특히, 활성화 혈액 응고 제X인자 저해제 및/또는 혈전 혹은 색전의 예방 및/또는 치료제로서 유용한 것이 알려져 있다.
상기 에독사반은 강산성 수용액에서는 양호한 용해성을 나타내지만, 중성 영역의 수용액 (예를 들어, 중성의 완충액 등) 에서는 용해성이 저하된다. 이로 인해 에독사반을 함유하는 고형 제제는 중성 영역의 수용액에서 낮은 용출성을 나타낸다.
대한민국 공개특허 제10-2009-0122950호에서는 에독사반 토실레이트염에 당알코올류 및/또는 수팽윤성 첨가제와 조합하여 pH 6.8에서의 용출률을 높일 수 있다고 개시하고 있고, 대한민국 공개특허 제10-2014-0054029호에서는 에독사반 토실레이트염에 산성 첨가제를 첨가하여 중성 영역에서의 용출률을 높일 수 있다고 개시하고 있다.
그러나 에독사반 토실레이트염 원료의 경우, 원료 자체의 흐름성과 뭉치는 (sticky) 현상으로 인해 생산성이 떨어지는 문제가 있다. 하지만, 에독사반 유리 염기의 경우, 토실레이트염에 비해 생산 시, 주성분 손실이 없으며 핸들링이 수월하여 생산적인 장점으로 인해 에독사반 유리 염기를 사용하였다.
대한민국 공개특허 제10-2009-0122950호 (2009년12월01일), 의약 조성물 대한민국 공개특허 제10-2014-0054029호 (2014년05월08일), 디아민 유도체 함유 의약 조성물
본 발명에서는 토실레이트염 대신 유리 염기 상태의 에독사반을 사용하여 기존의 주성분 손실 및 생산적 핸들링 문제를 해소하고, 유리 염기의 안정화를 위한 산성 첨가제를 선정하고 이의 함량을 한정할 경우 중성 영역에서의 용해도 및 용출률 개선과 함께 과립의 흐름성 및 타정성을 개선하여 생산성이 향상될 수 있음을 확인하였다.
따라서, 본 발명은 에독사반 유리 염기 함유 제약 조성물을 제공하는 것을 그 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 에독사반 유리 염기 함유 제약 조성물을 포함하는 고형 제제 및 이의 제조방법을 제공하는 것을 그 목적으로 한다.
본 발명은 에독사반 유리 염기와 시트르산을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
이때 에독사반 유리 염기 1 중량부 대비 시트르산은 0.1 내지 2.0 중량부, 바람직하기로 0.6 내지 1.6 중량부로 포함된다.
상기 제약 조성물은 희석제, 붕해제, 결합제, 및 활제로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 약제학적 첨가제를 더욱 포함한다.
또한, 본 발명은 상기 제약 조성물을 포함하는 고형 제제를 제공한다.
상기 고형 제제는 습식공정화를 통해 제조되는 과립 형태이고, 정제로 제형화된 것을 특징으로 한다.
상기 고형 제제는 USP 용출시험법 제2법(패들법)에 따라 pH 6.8 buffer, 900mL, 회전수 50rpm으로 용출률 측정 시 1시간 후 용출률이 80% 이상이다.
또한, 상기 고형 제제는 USP 용출시험법 제2법(패들법)에 따라 정제수 900mL, 회전수 50rpm으로 용출률 측정 시 15분 후 용출률이 90% 이상이고, 1시간 후 용출률이 95% 이상이다.
또한, 본 발명은 에독사반 유리 염기와 약제학적 첨가제를 혼합하여 습식 과립을 제조하는 단계;
습식 과립에 시트르산 및 약제학적 첨가제를 후혼합하는 단계;
활제를 혼합하여 최종 과립을 제조하는 단계; 및
최종 과립을 타정하는 단계;를 포함하는 고형 제제의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 에독사반 유리 염기와 산성 첨가제로서 시트르산을 함유하는 제약 조성물은 종래 에독사반 토실레이트염 제제 대비 동등 이상의 안정성을 가지며, pH 6.8 및 정제수에서의 높은 용해도 및 용출률을 나타내고 정제 제조시 생산성이 높은 장점을 가지면서, 활성 성분의 안정성을 또한 확보할 수 있다.
도 1은 실시예 1∼5, 비교예 1∼6 의 정제에 대한 pH 1.2에서의 용해도를 보여주는 그래프이다.
도 2는 실시예 1∼5, 비교예 1∼6 의 정제에 대한 pH 4.5에서의 용해도를 보여주는 그래프이다.
도 3은 실시예 1∼5, 비교예 1∼6 의 정제에 대한 pH 6.8에서의 용해도를 보여주는 그래프이다.
도 4는 실시예 1∼5, 비교예 1∼6 의 정제에 대한 수용액에서의 용해도를 보여주는 그래프이다.
도 5는 실시예 1∼3, 비교예 1∼2 의 정제에 대한 pH 6.8에서의 용출률 변화를 보여주는 그래프이다.
도 6은 실시예 1∼3, 비교예 1∼2의 정제에 대한 정제수에서의 용출률 변화를 보여주는 그래프이다.
본 발명은 에독사반을 포함하는 제약 조성물 제조 시 에독사반의 염기 형태 및 산성 첨가제의 조성과 함량을 한정함으로써 중성 영역에서의 용해도 및 용출률을 높이고, 생산성을 개선하는 방법을 개시한다.
에독사반은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물이다.
[화학식 1]
Figure pat00001
상기 화학식 1의 에독사반은 N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-｛[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노｝시클로헥실)에탄디아미드, (N1-(5-Chloropyridin-2-yl)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimethylamino)carbonyl]-2-{[(5-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)carbonyl]amino}cyclohexyl)ethanediamide)이며, 국제 일반 명칭 (International Nonproprietary Names, INN) 을, 에독사반 (edoxaban), N-(5-클로로피리딘-2-일)-N'-[(1S,2R,4S)-4-(N,N-디메틸카르바모일)-2-(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미드)시클로헥실]옥사미드 (N-(5-chloropyridin-2-yl)-N'-[(1S,2R,4S)-4-(N,N-dimethylcarbamoyl)-2-(5-methyl-4,5,6,7-tetrahydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridine-2-carboxamido)cyclo hexyl]oxamide) 라고 한다.
현재 시판되고 있는 에독사반의 약제학적 허용 가능한 염은 에독사반 토실레이트염과 같은 염 상태로 사용한다. 이때 에독사반의 아민기는 염기성을 띠고, 토실레이트염의 수소를 받아들여 아민기는 양으로 하전된 상태가 되며, 토실레이트염은 -CH3(C6H6)SO3 -의 음으로 하전되며, 이 둘의 이온 결합을 통해 염 상태로 존재한다.
이러한 염 상태는 용해도가 우수한 특성이 있지만, 과립의 흐름성 등 물성에 다소 문제가 있으므로, 본 발명에서는 약제학적 우수성을 갖는 유리 염기 상태의 에독사반을 사용한다. '유리 염기(free base)' 상태란 아민에 H+ 이온이 붙지 않은 중성 상태를 의미한다. 유리 염기 상태의 에독사반은 원료 물성이 우수하여 흐름성 및 생산적인 핸들링이 우수한 한 이점이 있으며, 본 발명은 약제학적 우수성을 갖는 유리 염기 상태의 에독사반을 사용하여 종래 에독사반 토실레이트 대비 동등 이상의 중성 영역에서의 용해도 및 용출률을 확보할 수 있다.
본 명세서의 '중성 영역'은 pH 6 내지 8의 범위를 의미한다.
중성 영역에서 용해도 및 용출률의 확보는 새로운 조성의 추가 또는 공정 파라미터의 변경과 같은 다양한 방법이 있으며, 그 중에서도 본 발명은 유리 염기 형태의 에독사반과 특정한 산성 첨가제를 조합하되, 제제화 공정에서 습식 과립화 공정을 수행하여 제형화하는 방법을 사용한다.
산성 첨가제는 물에 용해 시 용액의 pH를 낮추는 임의의 물질로서, 에독사반을 포함하는 제제 제조시 다양한 조성의 무기산 또는 유기산을 사용하는 방법이 개시되어 있다. 그러나 상기 다양한 무기산 및 유기산은 각각의 특성으로 인해 이들 모두 에독사반을 포함하는 제제의 중성 영역에서의 용해도 및 용출률을 높일 수 없다.
본 발명에서는 산성 첨가제로 시트르산을 선정하여 에독사반 유리 염기와 습식 과립 공정을 통해 제제를 제조함으로써 산성 영역뿐만 아니라 중성 영역에서의 용해도 및 용출률을 높이고, 추가적으로 상기 시트르산의 함량을 한정하여 제제 생산성을 높일 수 있었다.
에독사반 유리 염기 사용 시, 시트르산 첨가에 따라, pH 6.8뿐 아니라 물에서 용해도가 크게 개선이 되었다. 본 명세서에서 검토한 인산의 경우, pH6.8 에서 용해도 개선효과가 미미하였으며, 생산설비 기기 부식의 단점이 발견되었다. 또한, 타르타르산염의 경우에는 pH 4.5 시험액에서 대조에 비해 6배 낮은 용해도를 보여, 본 발명에서는 시트르산 첨가하였다.
시트르산의 함량은 에독사반 유리 염기 1 중량부 대비 시트르산을 0.1 내지 2.0 중량부, 0.6 내지 1.6 중량부, 0.7 내지 1.6 중량부, 0.8 내지 1.5 중량부의 범위로 사용한다.
상기 범위 내로 시트르산을 사용할 경우 에독사반 유리 염기 및 시트르산이 포함된 고형 제제가 pH 1.2, pH 4.5, pH 6.8 및 정제수에서의 용해도가 동시에 우수하고, 미국약전(USP) 용출시험(Dissolution test) 항목의 패들(paddle)법에 따라 pH 6.8 및 정제수 900mL, 회전수 50rpm으로 용출률 측정 시 높은 수준의 용출률을 나타낼 수 있다. 또한, Hausner ratio로 대표되는 시험에서도 그 수치가 1.31 이하를 가짐으로써 우수한 흐름성을 갖고, 스티킹의 발생을 억제함에 따라 Sacle-up 및 Rotary 타정시, 제제의 질량 편차를 줄일 뿐만 아니라 타정성을 개선하여 제제 생산성을 향상시킬 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 더욱 포함한다.
약학적으로 허용 가능한 첨가제는 희석제(diluent), 붕해제(disintegrant), 결합제(binder), 활제(lubricant) 중에서 선택된 1종 이상이 가능하다.
희석제는 고형 제제의 총 중량을 증가시키기 위하여 사용되는 물질을 말하며, 만니톨, 미결정 셀룰로오스, 락토오스, 락토오스 수화물, 락토오스 무수물, 셀룰로오스 및 그 유도체, 2염기성 또는 3염기성 인산칼슘, 에리트리톨, 저치환 히드록시프로필 셀룰로오스, 전분, 프리젤라틴화(pregelatinized) 전분, 소르비톨 및 자일리톨로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있다. 일 구체예에 따르며, 상기 희석제는 락토오스 수화물, 락토오스 무수물, 및 저치환 히드록시프로필 셀룰로오스일 수 있다. 상기 희석제의 함량은 고형 제제의 총량을 기준으로 1 내지 70 중량%, 15 내지 65 중량%, 20 내지 60 중량%, 25 내지 55 중량%일 수 있으며, 이 범위 밖에서는 희석제의 첨가에 따른 목적하는 효과를 얻지 못할 수 있다.
붕해제는 고형 제제의 적절한 경도 유지와 경구 투여시 적절한 약물 흡수를 위하여 쉽게 분해될 수 있는 조성으로, 크로스카르멜로오스 나트륨(croscarmellose sodium), 옥수수 전분, 크로스포비돈, 저치환 히드록시프로필 셀룰로오스, 및 프리젤라틴화 전분으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있다. 일 구체예에 따르면, 상기 붕해제는 크로스포비돈일 수 있다. 상기 붕해제의 함량은 고형 제제의 총량을 기준으로 1 내지 40 중량%, 5 내지 30 중량%, 10 내지 25 중량%일 수 있으며, 이 범위 밖에서는 붕해제의 첨가에 따른 목적하는 효과를 얻지 못할 수 있다.
결합제는 각 조성을 결합시켜 고형 제제의 생산성, 균일성 및 용출률을 향상시킬 수 있는 물질로, 예를 들면, 히드록시프로필 셀룰로오스, 코포비돈(copovidone, 비닐피롤리돈의 기타 비닐유도체와의 공중합물), 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈(포비돈), 프리젤라틴화 전분, 및 저치환 히드록시프로필 셀룰로오스, 히프로멜로오스, 전호화전분, 폴리비닐아세트산으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이상일 수 있다. 일 구체예에 따르면, 상기 결합제는 히드록시프로필 셀룰로오스이며, 용매에 용해시킨 결합액 형태로 사용한다. 상기 결합제의 함량은 고형 제제의 총량을 기준으로 0.01 내지 10 중량%, 0.1 내지 7 중량%, 0.3 내지 5 중량%일 수 있으며, 이 범위 밖에서는 결합제의 첨가에 따른 목적하는 효과를 얻지 못할 수 있다.
활제는 타정 공정을 개선할 목적으로 사용하며, 예를 들어 스테아르산, 스테아르산 금속염류 (예: 스테아르산 칼슘, 스테아르산 마그네슘 등), 탈크, 콜로이드 실리카, 자당 지방산 에스테르, 수소화 식물성 오일, 왁스, 글리세릴 지방산 에스테르류, 글리세롤 디베헤네이트로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이상일 수 있다. 일 구체예에 따르면, 상기 활제는 스테아르산 마그네슘이다. 상기 활제의 함량은 고형 제제의 총량을 기준으로 0.01 내지 10 중량%, 0.1 내지 7 중량%, 0.3 내지 5 중량%일 수 있으며, 이 범위 밖에서는 활제의 첨가에 따른 목적하는 효과를 얻지 못할 수 있다.
상기 첨가제 이외에 유동화제, 안정화제, 광택제, 계면활성제, 항산화제, 방부제, 착색제 등 공지된 바의 첨가제를 더욱 포함할 수 있다.
전술한 바의 조성을 포함하는 제약 조성물은 경구 투여 가능한 제형으로 제제화가 가능하다.
상기 경구 투여 가능한 제형으로서는, 고형 제제이거나 비고형 제제이어도 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는, 고형 제제이다.
본 명세서에서 "고형 제제"는 약물을 일정한 형상으로 성형 또는 피포하여 만든 제제를 의미한다. 상기 고형 제제는 습식 과립으로 제조되거나 습식 과립을 포함할 수 있는 임의의 경구용 고형 제제일 수 있으며, 예를 들어 건조시럽제, 과립제, 정제(단층정, 이층정, 내핵정 등 포함), 펠렛, 또는 캡슐제 등으로 제형화될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 고형 제제는 습식 과립이 정제, 펠렛, 또는 캡슐 형태로 충진된 것일 수 있다. 상기 정제, 펠렛, 캡슐제는 당업계에서 통상적으로 사용되는 것일 수 있다. 상기 캡슐은 경질 캡슐(hard capsule) 또는 연질 캡슐(soft capsule)일 수 있다. 상기 경구용 고형 복합제제가 캡슐제인 경우, 상기 캡슐제는 내부에 과립제 또는 정제 등을 포함하는 형태일 수 있다. 일 구체예에서 상기 고형 제제는 습식 과립을 포함하는 정제일 수 있다. 일 구체예에서, 상기 경구용 고형 제제는 정제이다.
본 발명의 고형 제제는 높은 활성화 혈액 응고 제X인자 (FXa) 저해 작용을 나타내는 점에서, 혈액 응고 억제제, 혈전 또는 색전의 예방 및/또는 치료제로서 유용하다. 본 발명의 의약 조성물은 사람을 포함하는 포유류를 위한 의약, 활성화 혈액 응고 제X인자 저해제, 혈액 응고 억제제, 혈전 및/또는 색전의 예방 및/또는 치료제, 혈전성 질환의 예방 및/또는 치료약, 나아가서는 뇌경색, 뇌색전, 폐경색, 폐색전, 심근경색, 협심증, 비판막성 심방 세포(NVAF) 에 수반되는 혈전 및/또는 색전증, 심부 정맥 혈전증, 외과적 수술 후의 심부 정맥혈전증, 인공변/관절 치환 후의 혈전 형성, 고관절 전치환술(THR) 후의 혈전 색전증, 무릎 관절 전치환술(TKR) 후의 혈전 색전증, 고관절 골절 수술(HFS) 후의 혈전 색전증, 혈행 재건 후의 혈전 형성 및/또는 재폐색, 버거병, 범발성 혈관 내 응고 증후군, 전신성 염증성 반응 증후군(SIRS), 다장기 부전 (MODS), 체외 순환시의 혈전 형성 혹은 채혈시의 혈액 응고의 예방제(본 명세서에 있어서, 예방이란 2 차 예방을 포함한다) 및/또는 치료제로서 유용하다.
상기 고형 제제의 투여량은 예를 들어, 성인 기준으로 1 mg∼200 mg 의 범위이며, 5 mg∼100 mg, 5 mg∼90 mg, 5 mg∼80mg, 5 mg∼75 mg, 5 mg∼70 mg 혹은 5 mg∼60 mg 이 바람직하고, 15 mg∼60 mg 이 한층 더 바람직하다. 상기 투여는 1일 1회, 1일 다회, 또는 1주일에 1회, 2주일에 1회, 3주일에 1회, 또는 4주일에 1회 내지 1년에 1회 투여될 수 있다. 일 구체예에서 상기 고형 제제는 1일 50 mg으로 1일 1 회 아침에 투여 또는 1일 50 mg으로 25 mg씩 1일 2회 아침, 저녁으로 분할 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 고형 제제는 에독사반 유리 염기의 습식 과립화 공정을 통하여 얻어진 과립을 후혼합 공정에서 시트르산과 약제학적 첨가제와 함께 타정하여 정제 형태로 제제화가 가능하다.
구체적인 제조 방법은
a) 에독사반 유리 염기와 약제학적 첨가제를 혼합하여 습식 과립을 제조하는 단계;
b) 습식 과립에 시트르산 및 약제학적 첨가제를 후혼합하는 단계;
c) 활제를 혼합하여 최종 과립을 제조하는 단계; 및
d) 최종 과립을 타정하는 단계;를 거쳐 제조한다.
먼저, 에독사반 유리 염기와 약제학적 첨가제를 혼합하여 습식 과립을 제조하는 단계를 수행한다(단계 a).
습식 과립(wet granule)은 습식 상태로 제조된 과립물을 말하며, 습식 과립 공정(wet granulation process)에 의해 제조될 수 있다. 상기 습식 과립 공정은 과립을 만들지 않고 직접 정제로 타정하는 직접 압축 공정에 비해 유동성 및 흐름성이 우수하여 충진성 및 생산성이 우수하며, 과립의 입자 간에 빈 공간이 있어 물에 넣었을 때 뭉치지 않아 표면적이 넓어지기 때문에 용해성이 좋아지는 장점이 있다. 또한, 제조된 모든 과립이 동일한 양의 약물을 함유하기 때문에 약물의 함량 균일성이 좋고, 직접 압축 공정이나 건식 과립 공정에서 발생할 수 있는 부형제로부터의 약물의 분리를 차단하는 이점이 있다. 다시 말하면, 습식 과립은 상대적으로 분말의 응집력 및 압축성이 증가되고, 건조 후에도 형태가 유지되어 성분들의 분리를 차단할 수 있다.
상기 습식 과립은 임의의 습식 과립법에 의해 제조될 수 있으며, 제약 분야에서 습식 과립을 제조하기 위하여 사용하는 일반적인 습식 과립 제조기 예컨대 유동층 조립기, 또는 분무건조기를 사용하여 제조될 수 있다. 일 구체예에서, 상기 습식 과립은 유동층 조립기에 의해 제조된 것일 수 있다.
습식 과립시 첨가하는 약제학적 첨가제는 전술한 바의 희석제, 붕해제, 결합제, 활제, 계면활성제, 항산화제, 방부제 및 안정화제 중에서 선택된 1종 이상일 수 있다. 바람직한 구현예에 따르면, 에독사반 유리 염기와 함께 혼합되는 약제학적 첨가제는 희석제, 붕해제 및 결합제일 수 있다.
결합제는 용매에 용해시킨 액상 상태의 결합액으로 사용한다. 상기 결합액을 제조하기 위한 용매는 물, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤, 또는 이들의 조합일 수 있다. 상기 결합액은 결합제 이외에, 상기 용매에 추가적으로 제약 분야에서 통상적으로 사용 가능한 첨가제, 예를 들어, 계면활성제, 완충화제, 또는 이들의 조합을 첨가함으로써 제조될 수 있다. 일 구체예에 따르면, 상기 결합액은 물, 구체적으로는 정제수이다.
상기 결합액은 다른 조성들과 연합하여 제립하고, 건조하는 과정을 수행할 수 있다.
건조 과정은 활성 성분인 에독사반 유리 염기의 안정성을 고려해 약 60℃를 초과하지 않는 온도, 바람직하게는 약 50℃를 초과하지 않는 온도, 더욱 바람직하게는 약 40℃를 초과하지 않는 온도, 가장 바람직하게는 20℃내지 40℃의 온도에서 공기 건조, 유동층 건조, 오븐 건조 또는 마이크로웨이브 건조를 통해 수행될 수 있다.
일 구체예에서, 상기 건조하는 과정은 과립을 2 중량% 이하의 수분을 함유하도록 건조할 수 있다.
일 구체예에서, 상기 건조하는 과정은 과립을 1 중량% 이하의 수분을 함유하도록 건조할 수 있다.
다음으로, 상기 습식 과립에 산성 첨가제인 시트르산과 약제학적 첨가제를 후혼합하는 단계를 수행한다(단계 b).
산성 첨가제는 시트르산이며, 에독사반 유리 염기 대비 특정 함량 범위로 혼합한다.
본 후혼합 단계의 약제학적 첨가제는 전술한 바의 희석제, 붕해제, 결합제, 활제, 계면활성제, 항산화제, 방부제 및 안정화제 중에서 선택된 1종 이상일 수 있다. 바람직한 구현예에 따르면, 시트르산과 함께 혼합되는 약제학적 첨가제는 희석제 및 붕해제일 수 있다.
시트르산의 후혼합 단계 첨가를 통해, 습식 과립부 내 첨가에 비해 빠른 과립 붕해 패턴을 가질 수 있다. 시트르산의 경우, 수용해도는 우수하지만 물과 접촉 시, 높은 점도로 인해 습식 과립 시 과립이 강하게 형성되는 특징이 있다. 이로 인해 과립 붕해가 늦어지고, 결과적으로 용출률이 감소하는 양상을 보인다. 따라서, 습식 과립 이후의 단계인 후혼합 단계에 시트르산을 첨가함으로써 시트르산 첨가에 따른 효과를 확보하여 중성 영역에서의 높은 용해도 및 용출률을 확보할 수 있다.
다음으로, 활제를 혼합하여 최종 과립을 제조한다(단계 c).
활제는 최종 과립의 제조 단계에 첨가되어 글리던트(glidant) 혹은 안티-태킹(antitacking) 효과를 발현시켜 정제를 압축 다이에서 용이하게 배출시킬 수 있고, 정제 타정시 점착 등의 문제를 배제할 수 있으며, 정제 타정시 정제 깨짐 또는 정제 층분리 현상의 발생 가능성을 배제할 수 있다.
다음으로, 최종 과립을 타정하여 정제를 제조한다(단계 d).
타정은 일정 수준의 타정압을 인가하여 정제를 제조하는 공정으로, 타정기를 이용하여 입자와 입자 사이에 결합력을 생성시켜 입자들을 결합시키는 공정이다. 구체적인 공정은 본 발명에서 특별히 한정하지 않는다.
타정기는 여러가지 모양의 펀치와 다이로 분말 또는 과립을 강한 압력으로 성형시키는 장비로, 상기 펀치 및 다이의 크기 및 모양에 따라 약 50mg∼약 1500mg까지의 정제를 생산할 수 있다.
정제는 형태에 있어서 다양할 수 있으며, 예를 들어 난형, 삼각형, 아몬드형, 땅콩형, 평행 사변형, 원형, 오각형, 육각형 및 사다리꼴형일 수 있다. 바람직한 형상은 원형, 난형 및 평행 사변형 형태이다.
추가로 제조된 타정 이후 코팅 공정을 더욱 수행할 수 있다.
상기 코팅 공정에 사용하는 코팅제는 정제에 사용하는 일반적인 코팅제를 들 수 있고, 바람직하기로는 장 내 pH 환경하에서 용해가 어렵고 활성 성분의 용출성을 촉진시킬 수 있는 것이 바람직하다.
예를 들면, 상기 코팅제로는 히프로멜로오스(히드록시프로필메틸 셀룰로오스), 히드록시프로필 셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스 등의 셀룰로오스 유도체; 폴리비닐알코올, 포비돈(폴리비닐피롤리돈), 폴리비닐아세탈 디에틸아미노아세테이트, 초산 비닐 수지 등의 폴리비닐화합물; 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머 RS, 아크릴산에틸·메타크릴산메틸 코폴리머 분산액 등의 아크릴산 유도체; 당의 코팅에 사용되는 백당 및 만니톨 등의 당류; 등이 가능하고, 이들은 단독 또는 2종 이상 혼합하여 사용이 가능하다. 일 구체예에 따르면, 상기 코팅제로는 히프로멜로오스 또는 히프로멜로오스계로서, 예를 들면 히프로멜로오스 2208, 히프로멜로오스 2906, 히프로멜로오스 2910 등의 점도(밀리파스칼초, mPa·s)가 상이한 것을 포함하고, 이들 점도가 상이한 것을 1종으로 사용해도 되고, 또는 2종 이상을 혼합해서 사용해도 된다.
상기한 습식 과립화 공정을 통해 제조된 고형 제제는 pH 1.2 및 pH 4.5의 산성 영역뿐만 아니라, pH 6.8의 중성 영역 및 수용액 상에서 우수한 용해도를 가짐과 동시에 높은 용출률을 갖는다. 특히, pH 6.8의 중성 영역 및 수용액 상에서 용출률을 시험한 결과, 본 발명의 고형 제제는 USP 용출시험법 제2법(패들법)에 따라 pH 6.8 buffer, 900mL, 회전수 50rpm으로 용출률 측정 시 1시간 후 용출률이 80% 이상, 82% 이상, 81% 이상을 갖는다.
또한, 상기 고형 제제는 USP 용출시험법 제2법(패들법)에 따라 정제수 900mL, 회전수 50rpm으로 용출률 측정 시 15분 후 용출률이 90% 이상, 91% 이상, 94% 이상, 93% 이상의 초기 용출률이 우수할 뿐더러, 1시간 후 용출률이 95% 이상, 95% 이상, 95% 이상의 우수한 용출률을 나타낸다.
[실시예]
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1∼5 내지 비교예 2∼6
하기 표 1 및 표 2에 개시된 성분 및 함량을 이용하여, 에독사반 유리 염기, 락토오스 수화물, 저치환 히드록시프로필 셀룰로오스, 크로스포비돈을 혼합하였다. 또한, 히드록시프로필 셀룰로오스 (L-type)을 정제수에 녹여 결합액을 제조하였다.
이후, 고속전단조립기(High share granulator, HSM)를 사용하여 습식 과립을 제조 후, 수분을 2% 이하로 건조시킨 후, #30 원형체를 이용하여 정립을 하여 정립물을 형성하였다.
다음으로, 크로스포비돈, 시트르산, 락토오스 무수물과 정립물을 혼합한 후, 스테아르산 마그네슘을 혼합하여 최종 과립을 제조하였다.
상기 제조된 최종 과립을 이용하여 10kp 원형 펀치로 타정하여 과립물을 정제화한 후, 오파드라이 코팅기제를 통해 5% 코팅하여 최종 원형 코팅 정제를 제조하였다.
Ingredients(mg) 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 비교예 2
습식
과립 (HSM)		 에독사반 유리 염기 60 60 60 60 60 60
락토오스 수화물 82.4 94.4 52.4 112.4 42.4 142.4
저치환 히드록시프로필 셀룰로오스 84 84 84 84 84 84
크로스포비돈 21 21 21 21 21 21
히드록시프로필 셀룰로오스 (L-type) 2.1 2.1 2.1 2.1 2.1 2.1
2차혼합 크로스포비돈 42 42 42 42 42 42
시트르산 60 48 90 30 100 -
락토오스 무수물 45 45 45 45 45 45
최종혼합 스테아르산 마그네슘 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5
Core total 400 400 400 400 400 400
코팅 오파드라이 I (히프로멜로오스) 20 20 20 20 20 20
Total 420 420 420 420 420 420
Ingredients(mg) 비교예 3 비교예 4 비교예 5 비교예 6
습식
과립 (HSM)		 에독사반 유리 염기 60 60 60 60
락토오스 수화물 82.4 82.4 82.4 82.4
저치환 히드록시프로필 셀룰로오스 84 84 84 84
크로스포비돈 21 21 21 21
히드록시프로필 셀룰로오스 (L-type) 2.1 2.1 2.1 2.1
2차혼합 크로스포비돈 42 42 42 42
인산 60 - - -
타르타르산 - 60 - -
라우릴황산나트륨 - - 60 -
트윈 80 - - - 60
락토오스 무수물 45 45 45 45
최종혼합 스테아르산 마그네슘 3.5 3.5 3.5 3.5
Core total 400 400 400 400
코팅 오파드라이 I (히프로멜로오스) 20 20 20 20
Total 420 420 420 420
이때 비교예 1은 한국다이이찌산쿄사의 릭시아나 정(60mg)을 사용하였다.
시험예 1 : 용해도 평가 (Solubility test)
상기 실시예 1∼5, 비교예 1∼6의 정제 각 10정을 이용하여 용해도 평가를 진행하였다. 함량 분석을 위한 크로마토그래피 분석법은 하기에 명시된 바를 따라서 진행하였다.
<용해도 조건>
장 치 : Intelli mixer
시 험 액 : pH 1.2, 4.5, 6.8, Water
농 도 : 5mg/mL
시험시간 : 24시간
온 도 : 37±0.5℃
<액체크로마토그래피 분석법>
컬 럼: 4.6 x 150mm, 5μm, Inertsiol ODS-2 컬럼 또는 이와 유사한 컬럼
이 동 상: 아세토니트릴(ACN) : 완충용액(Buffer) = 40 : 60
완충용액: Potassium hydrogen phosphate 2.7g을 정제수 1000mL에 녹인 후 인산으로 pH를 7.0 ±0.2 로 맞춘 용액
컬럼온도: 35℃
검 출 기: 자외부흡광광도계 (파장 290 nm)
유 량: 1.0mL/min
주 입 량: 20μL
[시험 결과]
도 1은 실시예 1∼5, 비교예 1∼6의 정제의 pH 1.2에서의 용해도이고, 도 2는 pH 4.5, 도 3은 pH 6.8, 도 4는 수용액 내에서의 용해도를 보여주는 그래프이다.
도 1 및 도 2의 pH 1.2 및 pH 4.5에서 실시예 1 내지 5의 정제는 시판 제품인 비교예 1의 정제의 용해도는 유사한 결과를 나타내었다. 특히, 도 3 및 도 4의 pH 6.8 및 수용액 내에서의 용해도를 보면, 시트르산을 첨가한 실시예 1 내지 3의 정제가 시판 제품인 비교예 1의 정제 대비 용해도가 월등히 우수한 결과를 나타내었다.
한편, 시트르산을 사용하지 않은 비교예 2를 보면, 시트르산을 적게 사용한 비교예 3의 정제 대비 낮은 pH에서의 용해도는 우수하였으나, pH 6.8 및 수용액 조건에서는 시트르산의 첨가로 인해 용해도를 향상시킬 수 있음을 알 수 있다.
그러나 그 함량에 있어서도, 시트르산을 적게 사용한 실시예 4의 경우 pH 1.2 및 pH 4.5에서 비교예 1의 정제 대비 낮은 용해도를 나타냈으나, 다른 비교예 대비 높은 용해도를 보여줬다. 반면, 시트르산을 과량으로 사용한 실시예 5의 경우 pH 1.2, pH 4.5, pH 6.8 및 수용액 조건 모두에서 비교예 1 대비 우수한 결과를 보여줬다.
이외 다른 종류의 유기산을 사용한 비교예 3 및 4와 계면활성제를 사용한 비교예 5 및 6의 정제의 경우 오히려 pH 1.2, pH 4.5, pH 6.8 및 수용액 조건의 일부에서만 용해도 개선 효과를 보였다.
이러한 결과를 통해, 에독사반 유리 염기의 용해도 향상을 위해 유기산 중에서도 시트르산이 가장 적절하며, 그 함량을 조절하여 사용할 경우 특히 pH 6.8 및 수용액 조건에서의 용해도를 개선시킬 수 있음을 확인하였다.
시험예 2 : 용출 평가 (Dissolution test)
상기 실시예 1∼3, 비교예 1∼2의 정제 각 1정을 이용하여 용출 평가를 진행하였다. 용출 시험 및 크로마토그래피 분석법은 하기에 명시된 바를 따라서 진행하였다.
<용출조건>
장 치 : 용출시험법 제2법 (패들법)
용 출 액 : pH 6.8, Water
용 량 : 900mL
회 전 수 : 50rpm
용출시간 : pH 6.8, Water (60분)
온 도 : 37±0.5℃
<액체크로마토그래피 분석법>
컬 럼: 4.6 x 150mm, 5μm, Inertsiol ODS-2 컬럼 또는 이와 유사한 컬럼
이 동 상: 아세토니트릴(ACN) : 완충용액(Buffer) = 40 : 60
완충용액: Potassium hydrogen phosphate 2.7g을 정제수 1000mL에 녹인 후 인산으로 pH를 7.0 ±0.2 로 맞춘 용액
컬럼온도: 35℃
검 출 기: 자외부흡광광도계 (파장 290 nm)
유 량: 1.0mL/min
주 입 량: 20μL
[시험 결과]
도 5는 실시예 1∼3, 비교예 1∼2의 정제에 대해 pH 6.8에서의 용출률 변화를 보여주는 그래프이고, 도 6은 정제수에서의 용출률 변화를 보여주는 그래프이다.
도 5 및 도 6을 보면, 시트르산을 포함하는 실시예 1 내지 3의 정제의 경우 시판 제품인 비교예 1의 릭시아나 정과 유사한 용출률 및 용출 패턴을 나타내어, 본 발명에 따른 고형 제제가 시판 제품의 유용한 대체약으로 사용될 수 있음을 알 수 있다.
이와 비교하여, 시트르산을 포함하지 않은 비교예 2의 정제의 경우 pH 6.8 및 수용액의 조건 모두에서 실시예 1 내지 3, 비교예 1의 정제 대비 낮은 용출률 및 용출 속도를 나타냄을 확인하였다.
시험예 3 : 과립 평가
시트르산 첨가에 따른 제제 생산성을 확인하기 위해, 실시예 1 내지 5, 비교예 2의 정제 제조 중 최종 과립에 대한 흐름성을 평가하였다. 최종 과립에 대한 흐름성은 Hausner ratio로 판단이 가능하다.
Hausner ratio = Tapped density/Bulk density를 의미하며, 그 수치가 클수록 흐름성이 'poor' 함을 의미한다.
실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 비교예 2
Tapped/Bulk 0.59/0.45 0.62/0.48 0.60/0.46 0.61/0.49 0.65/0.38 0.60/0.49
Hausner ratio 1.31 1.29 1.30 1.24 1.63 1.22
상기 표 3을 보면, 후혼합부에 시트르산이 첨가되지 않은 비교예 2의 최종 과립은 Hausner ratio가 1.2로 우수한 과립 흐름성을 나타내는 것으로 확인되었다. 하지만 시트르산이 과량으로 첨가된 실시예 5의 경우, 최종 과립의 흐름성은 Hausner ratio가 1.6으로 매우 안좋은 과립 흐름성이 확인되었다.
이와 비교하여, 시트르산을 소정 범위로 함유하고 있는 실시예 1 내지 3의 최종 과립의 경우 비교예 2 대비 그 수치가 유사한 것으로 확인되어, 흐름성이 좋았으며, 이러한 결과는 추후 대량 생산 공정의 Sacle-up 및 Rotary 타정시, 정제 질량 편차를 줄이고 타정성을 개선할 수 있음을 예측할 수 있다.
시험예 4 : 타정성 평가
시트르산 첨가에 따른 제제 생산성을 확인하기 위해, 실시예 1 내지 5, 비교예 2의 정제 제조 중 타정 과정에서의 타정성을 평가하였다. 최종 과립에 대한 타정성은 흐름성은 스티킹(Sticking)의 발생 비율로 판단이 가능하다.
실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 비교예 2
기준 ++ : 매우 양호함 + : 양호 - : 나쁨 -- : 매우 나쁨
비율 + + + ++ - +
상기 표 4를 보면, 시트르산을 소정 범위로 함유하고 있는 실시예 1 내지 3의 최종 과립의 타정 과정에서의 스티킹 발생이 적어 타정성이 양호한 결과를 보였다.
이와 비교하여, 시트르산을 포함하지 않은 비교예 2의 최종 과립의 경우 타정 장애 없이 양호한 타정성이 확인되었다.
한편, 시트르산을 소량 포함한 실시예 4의 경우 타정성이 양호하였으나, 과량의 시트르산을 첨가할 경우 오히려 흐름성이 나빠 정제 질량 편차나 스티킹 (sticking), 라미네이팅(laminating) 등 타정 장애로 인해 타정성이 낮아지는 결과를 나타내었다.

Claims (10)

  1. 에독사반 유리 염기 및 시트르산을 포함하는, 제약 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 시트르산은 에독사반 유리 염기 1 중량부 대비 0.1 내지 2.0 중량부로 포함하는, 제약 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 시트르산은 에독사반 유리 염기 1 중량부 대비 0.6 내지 1.6 중량부로 포함하는, 제약 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 제약 조성물은 희석제, 붕해제, 결합제, 및 활제로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 약제학적 첨가제를 더욱 포함하는, 제약 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 제약 조성물을 이용하여 제조된 고형 제제.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 고형 제제는 정제 형태인, 고형 제제.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 정제는 습식 과립화 정제인, 고형 제제.
  8. 제5항에 있어서,
    상기 고형 제제는 USP 용출시험법 제2법(패들법)에 따라 pH 6.8 buffer, 900mL, 회전수 50rpm으로 용출률 측정 시 1시간 후 용출률이 80% 이상인 고형 제제.
  9. 제5항에 있어서,
    상기 고형 제제는 USP 용출시험법 제2법(패들법)에 따라 정제수 900mL, 회전수 50rpm으로 용출률 측정 시 15분 후 용출률이 90% 이상이고, 1시간 후 용출률이 95% 이상인, 고형 제제.
  10. 에독사반 유리 염기와 약제학적 첨가제를 혼합하여 습식 과립을 제조하는 단계;
    습식 과립에 시트르산 및 약제학적 첨가제를 후혼합하는 단계;
    활제를 혼합하여 최종 과립을 제조하는 단계; 및
    최종 과립을 타정하는 단계;를 포함하는 제5항의 고형 제제의 제조방법.
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