KR20200012637A - 에독사반을 포함하는 약학적 제제 및 이의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 에독사반을 유효성분으로 포함하는 제제 및 이의 제조방법에 대한 것이다. 본 발명의 에독사반을 유효성분으로 포함하는 제제는 우수한 용출 패턴을 보여 생체 이용률이 우수하며 코팅제의 낮은 점성을 통해 제제의 제조에 시간 및 비용을 상당히 감축함으로써, 제제 그 자체 및 이의 제조 방법 측면에서 우수한 효과를 나타낸다.

Description

에독사반을 포함하는 약학적 제제 및 이의 제조방법 {PHARMACEUTICAL FORMULATION COMPRISING EDOXABAN AND PREPARATION METHOD THEREOF}
본 발명은 에독사반을 유효성분으로 포함하는 제제 및 이의 제조방법에 대한 것이다.
에독사반은 활성화 혈액 응고 인자 X (활성화 인자 X 또는 FXa로도 칭함)을 저해하여 혈전성 질환의 예방 및/또는 치료약으로서 유용한 화합물로서, 하기 화학식 1 로 표시되는 N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노시클로헥실) 에탄디아미드이다.
[화학식 1]
Figure pat00001
에독사반은 하기 화학식 2로 표시되는 p-톨루엔설폰산염·1·수화물 형태로 제품화되어 릭시아나로 판매되고 있다.
[화학식 2]
Figure pat00002
화학식 1의 화합물은 강산성 수용액에서 양호한 용해성을 나타내지만, 중성 영역의 수용액 (예를 들어, 중성의 완충액 등) 에서는 용해성이 저하되는 것이 잘 알려져 있다. 이에 따라 이러한 문제를 해결하고자 에독사반 제제화에 관한 많은 연구 개발이 있었으나, 충분한 효과를 달성하지 못하였다.
또한, 현재 알려진 다양한 방법들은 제조 공정에서 상당한 시간을 소요함으로써 제조 효율 및 제조 단가에 큰 단점을 가지고 있다.
이러한 배경하에 본 발명자들은 에독사반을 유효성분으로 포함하는 신규한 제제 및 이의 제조방법을 개발함으로써 본 발명을 완성하였다.
대한민국공개특허 제10-2018-0022125호
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 수화물; 및 코팅제로 완두 전분을 포함하는 제제를 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00003
본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 수화물을 완두 전분으로 코팅하는 단계를 포함하는 제제의 제조 방법을 제공한다.
이하, 본 발명에 대하여 더욱 상세하게 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 수화물; 및 코팅제로 완두 전분을 포함하는 제제를 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00004
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노시클로헥실) 에탄디아미드로 명명되며 에독사반이라고 불리운다.
본 발명에 있어서 약제학적으로 허용가능한 염은 생리학적으로 허용되고 인간에게 투여될 때, 통상적으로 위장 장애, 현기증과 같은 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않고 이 분야의 통상의 지식을 가진 자가 의약 제제 제조 시 통상적으로 사용하는 것을 의미할 수 있다.
이러한 약제학적으로 허용가능한 염은 무기산 또는 유기산 또는 염기와 형성된 염을 의미할 수 있다.
구체적으로, 타르타르산염, 염산염, 시트르산염, 말산염, 인산염, 황산염, 말론산 염, 옥살산염, 브롬산염 및 토실산염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다.
본 발명에서 ‘수화물’은 에독사반 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 등과 물이 비공유적 분자간 힘으로 결합되어 있는 것으로 화학양론적 양의 물을 포함하는 것일 수 있다. 구체적으로는, 상기 수화물은 활성성분 1 몰을 기준으로 물을 약 0.25몰 내지 약 10몰 비로 포함할 수 있으며, 보다 구체적으로는 약 0.5몰, 약 1몰, 약 1.5몰, 약 2몰, 약 2.5몰, 약 3몰, 약 5몰 등을 포함할 수 있다. 바람직하게, 상기 수화물은 에독사반 시트르산 염의 일수화물일 수 있다.
본 발명에 있어서 완두 전분은 완두에서 유래된 전분을 의미한다. 이는 아밀로스 함량이 전분의 적어도 약 50 중량%인 전분이다. 완두 전분은 비변성 완두 전분뿐만 아니라 전분의 작용기(예를 들어, 하이드록실기)가 변형된(예를 들어, C2-C8 하이드록시 알킬기, 예를 들어, 하이드록시 프로필 또는 하이드록시 에틸기로 치환된) 완두 전분 둘 모두를 포함한다. 이러한 개질된 완두 전분의 바람직한 예는 전호화 히드록시프로필 완두 전분이다. 전호화 히드록시프로필 완두 전분은 예컨대 히드록시프로필기를 2~7%로 포함한다. 그러한 개질된 완두 전분의 예는 라이코트(Lycoat®) 등이 있다. 구체적으로, 라이코트(Lycoat®) RS780, 라이코트(Lycoat®) RS720 등을 포함한다.
본 발명에 있어서 제제는 코팅제로 완두 전분을 사용한다. 이러한 본원 발명의 제제는 코팅제로 완두 전분을 사용함으로써 우수한 용출 패턴을 보여 생체 이용률이 우수하다. 특히 시판 중인 약물과 대비하여 유사한 용출 패턴을 나타내는 장점이 있고, 낮은 점성을 통해 제제의 제조에 시간 및 비용을 상당히 감축시킨다.
본 발명의 제제는 바람직하게 정제이다.
본 발명에 따른 정제는 습식과립화, 직접 타정 또는 건식 과립화 방법에 의해 제조될 수 있으며, 바람직하게 습식 과립화 또는 직접 타정에 의해 제조될 수 있다.
상기 제제 있어서 제제 총중량에 대하여 화학식 1로 표시되는 화합물을 7 내지 30 중량 %, 바람직하게 10 내지 25 중량 %로 포함한다.
상기 제제에 있어서 제제 총중량에 대하여 완두 전분을 포함하는 코팅제를 1 내지 7 중량 %, 바람직하게 1.5 내지 5 중량 %로 포함한다.
본 발명의 제제는 부형제로 만니톨, 에리트리톨, 자일리톨, 전호화 전분 및 결정 셀룰로오스로부터 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 부형제를 포함할 수 있다. 바람직하게 부형제는 만니톨 및 전호화 전분이다. 만니톨 및 전호화 전분은 부형제로써 화학식 1 화합물의 용해성을 개선하여 용출에 도움을 줄 수 있다. 상기 제제에 있어서 제제 총중량에 대하여 부형제를 40 내지 80 중량 %, 바람직하게 50 내지 70 중량 %로 포함한다.
본 발명의 제제는 붕해제로 크로스포비돈, 카르멜로오스 및 카르복시 메틸 스타치 나트륨으로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 붕해제를 포함할 수 있다. 바람직하게 붕해제는 크로스포비돈이다. 상기 제제에 있어서 제제 총중량에 대하여 붕해제를 1 내지 10 중량 %, 바람직하게 2 내지 8 중량 %로 포함한다.
본 발명의 제제는 결합제로 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 포비돈 및 비닐피롤리돈으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 결합제를 포함할 수 있다. 바람직하게 결합제는 히드록시프로필셀룰로오스이다. 상기 제제에 있어서 제제 총중량에 대하여 결합제를 3 내지 15 중량 %, 바람직하게 4 내지 10 중량 %로 포함한다.
본 발명의 제제는 활택제로 탈크, 콜로이드성이산화 규소, 스테아르산 마그네슘 및 푸마르산 스테아릴 나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 활택제를 포함할 수 있다. 바람직하게 활택제는 탈크 및 콜로이드성이산화 규소이다. 상기 제제에 있어서 제제 총중량에 대하여 활택제를 3 내지 15 중량 %, 바람직하게 4 내지 10 중량 %로 포함한다.
본 발명의 제제는 코팅제로 완두 전분에 추가하여, 소르비톨 및 프로필렌글리콜을 더 포함할 수 있다. 코팅제로써 완두 전분은 전체 코팅제 함량의 50 내지 70 중량%로 포함되는 것이 바람직하다.
또한 본 발명은 추가로 착색제를 포함할 수 있고, 예컨대 산화티탄, 황색 산화철 등의 통상 이용되는 착색제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 제제는 바람직하게 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 수화물;
만니톨, 에리트리톨, 자일리톨, 전호화 전분 및 결정 셀룰로오스로부터 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 부형제;
히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 포비돈 및 비닐피롤리돈으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 결합제;
탈크, 콜로이드성이산화 규소, 스테아르산 마그네슘 및 푸마르산 스테아릴 나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 활택제;
크로스포비돈, 카르멜로오스 및 카르복시 메틸 스타치 나트륨으로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 붕해제; 및
완두 전분인 코팅제를 포함한다.
보다 바람직하게, 본 발명의 제제는 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 수화물;
만니톨 및 전호화 전분의 부형제;
히드록시프로필셀룰로오스의 결합제;
탈크 및 콜로이드성이산화 규소의 활택제;
크로스포비돈의 붕해제; 및
완두 전분인 코팅제를 포함하는 제제를 제공한다.
본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 수화물을 완두 전분으로 코팅하는 단계를 포함하는 제제의 제조 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 제제는 바람직하게 정제이며, 습식 과립화, 건식 과립화 또는 직접 타정에 의해 제조될 수 있다. 보다 바람직하게 습식 과립화 또는 직접 타정 방법에 의해 제조될 수 있다.
상기 제제의 제조 방법은 바람직하게
(a) 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 부형제, 결합제, 붕해제 및 활택제와 혼합하는 단계;
(b) 상기 혼합물로 나정을 제조하는 단계; 및
(c) 상기 나정을 완두 전분으로 코팅하는 단계를 포함한다.
상기 제조 방법에 있어서 부형제, 결합제, 붕해제 및 활택제는 앞서 제제에서 살핀 바와 같다.
상기 (a) 및 (b) 단계는 습식 과립화 또는 직접 타정 방법에 의해 통상적으로 적용 가능한 수준에서 적절히 변형되어 수행될 수 있다.
상기 (a) 단계에서는 바람직하게 수분을 10 %를 초과하여 포함한다. 수분을 10 % 초과하여 포함함으로써 혼합 공정에서 과립이 크게 제조됨으로써 혼합물의 흐름성을 개선할 수 있다.
상기 (c) 단계의 코팅은 완두 전분에 추가하여 소르비톨 및 프로필렌글리콜을 코팅제 성분으로 더 포함할 수 있다.
상기 완두 전분을 이용함으로써 코팅제의 낮은 점도를 제공하여 코팅을 단시간에 빠르게 수행할 수 있다.
본 발명에 따른 제제의 제조 방법은 우수한 용출율을 가지는 제제를 제공하면서도, 제제의 제조에 시간 및 비용을 상당히 감축함으로써 제제 및 이의 제조 방법 측면에서 우수한 효과를 나타낸다.
본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 수화물; 및 코팅제로 완두 전분을 포함하는 제제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
위 약제학적 조성물은 높은 활성화 혈액 응고 제 X 인자 (FXa) 저해 작용을 나타내는 점에서, 혈액 응고 제제, 혈전 또는 색전의 예방 및/또는 치료제 용도로서 유용하다. 본 발명의 약제학적 조성물은 사람을 포함하는 포유류를 위한 의약, 활성화 혈액 응고 제 X 인자 저해제, 혈액 응고 억제제, 혈전 및/또는 색전의 예방 및/또는 치료제, 혈전성 질환의 예방 및/또는 치료약, 나아가서는 뇌경색, 뇌색전, 폐경색, 폐색전, 심근경색, 협심증, 비판막성 심방 세포 (NVAF) 에 수반되는 혈전 및/또는 색전증, 심부 정맥 혈전증, 외과적 수술 후의 심부 정맥 혈전증, 인공변/관절 치환 후의 혈전 형성, 고관절 전치환술 (THR) 후의 혈전 색전증, 무릎 관절 전치환술 (TKR) 후의 혈전 색전증, 고관절 골절 수술 (HFS) 후의 혈전 색전증, 혈행 재건 후의 혈전 형성 및/또는 재폐색, 버거병, 범발성 혈관 내 응고 증후군, 전신성 염증성 반응 증후군 (SIRS), 다장기 부전 (MODS), 체외 순환시의 혈전 형성 혹은 채혈시의 혈액 응고의 예방제 및/또는 치료제로서 유용하다.
본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 수화물; 및 코팅제로 완두 전분을 포함하는 제제를 포함하는 약제학적 조성물을 치료학적으로 유효한 양으로 투여하는 혈전성 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 제제에서 언급된 사항은 서로 모순되지 않는 한 약학적 조성물, 치료 방법 및 치료 용도에 동일하게 적용될 수 있다.
본 발명의 에독사반을 유효성분으로 포함하는 제제는 우수한 용출 패턴을 보여 생체 이용률이 우수하며 코팅제의 낮은 점성을 통해 제제의 제조에 시간 및 비용을 상당히 감축함으로써, 제제 자체의 특성 및 이의 제조 방법 측면에서 우수한 효과를 나타낸다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
실시예 1. 에독사반 시트르산염 일수화물 포함 정제 제조
153.79 g의 D-만니톨, 84.00 g의 전호화전분, 4.00 g의 크로스포비돈, 28.00 g의 히드록시프로필셀룰로오스 및 83.01 g의 에독사반 시트르산염 일수화물을 혼합한 후 정제수 100 mL를 사용하여 HSM(High Speed Mixer)로 제립하였다. 습식 제립에는 HSM(SM-5C, 세종파마텍)를 사용하였다. 제립물은 유동층 건조기로 건조하였다. 유동층 건조기는 Fluid bed dryer(GPCG-1, Glatt GmbH)를 사용하였다. 건조시킨 제립물은 정립기로 정립하였다. 정립기는 Comil(197, Quadro)를 사용하였다. 352.80 g의 정립물에 16.00 g의 크로스포비돈을 넣고 혼합한 후 28.00 g의 탈크와 3.20 g의 콜로이드성이산화규소를 넣고 혼합한다. 최종혼합물을 단발타정기(EK-0, Korsch) 및 로타리타정기(GRC-7S, 세종파마텍)를 사용하여 타정하였다.
67.80 mL의 정제수에 6.84 g의 전호화히드록시프로필완두전분, 2.16 g의 D-소르비톨, 0.96 g의 프로필렌글리콜 6000, 1.80 g의 산화티탄 및 0.24 g의 황색산화철을 넣고 균질화기(Ultra-turrax T 50, IKA)로 현탁액을 제조한 후 교반한다. 코팅기(LCM, O'HARA)에 정제를 넣고 15 w/w%의 현탁액으로 코팅량이 12 mg/정이 되도록 필름 코팅하였다.
이의 구체적 조성은 하기 표 1에 나타내었다.
[표 1] 에독사반 시트르산염 일수화물 포함 정제의 조성
Figure pat00005
실시예 2 내지 11. 에독사반 포함 정제 제조
아래 표 2의 에독사반, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 수화물에 대하여 정제를 제조하였다.
[표 2] 에독사반, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 수화물
Figure pat00006
[표 3] 정제 조성
Figure pat00007
표 3과 같이 D-만니톨; 전호화전분; 일부 크로스포비돈; 히드록시프로필셀룰로오스; 및 에독사반, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 수화물을 혼합한 후 정제수를 사용하여 HSM(High Speed Mixer)로 제립하였다. 위 각각의 에독사반의 제립 과정에는 정제수를 총중량의 10 % 초과하여 사용하였다. 습식 제립에는 HSM(SM-5C, 세종파마텍)를 사용하였다. 제립물은 유동층 건조기로 건조하였다. 유동층 건조기는 Fluid bed dryer(GPCG-1, Glatt GmbH)를 사용하였다. 건조시킨 제립물은 정립기로 정립하였다. 정립기는 Comil(197, Quadro)를 사용하였다. 정립물에 나머지 크로스포비돈을 넣고 혼합한 후 탈크와 콜로이드성이산화규소를 넣고 혼합한다. 최종혼합물을 단발타정기(EK-O, Korsch) 및 로타리타정기(GRC-7S, 세종파마텍)를 사용하여 타정하였다. 정제수에 전호화히드록시프로필완두전분, D-소르비톨, 프로필렌글리콜 6000, 산화티탄 및 황색산화철을 넣고 균질화기(Ultra-turrax T 50, IKA)로 현탁액을 제조한 후 교반한다. 코팅기(LCM, O’HARA)에 정제를 넣고 코팅 현탁액으로 코팅량이 12mg/정이 되도록 필름 코팅하였다.
실시예 12 내지 22. 에독사반 포함 정제 제조
표 1 및 표 3과 같이 D-만니톨, 전호화전분, 크로스포비돈, 히드록시프로필셀룰로오스 및 에독사반, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 수화물을 혼합한 후 탈크와 콜로이드성이산화규소를 넣고 다시 혼합하였다. 최종혼합물을 단발타정기(EK-0, Korsch) 및 로타리타정기(GRC-7S, 세종파마텍)를 사용하여 타정하였다. 정제수에 전호화히드록시프로필완두전분, D-소르비톨, 프로필렌글리콜 6000, 산화티탄 및 황색산화철을 넣고 균질화기(Ultra-turrax T 50, IKA)로 현탁액을 제조한 후 교반하였다. 코팅기(LCM, O'HARA)에 정제를 넣고 코팅 현탁액으로 코팅량이 12mg/정이 되도록 필름 코팅하였다.
비교예 1 및 2. 에독사반 토실산염 일수화물 포함 정제 제조
대한민국 등록특허 제10-1424843호의 실시예에 기재된 제형예를 기초로 아래 표 4 및 표 5의 조성으로 정제를 제조하였다.
[표 4] 에독사반 30 mg 정제 (비교예 1)
Figure pat00008
[표 5] 에독사반 60 mg 정제 (비교예 2)
Figure pat00009
실험예 1. 코팅 시간 단축 확인
위 실시예 1의 제제와 비교예 2의 제제의 제조 공정에서 나정으로부터 코팅 수행 완료까지 걸리는 시간을 비교하였다.
전호화히드록시프로필완두전분(LYCOAT®)을 이용한 실시예 1에 의하면 나정 상태에서 정제 총 중량의 3 중량 %로 코팅을 완료하기까지 약 32분의 시간이 소요되었다.
반면, 비교예 2의 제제의 코팅정 제조에 경우 약 72 분의 시간이 소요되어 약 40분 이상의 시간이 더 소요된 것을 확인하였다. 더욱이 비교예 2의 코팅정은 코팅 후 추가의 건조 시간이 더 필요하여, 정제 제조에 상당히 오랜 시간이 필요하였음을 확인하였다. 또한 비교예 2의 코팅정 제조에 있어서는 코팅제의 높은 점성으로 정제 코팅 후 bearding 현상이 발생하였다. 이에 따라, 재차 코팅을 바로 수행하지 못하고 기기의 세정 작업을 수행하여야 하는 문제점이 발생하여, 제제의 제조 공정을 상당히 지연시켰다.
즉, 위 살핀 바와 같이, 비교예의 방법과 대비하였을 때 본원 발명은 코팅제의 변경을 통해 코팅 시간을 상당히 단축 시킬 뿐만 아니라, 코팅정 제조 후에 요구되는 추가의 건조 또는 기기 세정 단계를 요구하지 않는 점에서 제조 공정상 우수한 장점을 가진다. 이를 통해 제제의 제조에서 비용 및 시간 효율을 상당히 증진시킴을 확인하였다.
실험예 2. 용출율 확인
용출시험액으로 pH 1.2 용액(KP 11 붕해시험법의 제1액), pH 4.0 용액, pH 6.8 용액(KP 11 붕해시험법의 제2액) 및 물을 사용하여 KP 11 용출시험 제2법(패들법), 50 rpm에서 용출시험을 실시하였다.
용출율 시험에는 실시예 1의 제제와 시판 중인 에독사반 정제로 릭시아나정 60mg을 사용하였다.
pH 1.2 용액(KP 11 붕해시험법의 제1액), pH 4.0 용액 및 물에 대해서는 시험 시작 후 5, 10 및 15 분에 용출시험액 샘플을 채취하였고, pH 6.8 용액에서만 5, 10, 15, 30, 60 및 120분에 용출시험액 샘플을 채취하였다. 아래와 같은 조건으로 액체 크로마토그래피법으로 분석하였으며, 그 결과는 표 6 내지 9에 나타내었다.
<액체 크로마토그래피 조건>
- 컬럼: 안지름 4.6 mm, 길이 250 mm의 스테인레스관에 5 μm의 액체크로마토그래프용 옥타데실실릴실리카겔로 충진한 칼럼 또는 이와 동등한 칼럼 (XTerra C18, 4.6 x 250 mm, 5 μm)
- 컬럼 온도: 25℃
- 시료 주입량: 5 μL
- 이동상: 이동상 A : 이동상 B = 75 : 25 (v/v)
* 이동상 A : 0.1% 트리플루오르아세트산
* 이동상 B : 아세토니트릴
- 유속: 1.0 mL/분
- 검출기: 자외부 흡광 광도계 (측정파장 290 nm)
[표 6] pH 1.2 용출시험
Figure pat00010
[표 7] pH 6.8 용출시험
Figure pat00011
[표 8] pH 4.0 용출시험
Figure pat00012
[표 9] 물 용출시험
Figure pat00013
위 표에서 확인되는 바와 같이, 실시예 1의 제제는 시판 중인 제품과 대비하였을 때 거의 유사한 용출 현상을 나타냄을 확인하였다.
즉, 본원 발명은 시판 중인 제제에서의 용출과 동등한 용출율을 나타내면서도 제조 시간을 크게 단축하고 제조 공정에 소요되는 비용을 크게 감축함으로써 우수한 제제를 제공한다.
이상의 설명으로부터, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 발명을 한정하는 것이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 수화물; 및 코팅제로 완두 전분을 포함하는 제제
    [화학식 1]
    Figure pat00014
    .
  2. 제1항에 있어서, 상기 제제는 정제인 제제.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 타르타르산염, 염산염, 시트르산염, 말산염, 인산염, 황산염, 말론산 염, 옥살산염, 브롬산염 및 토실산염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 제제.
  4. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 수화물은 화학식 1로 표시되는 화합물의 시트르산염의 일수화물인 제제.
  5. 제1항에 있어서, 상기 완두 전분은 전호화 히드록시프로필 완두 전분인 제제.
  6. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 수화물을 제제 총 중량에 대하여 7 내지 30 중량 %;및
    상기 코팅제를 제제 총중량에 대하여 1 내지 7 중량 %로 포함하는 제제.
  7. 제1항에 있어서, 상기 제제는 만니톨, 에리트리톨, 자일리톨, 전호화 전분 및 결정 셀룰로오스로부터 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 부형제;
    히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 포비돈 및 비닐피롤리돈으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 결합제;
    탈크, 콜로이드성이산화 규소, 스테아르산 마그네슘 및 푸마르산 스테아릴 나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 활택제;
    크로스포비돈, 카르멜로오스 및 카르복시 메틸 스타치 나트륨으로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 붕해제를 더 포함하는 것인 제제.
  8. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 수화물을 완두 전분으로 코팅하는 단계를 포함하는 제제의 제조 방법.
    [화학식 1]
    Figure pat00015
    .
  9. 제8항에 있어서, 상기 제제는 정제이고, 제제의 제조는 습식 과립화, 건식 과립화 또는 직접 타정에 의한 것인 제제의 제조 방법.
  10. 제8항에 있어서, 제제의 제조 방법은
    (a) 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 부형제, 결합제, 붕해제 및 활택제와 혼합하는 단계;
    (b) 상기 혼합물로 나정을 제조하는 단계; 및
    (c) 상기 나정을 완두 전분으로 코팅하는 단계를 포함하는 것인, 제제의 제조방법.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 (a) 단계는 혼합시 수분을 10 % 초과하여 포함하는 것인, 제제의 제조방법.
  12. 제10항에 있어서,
    상기 (c) 단계에서 코팅제로 소르비톨 및 프로필렌글리콜을 더 포함하는 것인, 제제의 제조 방법.
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