KR20100063068A

KR20100063068A - 서방형 약학 제제

Info

Publication number: KR20100063068A
Application number: KR1020107006076A
Authority: KR
Inventors: 버틸 스벤 잉에 아브라함슨; 알라미 수잔나 요한나 아브람슨; 하칸 라르스 바거-요르겐슨; 마리 크리스틴 신디비 컬버그; 라르스 요한 폰터스 드 베르디어 햐르트스탐; 수잔 아네트 닐슨
Original assignee: 아스트라제네카 아베
Priority date: 2007-08-31
Filing date: 2008-08-29
Publication date: 2010-06-10
Also published as: WO2009027745A1; EP2203157A1; ZA201001127B; US20090061000A1; CA2696870A1; CN101784264A; EA201000251A1; BRPI0815893A2; AU2008291920A1; JP2010537966A; MX2010002358A

Abstract

동시 투약되는 다른 약물(들), 특히 CYP-450 효소에 의해 대사되는 약물들과의 약물-약물 상호작용을 제한하면서 항혈전 치료 효과를 제공하는데 사용할 수 있고, 활성 성분으로서 화합물 Ph(3-Cl)(5-OCHF₂)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OMe) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어 설폰산염, 예컨대 벤젠설폰산 (베실레이트) 염); 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 서방향 약학 제제가 제공된다.

Description

서방형 약학 제제{PHARMACEUTICAL FORMULATION FOR EXTENDED RELEASE}

본 발명은 서방형 약학 제제, 이러한 제제의 제조와, 혈전증, 특히 비판막성 심방세동 환자에서의 전신 혈전색전증 및 정맥 혈전색전증의 치료 또는 예방에 있어서의 이의 용도에 관한 것이다.

국제 특허 출원 WO 02/44145호는 트롬빈과 같은 트립신 유사 프로테아제의 경쟁적 억제제인 화합물, 또는 이러한 화합물로 대사되는 화합물을 다수 개시하고 있다. 이 중에서도 하기의 화합물 Ph(3-Cl)(5-OCHF₂)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OMe)이 구체적으로 개시되며, 이 화합물을 이하 화합물 A라고 한다.

화합물 A는 포유동물에게 경구 및/또는 비경구 투여된 후에 대사되어, 상응하는 유리 아미딘 화합물을 형성하는데, 이 화합물은 트롬빈을 억제하는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 화합물 A는 프로드러그 중간체 Ph(3-Cl)(5-OCHF₂)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OH)(이 화합물은 이하 화합물 B라고 함)를 통해 Ph(3-C1)(5-OCHF₂)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(이 화합물은 이하 화합물 C라고 함)로 대사된다. 화합물 A, B 및 C의 합성 과정은 WO 02/44145호에 개시되어 있다.

WO 02/44145호에 언급된 바와 같이, 화합물 A를, 예컨대 아세틸살리실산과 같은 다른 약물을 투약받는 환자에게 투여할 수 있다. 환자가 수용할 수 있는 다른 가능한 약물 조합은 화합물 A와, 예를 들어 디곡신이다. 환자가 수용할 수 있는 추가의 가능한 약물 조합은 화합물 A와, 예를 들어 하기 약물(들) 중 어느 하나 이상을 포함한다: 메트포르민, 아미오다론, 푸로세미드, 메토프롤롤, 암로디핀, 베라파밀, 엔알라프릴, 로사르탄 및/또는 심바스타틴. 환자는 또한 상기한 약물(들) 중 임의의 것과 동일한 부류의 임의의 다른 약물(들), 예컨대 또 다른 스타틴(예, 아토르바스타틴 또는 로수바스타틴) 또는 또 다른 항혈소판제(예를 들어 클로피도그렐)를 수용할 수 있다. 조합 약물을 투여하는 경우에는 약물-약물 상호작용 가능성이 존재한다. 그러한 약물-약물 상호작용은 여러가지 인자, 예를 들어 흡수, 분포 및 배설과 관련된 인자 또는 대사작용으로부터 일어날 수 있다. 그 결과 약물 노출이 변경될 수 있으며, 이는 임상 효능 및 안전성에 있어서 잠재적으로 중요하다. 따라서, 특정 약물이 특정 환자가 수용하고 있을 수 있는 다른 약물과 상호작용을 나타내는지를 결정하고, 만약 상호작용이 있다면 임의의 임상적으로 바람직하지 않은 상호작용을 최소화하는 것이 중요하다.

화합물 A의 화합물 B를 통한 화합물 C로의 대사는, 동종효소 2C9, 2C19 및 3A를 비롯한 시토크롬(CYP) P450 효소가 매개한다. 따라서, 미다졸람과 같이 P450 효소(예, CYP 450 3A)에 의해 대사되는 동시 사용되는 다른 약물과의 약동학적 상호작용이 가능하다. 통상적으로 사용될 수 있는 다른 3A(4)-기질로는 심바스타틴, 아토르바스타틴, 암로디핀, 딜티아젬, 프레드니솔론, 베라파밀 및 케토코나졸을 포함한다. 시토크롬 (CYP) P450 효소에 의해 매개되는 일부 화합물은 또한 P-당단백질 억제제, 예를 들어 베라파밀일 수 있다. 통상적으로 사용되는 2C9-기질은 로사르탄 및 글리벤클라미드를 포함할 수 있다.

화합물 A를 특정 제제, 예컨대 변형 방출 제제(WO 03/000293호 및 WO 03/101424호 참조)와 속방형 제제(WO 03/101423호 참조)로 제형화할 수 있으며, 관련 부분은 본 명세서에 참고로 포함된다.

변형 방출 제형은 특정 약물을 환자에게, 특히 경구 경로를 통해 전달하는 방법으로 그 이용이 증가하고 있다. 그러한 형태는, 예를 들어 연장 기간 동안 약물을 방출할 수 있다.

생체내 혈장 농도 대 시간 프로파일, 예컨대 최대 농도가 다른 화합물 A 투여용 약학 제제는, 화합물 A가 다른 약물의 약동학에 영향을 미칠 수 있다는 점에서 서로 다를 수 있다. 그러나, 특정 약물에 대한 특정 제제가 다른 특정 약물과의 약물-약물 상호작용 가능성을 증가 또는 감소시키는지는 쉽게 예측할 수 없다.

본 발명의 제1 측면에 따르면, 항혈전 치료 효과를 제공하면서 약물-약물 상호작용을 제한하는데 사용할 수 있는, (활성 성분으로서) 화합물 Ph(3-Cl)(5-OCHF₂)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OMe) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어 설폰산염, 예컨대 벤젠설폰산 (베실레이트) 염); 및 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 서방향 약학 제제가 제공된다.

특히, 본 발명에 따른 서방형 약학 제제를 사용하면, CYP-P450 효소, 더욱 구체적으로 동종효소 3A, 2C9 및 2C19, 특히 동종효소 3A에 의해 대사되는 동시 투약되는(concomitantly dosed) 다른 약물에 화합물 A, B 또는 C가 미치는 영향이 제한된다.

특히, 본 발명에 따른 서방형 약학 제제를 사용하면, 화합물 A, B 또는 C와 동일한 수송 단백질을 통해 흡수, 분포 또는 배설되는 동시 투약되는 다른 약물에 화합물 A, B 또는 C가 미치는 영향이 제한된다.

"동시 투약되는 다른 약물에 화합물 A, B 또는 C가 미치는 영향이 제한된다"는 것은, 화합물 A, B 또는 C를 함께 투여하는 경우 동시 투약되는 약물(들)의 노출 또는 혈장 프로파일에 대해 임상적으로 중요하지 않은 영향을 미친다는 것을 포함한다.

또 다른 구체예에서, 본 발명에 따른 서방형 약학 제제를 사용하면, 화합물 A의 최대 혈장 농도가 동일한 농도로 속방형 제제를 사용하여 투여한 경우의 화합물 A의 혈장 농도보다 2배 이상 낮다(구체적으로 3배 이상, 특히 4배 이상 낮다).

또 다른 구체예에서, 본 발명에 따른 서방형 약학 제제는, 동시 투약되는 다른 약물(들)이 하기 (i) 내지 (vii) 중 어느 하나로부터 선택된 경우에 사용한다:

(i) 스타틴, 예컨대 심바스타틴, 프라바스타틴, 아토르바스타틴 또는 로수바스타틴;

(ii) 암로디핀;

(iii) 딜티아젬;

(iv) 프레드니솔론;

(v) 베라파밀;

(vi) 로사르탄;

(vii) 글리벤클라미드.

화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 설폰산염, 예컨대 벤젠설폰산(베실레이트)염)은 용매화물, 수화물, 혼합 용매화물/수화물, 또는 바람직하게는 무용매화물, 예컨대 무수물의 형태로 존재할 수 있다. 용매화물은 1종 이상의 유기 용매, 예컨대 저급(예를 들어, C_1-4)알킬 알콜(예를 들어, 메탄올, 에탄올 또는 이소-프로판올), 케톤(예컨대, 아세톤), 에스테르(예컨대, 에틸 아세테이트) 또는 이의 혼합물의 용매화물일 수 있다.

용어 "서방형(extended release)"은 갈레노스 조작에 의해 약물 방출 속도가 변경, 즉 연장되는 임의의 조성물/제제를 포함한다는 것을 당업자는 잘 알 것이다.

또한, 본 발명은 본 명세서에 개시된 약물-약물 상호작용을 제한하는 의약의 제조에 있어서의 본 명세서에 개시된 서방형 제제의 용도를 포함한다.

이 경우에, 적당한 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 다른 수단에 의해 장시간 방출이 이루어질 수 있으며, 상기 담체 또는 수단을 (적당한 경우) 활성 성분의 방출 속도를 변경시킨다. 따라서, 상기 용어는 (필요한 기간 동안 치료 반응을 생성하기 위해 충분히 지연된 속도로 약물이 방출되는) 약물의 "지속", "연장" 또는 "장시간" 방출을 제공하기에 (예를 들어, 본 명세서에 개시된 바와 같이) 적합한 조성물을 포함하는 것임을 당업자는 이해할 것이다.

본 발명의 더욱 구체적인 조성물은 (단위 시간당 투약 횟수와 무관하게) 투약 휴지기 동안 약물의 충분한 용량을 제공하여 목적하는 치료 효과를 형성는데 (예를 들어, 본 명세서에 개시된 바와 같이) 적합할 수 있다. 방출은 장기간 동안균일하고/하거나 일정할 수 있거나, 또는 그렇지 않을 수 있다.

본 발명의 조성물은 예를 들어 하기 형태로 존재할 수 있으며, 이들은 모두 당업자에게 잘 알려져 있다.

왁스, 검 또는 지방의 형태, 또는 특히 중합체의 형태인 매트릭스 중의 활성 화합물의 분산액 또는 고체 용액을 포함하는 제제로서, 여기서 약물은 정제의 점차적인 표면 붕괴 및/또는 확산에 의해 방출된다. 그 예는, 예를 들어 HPMC를 포함하는 겔 매트릭스 제제를 포함한다.

다층막 시스템을 비롯한 막을 통한 확산에 의해 약물이 방출되는 시스템. 그 예는 코팅된 펠릿, 정제 또는 캡슐을 포함한다. 추가의 예는 복합 단위(multiple unit) 또는 복합미립자 시스템을 포함하는데, 이는 약물을 포함하는 미립자, 미소구 또는 펠릿의 형태로 존재할 수 있다(소정의 속도로 약물을 방출하면서 위로부터 십이지장으로, 그리고 추가의 소장 및 대장을 통해 약물 함유 제제가 서서히 없어지는 복합 단위/복합미립자가 제공될 수 있다).

예를 들어 소위 "펜던트" 장치라고 하는 것과 같은 다른 장기간 방출 요소를 이용한 제제로서, 여기서 약물은 이온 교환 수지에 부착되고, 위장관에 존재하는 다른 이온, 예를 들어 위의 산성 환경의 영향으로 약물이 점차적으로 방출된다. 다른 장기간 방출 요소는, 약물 방출을 화학적 전위로 제어하는 장치(예, 삼투압 펌프)와 유입/유출 포트를 통한 물 및/또는 위장액의 장치로의 확산에 따라 약물을 방출하여, 그 결과 약물을 용해시키고 후속 방출시키는 실라스틱 제어 방출 데포우를 포함한다.

상기 원리는 문헌[Pharmaceutisch Weekblad Scientific Edition, 6, 57 (1984); Medical Applications of Controlled Release, VoI II, eds. Langer and Wise (1984) Bocaraton, Florida, at pages 1 to 34; Industrial Aspects of Pharmaceuticals, ed. Sandel, Swedish Pharmaceutical Press (1993) at pages 93 to 104; and pages 191 to 211 of "Pharmaceutics: The Science of Dosage Form Design", ed. M. E. Aulton (1988) (Churchill Livingstone)] 및 상기 문헌 중에 인용된 참조 문헌을 비롯한 종래 문헌에 상세하게 논의되어 있으며, 이들 문헌의 개시 내용은 본 명세서 중에 참고로 포함된다. 따라서, 본 명세서에 개시된 바와 같은 표준 약학 분야 또는 상기 언급한 문헌 및/또는 당업계에 공지된 내용에 따라서 적당한 서방형 제제를 제조할 수 있다.

일반적으로 활성 성분은 약학적으로 허용되는 담체와 함께 제공된다. 특히, 조성물은 펠릿 또는 중합체 매트릭스 중의 활성 성분의 형태로 제공된다.

이와 관련하여, 본 발명의 특정 조성물은 소위 "팽윤" 변형 방출 시스템 또는 "겔화 매트릭스" 변형 방출 시스템의 형태로 경구 투여를 위해 제공될 수 있으며, 상기 시스템에서 활성 성분은 수성 매체에서 팽윤하는 중합체(즉, "친수성 겔화 성분")와 함께 제공된다. 용어 "수성 매체"는 물과, 포유동물의 위장관에 존재 하는 액체 또는 이와 유사한 액체를 포함하는 것으로 문맥상 이해된다. 이러한 중합체 시스템은 통상적으로 건조 형태에서 유리질 상태 또는 적어도 부분적으로 결정질 상태로 존재할 수 있고, 수성 매체와 접촉시 팽윤되는 친수성 거대분자 구조를 포함한다. 따라서, 서방형 약물은 하기 과정 중 하나 이상에 의해 영향을 받는다: 용매의 중합체 매트릭스로의 수송, 중합체의 팽윤, 중합체 붕괴 및/또는 팽윤된 중합체를 통한 약물의 확산, 이중 하나 이상이 중합체 매트릭스로부터 수성 매체로 약물을 서서히 방출하는 작용을 할 수 있다.

따라서, (담체로서 작용하는) 적당한 중합체 물질은 겔화 매트릭스 변형 방출 조성물의 친수성 겔화 성분으로서 사용될 수 있으며, 분자량이 5000 g/몰 이상이며, (a) 적어도 (본 명세서에 개시된 바와 같은) 수성 매체 중에 거의 용해되지 않거나; 또는 (b) (본 명세서에 개시된 바와 같은) 수성 매체와 접촉하면 팽윤하여 담체로부터 약물을 방출시키는 것들을 포함한다.

따라서, 합성 또는 천연일 수 있는 적절한 겔화 매트릭스 중합체는 다당류, 예컨대 말토덱스트린, 크산탄, iota-카라기난, 스크렐로글루칸 덱스트란, 전분, 알기네이트, 풀룰란, 히알루론산, 키틴, 키토산 등; 다른 천연 중합체, 예컨대 단백질(알부민, 젤라틴 등), 폴리-L-리신; 나트륨 폴리(아크릴산); 폴리(히드록시알킬메타크릴레이트)(예, 폴리(히드록시에틸메타크릴레이트)); 카르복시폴리메틸렌(예, Carbopol™); 카보머; 폴리비닐피롤리돈; 검, 예, 구아검, 아라비아검, 카라야검, 가티검, 로커스트빈검, 타마린드검, 젤란검, 트라가칸스검, 아가, 펙틴, 글루텐 등; 폴리(비닐 알콜); 에틸렌 비닐 알콜; 폴리(에틸렌 옥시드)(PEO); 및 셀룰로스 에테르, 예컨대 히드록시메틸셀룰로스(HMC), 히드록시에틸셀룰로스(HEC), 히드록시프로필셀룰로스(HPC), 메틸셀룰로스(MC), 카르복시에틸셀룰로스(CEC), 에틸히드록시에틸셀룰로스(EHEC), 카르복시메틸히드록시에틸셀룰로스(CMHEC), 히드록시프로필메틸-셀룰로스(HPMC), 히드록시프로필에틸셀룰로스(HPEC) 및 나트륨카르복시메틸셀룰로스(Na CMC); 뿐 아니라 상기 중합체 중 임의의 것의 공중합체 및/또는 (단순) 혼합물을 포함한다. 상기 중합체 중 일부는 표준 기법에 의해 추가 가교될 수 있다.

추가의 측면에서, 본 발명은 겔화 매트릭스 중에 하나 이상의 중합체를 포함하는, 구체적으로 히드록시 프로필 메틸 셀룰로스(HPMC)를 포함하는 서방형 제제의 용도를 제공한다. HPMC는 상이한 점도 또는 분자량의 HPMC 또는 이의 2종 이상의 혼합물일 수 있다. 제제는 HPMC 외에, pH 의존성 용해도를 나타내는 중합체, 예컨대 폴리메타크릴산 및/또는 메타크릴산 공중합체(들)를 또한 포함할 수 있다. 또한, 제제는 미정질 셀룰로스, 윤활제(예, 스테아릴푸마르산나트륨) 또는 만니톨을 포함하는 군에서 선택된 1종 이상의 추가 성분을 포함할 수 있다.

또한, 적절한 HPMC 중합체는 표준 기법, 예컨대 미국 약전 XXIV(USP XXIV/NF19)의 2002와 특히 843 및 844 페이지(관련 개시내용은 참고로 본 명세서에 포함됨)에 일반적으로 개시된 방법으로 측정시 점도가 3∼150,000 cps(20℃), 예컨대 10∼120,000 cps, 바람직하게는 30∼50,000 cps, 더욱 바람직하게는 50∼15,000 cps인 2% 중합체 수용액를 형성하는 것들을 포함한다. 상기 범위 내의 상이한 점도를 가지는 HPMC 중합체의 혼합물을 사용하여, 예를 들어 상기한 바람직한 범위 내의 "평균" 점도(즉, 혼합물의 점도)를 가지는 용액을 생성하는 HPMC 혼합물을 얻을 수 있다. 유사하게, (상기 범위 내의 점도 및/또는 "평균" 점도를 가지는) HPMC 중합체와 상기한 다른 중합체의 혼합물을 사용할 수 있다. 적절한 HPMC 중합체는 미국 약전 표준 대체물 유형 2208, 2906, 2910 및 1828(추가의 상세한 설명에 대해서는 USP XXIV/NF19 참조)을 만족하는 것들을 포함한다. 따라서, 적절한 HPMC 중합체는 상표명 METHOCEL™(다우 케미칼 코포레이션) 또는 상표명 METOLOSE™(신에츠)으로 시판되는 것들을 포함한다.

중합체는, 목적하는 방출 속도뿐 아니라 사용되는 활성 성분/약물의 성질에 의해 선택한다. 구체적으로, 당업자는, 예를 들어 HPMC의 경우에 고분자량이 일반적으로 조성물로부터의 약물 방출을 지연시킨다는 것을 알 것이다. 또한, HPMC의 경우에, 메톡실기와 히드록시프로폭실기의 치환도를 달리하여 조성물로부터의 약물의 방출 속도를 변화시킬 수 있다. 이와 관련하여 상기 언급한 바와 같이, 예를 들어 이하 개시되는 바와 같은, 예컨대 상이한 분자량의 2종 이상의 중합체의 블렌드에 의해 중합체 담체를 제공하여 필요하거나 또는 원하는 특정 방출 프로파일을 얻을 수 있는 겔화 매트릭스 시스템의 형태로 본 발명의 조성물을 제공하는 것이 바람직할 수 있다.

겔화 매트릭스 시스템의 형태로 존재하는 경우, 본 발명에 사용된 조성물로부터의 약물 방출 속도는 약물과 중합체 담체 시스템을 포함하는 각 조성물(예, 정제) 내의 약물:중합체 비율과 표면적:부피비를 조절하여 추가로 제어할 수 있다는 것을 발견하였다.

추가의 측면에서, 본 발명의 조성물은 펠릿 또는 복합 단위 시스템의 형태로 경구 투여를 위해 제공된다. 그러한 복합 단위 또는 복합미립자 시스템은, 유동상에서의 분무 적층 또는 분무 결정화, 용융 구형화, 압출/구형화, 분말 적층 및 회전식 과립화를 비롯한 다수의 공정으로 제조할 수 있다. 분무 적층법으로 제조된 펠릿의 경우에는, 수성 매체 중에 활성 성분을 분산시키고 유동상 장비에서 비활성 코어 상에 분무한다. 비활성 코어는, 예를 들어 미정질 셀룰로스로 제조할 수 있다. 이렇게 하여 형성된 펠릿은, 활성 물질의 방출을 제어하기 위해서 물질 상층에 1종 이상의 중합체 용액 또는 분산액을 분무하여 코팅할 수 있다. 따라서 얻은 중합체 코팅(또는 다수의 중합체층이 있는 경우 코팅들)은, 예를 들어 수성 매체에서 용해도와 같은 물리화학적 성질이 상이할 수 있는 1종 이상의 중합체를 포함할 수 있다. 포함된 중합체들간의 비율 및 중합체는 활성 성분/약물의 성질뿐 아니라 원하는 방출 속도에 따라서 선택한다. 적절한 코팅 중합체는 에틸 셀룰로스(EC), 히드록시프로필 셀룰로스(HPC) 및 pH 의존적인 가용성 중합체, 예컨대 메타크릴산 공중합체를 포함한다.

본 발명에 사용되는 조성물은, 겔화 매트릭스 시스템 또는 복합 단위 시스템의 형태이든 또는 그렇지 않든 무관하게, 1종 이상의 추가의 부형제를 포함하여 약물 방출을 추가 변형시키고, 최종 조성물의 물리적 및/또는 화학적 성질을 향상시키고, 및/또는 제조 과정을 용이하게 할 수 있다. 그러한 부형제는 변형 방출 조성물 조제 분야에 통상적이다.

예를 들어, 본 발명에 사용된 조성물은 하기 희석제들 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 인산칼슘(제1인산칼슘, 제2인산칼슘 및 제3인산칼슘), 락토스, 미정질 셀룰로스, 만니톨, 소르비톨, 이산화티탄, 규산알루미늄 등. 바람직한 희석제는 미정질 셀룰로스와 만니톨을 포함한다.

본 발명에 사용된 조성물은 하기 윤활제들 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 스테아르산 마그네슘, 스테아릴푸마르산나트륨 등.

본 발명에 사용된 조성물은 활택제, 예컨대 콜로이드 실리카를 포함할 수 있다.

본 발명에 사용된 조성물은 하기 결합제들 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 폴리비닐피롤리돈, 락토스, 만니톨, 미정질 셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 메타크릴산 공중합체들, 저분자량의 HPMC, 저분자량의 MC, 저분자량의 HPC 등. 바람직한 결합제는 미정질 셀룰로스 및 HPC를 포함한다.

본 발명에 사용된 조성물은 하기 pH 조절제 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 적절한 중합체(예, 메타크릴산 및/또는 메타크릴산 공중합체(들)), 유기산(예, 시트르산 등) 또는 이의 알칼리 금속(예, 나트륨)염, 무기산(예, 탄산 또는 인산)의 약학적으로 허용되는 염(예, 나트륨, 마그네슘 또는 칼슘 염), 마그네슘의 산화물과, 알칼리 및 알칼리토금속(예, 나트롬, 칼슘, 칼륨 등) 설페이트, 메타바이설페이트, 프로피오네이트 및 소르베이트.

다른 추가의 부형제는 착색제, 착향제, 용해제, 계면활성제, 코팅제, 보존제 및 가소제 등을 포함할 수 있다.

상기한 추가 부형제의 조합을 이용할 수 있다.

적절한 정제 피막은 HPMC(하이프로멜로스, 예, 6 cPs); PEG(마크로골); 이산화티탄; 황색 또는 적색 산화철 및 물(적량)을 포함할 수 있다. 통상적으로, 적절한 피막은 제제 중 최대 5 중량%를 차지한다.

상기한 추가 부형제들 중 일부는 본 발명에 사용된 최종 조성물 중에 존재할 수 있으며, 상기한 기능 중 하나 이상을 발휘할 수 있다는 것을 알 것이다. 또한, 상기 언급한 추가 부형제는 겔화 매트릭스 시스템에서 친수성 겔화 성분의 일부로서 기능할 수도 있다.

본 발명에 사용되는 조성물 중에 존재할 수 있는 추가 부형제(겔화 매트릭스 시스템의 경우, 기본 중합체 담체(들)를 포함하지 않음)의 총량은 조성물의 성질과, 그 조성물의 각 성분의 양 및 성질에 따라 달라지며, 최대 85%, 예를 들어, 0.1∼75%, 에컨대 0.2∼65%, 바람직하게는 0.3∼55%, 더욱 바람직하게는 0.5∼45%, 특히 1∼40%, 예컨대 2∼35% w/w일 수 있다. 어떤 경우에는, 부형제(들)의 선택 및 양은 당업자가 (창의적 몰입 의지 없이) 일상적으로 결정할 수 있다.

겔화 매트릭스 시스템에서, 시스템 중의 중합체의 양은 목적하는 치료 효과를 얻기 위해서 투약 휴지기 동안 충분한 양의 약물이 제공되도록 하는데 충분해야 한다. 따라서, 겔화 매트릭스 시스템의 경우, 조성물 중 초기 약물 함량의 80%(특히 60%)가 이하 개시된 시험 조건 하에서 투여후 환자에게 방출되는데 4시간 이상(특히, 6 시간 이상), 특히 8∼24 시간이 걸리는 것이 바람직하다. 가장 바람직하게는, 조성물 중 초기 약물 함량의 80% 이상이 8∼24 시간의 어느 시점에서 방출된다. 포함될 수 있는 적량의 중합체는 특히 조성물 중에 사용된 활성 성분, 존재할 수 있는 임의의 부형제 및 사용된 중합체의 성질에 따라서 달라지며, 5∼99.5%, 예를 들어 10∼95%, 바람직하게는 30∼80% w/w 범위이다. 어떤 경우에는, 중합체의 선택 및 양을 당업자가 일상적으로 결정할 수 있다.

중성 겔화 중합체는, 겔화 성질을 가지고 실질적으로 pH 의존적인 용해도를 나타내는 중성의 붕괴성 중합체(들) 단독 또는 하나 이상의 혼합물로서 사용될 수 있다. 바람직하게는 중성 겔화 중합체는 10% 이상, 바람직하게는 20 중량% 이상의 농도로 제제 중에 존재한다. 또한, (예컨대 iota-카라기난 또는 메타크릴산 공중합체(들)와 같은) 하전 중합체도 존재할 수 있다.

그러한 제제 중의 구체적인 추가 부형제는 윤활제, 예컨대 스테아릴푸마르산나트륨(예, 제제의 0.1∼2.5 중량% 또는 0.5∼1.25 중량%)을 포함한다. 일 측면에서, 본 발명은 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어 설폰산염, 예컨대 벤젠설폰산(베실레이트)염); HPMC 및 윤활제(예, 스테아릴푸마르산나트륨)를 포함하는 본 발명의 비주사용 제제의 사용을 제공한다.

추가의 측면에서, 제제는 점도가 상이한(예, 10,00OcPs 및 50 cPs) 2종 이상의 PHMC의 혼합물을 포함할 수 있다. 본 발명에 사용되는 조성물 중 활성 성분의 적량은, 겔화 매트릭스 시스템의 형태이든 또는 그렇지 않든, 여러 인자, 예컨대 성분의 성질(유리 염기/염 등), 필요한 용량, 및 조성물 중 기타 성분의 성질 및 양에 따라서 달라진다. 그러나, 이들 양은 0.5∼80%, 예를 들어 1∼75%, 예컨대 3∼70%, 바람직하게는 5∼65%, 더욱 바람직하게는 10∼60%, 특히 15∼55% w/w 범위 일 수 있다. 어떤 경우에는, 포함되는 활성 성분의 양은 당업자가 일상적으로 결정할 수 있다.

화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 통상적인 1일 투약량은, 당일 투여되는 각 용량의 횟수와 무관하게, 유리 염기(즉, 염의 경우 반대이온의 존재로 생기는 임의의 중량은 배제함) 0.001∼100 mg/체중 kg 범위이다. 구체적인 1일 용량은 20∼1,000 mg; 50∼750 mg 또는 20∼500 mg; 특히 150∼600mg 또는 100∼500 mg 범위 내이다.

이하 개시된 바와 같은 본 발명에 사용되는 조성물은 하기 언급한 참조 문헌 중에 개시된 바와 같은 잘 알려진 방법에 따라 제조할 수 있다. 겔화 매트릭스 시스템의 형태로 존재하는 본 발명의 조성물은 당업자에게 알려진 표준 방법에 의해, 표준 장치를 이용하여, 예컨대 습식 또는 건식 과립화, 직접 압축/압착, 건조, 분쇄, 혼합, 타정 및 코팅과 이들 공정의 조합으로, 예를 들어 이하 개시된 바와 같이 제조할 수 있다.

본 발명에 사용되는 조성물은 바람직하게는 경구 투여에 적합하지만, 그 사용은 이 투여 방식에 제한되지 않는다. 본 발명의 비경구적 변형 방출 조성물은 당업자에게 잘 알려진 시스템, 예컨대 폴록사머, 생분해성 미소구, 리포좀, 오일 중의 현탁액 및/또는 에멀션에 기초한 것들을 포함할 수 있으며, 표준법, 예를 들어 문헌[Leung et al in "Controlled Drug Delivery: Fundamentals and Applications" (Drugs and the Pharmaceutical Sciences; vol. 29), 2nd edition, eds. Robinson and Lee, Dekker (1987) at Chapter 10, page 433]에 개시된 방법에 따라서 제조할 수 있으며, 상기 문헌 내의 개시 내용은 본 명세서 중에 참고로 포함된다.

본 발명에 사용된 조성물은, 하나의 "용량"의 일부로서 투여되는 각 단위(제제/조성물)의 수와 무관하게, 1일 1회 또는 그 이상(바람직하게는 1일 1회, 그러나 2회 이하) 투여될 수 있다.

본 발명의 또 다른 측면에 따라, 약제로서 사용하기 위한 본 발명의 제제의 용도가 제공된다.

특히, 화합물 A는 투여 후에 대사되어 트롬빈의 유효 억제제를 형성하며, 이는 국제 특허 출원 PCT/SE01/02657호와 국제 특허 출원 WO 02/14270호, WO 01/87879호 및 WO 00/42059호에 개시된 시험에서 입증될 수 있으며, 상기 문헌의 관련 개시 내용은 본 명세서 중에 참고로 포함된다.

"활성 성분" 및 "활성 (약물) 물질"이란, 제제 중에 존재하는 약제(트롬빈 억제제 및 이의 프로드러그 포함)를 의미한다. "트롬빈 억제제의 프로드러그"란 투여 후에 대사되어, 투여 후에 실험적으로 검출 가능한 양으로 트롬빈 억제제를 형성하는 화합물을 포함한다.

따라서, 본 발명에 사용된 제제는 하기를 포함하여 트롬빈 억제가 필요한 병태 및/또는 항응고 요법이 지시되는 병태에 유용할 것으로 예상된다:

인간을 비롯한 동물의 혈액 및/또는 조직 중에서 혈전증 및 응고 항진의 치료 및/또는 예방. 응고 항진은 혈전색전증을 초래할 수 있는 것으로 알려져 있다. 언급할 수 있는 응고 항진 및 혈전색전증과 관련된 병태는 유전되거나 또는 획득된 활성화 단백질 C 내성, 예컨대 인자 V-돌연변이(인자 V Leiden) 및 유전되거나 또는 획득된 항트롬빈 III, 단백질 C, 단백질 S, 헤파린 조인자 II의 결핍을 포함한다. 응고 항진 및 혈전색전증과 관련되는 것으로 알려진 다른 병태는 순환성 항인지질 항체(루푸스 항응고제), 호모시스테인, 헤파린 유도성 혈소판 감소증과 혈전용해작용의 결함뿐 아니라, 응고 증후군(예를 들어, 파종성 혈관내 응고 증후군(DIC)) 및 일반적인 혈관 손상(예, 수술로 인한 손상)을 포함한다.

응고 항진의 징후 없이 바람직하지 않은 과량의 트롬빈이 있는 병태, 예를 들어 알츠하이머병과 같은 신경변성 질환의 치료.

언급할 수 있는 특정 질병 상태는, 정맥 혈전증(예, DVT) 및 폐 색전증, 동맥 혈전증(예, 심근 경색, 불안정 협심증, 혈전증 기반의 뇌일혈 및 말초 동맥 혈전증), 및 일반적으로 심방세동(예, 비판막성 심방세동, 발작성 AF, 지속성 AF 또는 영구성 AF) 동안에 심방 또는 경벽성 심근 경색 후에 좌심실으로부터 생기거나, 또는 울혈성 심부전에 의해 유발되는 전신 혈전증의 처치적 및/또는 예방적 치료; 혈전 용해 작용, 경피적 혈관 성형술(PTA) 및 관상동맥 우회로 수술 후의 재폐색(혈전증)의 예방; 일반적으로 미세수술 및 혈관 수술 후의 재혈전증의 예방을 포함한다.

추가의 적응증은 박테리아, 다발성 외상, 중독 또는 임의의 다른 기전에 의해 유발되는 파종성 혈관내 응고의 처치적 및/또는 예방적 치료; 혈관 이식물, 혈관 스텐트, 혈관 카테터, 기계적 및 생물학적 인공 판막 또는 임의의 다른 의학 장치와 같은 체내의 외래 물질 표면과 혈액이 접촉할 때의 항응고 치료; 및 심폐기를 이용한 심혈관 수술 과정에서 또는 혈액투석에서와 같이 체외의 의학 장치와 혈액이 접촉할 때의 항응고 치료; 특발성 성인 호흡 곤란 증후군, 방사선 또는 화학요법 치료 후의 폐 섬유증, 패혈성 쇼크, 패혈증, 염증성 반응, 비제한적인 예로서 부종, 급성 또는 만성 아테롬성경화증, 예컨대 관상 동맥 질환 및 아테롬성경화반의 형성, 뇌동맥 질환, 뇌경색, 뇌혈전증, 뇌색전증, 말초 동맥 질환, 허혈, 협심증(불안정 협심증 포함), 재관류 손상, 경피적 혈관 성형술(PTA) 후의 재협착증 및 관상 동맥 우회로 수술의 처치적 및/또는 예방적 치료를 포함한다.

본 발명에 사용된 제제는 또한 화합물 A와 다른 작용 기전을 가지는 임의의 항혈전제(들)를 포함할 수 있으며, 예를 들어 다음과 같은 것들 중 하나 이상이다: 항혈소판제인 아세틸살리실산, 티클로피딘 및 클로피도그렐; 트롬복산 수용체 및/또는 합성효소 억제제; 피브리노겐 수용체 길항제; 프로스타사이클린 모방체; 포스포디에스터라제 억제제; ADP-수용체(P₂T) 길항제; 및 카르복시펩티다제 U(CPU)의 억제제.

트립신 및/또는 트롬빈을 억제하는 화합물은, 만성 췌장염 및 췌장 통증을 비롯한 췌장염 치료에 유용할 수 있다.

따라서, 본 발명에 사용된 제제는 이들 병태의 처치적 및/또는 예방적 치료 둘다에 지시된다.

본 발명에 사용된 제제는 화합물 A 또는 이의 염의 환자로의 전달에 유용하다. 화합물 A 및 이의 염은 모두 혈전증의 예방 및 치료에 유용하기 때문에, 본 발명에 사용된 제제도 상기 질병의 치료에 유용하다. 이러한 치료에 화합물 A 및 이의 염을 사용하는 경우, 예를 들어 트롬빈 시간 또는 Ecarin 응고 시간과 같은 적절한 분석법을 이용하여 항응고 작용을 모니터링할 수 있다.

본 발명의 추가 측면에 따르면, 본 발명에 따라 사용된 제제의 치료 유효량을 혈전증을 앓고 있는 사람 또는 이에 감수성인 사람에게 투여하는 것을 포함하는, 약물-약물 상호작용을 제한하면서 혈전증을 치료하는 방법이 제공된다.

본 발명의 추가 측면에 따르면, 만성 췌장염을 앓고 있는 사람 또는 이에 감수성인 사람에게 본 발명에 다른 제제의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 만성 췌장염의 치료 방법이 제공된다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 혈전증 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의 본 발명에 사용된 제제의 용도를 제공한다.

확실하게 하기 위해서, "치료"는 병태의 처치적 치료뿐 아니라, 병태의 예방도 포함하는 것이다.

본 발명에 사용된 조성물은 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 서방형으로 제공하여, 혈전증에 대한 더욱 균일하고 및/또는 연장된 효과를 얻을 수 있으며, 약물-약물 상호작용을 제한하면서 활성 성분을 효과적으로 투약할 수 있다(특히 1일 1회 또는 2회 이하)는 점에서 유리하다.

본 발명에 사용된 조성물은 확립된 약학 프로세싱 방법을 이용하여 제조할 수 있으며, 식품 또는 약학에서의 사용이 승인되거나, 또는 유사한 규제 상태의 재료를 사용할 수 있다는 점에서 유리하다.

실시예

본 발명은 하기 실시예에 의해 예시되지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 추가의 특징은 본 명세서에 개시된 제제, 특히 임의의 실시예에 따른 제제, 및 하기 임의의 실시예 또는 본 명세서에 개시된 방법으로 얻을 수 있는 생성물을 포함한다.

추가의 실시예는 본 명세서에 개시된 바와 유사한 절차에 의해, 상이한 정제 농도에 비례하여 조정한 조성물을 이용하여 진행할 수 있다.

실시예 1-A: 속방형 제제

하기 실시예 1-C에 사용된 속방형 제제의 조성 및 제조법이 하기에 기술되어 있다.

화합물 A 베실레이트 정제는 통상의 혼합, 습식 과립화, 건조, 분쇄, 블렌딩, 압축 및 막 코팅 공정들을 이용하여 제조하였다.

과립화액은 결합제, 히드록시 프로필 셀룰로스 또는 포비돈을 정제수 중에 용해시켜 제조하였다. 약물 물질, 미정질 셀룰로스, 만니톨 및 나트륨 전분 글리콜레이트를 혼합하여 약물 물질의 균일한 분포를 형성하였다. 혼합하면서 과립화액을 첨가한 후, 추가 습식 혼합하여 분말 혼합물을 과립화하였다. 이후 과립화된 습윤 덩어리를 건조하여 적절한 수분 함량의 과립화 덩어리를 얻었다. 건조된 덩어리를 적당한 분쇄기를 통해 분쇄하거나 또는 적절한 스크린을 통해 체질하여 적당한 크기의 과립을 얻었다. 윤활제인 스테아릴푸마르산나트륨을 체를 통해 과립물에 첨가하여 블렌딩하고, 상기 블렌드를 통상의 타정 장치를 이용하여 정제 코어로 압축하였다. 코팅액은 하이프로멜로스 및 마크로골을 정제수 중에 용해시킨 다음 이 용액에 이산화티탄을 현탁시켜 제조하였다.

실시예 1-B: 서방형 제제

하기 실시예 1-C에서 사용된 서방형 제제의 조성 및 제조법은 다음과 같다.

화합물 A 정제는 통상의 혼합, 습식 과립화, 건조, 분쇄, 블렌딩, 압축 및 막 코팅 공정들을 이용하여 제조하였다.

분말 혼합물은, 혼합하면서 과립화액(에탄올)을 첨가한 다음 추가 습식 혼합하여 과립화하였으며; 필요에 따라서 추가의 에탄올을 첨가한다.

고온 공기 오븐 또는 유동상 건조기에서 습윤 덩어리를 건조하였다. 이어서, 건조 덩어리를 적절한 분쇄기에서 분쇄하거나, 또는 적절한 스크린을 통해 체질한다.

과립을 미정질 셀룰로스 및 스테아릴푸마르산나트륨과 혼합하였으며, 이를 적절한 체를 통해 투입하였다. 볼록 펀치가 구비된 타정기를 사용하여 과립을 정제로 압축하였다.

실시예 1-C: 속방형(IR)과 서방향(ER) 제제의 비교

24명의 20∼43세 건강한 남성 피험체에게 무작위 순서로 하기 투약법을 실시하였다:

1. 톨부타미드 500 ㎎ 및 미다졸람 7.5 ㎎의 1회 경구 투약

2. 톨부타미드 500 ㎎ 및 미다졸람 7.5 ㎎의 1회 경구 투약과 함께, 실시예 1-A에서 제조한 바와 같은 IR 정제 4 x 125 ㎎으로 제공되는 화합물 A 500 ㎎의 1회 경구 투약.

3. 톨부타미드 500 ㎎ 및 미다졸람 7.5 ㎎의 1회 경구 투약과 함께, 실시예 1-B에서 제조한 바와 같은 ER 정제 5 x 100 ㎎으로 제공되는 화합물 A 500 ㎎의 1회 경구 투약.

톨부타미드는 시판되는 IR 정제 1 x 500 ㎎으로 투여되었고, 미다졸람은 시판되는 IR 정제 1 x 7.5 ㎎으로 투여되었다. 3가지 치료 사이에는 7∼21일의 중지 기간(wash-out period)을 두었다.

투여 후에 혈액을 모으고, 고성능 액상 크로마토그래피 텐덤 질량 분석(HPLC-MS/MS) 방법으로 톨부타미드, 미다졸람 및 화합물 A의 혈장 농도를 측정하였다. 각각 톨부타미드, 미다졸람 및 화합물 A에 대해 얻어진 혈장 농도 대 시간 곡선은 도 1, 도 2 및 도 3에 도시되어 있다.

도 1은 톨부타미드 500 mg 및 미다졸람을 화합물 A의 존재/부재 하에 1회 투약한 후의 톨부타미드의 평균 혈장 농도(μmol/L) 대 시간(hr) (n=24)을 도시한다.

도 2는 미다졸람 7.5 mg 및 톨부타미드를 화합물 A의 존재/부재 하에 1회 투약한 후의 미다졸람의 평균 혈장 농도(nmol/L) 대 시간(hr) (n=24)을 도시한다.

도 3은 톨부타미드 및 미다졸람과 함께 IR 또는 ER 정제로서 투여한 500 mg 1회 투약 후의 화합물 A의 평균 혈장 농도(μmol/L) 대 시간(hr) (n=24)을 도시한다.

도 1, 2 및 3에서, 0으로부터 최종 정량가능한 혈장 농도까지의 혈장 농도 대 시간 곡선 아래의 면적은 하기 표에 제시되어 있다.

화합물 A를 ER 제제로서 함께 투여한 후의 미다졸람 AUC_0-t의 최소 증가와, 화합물 A를 IR 제제로서 함께 투여한 후의 미다졸람 AUC_0-t의 약 2배 증가에 의해 판단되는 바와 같이, 화합물 A를 ER 제제로서 투여하면 IR 제제로서 투여한 것과 비교하여 CYP3A 활성에 대해 영향을 덜 미친다.

화합물 A와 함께 투여한 후의 톨부타미드의 약동학에 대한 영향이 없는 것으로 판단할 때, 화합물 A는 CYP2C9 활성에 대한 영향이 없다.

상기 혼합 연구에서, 화합물 A 피크 수준은 IR(13.1 μmol/L)과 비교하여 ER(3.45 μmol/L)에서 > 3.5배 이상 낮았다. 즉 약 75% 낮다. 본 명세서에 개시된 바와 같이 (속방형 제제와 비교하여) 약물-약물 상호작용을 제한하는 적당한 프로파일을 가지는 다른 서방형 제제는 다음과 같다. 이러한 제제는 기타 목적하는 프로파일, 예컨대 식품과 함께 투약되었을 때의 견실성 관련 효과를 가질 수 있다(예를 들어, 식품은 방출 속도를 증가시켜 고 혈장 약물 피크 수준을 초래할 수 있다).

실시예 2: 서방형 정제

하이프로멜로스 50 mPas, 미정질 셀룰로스 및 화합물 A 베실레이트를 3분간 블렌딩하였다. 분말 블렌드는, 약 5분 동안 혼합하면서 에탄올 중 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체(1:1)로 이루어진 과립화액을 첨가한 다음 추가 습식 혼합하여 과립화한다. 습윤 덩어리를 Quadro Comill에서 분쇄하였다.

상기 습식 덩어리를 고온 공기 오븐 또는 유동상 건조기에서 건조하고, 건조 덩어리를 Fitz Mill로 분쇄하였다. 과립을 스테아릴푸마르산나트륨과 최종 혼합하고, 적절한 체를 통해 투입하였다. 볼록 펀치가 구비된 타정기를 사용하여 과립을 정제로 압축하였다.

실시예 3: 서방형 정제

하이프로멜로스, 미정질 셀룰로스 및 화합물 A 베실레이트를 3분간 블렌딩하였다. 분말 블렌드는, 약 5분 동안 혼합하면서 에탄올 중 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체(1:1)로 이루어진 과립화액을 첨가한 다음 추가 습식 혼합하여 과립화한다. 습윤 덩어리를 Quadro Comill에서 분쇄하였다.

실시예 4: 서방형 캡슐

화합물 A의 현탁액을 유동상에서 미정질 셀룰로스 구에 분무한 후 건조하였다. 코팅되지 않은 펠릿은 에틸셀룰로스(EC) 및 히드록시프로필셀룰로스(HPC)의 에탄올계 용액을 사용하여 유동상에서 코팅한 후 건조하였다.

에틸셀룰로스(EC) 및 히드록시프로필셀룰로스(HPC)로 코팅한 펠릿은 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체(1:1) 분산액 30%, 글리세롤 모노스테아레이트, 트리에틸 시트레이트 및 폴리소르베이트로 이루어진 분산액을 이용하여 유동상에서 추가 코팅한 후 건조하였다. 이어서, 막 코팅된 펠릿을 경질 젤라틴 캡슐로 충전하였다.

실시예 5: 서방형 캡슐

화합물 A의 현탁액을 유동상에서 미정질 셀룰로스 구에 분무한 후 건조하였다.

코팅되지 않은 펠릿은 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체(1:1) 분산액 30%, 글리세롤 모노스테아레이트, 트리에틸 시트레이트 및 폴리소르베이트로 이루어진 분산액을 사용하여 유동상에서 코팅한 후 건조하였다.

메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체(1:1) 분산액 30%로 코팅한 펠릿은 에틸셀룰로스(EC) 및 히드록시프로필셀룰로스(HPC)의 에탄올 기반 용액을 사용하여 유동상에서 추가 코팅한 후 건조하였다. 이어서, 막 코팅된 펠릿을 경질 젤라틴 캡슐로 충전하였다.

실시예 6: 서방형 정제

하이프로멜로스 50 mPas, 미정질 셀룰로스 및 화합물 A 베실레이트를 3분간 블렌딩하였다. 그 다음 분말 블렌드는, 약 6분(5∼10분 범위) 동안 고 전단 과립화기에서 혼합하면서 에탄올 중의 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체(1:1)로 이루어진 과립화 액을 첨가하여 과립화하였다.

(약 15초 동안) 추가의 습식 혼합 후에, Glatt 회전식 임펠러 분쇄기에서 습윤 덩어리를 분쇄하였다. 그 다음 습윤 덩어리를 고온 공기 오븐 또는 유동상 건조기에서 건조하고, 건조 덩어리를 통상적인 해머 분쇄기에서 분쇄하였다.

과립을 블렌더에서 스테아릴푸마르산나트륨과 함께 최종 혼합하고, 적절한 체를 통해 투입하였으며, 볼록 펀치가 구비된 타정기를 사용하여 과립을 정제로 압축하였다. 이후, 표준 방법을 사용하여 적절한 정제 코팅을 도포하였다.

실시예 7: 서방형 정제

실시예 6에 개시된 바와 유사한 절차를 사용하여 제조하였으나, 단 미정질 셀룰로스(과정 중)를 최종 혼합 단계에서 첨가하였다.

실시예 8: 서방형 정제

실시예 6에 개시된 바와 유사한 절차를 사용하여 제조하였으나, 단 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체(1:1)를 건조 혼합 단계에서 투입하였다. 이 후 에탄올 중의 HPC를 첨가하고 혼합물을 과립화하였다.

실시예 6 내지 8에서, 정제 코어 중의 스테아릴푸마르산나트륨은 0.7 mg∼7.2 mg로 다양하게 할 수 있다.

실시예 6 내지 8에서, 적당한 정제 코팅은 하이프로멜로스 6 cPs(10.8 mg); 마크로골(2.7 mg); 이산화티탄(1.6 mg); 황색 산화철, CI 77492(0.32 mg) 및 물(적량)로 이루어지며 - 물은 처리 과정 중에 제거된다.

하이프로멜로스(HPMC) 및 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체(1:1)를 포함하는 실시예에서, 미정질 셀룰로스는 제제 중의 5∼15 중량% 범위로 다양할 수 있거나, 또는 미정질 셀룰로스는 히드록시프로필 셀룰로스(HPC)와 함께 제제 중의 5∼20 중량% 범위의 혼합량으로 포함될 수 있다. 추가의 만니톨은 제제의 5∼10 중량% 범위로 포함될 수도 있다. HPC가 포함되는 경우, 이는 에탄올 중 과립화 액체 중에 첨가될 수 있으며 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체(1:1)는 건조 혼합 단계에서 첨가될 수 있다(실시예 8 참조)

실시예 9: 서방형 정제

WO 2008/068475호에 포함된 정보에 따라서 결정형의 화합물 A를 제조한다.

하이프로멜로스, 미정질 셀룰로스 및 결정질 화합물 A를 블렌딩하였다. 분말 블렌드는 혼합하면서 에탄올 중의 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체(1:1)로 이루어진 과립화액을 첨가한 후, 추가 습식 혼합하여 과립화하였다. 습윤 덩어리를 적절한 분쇄기에서 분쇄하였다.

습윤 덩어리를 고온 공기 오븐 또는 유동상 건조기에서 건조하고, 건조 덩어리를 적절한 분쇄기에서 분쇄하였다. 과립을 스테아릴푸마르산나트륨과 함께 최종 혼합하고, 적절한 체를 통해 투입하였다. 볼록 펀치가 구비된 타정기를 사용하여 과립을 정제로 압축하였다.

Claims

화합물 Ph(3-Cl)(5-OCHF₂)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OMe) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는, 동시 투약되는 또 다른 약물(들)과의 약물-약물 상호작용을 제한하면서 항혈전 치료 효과를 제공하는데 사용하기 위한 서방형 약학 제제.
제1항에 있어서, 화합물 Ph(3-Cl)(5-OCHF₂)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OMe) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과, CYP-450 효소, 더욱 구체적으로 동종효소 3A, 2C9 및 2C19에 의해 대사되는 동시 투약되는 다른 약물(들) 간의 약물-약물 상호작용이 제한되는 것인 서방형 약학 제제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 동시 투약되는 다른 약물(들)이 CYP-450 동종효소 3A에 의해 대사되는 것인 서방형 약학 제제.
제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 Ph(3-Cl)(5-OCHF₂)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OMe)의 약학적으로 허용되는 염은 설폰산염인 서방형 약학 제제.
제4항에 있어서, 상기 Ph(3-Cl)(5-OCHF₂)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OMe)의 약학적으로 허용되는 염은 벤젠설폰산염인 서방형 약학 제제.
제5항에 있어서, 상기 Ph(3-Cl)(5-OCHF₂)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OMe)의 약학적으로 허용되는 염은 5.9, 4.73, 4.09 및 4.08Å에서 d-값을 가지는 피크를 특징으로 하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 벤젠설폰산염인 서방형 약학 제제.
제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 겔화 매트릭스를 포함하는 것인 서방형 약학 제제.
제7항에 있어서, 상기 매트릭스는 HPMC를 포함하는 것인 서방형 약학 제제.
제7항에 있어서, 상기 매트릭스는 메타크릴산, 특히 폴리메타크릴산 및/또는 메타크릴산 공중합체(들)를 포함하는 것인 서방형 약학 제제.
제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 2개의 코팅층을 포함하는 서방형 약학 펠릿 제제.
제10항에 있어서, (특히 폴리메타크릴산 및/또는 메타크릴산 공중합체(들)의) 내부 장용 피막과 (특히, 에틸셀룰로스 및 히드록시프로필셀룰로스의) 외부 방출 제어층을 포함하는 서방형 약학 펠릿 제제.
제10항에 있어서, (특히, 에틸셀룰로스 및 히드록시프로필셀룰로스의) 내부 피막과 (특히 폴리메타크릴산 및/또는 메타크릴산 공중합체(들)의) 외부 층을 포함하는 서방형 약학 펠릿 제제.
동시 투약되는 다른 약물과의 약물-약물 상호작용을 제한하면서 심혈관 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 제1항 내지 제12항 중 어느 하나의 항의 서방형 약학 제제의 용도.
심혈관 질환을 앓고 있거나 또는 앓을 위험이 있는 환자에서, 동시 투약되는 다른 약물과의 약물-약물 상호작용을 제한하면서 심혈관 질환을 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제12항 중 어느 하나의 항의 서방형 약학 제제의 치료 유효량을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는 치료 방법.