TW201609196A - 控制釋放製劑及其製備方法 - Google Patents

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李紹銘
張鈞伊
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Abstract

一種控制釋放製劑及其製備方法，以及一種治療注意力缺陷症(ADD)及注意力缺陷暨過動症(ADHD)的方法。

Description

控制釋放製劑及其製備方法
本發明係關於一種施用頻率較低、較佳為一天一次的控制釋放製劑及其製備方法。本發明亦關於一種該控制釋放製劑的用途，其係用於製備供治療注意力缺陷症(ADD)及注意力缺陷暨過動症(ADHD)的藥物。
已知藥物在體內於其作用處必須提供適當的濃度，以產生藥理作用，惟若藥物濃度高於一定範圍時，就會產生不欲之醫藥效果(即，副作用)。因此，在設計藥物製劑時，如何維持藥物在體內的濃度為關鍵性的主題。
甲基芬尼特(methylphenidate)是用於治療ADD及ADHD的中樞神經系統刺激劑，其市面上產品包括如RITALIN SR®、CONCERTA®、METADATE® CD膠囊、及METEADATE® ER錠劑。臨床醫師觀察到此藥物於治療ADD及ADHD方面的有利效果，使其每年普遍地使用於治療超過兩百萬名病患。然而，使用甲基芬尼特會產生許多副作用，包括食慾減退、體重減輕、失眠、暈眩及焦躁，因此，控制甲基芬尼特之釋放，使其於體內維持於一定範圍的濃度，進而避免副作用產生是重要的。
業已發展許多劑型來控制甲基芬尼特的釋放。例如美國專利 第6,930,129號揭露一種用於遞送甲基芬尼特的滲透擴散劑型，其於一段延長的時間內，以上升的釋放速率來釋放藥物。用於製造此劑型的製程須要一個雷射步驟，以在半透膜上打開一個用於釋放甲基芬尼特的孔洞，此步驟使製程變得複雜且昂貴，因而不利於以工廠規模大量製備藥物。因此，相較於習知製程，仍有需要提供一種經濟且方便之製造甲基芬尼特製劑的方法，此製劑同時可依所欲速率控制藥物釋放，並在延長的治療時間內維持藥物的醫療效果。
因此，本發明提供一種控制釋放製劑以滿足上述需求。於本發明中，藉由在一預定的速率下控制藥物的釋放，該藥物可以一劑(single dose)來施用，並提供所須的遞送速率，如此一來即可於一段延長的治療時間內維持所欲與不欲之藥理效果間的平衡。
本發明之主要目的在於提供一種控制釋放製劑，包含：(A)一經壓縮(compressed)之包覆外層，包含：(i)一立即釋放顆粒，包含一第一活性成分及一醫藥上可接受賦形劑；以及(ii)一控制釋放顆粒，包含一第二活性成分及一控制釋放試劑；以及(B)一內層，包含(i)一核錠，包含一第三活性成分及一控制釋放試劑；以及(ii)一視需要之控制釋放薄膜，其包覆該核錠。
本發明之另一目的在於提供一種製備控制釋放製劑的方法，包含： (A)製備一包覆外層混合物，包含以下步驟：(a)製備一立即釋放顆粒：i.秤重並去塊(de-lumping)一治療有效量之第一活性成分；ii.混合該第一活性成分及一醫藥上可接受賦形劑，以形成一第一混合物；iii.使用一剪切混合器(shear mixer)將該第一混合物造粒(granulate)成一第一顆粒，並乾燥該第一顆粒，以製得該立即釋放顆粒；iv.視需要篩分(sieving)該立即釋放顆粒；(b)製備一控制釋放顆粒：i.秤重並去塊一治療有效量之第二活性成分；ii.混合該第二活性成分、一控制釋放試劑、及一醫藥上可接受賦形劑，以形成一第二混合物；iii.使用一剪切混合器將該第二混合物造粒成一第二顆粒，並乾燥該第二顆粒，以製得該控制釋放顆粒；iv.視需要重擊(slugging)並篩分該控制釋放顆粒；以及(c)混合並潤滑該立即釋放顆粒與控制釋放顆粒，以形成該包覆外層混合物；以及(B)製備一內層，包含以下步驟：i.秤重並去塊一治療有效量之第三活性成分；ii.混合該第三活性成分、一控制釋放試劑、及一醫藥上可接受賦形劑，以形成一第三混合物； iii.使用一剪切混合器將該第三混合物造粒成一第三顆粒，並乾燥該第三顆粒；iv.視需要篩分該第三顆粒；v.潤滑並壓縮該第三顆粒，以形成一核錠；vi.視需要塗覆一控制釋放薄膜至該核錠上；以及(C)同時壓縮該內層及該包覆外層混合物，使該內層壓縮至該包覆外層混合物內，以形成該控制釋放製劑，其中該包覆外層混合物亦因受壓縮而形成一經壓縮之包覆外層。
本發明之又一目的在於提供一種控制釋放製劑的用途，其係用於製備供治療注意力缺陷症(ADD)或注意力缺陷暨過動症(ADHD)之藥物。
本發明之詳細技術及較佳實施態樣，將配合所附圖式描述於以下內容中，以供本發明所屬領域具通常知識者據以明瞭本發明之特徵。
1‧‧‧經壓縮之包覆外層
2‧‧‧內層
11‧‧‧立即釋放顆粒
12‧‧‧控制釋放顆粒
21‧‧‧核錠
22‧‧‧控制釋放薄膜
第1圖所示為本發明之控制釋放製劑之一實施態樣的結構圖；第2圖所示為本發明之控制釋放製劑之另一實施態樣的結構圖；第3圖所示為製備本發明之控制釋放製劑之步驟的例示性流程圖；第4(A)圖至第4(C)圖所示為本發明之控制釋放製劑A及控制釋放製劑B的溶離曲線圖，其係根據美國藥典(USP)儀器II(槳)， 在37℃下500毫升之pH 6.8磷酸鹽緩衝液(PBS)或0.1當量濃度(N)氫氯酸溶液中，以50轉/分鐘(rpm)之轉速及波長為270奈米之紫外線所測得；第5(A)及5(B)圖所示為具線性縱座標(Linear ordinate)之甲基芬尼特平均血中濃度對時間的曲線圖，其係受試者在未進食或進食條件下服用參考藥物(Concerta®)或本發明之控制釋放製劑A後所測得；第6(A)及6(B)圖所示為具線性縱座標之甲基芬尼特平均血中濃度對時間的曲線圖，其係受試者在未進食或進食條件下服用參考藥物(Concerta®)或本發明之控制釋放製劑B後所測得；第7圖所示為控制釋放顆粒G1至G4的溶離曲線圖，其係根據美國藥典儀器II(槳)，在37℃下500毫升之0.1N氫氯酸溶液中，以50轉/分鐘之轉速及波長為270奈米之紫外線所測得；第8(A)及8(B)圖所示為內層I1及I2的溶離曲線圖，其係根據美國藥典儀器II(槳)，在37℃下500毫升之pH 6.8磷酸鹽緩衝液或0.1N氫氯酸溶液中，以50轉/分鐘之轉速及波長為270奈米之紫外線所測得；以及第9(A)及9(B)圖所示為內層I3、I4及I5的溶離曲線圖，其係根據美國藥典儀器II(槳)，在37℃下500毫升之pH 6.8磷酸鹽緩衝液或0.1N氫氯酸溶液中，以50轉/分鐘之轉速及波長為270奈米之紫外線所測得。
名詞定義
本文中「顆粒(granule)」乙詞係包含珠粒(bead)、球形體、粒狀物、粒子、小丸、微膠囊(microcapsule)、微錠(microtablet)、或其他可遞送藥物的醫藥上可接受的類似構形。
本文中「立即釋放」乙詞係指以一般或未經修飾的方式釋放藥物(例如甲基芬尼特)，較佳係於0.5小時之溶離內釋放大於或等於約80%之藥物。
本文中「控制釋放」或「持續釋放」乙詞係指在一段時間內，以一預定的速率逐漸地釋放藥物，而非立即釋放的方式。
本文中「有效量」乙詞係指可減緩或降低一特定疾病之一或多種症狀的量。
本文中「Cmax」乙詞係指所觀察到的最大血中濃度，以個別最大血中濃度的平均值來計算。
本文中「平均血中濃度」乙詞係指血中濃度的算數平均值。
本文中「Tmax」乙詞係指在參與生體可利用率測試之各受試者觀察到血中藥物濃度的峰值(最大值)時的時間。
本文中「AUC0-∞」或「AUC0-inf」乙詞係指在血漿/血清/血液中濃度對時間(外推至無限值)之曲線下的平均面積。這是在參與生體可利用率測試之各受試者中，以血中濃度對時間(從時間0外推至無限值)之曲線下面積的算數平均值來計算。
本文中「AUC0-t」乙詞係指在血漿/血清/血液中濃度對時間(從時間0至時間t)之曲線下的面積，其中「t」是各製劑可測得濃度的最後採樣時間點。
本文中「局部AUC0-T1」或「pAUC0-T1」乙詞係指在血漿/血清/血液中濃度對時間(從時間0至時間T1)之曲線下的面積，其中「T1」是預定的第一個採樣時間點。
本文中「局部AUCT1-T2」或「pAUCT1-T2」乙詞係指在血漿/血清/血液中濃度對時間(從時間T1至時間T2)之曲線下的面積，其中「T1」是預定的第一個採樣時間點，且「T2」是預定的第二個採樣時間點。
本文中「局部AUCT2-T3」或「pAUCT2-T3」乙詞係指在血漿/血清/血液中濃度對時間(從時間T2至時間T3)之曲線下的面積，其中「T2」是預定的第二個採樣時間點，且「T3」是預定的第三個採樣時間點。
此外，於本文中(尤其後附申請專利範圍中)，除非另外說明，所使用之「一」、「該」及類似用語應理解為包含單數及複數形式。
如上所述，為克服存在於習知製劑中的問題，本發明提供一種控制釋放製劑，其具有“錠中錠(tablet-in-tablet)”或“壓縮包覆(press-coating)”的結構。基於本發明中之結構及成分比例，該控制釋放製劑提供所欲之甲基芬尼特的釋放速率及曲線。具體言之，本發明提供一種控制釋放製劑，包含：(A)一經壓縮(compressed)之包覆外層，包含：(i)一立即釋放顆粒，包含一第一活性成分及一醫藥上可接受賦形劑；以及(ii)一控制釋放顆粒，包含一第二活性成分及一控制釋放試劑；以及(B)一內層，包含：(i)一核錠，包含一第三活性成分及一控制釋放試劑；以及(ii)一視需要之控制釋放薄膜，其包覆該核錠。
參考第1圖，顯示本發明製劑之一實施態樣(各部分並未依比例繪製)，本發明控制釋放製劑之結構包含一經壓縮(compressed)之包 覆外層1，其包含一含有一第一活性成分的立即釋放顆粒11，以及一含有一第二活性成分的控制釋放顆粒12；以及一內層2，其包含一含有一第三活性成分的核錠21，以及一視需要之控制釋放薄膜22。此“錠中錠”之結構可提供多相的(multiphasic)釋放曲線。
於本發明中，該第一、第二及第三活性成分並無特別限制。依據實際需要，該三種活性成分可彼此相同或不同，或者僅其中兩種為相同。
於一實施態樣中，該第一、第二及第三活性成分彼此不同。具體言之，該控制釋放製劑藉由在不同速率下釋放各活性成分來產生所欲之藥物動力學曲線：於施用藥物後，該經壓縮之包覆外層1自該立即釋放顆粒11以未經修飾的方式釋放該第一活性成分，並在釋放該第一活性成分後，自該控制釋放顆粒12釋放該第二活性成分；接著，該內層2以相對較慢且經控制之方式釋放該第三活性成分。
於另一實施態樣中，該第一、第二及第三活性成分為相同，且較佳地，該等活性成分皆為甲基芬尼特或其醫藥上可接受鹽類。具體言之，該控制釋放製劑藉由在不同速率下釋放甲基芬尼特而產生所欲之藥物動力學曲線：(1)於施用藥物後，第一部分之甲基芬尼特(即，該第一活性成分)自該立即釋放顆粒中以未經修飾的方式釋放出來，提供一快速的起始劑量；第二部分之甲基芬尼特(即，該第二活性成分)自該包覆外層的控制釋放顆粒中緩慢釋放出來，維持藥物血中濃度曲線於治療上有效的範圍內；(3)第三部分之甲基芬尼特(即，該第三活性成分)自該內層中釋放，提供持續釋放的藥物濃度曲線，並於施用藥物後約5至12小時達到 Tmax。
對許多藥物而言，以下藥物動力學的表現是有利的：當藥物釋放開始時，血中藥物濃度在初期短暫地上升一段時間，接著在藥物以一恆定速率持續釋放時，在一段延長的時間內，血中藥物維持在實質上恆定的濃度。此實質上恆定的血中藥物濃度與在延長的治療時間內實質上恆定的藥物有效性呈正相關。本發明之控制釋放製劑具有上述優點。由於該經壓縮之包覆外層1的立即釋放，該控制釋放製劑中之藥物的藥理效果可以在投藥後立即且快速地產生；接著，由於該內層2的持續釋放，藥物可持續地發揮其作用。
於本發明之一實施態樣中，該控制釋放製劑之結構可不包含該控制釋放薄膜22，即，如第2圖所示，包覆該核錠21之該控制釋放薄膜22可自該控制釋放製劑的結構中移除。於此實施態樣中，可藉由調整該核錠21中的成分及比例而達到所欲的控制釋放效果。
「甲基芬尼特之鹽類」包括甲基芬尼特之衍生物，其中經由製備甲基芬尼特的酸性鹽(即，醫藥上可接受鹽類)而修飾甲基芬尼特。醫藥上可接受鹽類的例子包括，但不限於礦物或有機酸的鹽類，例如氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、氫氟酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、醋酸鹽、三氟醋酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、順丁烯二酸鹽、丁二酸鹽、或甲磺酸鹽。尤其較佳為氫氯酸鹽。例示性甲基芬尼特鹽類包括甲基芬尼特苯甲酸鹽、甲基芬尼特檸檬酸鹽、甲基芬尼特戊二酸鹽、甲基芬尼特氫溴酸鹽、甲基芬尼特氫氯酸鹽、甲基芬尼特磷酸鹽、甲基芬尼特磷酸二氫鹽、甲基芬尼特乳酸鹽、甲基芬尼特苯乙醇酸鹽、甲基芬尼特順丁烯二酸鹽、甲基芬尼特甲磺酸鹽、 甲基芬尼特草酸鹽、甲基芬尼特硫酸鹽、或前述鹽類的水合物或溶化物。
於本發明中所使用之甲基芬尼特或其醫藥上可接受鹽類可為晶形、非晶形、多晶形、無水或含水形式、或前述形式的組合。
於該核錠及控制釋放顆粒中的控制釋放試劑可為本領域所習知的任何物質，且可控制藥物以一預定速率釋放。控制釋放試劑的例子包括親水性聚合物、水可膨脹性聚合物、水不溶性聚合物、pH依賴性聚合物、疏水性材料、或前述之混合物。
親水性及/或水可膨脹性聚合物的例子包括，但不限於：纖維素聚合物，包括羥烷基纖維素及羧烷基纖維素，例如羥丙甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥乙基纖維素(HEC)、聚環氧乙烷(PEO)、甲基纖維素(MC)及羧甲基纖維素(CMC)；粉狀纖維素，例如微晶纖維素(MCC)、醋酸纖維素或其鹽類或其組合；海藻膠及樹膠(gums)，包括異元多醣膠及同元多醣膠，例如黃原膠、黃蓍膠、果膠、阿拉伯膠、加拉亞膠、洋菜膠、膠豆、羥丙基膠豆、矽酸鋁鎂膠、鹿角菜膠、刺槐豆膠、結冷膠、及前述之衍生物；丙烯酸樹脂，包括丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、及交聯聚丙烯酸衍生物之聚合物及共聚物，其中交聯聚丙烯酸衍生物為例如卡波姆(如CARBOPOL®，包括CARBOPOL® 71G NF，各種分子量等級可商購自Noveon公司，辛辛那提市，俄亥俄州，美國)；聚乙烯乙酯(如KOLLIDON® SR)；聚乙烯吡咯烷酮(PVP)及其衍生物，如交聯聚維酮；以及聚乙烯醇。較佳之親水性及水可膨脹性聚合物包括纖維素聚合物，尤其是羥丙甲基纖維素。本領域技術人士可瞭解不同等級的羥丙甲基纖維素皆可使用於本發明之製劑中。羥丙 甲基纖維素的例子包括Methocel® K4M、Methocel® E5、Methocel® E50、Methocel® E4M、Methocel® K15M、Methocel® K100M、以及Methocel® K100LV。
可使用之水不溶性聚合物的例子包括，但不限於：乙基纖維素(EC)；甲基丙烯酸衍生物，如銨甲基丙烯酸共聚物(EUDRAGIT® RL或EUDRAGIT® RS)、甲基丙烯酸酯中性共聚物(EUDRAGIT® NE30D)及Kollicoat® SR30D(含有27重量%聚乙烯乙酯及2.5重量%聚乙烯吡咯烷酮)；及其類似物與混合物。可使用之疏水性材料的例子包括，但不限於：蠟、棕櫚蠟、植物蠟、果蠟、微晶蠟、蜂蠟、脂肪族烴蠟、石蠟、十六醇酯蠟、非離子性乳化蠟、陰離子乳化蠟、堪地里拉蠟、十八醇、十六醇、十八十六醇、十二醇、十四醯醇、氫化植物油、氫化篦蔴油、脂肪酸、脂肪酸酯、或其混合物。
pH依賴性聚合物的例子包括：羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯、羧甲基乙基纖維素、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物(EUDRAGIT® L100或EUDRAGIT® S100)、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(EUDRAGIT® L100-55或EUDRAGIT® L30D-55)、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物(EUDRAGIT® FS30D)、醋酸羥丙基纖維素丁二酸酯、聚乙烯乙酯鄰苯二甲酸酯、及蟲膠等。
於本發明之控制釋放製劑中，包覆該核錠之該控制釋放薄膜包含一薄膜形成聚合物，此薄膜形成聚合物可為例如：pH依賴性聚合物、非pH依賴性聚合物、水不溶性聚合物、親水性聚合物、水可膨脹性聚合物、或前述之任何組合。較佳地，該控制釋放薄膜包含至少一pH依賴性聚合物 及至少一水不溶性聚合物。pH依賴性聚合物及水不溶性聚合物的例子皆如前文中所描述者。於本發明之一實施態樣中，該控制釋放薄膜包含甲基丙烯酸共聚物作為pH依賴性聚合物，及包含乙基纖維素作為水不溶性聚合物。甲基丙烯酸共聚物的例子包括EUDRAGIT® L100、EUDRAGIT® L100-55、EUDRAGIT® S-100、Kollicoat® MAE 30DP、及Kollicoat® MAE 100P。乙基纖維素的例子包括Ethocel®產品(如EC N-100)、Aqualon®產品、Surelease®分散液、及Aquacoat® ECD含水分散液等。
較佳地，該控制釋放薄膜亦含有塑化劑。可使用之塑化劑包括本領域技術人士所熟知者，包括但不限於：檸檬酸乙醯基三丁酯、三乙酸甘油酯、乙醯化甘油單酸酯、菜籽油、橄欖油、芝麻油、椰子油、泊洛沙姆(poloxamer)、檸檬酸乙醯基三乙酯、甘油、山梨醇、草酸二乙酯、蘋果酸二乙酯、反丁烯二酸二乙酯、丁二酸二丁酯、丙二酸二乙酯、鄰苯二甲酸二辛酯、鄰苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、檸檬酸三乙酯(TEC)、檸檬酸三丁酯、三丁酸甘油酯、聚乙二醇、及前述之任何組合。較佳地，塑化劑為檸檬酸三乙酯。塑化劑於該控制釋放薄膜中的濃度可為例如約0.5重量%至約5.0重量%，較佳為約1.0重量%至約4.0重量%，以該控制釋放薄膜之總重計。
該控制釋放薄膜亦可包含一抗黏劑，例如滑石、膠體二氧化矽、十八酸鎂、矽酸鎂、單十八酸甘油酯、十八酸鈣、十八酸、或前述之任何組合。較佳之抗黏劑為滑石。抗黏劑於該控制釋放薄膜中的濃度可為例如約20.0重量%至約60.0重量%，較佳為約30.0重量%至約55.0重量%，以該控制釋放薄膜之總重計。
本發明之控制釋放製劑可進一步包含其他醫藥上可接受賦形劑。「醫藥上可接受賦形劑」係指在製劑中可具不同功能的賦形劑，或一般於口服製劑中所採用者，且於施用藥物後不會產生不欲之生理效果。於醫藥組合物中賦形劑必須是“可接受的”，亦指其與活性成分是相容的。醫藥上可接受賦形劑可由本領域之一般技藝人士依據通常標準來選擇。
醫藥上可接受賦形劑包括，但不限於：稀釋劑、造粒助劑、著色劑、香料、界面活性劑、pH調節劑、潤滑劑、助流劑、塑化劑、黏合劑、填充劑、延展劑、潤濕劑、崩散劑、及增濕劑等。於本發明中使用之賦形劑的例子包括，但不限於：纖維素、微晶、澱粉、玉米澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、矽酸、檸檬酸、交聯聚維酮、氯化鈉、十六醇、單十八酸甘油酯、高嶺土、皂土、滑石、十八酸鈣、十八酸鎂、以及固體聚乙二醇等。
於一藥劑生體相等性(bioequivalent)試驗中，當本發明之控制釋放製劑用於遞送甲基芬尼特鹽類時，較佳係展現：該控制釋放製劑之對數轉換AUC0-∞之幾何平均數對參考藥物(Concerta®)之對數轉換AUC0-∞之幾何平均數的比值為約0.80至約1.20；該控制釋放製劑之對數轉換AUC0-t之幾何平均數對參考藥物(Concerta®)之對數轉換AUC0-t之幾何平均數的比值為約0.80至約1.20；該控制釋放製劑之對數轉換pAUC0-T1之幾何平均數對參考藥物(Concerta®)之對數轉換pAUC0-T1之幾何平均數的比值為約0.80至約1.20；該控制釋放製劑之對數轉換pAUCT1-T2之幾何平均數對參考藥物(Concerta®)之對數轉換pAUCT1-T2之幾何平均數的比值為約0.80至約1.20；該控制釋放製劑之對數轉換pAUCT2-T3之幾何平均數對參考藥物(Concerta®) 之對數轉換pAUCT2-T3之幾何平均數的比值為約0.80至約1.20；或該控制釋放製劑之對數轉換Cmax之幾何平均數對參考藥物(Concerta®)之對數轉換Cmax之幾何平均數的比值為約0.80至約1.20。
此外，該控制釋放製劑較佳係展現以下藥物動力學參數的至少一者：(i)甲基芬尼特之最高血中濃度Cmax值為約7至30奈克/毫升；(ii)甲基芬尼特之濃度-時間曲線下面積AUC0-t或AUC0-∞值為約130至220奈克．小時/毫升；及(iii)在進食或未進食條件下經口施用藥物後，第一血中濃度峰值的時間Tmax1為約1小時，及/或第二血中濃度峰值的時間Tmax2為約6.5小時。
於一溶離試驗中，當根據美國藥典(USP)儀器II(槳)，在37℃下500毫升之pH 6.8磷酸鹽緩衝液中，以50轉/分鐘之轉速及波長為270奈米之紫外線進行測量時，該控制釋放製劑較佳係具有以下體外溶離速率：於1小時後，釋放10%至30%、較佳為20%至30%之甲基芬尼特；於2小時後，釋放25%至55%、較佳為25%至45%之甲基芬尼特；於6小時後，釋放55%至85%、較佳為60%至80%之甲基芬尼特；且於12小時後，釋放不少於90%之甲基芬尼特，以重量%計。
當根據美國藥典儀器II(槳)，在37℃下500毫升之0.1N氫氯酸溶液中，以50轉/分鐘之轉速及波長為270奈米之紫外線進行測量時，本發明之控制釋放製劑較佳亦具有以下體外溶離速率：於1小時後，釋放10%至30%、較佳為20%至30%之甲基芬尼特；於2小時後，釋放20%至50%、較佳為20%至40%之甲基芬尼特；於4小時後，釋放35%至60%、較佳為40%至55%之甲基芬尼特；且於8小時後，釋放65%至90%、較佳為不少於70%之甲基 芬尼特，以重量%計。
本發明亦提供一種控制釋放製劑，包含：(A)一經壓縮之包覆外層，包含：(i)一立即釋放顆粒，包含約0.5重量%至約20.0重量%、較佳為約3.0重量%至約15.0重量%之一第一活性成分，以及一醫藥上可接受賦形劑，以該立即釋放顆粒之總重計；以及(ii)一控制釋放顆粒，包含約0.5重量%至約30.0重量%、較佳為約5.0重量%至約20.0重量%之一第二活性成分，及約0.5重量%至約95.0重量%、較佳為約30.0重量%至約90.0重量%之一控制釋放試劑，以該控制釋放顆粒之總重計；以及(B)一內層，包含：(i)一核錠，包含約20.0重量%至約50.0重量%、較佳為約30.0重量%至約40.0重量%之一第三活性成分，及約10.0重量%至約50.0重量%、較佳為約15.0重量%至約40.0重量%之一控制釋放試劑，以該核錠之總重計；以及(ii)一視需要之控制釋放薄膜，其包覆該核錠，且包含約20.0重量%至約99.5重量%、較佳為約30.0重量%至約95.0重量%之一薄膜形成聚合物，以該控制釋放薄膜之總重計。
較佳地，於該經壓縮之包覆外層中，該立即釋放顆粒對該控制釋放顆粒之重量比率為10/1至1/4，更佳為2/1至1/2。
於此控制釋放製劑中，該第一、第二及第三活性成分、控制釋放試劑、及薄膜形成聚合物的種類，以及此控制釋放製劑的藥物動力學 曲線及藥劑生體相等性皆如前文中所描述者。
本發明更進一步提供一種製備控制釋放製劑的方法，包含：(A)製備一包覆外層混合物，包含以下步驟：(a)製備一立即釋放顆粒：i.秤重並去塊(de-lumping)一治療有效量之第一活性成分；ii.混合該第一活性成分及一醫藥上可接受賦形劑，以形成一第一混合物；iii.使用一剪切混合器(shear mixer)，較佳為一高剪切混合器，將該第一混合物造粒(granulate)成一第一顆粒，並以例如流體化床或烘箱乾燥該第一顆粒，以製得該立即釋放顆粒；iv.視需要篩分(sieving)該立即釋放顆粒；(b)製備一控制釋放顆粒：i.秤重並去塊一治療有效量之第二活性成分；ii.混合該第二活性成分、一控制釋放試劑、及一醫藥上可接受賦形劑，以形成一第二混合物；iii.使用一剪切混合器，較佳為一高剪切混合器，將該第二混合物造粒成一第二顆粒，並以例如流體化床或烘箱乾燥該第二顆粒，以製得該控制釋放顆粒；iv.視需要重擊(slugging)並篩分該控制釋放顆粒；以及(c)混合並潤滑該立即釋放顆粒與控制釋放顆粒，以形成該包覆外層混合物；以及(B)製備一內層，包含以下步驟： i.秤重並去塊一治療有效量之第三活性成分；ii.混合該第三活性成分、一控制釋放試劑、及一醫藥上可接受賦形劑，以形成一第三混合物；iii.使用一剪切混合器，較佳為一高剪切混合器，將該第三混合物造粒成一第三顆粒，並以例如流體化床或烘箱乾燥該第三顆粒；iv.視需要篩分該第三顆粒；v.潤滑並壓縮該第三顆粒，以形成一核錠；vi.視需要塗覆一控制釋放薄膜至該核錠上；以及(C)同時壓縮該內層及該包覆外層混合物，使該內層壓縮至該包覆外層混合物內，以形成該控制釋放製劑，其中該包覆外層混合物亦因受壓縮而形成一經壓縮之包覆外層。
於本發明方法中，較佳地，使用30篩目的篩對該第一、第二及第三活性成分進行去塊的步驟，並使用20篩目的篩對該立即釋放顆粒、控制釋放顆粒、及該第三顆粒進行篩分的步驟。進行此篩分步驟是為了獲得較佳的顆粒尺寸範圍，其有益於控制藥物釋放。
較佳地，該第一混合物可以如下方式形成：使該第一活性成分與除了黏合劑外的其他醫藥上可接受賦形劑進行預混合一段時間後(例如3至5分鐘)，接著再加入黏合劑；且該第二混合物可以如下方式形成：使該第二活性成分與該控制釋放試劑進行預混合一段時間後(例如3至5分鐘)，接著再加入黏合劑。
此外，於步驟(c)中，使用潤滑劑來潤滑該立即釋放顆粒 及控制釋放顆粒，這是為了使製劑的製備更為順利。可使用之潤滑劑的例子包括，但不限於滑石、單十八酸甘油酯、十八酸鈣、十八酸鎂、十八酸、二十二酸甘油酯、聚乙二醇、或前述之任何組合。較佳地，於此步驟中使用滑石。
於步驟(B)中，亦使用潤滑劑來潤滑該第三顆粒。在此步驟中可使用之潤滑劑的例子包括，但不限於滑石、單十八酸甘油酯、十八酸鈣、十八酸鎂、十八酸、二十二酸甘油酯、聚乙二醇、或前述之任何組合。較佳地，於此步驟中使用十八酸鎂。
如前文所述，美國專利第6,930,129號所揭露之用於製備甲基芬尼特滲透擴散劑型的方法由於需要雷射步驟，故在製造上是複雜且昂貴的。然而，本發明之製備製程並不需要此雷射步驟，因此相較於習知製程，在製造上是更為經濟且便利的。
本發明亦關於一種控制釋放製劑的用途，其係用於製備供治療注意力缺陷症(ADD)或注意力缺陷暨過動症(ADHD)之藥物。
茲以下列具體實施態樣進一步例示說明本發明。其中該些實施態樣僅係提供用於例示目的，而非用以限制本發明之範疇。
[製備實施例]製備甲基芬尼特控制釋放製劑
根據第3圖所示之流程圖製備兩個甲基芬尼特控制釋放製劑A及B，其成分及比例(包括較佳濃度)皆列於表1中。製備方法如下：(A)製備一包覆外層混合物，包含以下步驟：(a)製備一立即釋放顆粒：i.秤重甲基芬尼特氫氯酸鹽，並以篩目#30的篩(Comil®)進行 去塊；ii.預混合甲基芬尼特氫氯酸鹽、乳糖Lactose 200M及微晶纖維素MCC PH101達3分鐘，接著加入PVP K30黏合劑以形成一第一混合物；iii.使用一高剪切混合器，將該第一混合物造粒成一第一顆粒；iv.將濕的第一顆粒放置於一小室內，並以流體化床進行乾燥，直到最大顆粒濕度(L.O.D.)不超過3.0%，以製得該立即釋放顆粒；v.以篩目#20(Comil®)的篩篩分該經乾燥之立即釋放顆粒；(b)製備一控制釋放顆粒：i.秤重甲基芬尼特氫氯酸鹽，並以篩目#30(Comil®)的篩進行去塊；ii.預混合甲基芬尼特氫氯酸鹽及HPMC K4M CR達3分鐘，接著加入PVP K30黏合劑，以形成一第二混合物；iii.使用一高剪切混合器，將該第二混合物造粒成一第二顆粒；iv.將濕的第二顆粒放置於一小室內，並以流體化床進行乾燥，直到最大顆粒濕度(L.O.D.)不超過3.0%，以製得該控制釋放顆粒；v.以篩目#20(Comil®)的篩篩分該經乾燥之控制釋放顆粒；vi.以Roller Compactor and Pulverize(Comil®)重擊(slugging)該控制釋放顆粒；以及(c)以V-blender混合該立即釋放顆粒與控制釋放顆粒達5分鐘，接著 使用V-blender以滑石潤滑混合顆粒達5分鐘，以形成該包覆外層混合物；以及(B)製備一內層，包含以下步驟：i.秤重甲基芬尼特氫氯酸鹽，並以篩目#30(Comil®)的篩進行去塊；ii.預混合甲基芬尼特氫氯酸鹽、HPMC K100M CR、及Lactose 200M，以形成一第三混合物；iii.使用一高剪切混合器，將該第三混合物造粒成一第三顆粒，iv.將濕的第三顆粒放置於一小室內，並以流體化床進行乾燥，直到最大顆粒濕度(L.O.D.)不超過3.0%；v.以篩目#20(Comil®)的篩篩分該經乾燥之第三顆粒；vi.使用V-blender以十八酸鎂潤滑該第三顆粒達5分鐘；vii.添加Syloid® 244FP至該第三顆粒；viii.以旋轉式壓機(rotary press)壓縮該第三顆粒成為內層(核錠)；ix.塗覆一控制釋放薄膜至該內層上；(C)以旋轉式壓機同時壓縮該內層及該包覆外層混合物，使該內層壓縮至該包覆外層混合物內，以形成該控制釋放製劑，其中該包覆外層混合物亦因受壓縮而形成一經壓縮之包覆外層；以及(D)視需要塗覆一裝飾塗層(cosmetic coating)至該控制釋放製劑上。
[實施例1]甲基芬尼特控制釋放製劑的溶離試驗
溶離
溶離曲線圖是隨著時間進行，活性成分釋放出來之累積量的圖。溶離曲線圖可依據美國藥典<724>「藥物釋放」及美國藥典<711>「溶 離」而測量。曲線圖係由以下測試條件所界定，例如儀器類型、軸轉速、溫度、體積、及溶離介質的pH值。可測量一個以上的溶離曲線圖。舉例而言，可以接近胃部pH值的條件下測量第一個溶離曲線圖，再以接近腸中某一點的單一pH值、或接近腸中多點的多個pH值的條件下測量第二個溶離曲線圖。
於此實施例中，係依據美國藥典儀器II(槳)進行溶離。使用氫氯酸溶液(0.1N)或pH 6.8之磷酸鹽緩衝液(PBS)作為溶離介質。於適當的時間間隔進行取樣，並以高壓液相層析儀(HPLC)分析甲基芬尼特的含量。
表2整理本發明之製劑A及B與參考藥物Concerta®在不同條件下的溶離原始數據。第4(A)圖至第4(C)圖顯示製劑A及B與Concerta®的溶離曲線圖。
如表2及第4(A)圖至第4(C)圖所示，於本發明之控制釋放製劑中甲基芬尼特的溶離在初期以較高的速率上升約0.5小時，這部分主要係來自該立即釋放顆粒的釋放，接著於1小時後，約25%之甲基芬尼特被釋放出來。主要來自該控制釋放顆粒及核錠的溶離接著於一延長的時間內(至少12小時)維持實質上恆定的釋放。
[實施例2]甲基芬尼特控制釋放製劑的藥物動力學試驗
藥物動力學試驗
甲基芬尼特組合物對參考藥物的藥劑生體相等性可經由活體內藥劑生體相等性試驗而測定，以決定該甲基芬尼特組合物的藥物動力學參數。具體言之，可經由比較兩個組合物的藥物動力學參數的活體內藥劑生體相等性試驗而測定藥劑生體相等性。其中，施用測試組合物及參考藥物，並測定活性成分的血中濃度隨著時間的變化。以統計評估界定活性成分吸收速率及程度的藥物動力學參數。
對正常健康的受試者進行開放隨機(open-randomized)、雙向(two-way)的交叉(crossover)試驗，比較製劑A及B與參考藥物Concerta®(使用54毫克的劑量)。此試驗係研究於相關臨床條件下，製劑A及B之甲基芬尼特的藥劑生體相等性。
根據美國食品藥物管理局(FDA)的準則，一般而言，若兩個藥品(如本發明組合物與Concerta®)之對數轉換AUC0-∞或AUC0-t及Cmax 之幾何平均數比值為約0.80至約1.25，則該二藥品具藥劑生體相等性。
表3至表6整理受試者於施用Concerta®與製劑A及B後，甲基芬尼特的平均藥物動力學參數。第5(A)至6(B)圖顯示受試者於施用Concerta®與製劑A及B後，甲基芬尼特的平均血中濃度-時間曲線圖。
結果顯示本發明之製劑A及B提供甲基芬尼特的立即起始劑量(loading dose)，延長甲基芬尼特的釋放時間，並維持適當的血中濃度達至少24小時。此外，製劑A及B與Concerta®具藥劑生體相等性。
表5、在未進食條件下
[實施例3]HPMC比例對控制釋放顆粒之藥物釋放的影響
依據表7製備控制釋放顆粒G1(含45.0%之控制釋放試劑HPMC)、G2(含60.0% HPMC)、G3(含90.0% HPMC)、以及G4(含94.2% HPMC)，並觀察HPMC比例對於控制釋放顆粒中甲基芬尼特之釋放速率的影響。以與實施例1相同的方法進行溶離試驗。結果顯示於第7圖。
第7圖顯示增加HPMC的比例可減緩溶離速率，且更佳地控制甲基芬尼特的釋放，因此可延長藥物的治療時間。
[實施例4]HPMC比例對內層之藥物釋放的影響
依據表8製備內層I1(含20.0% HPMC)及內層I2(含25.0% HPMC)，並觀察HPMC比例對於甲基芬尼特之釋放速率的影響。以與實施例1相同的方法進行溶離試驗。結果顯示於第8(A)圖及第8(B)圖。
於第8(A)圖中，內層I1及I2之溶離曲線的差異不大，且HPMC的控制釋放效果並不明顯。可能是由於控制釋放薄膜中的pH依賴性聚合物Eudragit® L100-55不溶於0.1N氫氯酸溶液中(pH=1)，因此HPMC的功能受到限制。然而，如第8(B)圖所示，當在pH 6.8之PBS溶液中時，Eudragit® L100-55會溶化，此時可明顯看到HPMC的增加(內層I2)會降低溶離速率，且更佳地控制甲基芬尼特的釋放，因此可延長藥物的治療時間。
[實施例5]控制釋放薄膜中聚合物比例對藥物釋放的影響
依據表9製備內層I3、I4及I5，並觀察控制釋放薄膜中聚合物比例對甲基芬尼特釋放速率的影響。以與實施例1相同的方法進行溶離試驗。結果顯示於第9(A)圖及第9(B)圖。
第9(A)圖及第9(B)圖顯示增加pH依賴性聚合物的比例(如Eudragit® L100)會降低溶離速率，且更佳地控制甲基芬尼特的釋放，因此可延長藥物的治療時間。
以上實施例顯示本發明之控制釋放製劑可減少藥物之投藥次數，並藉由控制藥物以一適當速率釋放，而提供所欲及不欲之藥物藥理效果間的較佳平衡。
上述實施例僅係用以例示說明本發明之原理及功效，而非用於限制本發明。任何熟於此項技藝之人士均可在不違背本發明之技術原理及精神的情況下，對上述實施例進行修改及變化。因此，本發明之權利保護範圍應如後述之申請專利範圍所列者。
1‧‧‧經壓縮之包覆外層
2‧‧‧內層
11‧‧‧立即釋放顆粒
12‧‧‧控制釋放顆粒
21‧‧‧核錠
22‧‧‧控制釋放薄膜

Claims (43)

  1. 一種控制釋放製劑，包含：(A)一經壓縮(compressed)之包覆外層，包含：(i)一立即釋放顆粒，包含一第一活性成分及一醫藥上可接受賦形劑；以及(ii)一控制釋放顆粒，包含一第二活性成分及一控制釋放試劑；以及(B)一內層，包含：(i)一核錠，包含一第三活性成分及一控制釋放試劑；以及(ii)一視需要之控制釋放薄膜，其包覆該核錠。
  2. 如請求項1之控制釋放製劑，其中該第一、第二及第三活性成分為相同。
  3. 如請求項1之控制釋放製劑，其中該第一、第二及第三活性成分彼此不同。
  4. 如請求項1之控制釋放製劑，其中該第一、第二及第三活性成分中之二者為相同。
  5. 如請求項1之控制釋放製劑，其中該控制釋放試劑係選自以下群組：親水性聚合物、水可膨脹性聚合物、水不溶性聚合物、pH依賴性聚合物、疏水性材料、或前述之任何組合。
  6. 如請求項5之控制釋放製劑，其中該控制釋放試劑係羥丙甲基纖維素(HPMC)。
  7. 如請求項1之控制釋放製劑，其中該控制釋放薄膜包含一薄膜形成聚合物。
  8. 如請求項7之控制釋放製劑，其中該薄膜形成聚合物係選自以下群組： pH依賴性聚合物、非pH依賴性聚合物、水不溶性聚合物、親水性聚合物、水可膨脹性聚合物、或前述之任何組合。
  9. 如請求項7之控制釋放製劑，其中該控制釋放薄膜包含至少一pH依賴性聚合物及至少一水不溶性聚合物。
  10. 如請求項9之控制釋放製劑，其中該pH依賴性聚合物係甲基丙烯酸共聚物，且該水不溶性聚合物係乙基纖維素。
  11. 如請求項1之控制釋放製劑，其中該第一、第二及第三活性成分皆為甲基芬尼特之鹽類。
  12. 如請求項11之控制釋放製劑，其中該控制釋放製劑展現：該控制釋放製劑之對數轉換AUC0-∞之幾何平均數對參考藥物(Concerta®)之對數轉換AUC0-∞之幾何平均數的比值為約0.80至約1.20；該控制釋放製劑之對數轉換AUC0-t之幾何平均數對參考藥物(Concerta®)之對數轉換AUC0-t之幾何平均數的比值為約0.80至約1.20；該控制釋放製劑之對數轉換pAUC0-T1之幾何平均數對參考藥物(Concerta®)之對數轉換pAUC0-T1之幾何平均數的比值為約0.80至約1.20；該控制釋放製劑之對數轉換pAUCT1-T2之幾何平均數對參考藥物(Concerta®)之對數轉換pAUCT1-T2之幾何平均數的比值為約0.80至約1.20；該控制釋放製劑之對數轉換pAUCT2-T3之幾何平均數對參考藥物(Concerta®)之對數轉換pAUCT2-T3之幾何平均數的比值為約0.80至約1.20；或該控制釋放製劑之對數轉換Cmax之幾何平均數對參考藥物(Concerta®)之對數轉換Cmax之幾何平均數的比值為約0.80至約1.20。
  13. 如請求項11之控制釋放製劑，其中該控制釋放製劑展現以下藥物動力學 參數的至少一者：(i)甲基芬尼特之最高血中濃度Cmax值為約7至30奈克/毫升；(ii)甲基芬尼特之濃度-時間曲線下面積AUC0-t或AUC0-∞值為約130至220奈克．小時/毫升；及(iii)在進食或未進食條件下經口施用藥物後，第一血中濃度峰值的時間Tmax1為約1小時，及/或第二血中濃度峰值的時間Tmax2為約6.5小時。
  14. 如請求項11之控制釋放製劑，其中當根據美國藥典(USP)儀器II(槳)，在37℃下500毫升之pH 6.8磷酸鹽緩衝液中，以50轉/分鐘之轉速及波長為270奈米之紫外線進行測量時，該製劑具有以下體外溶離速率：於1小時後，釋放10%至30%之甲基芬尼特；於2小時後，釋放25%至55%之甲基芬尼特；於6小時後，釋放55%至85%之甲基芬尼特；且於12小時後，釋放不少於90%之甲基芬尼特，以重量%計。
  15. 如請求項11之控制釋放製劑，其中當根據美國藥典(USP)儀器II(槳)，在37℃下500毫升之pH 6.8磷酸鹽緩衝液中，以50轉/分鐘之轉速及波長為270奈米之紫外線進行測量時，該製劑具有以下體外溶離速率：於1小時後，釋放20%至30%之甲基芬尼特；於2小時後，釋放25%至45%之甲基芬尼特；於6小時後，釋放60%至80%之甲基芬尼特；且於12小時後，釋放不少於90%之甲基芬尼特，以重量%計。
  16. 如請求項11之控制釋放製劑，其中當根據美國藥典儀器II(槳)，在37℃下500毫升之0.1N氫氯酸溶液中，以50轉/分鐘之轉速及波長為270奈米之紫外線進行測量時，該製劑具有以下體外溶離速率：於1小時後，釋放10%至30%之甲基芬尼特；於2小時後，釋放20%至50%之甲基芬尼特；於4小時後，釋放35%至60%之甲基芬尼特；且於8小時後，釋放65% 至90%之甲基芬尼特，以重量%計。
  17. 如請求項11之控制釋放製劑，其中當根據美國藥典儀器II(槳)，在37℃下500毫升之0.1N氫氯酸溶液中，以50轉/分鐘之轉速及波長為270奈米之紫外線進行測量時，該製劑具有以下體外溶離速率：於1小時後，釋放20%至30%之甲基芬尼特；於2小時後，釋放20%至40%之甲基芬尼特；於4小時後，釋放40%至55%之甲基芬尼特；且於8小時後，釋放不少於70%之甲基芬尼特，以重量%計。
  18. 一種控制釋放製劑，包含：(A)一經壓縮之包覆外層，包含：(i)一立即釋放顆粒，包含約0.5重量%至約20.0重量%之一第一活性成分，以及一醫藥上可接受賦形劑，以該立即釋放顆粒之總重計；以及(ii)一控制釋放顆粒，包含約0.5重量%至約30.0重量%之一第二活性成分，及約0.5重量%至約95.0重量%之一控制釋放試劑，以該控制釋放顆粒之總重計；以及(B)一內層，包含：(i)一核錠，包含約20.0重量%至約50.0重量%之一第三活性成分，及約10.0重量%至約50.0重量%之一控制釋放試劑，以該核錠之總重計；以及(ii)一視需要之控制釋放薄膜，其包覆該核錠，且包含約20.0重量%至約99.5重量%之一薄膜形成聚合物，以該控制釋放薄膜之總重計。
  19. 如請求項18之控制釋放製劑，其中該立即釋放顆粒包含約3.0重量%至約15.0重量%之該第一活性成分；該控制釋放顆粒包含約5.0重量%至約20.0重量%之該第二活性成分，及約30.0重量%至約90.0重量%之該控制釋放試劑；該核錠包含約30.0重量%至約40.0重量%之該第三活性成分，及約15.0重量%至約40.0重量%之該控制釋放試劑；且該控制釋放薄膜包含約30.0重量%至約95.0重量%之該薄膜形成聚合物。
  20. 如請求項18之控制釋放製劑，其中在該經壓縮之包覆外層中，該立即釋放顆粒對該控制釋放顆粒的重量比率為10/1至1/4。
  21. 如請求項20之控制釋放製劑，其中在該經壓縮之包覆外層中，該立即釋放顆粒對該控制釋放顆粒的重量比率為2/1至1/2。
  22. 如請求項18之控制釋放製劑，其中該控制釋放試劑係選自以下群組：親水性聚合物、水可膨脹性聚合物、水不溶性聚合物、pH依賴性聚合物、疏水性材料、或前述之任何組合。
  23. 如請求項22所述之控制釋放製劑，其中該控制釋放試劑係羥丙甲基纖維素。
  24. 如請求項18之控制釋放製劑，其中該薄膜形成聚合物係選自以下群組：pH依賴性聚合物、非pH依賴性聚合物、水不溶性聚合物、親水性聚合物、水可膨脹性聚合物、或前述之任何組合。
  25. 如請求項24之控制釋放製劑，其中該控制釋放薄膜包含至少一pH依賴性聚合物及至少一水不溶性聚合物。
  26. 如請求項25之控制釋放製劑，其中該pH依賴性聚合物係甲基丙烯酸共聚物，且該水不溶性聚合物係乙基纖維素。
  27. 如請求項18之控制釋放製劑，其中該第一、第二及第三活性成分皆為甲基芬尼特之鹽類。
  28. 如請求項27之控制釋放製劑，其中該控制釋放製劑展現：該控制釋放製劑之對數轉換AUC0-∞之幾何平均數對參考藥物(Concerta®)之對數轉換AUC0-∞之幾何平均數的比值為約0.80至約1.20；該控制釋放製劑之對數轉換AUC0-t之幾何平均數對參考藥物(Concerta®)之對數轉換AUC0-t之幾何平均數的比值為約0.80至約1.20；該控制釋放製劑之對數轉換pAUC0-T1之幾何平均數對參考藥物(Concerta®)之對數轉換pAUC0-T1之幾何平均數的比值為約0.80至約1.20；該控制釋放製劑之對數轉換pAUCT1-T2之幾何平均數對參考藥物(Concerta®)之對數轉換pAUCT1-T2之幾何平均數的比值為約0.80至約1.20；該控制釋放製劑之對數轉換pAUCT2-T3之幾何平均數對參考藥物(Concerta®)之對數轉換pAUCT2-T3之幾何平均數的比值為約0.80至約1.20；或該控制釋放製劑之對數轉換Cmax之幾何平均數對參考藥物(Concerta®)之對數轉換Cmax之幾何平均數的比值為約0.80至約1.20。
  29. 如請求項27之控制釋放製劑，其中該控制釋放製劑展現以下藥物動力學參數的至少一者：(i)甲基芬尼特之最高血中濃度Cmax值為約7至30奈克/毫升；(ii)甲基芬尼特之濃度-時間曲線下面積AUC0-t或AUC0-∞值為約130至220奈克．小時/毫升；及(iii)在進食或未進食條件下經口施用藥物後，第一血中濃度峰值的時間Tmax1為約1小時，及/或第二血中濃度峰值的時間Tmax2為約6.5小時。
  30. 如請求項27之控制釋放製劑，其中當根據美國藥典(USP)儀器II(槳)， 在37℃下500毫升之pH 6.8磷酸鹽緩衝液中，以50轉/分鐘之轉速及波長為270奈米之紫外線進行測量時，該製劑具有以下體外溶離速率：於1小時後，釋放10%至30%之甲基芬尼特；於2小時後，釋放25%至55%之甲基芬尼特；於6小時後，釋放55%至85%之甲基芬尼特；且於12小時後，釋放不少於90%之甲基芬尼特，以重量%計。
  31. 如請求項30之控制釋放製劑，其中當根據美國藥典(USP)儀器II(槳)，在37℃下500毫升之pH 6.8磷酸鹽緩衝液中，以50轉/分鐘之轉速及波長為270奈米之紫外線進行測量時，該製劑具有以下體外溶離速率：於1小時後，釋放20%至30%之甲基芬尼特；於2小時後，釋放25%至45%之甲基芬尼特；於6小時後，釋放60%至80%之甲基芬尼特；且於12小時後，釋放不少於90%之甲基芬尼特，以重量%計。
  32. 如請求項27之控制釋放製劑，其中當根據美國藥典儀器II(槳)，在37℃下500毫升之0.1N氫氯酸溶液中，以50轉/分鐘之轉速及波長為270奈米之紫外線進行測量時，該製劑具有以下體外溶離速率：於1小時後，釋放10%至30%之甲基芬尼特；於2小時後，釋放20%至50%之甲基芬尼特；於4小時後，釋放35%至60%之甲基芬尼特；且於8小時後，釋放65%至90%之甲基芬尼特，以重量%計。
  33. 如請求項32之控制釋放製劑，其中當根據美國藥典儀器II(槳)，在37℃下500毫升之0.1N氫氯酸溶液中，以50轉/分鐘之轉速及波長為270奈米之紫外線進行測量時，該製劑具有以下體外溶離速率：於1小時後，釋放20%至30%之甲基芬尼特；於2小時後，釋放20%至40%之甲基芬尼特；於4小時後，釋放40%至55%之甲基芬尼特；且於8小時後，釋放不 少於70%之甲基芬尼特，以重量%計。
  34. 一種控制釋放製劑，包含：(A)一經壓縮之包覆外層，包含：(i)一立即釋放顆粒，包含約0.5重量%至約20.0重量%之一第一活性成分，以及一醫藥上可接受賦形劑，以該立即釋放顆粒之總重計；以及(ii)一控制釋放顆粒，包含約0.5重量%至約30.0重量%之一第二活性成分，及約0.5重量%至約95.0重量%之一控制釋放試劑，以該控制釋放顆粒之總重計；以及(B)一內層，包含：(i)一核錠，包含約20.0重量%至約50.0重量%之一第三活性成分，及約10.0重量%至約50.0重量%之一控制釋放試劑，以該核錠之總重計；以及(ii)一視需要之控制釋放薄膜，其包覆該核錠，且包含約20.0重量%至約99.5重量%之一薄膜形成聚合物，以該控制釋放薄膜之總重計；其中，當根據美國藥典(USP)儀器II(槳)，在37℃下500毫升之pH 6.8磷酸鹽緩衝液中，以50轉/分鐘之轉速及波長為270奈米之紫外線進行測量時，該製劑具有以下體外溶離速率：於1小時後，釋放10%至30%之甲基芬尼特；於2小時後，釋放25%至55%之甲基芬尼特；於6小時後，釋放55%至85%之甲基芬尼特；且於12小時後，釋放不少於90%之甲基芬尼特，以重量%計。
  35. 如請求項34之控制釋放製劑，其中當根據美國藥典儀器II(槳)，在37℃下500毫升之0.1N氫氯酸溶液中，以50轉/分鐘之轉速及波長為270奈米之紫外線進行測量時，該製劑具有以下體外溶離速率：於1小時後，釋放10%至30%之甲基芬尼特；於2小時後，釋放20%至50%之甲基芬尼特；於4小時後，釋放35%至60%之甲基芬尼特；且於8小時後，釋放65%至90%之甲基芬尼特，以重量%計。
  36. 一種製備控制釋放製劑的方法，包含：(A)製備一包覆外層混合物，包含以下步驟：(a)製備一立即釋放顆粒：i.秤重並去塊(de-lumping)一治療有效量之第一活性成分；ii.混合該第一活性成分及一醫藥上可接受賦形劑，以形成一第一混合物；iii.使用一剪切混合器(shear mixer)，將該第一混合物造粒(granulate)成一第一顆粒，並乾燥該第一顆粒，以製得該立即釋放顆粒；iv.視需要篩分(sieving)該立即釋放顆粒；(b)製備一控制釋放顆粒：i.秤重並去塊一治療有效量之第二活性成分；ii.混合該第二活性成分、一控制釋放試劑、及一醫藥上可接受賦形劑，以形成一第二混合物；iii.使用一剪切混合器，將該第二混合物造粒成一第二顆粒，並乾燥該第二顆粒，以製得該控制釋放顆粒； iv.視需要重擊(slugging)並篩分該控制釋放顆粒；以及(c)混合並潤滑該立即釋放顆粒與控制釋放顆粒，以形成該包覆外層混合物；以及(B)製備一內層，包含以下步驟：i.秤重並去塊一治療有效量之第三活性成分；ii.混合該第三活性成分、一控制釋放試劑、及一醫藥上可接受賦形劑，以形成一第三混合物；iii.使用一剪切混合器，將該第三混合物造粒成一第三顆粒，並乾燥該第三顆粒；iv.視需要篩分該第三顆粒；v.潤滑並壓縮該第三顆粒，以形成一核錠；vi.視需要塗覆一控制釋放薄膜至該核錠上；以及(C)同時壓縮該內層及該包覆外層混合物，使該內層壓縮至該包覆外層混合物內，以形成該控制釋放製劑，其中該包覆外層混合物亦因受壓縮而形成一經壓縮之包覆外層。
  37. 如請求項36之方法，其中使用30篩目的篩對該第一、第二及第三活性成分進行去塊的步驟。
  38. 如請求項36之方法，其中該第一混合物係以如下方式形成：使該第一活性成分與除了黏合劑外的其他醫藥上可接受賦形劑進行預混合，接著再加入黏合劑。
  39. 如請求項36之方法，其中該第二混合物係以如下方式形成：使該第二活性成分與該控制釋放試劑進行預混合，接著再加入黏合劑。
  40. 如請求項36之方法，其中使用20篩目的篩對該立即釋放顆粒、控制釋放顆粒、及該第三顆粒進行篩分的步驟。
  41. 如請求項36之方法，其中使用滑石來潤滑該立即釋放顆粒及控制釋放顆粒。
  42. 如請求項36之方法，其中使用十八酸鎂來潤滑該第三顆粒。
  43. 一種如請求項1至35之任一項之控制釋放製劑的用途，其係用於製備供治療注意力缺陷症(ADD)或注意力缺陷暨過動症(ADHD)之藥物。
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