JP2009504729A

JP2009504729A - α１受容体拮抗薬の徐放性ペレット製剤及びその製造方法

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Publication number: JP2009504729A
Application number: JP2008526870A
Authority: JP
Inventors: シン・クワンヒュン; シン・ヨンヘ; ビン・スンアー; キム・ジュンジュ
Original assignee: Amorepacific Corp
Current assignee: Amorepacific Corp
Priority date: 2005-08-19
Filing date: 2006-08-11
Publication date: 2009-02-05
Also published as: US20080226738A1; EP1937223A1; WO2007021101A1; KR20070021806A; EP1937223A4; CN101291657A

Abstract

α１受容体拮抗薬を含むペレットコア、ペレットを形成する物質、医薬的に許容し得る賦形剤および胃腸コート物質および水不溶性のポリマーを含む徐放性ペレット製剤は、ペレットコアにコートされ、初期のバーストなしに十分な時間血中の治療的に有効な薬剤レベルを維持し、コーティング層の水難溶性ポリマーのため小腸においてさえ薬剤の徐放を維持する。

Description

本発明は、穏かな前立腺過形成に係わる排尿障害治療用α１受容体拮抗薬の徐放性ペレット製剤及びその製造方法に関する。

α１受容体の活性化は、平滑筋細胞の収縮によって脈管を収縮させて、血圧が上昇し、排尿器官を収縮させて尿の流れ（ｕｒｉｎｅｆｌｏｗ）を妨げる作用を起こす。α１受容体を遮断する化合物は前記作用を低減させる。

従って、α１受容体拮抗薬は高血圧、うっ血性心不全及びその他の心臓血管疾患に対して潜在的に効果的な治療剤である。また、タムスロシン、アルフゾシン、ドキサゾシン、及びテラゾシンなどのα１受容体拮抗薬は、穏かな前立腺過形成に係わる排尿障害の治療用に開発されている。α１受容体拮抗薬は前立腺、膀胱頸、及び尿道のような組職内のα１受容体を遮断することによって、これらの組職の平滑筋を弛緩させて閉塞を引き起こす因子を低減させる。しかし、α１受容体が血管にも存在するので、α１受容体拮抗薬の過度の放出は血管拡張及び血圧降下を惹起する恐れがあり、そのために、目まい、起立性低血圧、失神などをもたらすこともあり得る（Martin C. Michel, Eur Urol Supl., 4:15-24, 2005)。

従って、初期段階で薬物の急激な放出をしないとともに血中においてα１受容体拮抗薬の治療的に許容可能な水準を維持することが非常に重要であり、このような目的で多様な徐放性ペレット製剤が開発されて来た。
米国特許第４，７７２，４７５号には放出制御製剤を腸溶性コーティングなしの単位基準当り５０重量％以上の単位形成物質と生理学的活性物質との混合物に添加することによって優れた放出制御特性を有する医薬製剤を得ることができることが開示されている。しかし、薬局方標準試験法（パドル法、１５０ｒｐｍ）による前記製剤の放出特性試験結果は、擬似胃液で１時間内に活性成分の１６．２〜６０．４％範囲の放出率を示し、この放出率は一般的に徐放性製剤として十分でない。

また、米国特許公開第２００４／００９６５０２号は塩酸タムスロシン、微晶質セルロース、アクリル系重合体、及び水の混合物を顆粒化し、耐酸性のアクリル系重合体（即ち、腸溶性コーティング物質）でコーティングすることによって製造されたペレット製剤が擬似胃液（ｐＨ１．２）において最初の２時間の間１０％以下のタムスロシンを放出する放出率を示すと開示している。しかし、前記製剤が小腸に入れば腸溶性コーティング物質が速かに溶解するので、タムスロシンの十分な徐放性を得ることができない。

従って、本発明者らは、胃腸管での薬物の初期のバースト放出が起こらないとともに、充分に長い時間、α１受容体拮抗薬が治療的に効果的な血中濃度を維持し得るペレット製剤を開発するために鋭意努力した結果、腸溶性コーティング物質及び不水溶性重合体を含む徐放性ペレットコアコーティング層を含むペレット製剤が、当該技術分野で達成できなかった所望の薬物放出特性を示すことを見出して本発明を完成するに至った。

米国特許第４，７７２，４７５号米国特許公開第２００４／００９６５０２号 Martin C. Michel, Eur Urol Supl., 4:15-24, 2005

本発明は、前述したような従来の問題点に鑑みてなされたもので、その目的は、薬物の初期のバースト放出が抑制され、胃腸管内で持続的に薬物を放出するα１受容体拮抗薬の徐放性ペレット製剤を提供することにある。

本発明の他の目的は前記製剤の製造方法を提供することにある。

本発明の一実施態様によれば、α１受容体拮抗薬、ペレット形成物質、及び薬剤学的に許容される賦形剤を含むペレットコアと、腸溶性コーティング物質及び不水溶性重合体を含み、前記ペレットコア上にコーティングされるコーティング層とを含む、徐放性ペレット製剤を提供する。

本発明の他の実施態様によれば、（１）α１受容体拮抗薬、ペレット形成物質、及び薬剤学的に許容される賦形剤を混合し、この混合物を、結合剤溶液を噴霧することによって顆粒化してペレットコアを得る段階；及び（２）前記ペレットコアを腸溶性コーティング物質及び不水溶性重合体を含むコーティング溶液によってコーティングする段階を含む、徐放性ペレット製剤の製造方法を提供する。

本発明による製剤は、胃腸管内での薬物の初期のバースト放出なしで、十分に長い時間、α１受容体拮抗薬の治療的に有効な血中濃度を維持することができ、特に、製剤が小腸を経た時にもコーティング層に含まれている不水溶性重合体によって薬物放出が適切に制御され、持続的に薬効を現わすことができるので、薬剤学的に有用で、かつ製造工程が簡単であるという利点がある。

以下、本発明のペレット製剤の各構成成分をより詳しく説明する。
１．ペレットコア
ペレットコアは活性成分であるα１受容体拮抗薬、ペレット形成物質、及び薬剤学的に許容される賦形剤を含み、薬物の放出を１次的に制御する役割を果たす。ペレットコアの直径は０．２〜２ｍｍ、好ましくは０．５〜１．５ｍｍである。ペレットコアのサイズが小さ過ぎれば薬物放出を容易に制御することができず、また、大き過ぎれば好ましい含量均一性を有する最終単位用量を調節することが難しい。

１）薬剤学的な活性成分
本発明において、α１受容体拮抗薬が活性成分として用いられ、α１受容体拮抗薬の代表的な例としてはタムスロシン、アルフゾシン、ドキサゾシン、テラゾシン、及びこれらの薬剤学的に許容される塩が挙げられる。
前記活性成分は、ペレット製剤の総重量を基準として０．０５〜２０重量％、好ましくは０．１〜１０重量％の量で用いられ得る。

２）ペレット形成剤
ペレット形成剤の代表的な例としては微晶質セルロース(microcrystalline cellulose)、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(low-substituted hydroxypropylcellulose)、キチン、キトサン、及びこれらの混合物が挙げられる。前記ペレット形成剤は、ペレットの総重量を基準として２０〜９５重量％、好ましくは５０〜９０重量％の量で用いられ得る。
前記ペレット形成剤の量が２０重量％以下であれば球形性と、粒径分布を調節できないため、薬物放出の偏差が大きくなる。

３）薬剤学的に許容される賦形剤
本発明のペレットコアは、公知の薬剤学的に許容される賦形剤、例えば、結合剤、滑沢剤、希釈剤、崩壊剤、吸収剤、着色剤、香味剤、及び甘味剤などを少なくとも1つをさらに含んでもよい。
結合剤としては、例えば、水、水とエタノールとの混合液、水溶性重合体の水溶液、不水溶性重合体の水性懸濁液又は水性乳剤、及び含水有機溶媒溶液などが挙げられる。前記水溶性重合体の代表的な例には、ヒドロキシプロピルセルロース（hydroxypropylcellulose)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(hydroxypropylmethylcellulose)、ヒドロキシエチルセルロース(hydroxyethylcellulose)、ポリビニルピロリドン（polyvinylpyrrolidone)、コポビドン(copovidon)、ポリビニルアルコール（polyvinyl alcohol)が含まれる。不水溶性重合体の代表的な例としては、アクリル酸共重合体、例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ（以上、デグサ社製）、ＡＣＲＹＬ−Ｅｚｅ（登録商標）（コロルコン社製）；ポリ酢酸ビニル、例えば、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＳＲ３０Ｄ（ＢＡＳＦ社製）；エチルセルロース、酢酸セルロースなどのセルロース誘導体、例えば、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）（コロルコン社製）、Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標）ＥＣＤ及びＡｑｕａｃｏａｔ（登録商標）ＣＰＤ（以上、ＦＭＣ社製）が挙げられる。
また、滑沢剤（例：シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム及び／又はポリエチレングリコール）、遮光剤（例：酸化チタン）、希釈剤（例：ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース及び／又はグリシン）、崩壊剤（例：澱粉、寒天、アルギン酸又はアルギン酸ナトリウム）、着色剤などを必要に応じて用いることができる。
薬剤学的に許容される賦形剤は、ペレット製剤の総重量を基準として２〜７０重量％、好ましくは５〜５０重量％の量で用いられ得る。

２．コーティング層
コーティング層は薬物の放出を２次的に制御するための腸溶性コーティング物質及び不水溶性重合体を含み、ペレット製剤の重量を基準として１〜２０重量％、好ましくは２〜１５重量％の範囲の量で用いられ得る。このコーティング層に含まれる腸溶性コーティング物質と不水溶性重合体との割合は、薬物に形態によって９：１〜１：９の重量比の範囲で選択することができるが、これに制限されない。

１）腸溶性コーティング物質
本発明の腸溶性コーティング物質はｐＨ５．０以上の水溶液に溶解する腸溶性物質である。かかる腸溶性物質はＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ、Ｓ及びＦＳ３０Ｄ（以上、デグサ社製）のようなメタクリル酸塩共重合体、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースなどを含む。
また、必要に応じて、可塑剤を０〜３０重量％の範囲の割合で前記腸溶性コーティング物質に添加することができる。かかる可塑剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、トリアセチン、クエン酸トリアセチン、ヒマシ油、セバシン酸ジブチル、酒石酸ジブチル、フタル酸ジエチル、グリセリンなどが挙げられる。

２）不水溶性重合体
前記不水溶性重合体としては、アクリル酸共重合体、例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ（以上、デグサ社製）；ポリ酢酸ビニル、例えば、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＳＲ３０Ｄ（ＢＡＳＦ社製）；エチルセルロース、酢酸セルロースなどのセルロース誘導体、例えば、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）（コロルコン社製）、Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標）ＥＣＤなどが挙げられる。

３）薬剤学的に許容される賦形剤
また、必要に応じて、前述の薬剤学的に許容される賦形剤を本発明のコーティング層に添加することができる。
さらに、本発明は（１）α１受容体拮抗薬、ペレット形成物質、及び薬剤学的に許容される賦形剤を混合し、この混合物を、結合剤溶液を噴霧することによって顆粒化してペレットコアを製造する段階；及び（２）前記ペレットコアを腸溶性コーティング物質及び不水溶性重合体を含むコーティング溶液によってコーティングする段階を含む徐放性ペレット製剤の製造方法を提供する。
本発明で、前記段階（２）のコーティング溶液内の腸溶性コーティング物質及び不水溶性重合体は水性懸濁液、水性乳剤又は含水有機溶媒溶液の形態で用いられるか、またはそのまま用いられてもよい。
次いで、製造されたペレット製剤をカプセルに充填するか、又は適当な賦形剤と共に打錠して錠剤を製造することができる。
以下、実施例により本発明をより詳細に説明する。ただし、下記実施例は本発明を例示するものであり、本発明はこれらの実施例によって制限されない。

実施例１
徐放性ペレット製剤の製造
（１）活性成分を含むペレットの製造
塩酸タムスロシン（Ｒａｇａｃｔｉｖｅｓ社製、スペイン）１．０ｇ、微晶質セルロース７４７ｇ、及びタルク１６ｇを遠心流動型造粒機（ＧＰＣＧ−１、Ｇｌａｔｔ社製、ドイツ）内で約１分間完全に混合した。結合剤溶液（水５８０ｇに対し、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５１２０ｇ）を遠心流動型造粒機内の混合物上へ噴霧してペレットを製造した。ペレットの製造条件は表１に示す。得られたペレットは、表２に示すように０．５〜１．４ｍｍの直径を有する球形顆粒であった。

（２）薬物放出制御層を用いたペレットのコーティング
段階（１）で得られた塩酸タムスロシンペレット（８００ｇ）を表３に示す組成を有する薬物放出制御層によってコーティングした。コーティング条件は表４に示す。その結果、それぞれ塩酸タムスロシン０．２ｍｇを含むコーティングされたペレット１６８ｍｇを得た。

実施例２
徐放性ペレット製剤の製造
（１）活性成分を含むペレットの製造
メシル酸ドキサゾシン（Ｃｉｐｌａ社製、インド）２４．２５ｇ、微晶質セルロース４００ｇ、第２リン酸カルシウム２９５．７５ｇ、及びタルク４０ｇを遠心流動型造粒機（ＧＰＣＧ−１、Ｇｌａｔｔ社製、ドイツ）内で約１分間完全に混合した。結合剤溶液（水６００ｇに対し、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５１３３．３ｇ）を遠心流動型造粒機内の混合物上へ噴霧してペレットを製造した。ペレットの製造条件は表１と同様である。得られたペレットは、表５に示すように０．５〜１．４ｍｍの直径を有する球形顆粒であった。

（２）薬物放出制御層を用いたペレットのコーティング
段階（１）で得たメシル酸ドキサゾシンペレット（７００ｇ）を表６に示す組成を有する薬物放出制御層によってコーティングした。コーティング条件は表４と同様である。その結果、それぞれメシル酸ドキサゾシン４．８５ｍｇを含むコーティングされたペレット１７６ｍｇを得た。

実施例３
徐放性ペレット製剤の製造
（１）活性成分を含むペレットの製造
塩酸アルフゾシン（ＨｅｕｍａｎｎＰＣＳ社製、ドイツ）５０ｇ、微晶質セルロース５５０ｇ、第２リン酸カルシウム１２０ｇ及びタルク４０ｇを遠心流動型造粒機（ＧＰＣＧ−１、Ｇｌａｔｔ社製、ドイツ）内で約１分間完全に混合した。結合剤溶液（水６００ｇに対し、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５１３３．３ｇ）を遠心流動型造粒機内の混合物上へ噴霧してペレットを製造した。ペレットの製造条件は表１と同様である。得られたペレットは、表７に示すように０．７〜１．４ｍｍの直径を有する球形顆粒のペレットであった。

（２）薬物放出制御層を用いたペレットのコーティング
段階（１）で製造した塩酸アルフゾシンペレット（７００ｇ）を表８に示す組成を有する薬物放出制御層によってコーティングした。コーティング条件は表４と同様である。その結果、それぞれ塩酸アルフゾシン１０ｍｇを含むコーティングされたペレット１７６ｍｇを得た。

実施例４及び実施例５
徐放性ペレット製剤の製造
（１）活性成分を含むペレットの製造
塩酸タムスロシン０．５ｇ及び微晶質セルロース３５１．５ｇを充分に混合した後、結合剤溶液（水２３０ｇに対し、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５１６０ｇ）を混合物に添加し、その結果得られた混合物を高速攪拌型造粒機（ＮＭＧ−５Ｌ、奈良機械製作所製、日本）によって顆粒化してペレットを製造した。得られたペレットは、表９に示すように０．５〜１．４ｍｍの直径を有する球形顆粒であった。

（２）薬物放出制御層を用いたペレットのコーティング
段階（１）で製造した塩酸タムスロシンペレット８００ｇを表１０に示す組成を有する薬物放出制御層によってコーティングし、コーティング条件は表４と同様である。その結果、それぞれ塩酸タムスロシン０．２ｍｇを含むコーティングされたペレット１６８ｍｇを得た。

比較例１
（１）活性成分を含むペレットの製造
塩酸タムスロシン０．５ｇ及び微晶質セルロース３５１．５ｇを充分に混合した後、結合剤溶液（水２１５ｇに対し、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５１６０ｇ）を混合物に添加し、その結果得られた混合物を高速攪拌型造粒機（ＮＭＧ−５Ｌ、奈良機械製作所製、日本）を用いて顆粒化してペレットを製造した。得られたペレットは、表１１に示すように約０．３〜０．７ｍｍの直径を有する球形顆粒であった。

（２）薬物放出制御層を用いたペレットのコーティング
段階（１）で製造した塩酸タムスロシンペレット８００ｇを表１２に示す組成を有する薬物放出制御層によってコーティングし、コーティング条件は表４と同様である。如何なる不水溶性重合体も用いずに腸溶性コーティング物質（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５）のみを用いてコーティングを行った。その結果、それぞれ塩酸タムスロシン０．２ｍｇを含むコーティングされたペレット１６８ｍｇを得た。

試験例１
溶出試験
実施例４、５及び比較例１で得られた塩酸タムスロシンペレット０．２ｍｇ当量を各々カプセルに充填して試料として用いた。大韓薬典に記述された溶出試験法（第２方法）に従って回転数を１００ｒｐｍとし、試験液として崩壊試験法の第１液（ｐＨ１．２）５００mlと再構成ポリソルベート８０溶液（３→２００）１mlとの混合物を用いて溶出試験を行った。溶出試験の開始から２時間後、溶出液１０ml（第１分取液）を収集し、試験液を除去して、リン酸塩緩衝液（３７±０．５℃、ｐＨ７．２）５００mlを添加した。それから１時間後に、溶出液１０ml（第２分取液）を収集して、リン酸塩緩衝液（３７±０．５℃、ｐＨ７．２）１０mlを添加した。次いで、溶出試験の開始から５時間後に、溶出液１０ml（第３分取液）を収集した。第２分取液及び第３分取液を０．５Ｎ塩酸１．０mlで処理した。下記条件下で、前記分取液の各々に対するＨＰＬＣ(High Performance Liquid Chromatography)を用いて塩酸タムスロシンの濃度を測定した。各々の分取液に対して６個の試料を試した。

コラム：ＬＵＮＡＣ１８（４．６×１５０ｍｍ、５μｍ）
検出器：ＵＶ２２５ｎｍ
流速：タムスロシンの滞留時間が約６分になるように調節
試料注入量：１００μl
コラム温度：４０℃
移動相：水（１９００ml）中の過塩素酸（８．７ml）と水酸化ナトリウム（３．０ｇ）との溶液のｐＨを、水酸化ナトリウムを用いてｐＨ２．０に調節し、最終容量が２０００mlになるように水を添加して、この内で１４００mlを取ってアセトニトリル６００mlと混合した。
前記溶出試験結果を表１３及び図１に示す。

表１３に示したように、実施例４及び５のコーティングされたペレットは、ｐＨ１．２の初期段階からｐＨ７．２の以後段階まで継続的に塩酸タムスロシンを放出することができた。コーティング層に不水溶性重合体を含まない比較例１のコーティングされたペレットはｐＨ１．２では塩酸タムスロシンの放出を持続させることができたが、ｐＨ７．２の以後段階では急激な放出様相を示した。

前記結果は、本発明のペレット製剤（実施例４及び５）がコーティング層に含有された腸溶性コーティング物質によって胃腸での薬物の初期の急激な放出が抑えられることを示す。たとえ製剤が小腸に入れば腸溶性コーティング物質が消失されるが、コーティング層に含有された不水溶性重合体の存在によって所望の薬物放出を持続させることができる。

実施例４、５及び比較例１で得られた徐放性ペレット製剤の溶出試験結果を示す図である。

Claims

α１受容体拮抗薬、ペレット形成物質、及び薬剤学的に許容される賦形剤を含むペレットコアと、腸溶性コーティング物質及び不水溶性重合体を含み、前記ペレットコア上にコーティングされるコーティング層とを含む、徐放性ペレット製剤。
前記α１受容体拮抗薬が、タムスロシン、アルフゾシン、ドキサゾシン、テラゾシン、及びこれらの薬剤学的に許容される塩からなる群から選ばれることを特徴とする請求項１に記載の徐放性ペレット製剤。
前記ペレット形成物質が、微晶質セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、キチン、キトサン、及びこれらの混合物からなる群から選ばれることを特徴とする請求項１に記載の徐放性ペレット製剤。
前記ペレット形成物質の量が、ペレット製剤の総重量を基準として２０〜９５重量％の範囲であることを特徴とする請求項１に記載の徐放性ペレット製剤。
前記コーティング層の量が、ペレットコアの総重量を基準として１〜２０重量％の範囲であることを特徴とする請求項１に記載の徐放性ペレット製剤。
前記コーティング層内における腸溶性コーティング物質と不水溶性重合体との重量比が、９：１〜１：９の範囲であることを特徴とする請求項１に記載の徐放性ペレット製剤。
前記ペレットコアが、０．２〜２．０ｍｍの直径を有することを特徴とする請求項１に記載の徐放性ペレット製剤。
前記薬剤学的に許容される賦形剤が、結合剤または滑沢剤であることを特徴とする請求項１に記載の徐放性ペレット製剤。
前記結合剤が、水、水とエタノールとの混合液、水溶性重合体の水溶液、不水溶性重合体の水性懸濁液、水性乳剤及び含水有機溶媒溶液からなる群から選ばれることを特徴とする請求項８に記載の徐放性ペレット製剤。
前記不水溶性重合体が、アクリル酸共重合体、ポリ酢酸ビニル及びセルロース誘導体からなる群から選ばれることを特徴とする請求項９に記載の徐放性ペレット製剤。
前記腸溶性コーティング物質が、ｐＨが５以上の水溶液に溶解する腸溶性重合体であることを特徴とする請求項１に記載の徐放性ペレット製剤。
前記腸溶性コーティング物質が、メタクリル酸塩共重合体、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及び酢酸フタル酸セルロースからなる群から選ばれることを特徴とする請求項１１に記載の徐放性ペレット製剤。
前記不水溶性重合体が、アクリル酸共重合体、ポリ酢酸ビニル及びセルロース誘導体からなる群から選ばれることを特徴とする請求項１に記載の徐放性ペレット製剤。
錠剤又はカプセル剤であることを特徴とする請求項１に記載の徐放性ペレット製剤。
（１）α１受容体拮抗薬、ペレット形成物質、及び薬剤学的に許容される賦形剤を混合し、この混合物を、結合剤溶液を噴霧することによって顆粒化してペレットコアを得る段階；及び
（２）前記ペレットコアを腸溶性コーティング物質及び不水溶性重合体を含むコーティング溶液によってコーティングする段階
を含む、徐放性ペレット製剤の製造方法。