CN102188431A

CN102188431A - 甲磺酸多沙唑嗪缓释片及其制备方法

Info

Publication number: CN102188431A
Application number: CN 201110118446
Authority: CN
Inventors: 李黄强; 李宏; 于自勋; 岳昌林; 麻军法
Original assignee: ZHEJIANG JIUXU PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: ZHEJIANG JIUXU PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2011-05-09
Filing date: 2011-05-09
Publication date: 2011-09-21

Abstract

本发明涉及甲磺酸多沙唑嗪缓释片及其制备方法。所述甲磺酸多沙唑嗪缓释片包括片芯和缓释包衣，所述片芯含有亲水凝胶骨架材料，其含量为片芯重量的15％～30％，所述缓释包衣的重量为片芯重量的2.0％～5.0％。利用本发明制备得到的甲磺酸多沙唑嗪缓释片能够很好地控制甲磺酸多沙唑嗪的释放，并能够得到与市售“可多华”相似的释药曲线，使血药浓度达到并保持在治疗浓度范围内，从而提高用药的安全性和有效性以及病人的顺应性。

Description

甲磺酸多沙唑嗪缓释片及其制备方法

技术领域

本发明涉及甲磺酸多沙唑嗪缓释片及其制备方法。

背景技术

甲磺酸多沙唑嗪(Doxazosin Mesylate)是一种α₁肾上腺受体阻滞剂，其分子式为C₂₃H₂₅N₅O₅·CH₄O₃S，结构式如下所示。

甲磺酸多沙唑嗪通过作用于α₁肾上腺受体，使血管扩张，血管阻力降低，从而降低血压。另外，甲磺酸多沙唑嗪通过作用于前列腺和膀胱颈平滑肌的α₁肾上腺受体，还能够松弛膀胱颈、前列腺、前列腺包膜平滑肌，使尿道和膀胱阻力减低，从而减轻前列腺增生引起的尿道阻塞症状。目前，甲磺酸多沙唑嗪在临床上主要用于治疗良性前列腺增生和高血压。

当将甲磺酸多沙唑嗪制成普通片剂时，由于其微溶于水(25℃时为0.8g)，难以形成较高的浓度和渗透压以维持有效的释药速率。辉瑞公司采用Alza公司的渗透泵控释技术(也称为胃肠道治疗系统，GITS)对其原有的甲磺酸多沙唑嗪普通片进行改进，开发了甲磺酸多沙唑嗪的长效制剂“可多华”(CarduraXR)。该长效制剂改善了普通片剂的药代动力学特点，并且减少了普通片剂的副作用，提高了疗效和安全性。但是该渗透泵控释技术采用双层片芯结构，生产工艺相对复杂，且技术难度大，设备要求高，生产控制点多，增加了质量控制难度，制约了规模化生产。

另外，专利申请200610045556.8公开了一种口服给药的甲磺酸多沙唑嗪缓释胶囊及其制备方法。所述甲磺酸多沙唑嗪缓释胶囊的填充物是由甲磺酸多沙唑嗪、空白丸芯、黏合剂、缓释材料、增塑剂和抗粘剂组成。其制备方法包括以下步骤：含药包膜液的制备、包覆含药层、药层外缓释包膜液的制备、包覆含药层外缓释膜及装胶囊。在该制备方法中需要在空白丸芯上包覆含药层，为了达到均匀包覆，要求喷浆速度不能过快，否则导致其上已被喷有药物溶液的空白丸芯发生粘结。因此，操作时间延长，而甲磺酸多沙唑嗪需要避光操作，由此导致药品质量控制的可靠性降低。而且，含药溶液不可避免地粘附在流化床的内壁上，导致无法准确控制上药量。

专利申请03133367.2公开了一种甲磺酸多沙唑嗪缓释制剂。按重量百分比该制剂含甲磺酸多沙唑嗪1-10％，起缓释作用的辅料10-70％，其它辅料余量。其中所述起缓释作用的辅料为羟丙基甲基纤维素和/或乙基纤维素和/或聚丙烯酸树脂类和/或聚羟乙烯类和/或海藻酸的可溶性/不溶性盐。但是，该制剂在前4个小时约累积释放30％，大于目前市场上销售的甲磺酸多沙唑嗪缓释片可多华前4个小时的累积释放量(约为20％)。所以，与甲磺酸多沙唑嗪缓释片可多华相比，缓释效果并不理想。

发明内容

本发明基于上述现有技术中存在的情况，提供一种甲磺酸多沙唑嗪缓释片。该甲磺酸多沙唑嗪缓释片包括片芯和缓释包衣，所述片芯含有亲水凝胶骨架材料，其含量为片芯重量的15％～30％，所述缓释包衣的重量为片芯重量的2.0％～5.0％。

本发明人发现：单独使用亲水凝胶骨架材料进行缓释控制时，难以达到目前市售品甲磺酸多沙唑嗪长效制剂“可多华”的缓释效果。因为当亲水凝胶骨架材料在片芯中的含量较低时，药物释放速度快，在第12个小时的累积释放度接近100％，而“可多华”在第12个小时的累积释放度约为85％。而当亲水凝胶骨架材料在片芯中的含量较高时，整体药物释放速度也随之减慢，本发明人发现仅用亲水凝胶骨架材料难以在满足前期释放控制的同时使后期释放完全。

为了获得与“可多华”相似的药物释放曲线，本发明人尝试联用骨架控释技术与膜控技术，并分别将亲水凝胶骨架材料的含量以及缓释包衣的增重限定在上述范围内，结果惊奇地发现，利用上述方案得到的甲磺酸多沙唑嗪缓释片的释药曲线与“可多华”相似，从而实现了本发明。

本发明的甲磺酸多沙唑嗪缓释片的片芯还可以含有粘合剂、润湿剂、填充剂、稀释剂等缓释制剂中通常使用的辅料。

本发明的甲磺酸多沙唑嗪缓释片优选所述缓释包衣的重量为片芯重量的3.0％～5.0％。

在本发明的甲磺酸多沙唑嗪缓释片中，所述亲水凝胶骨架材料可以是本领域通常使用的亲水凝胶骨架材料，其中优选为羟丙基甲基纤维素和/或聚环氧乙烷，还可以组合使用同种亲水凝胶骨架材料的不同型号的产品。

在本发明的甲磺酸多沙唑嗪缓释片中，所述缓释包衣可以含有缓释包衣材料和致孔剂，所述缓释包衣材料与所述致孔剂的质量比为9∶1～7∶3。其中，所述缓释包衣材料可以是本领域通常使用的缓释包衣材料，其中优选为选自由乙基纤维素水分散体(例如苏丽丝，Surelease)、聚丙烯酸树脂类、聚羧乙烯类组成的组中的一种或几种；所述致孔剂可以是本领域通常使用的致孔剂，其中优选为选自由聚乙二醇、聚维酮、羟丙基甲基纤维素组成的组中的一种或几种。缓释包衣中还可以含有增塑剂、抗粘剂等通常用于缓释包衣的辅料。

本发明还提供一种制备上述甲磺酸多沙唑嗪缓释片的方法，该方法包括以下步骤：

1)制备所述甲磺酸多沙唑嗪缓释片的片芯；

2)在所述片芯表面包覆缓释包衣。

所述方法中还包括进一步包覆胃溶性薄膜包衣的步骤。

在上述步骤1)中可以采用常规压片法制备片芯，优选使用湿法制粒压片法制备片芯。

利用本发明制备得到的甲磺酸多沙唑嗪缓释片能够很好地控制甲磺酸多沙唑嗪的释放，并能够得到与“可多华”相似的释药曲线，使血药浓度达到并保持在治疗浓度范围内，从而提高用药的安全性和有效性以及病人的顺应性。

另外，本发明采用普通的湿法制粒工艺和膜控包衣技术，彻底解决了渗透泵制剂工业化实施中制备工艺复杂、设备要求高、生产控制点多等技术难题，并且所用辅料成本低廉、易得，质量更稳定，易于工业化生产。

附图说明

图1为本发明实施例2的甲磺酸多沙唑嗪缓释片与市售可多华在0.1M盐酸溶液中的溶出曲线图；

图2为本发明实施例3的甲磺酸多沙唑嗪缓释片与市售可多华在0.1M盐酸溶液中的溶出曲线图；

图3为本发明实施例4的甲磺酸多沙唑嗪缓释片与市售可多华在0.1M盐酸溶液中的溶出曲线图。

具体实施方式

以下列举实施例具体说明本发明的甲磺酸多沙唑嗪缓释片的制备方法。在下述实施例中采用本领域通常使用的湿法制粒压片法制备甲磺酸多沙唑嗪缓释片的片芯。

实施例1

处方组成

称取4.86g甲磺酸多沙唑嗪、42.0g羟丙基甲基纤维素、120.0g微晶纤维素和68.0g甘露醇，将其加入到HLSG-10湿法混合制粒机中混合均匀，向其中加入300.0g 15％聚维酮K30的75％乙醇溶液进行制粒，用CT-C-I型热风循环烘箱进行干燥。干燥后用FZB300粉碎整粒机进行整粒。整粒后加入3.0g二氧化硅和3.0g硬脂酸镁，用SYH-30三维运动混合机混合均匀。然后使用ZP-10旋转式压片机压片，得到甲磺酸多沙唑嗪素片即片芯，每片直径约9mm，质量约为286mg。

混合72.0g乙基纤维素水分散体(苏丽丝，卡乐康公司制造，固体含量为25％)、2.0g羟丙基甲基纤维素E5及76.0g纯化水，制得缓释包衣溶液。然后利用GXBY-12高效包衣机对1.0kg素片进行包衣，干燥。以素片为基准，缓释包衣增重2％。

使用欧巴代(商品名，卡乐康公司制造)，利用上述包衣机包覆胃溶性薄膜包衣，得到甲磺酸多沙唑嗪缓释片。以素片为基准，胃溶性薄膜包衣增重约3％。

实施例2

按照实施例1中记载的方法，利用下述处方组成制备甲磺酸多沙唑嗪缓释片。结果，以素片为基准，缓释包衣增重3％，胃溶性薄膜包衣增重约3％。

处方组成

实施例3

按照实施例1中记载的方法，利用下述处方组成制备甲磺酸多沙唑嗪缓释片。结果，以素片为基准，缓释包衣增重4％，胃溶性薄膜包衣增重约3％。

处方组成

实施例4

处方组成

实施例5

按照实施例1中记载的方法，利用下述处方组成制备甲磺酸多沙唑嗪缓释片。结果，以素片为基准，缓释包衣增重5％，胃溶性薄膜包衣增重约3％。

处方组成

实施例6

处方组成

比较例1

按照实施例1中记载的方法，利用下述处方组成制备甲磺酸多沙唑嗪缓释片，该处方组成中亲水凝胶骨架材料的质量为片芯质量的10％。结果，以素片为基准，缓释包衣增重2％，胃溶性薄膜包衣增重约3％。

处方组成

比较例2

按照实施例1中记载的方法，利用下述处方组成制备甲磺酸多沙唑嗪缓释片。结果，以素片为基准，缓释包衣增重大于5％，胃溶性薄膜包衣增重约3％。

处方组成

释放度的测定实验

利用实施例1～6和比较例1～2中制备得到的甲磺酸多沙唑嗪缓释片进行释放度测定实验。另外，实验中使用的“可多华”为市售品。

按照中国药典2010年版二部附录XD释放度测定法的第一法，测定本发明的甲磺酸多沙唑嗪缓释片及市售“可多华”的累积释放量。结果表明实施例1～6中制备得到的甲磺酸多沙唑嗪缓释片具有与市售品“可多华”相似的释放曲线，结果见表1及图1～图3。而比较例1由于处方组成中亲水凝胶骨架材料的质量占片芯质量的百分比(10％)不在本发明的范围内，所以其释放曲线与市售“可多华”不相似。另外，比较例2由于处方组成中缓释包衣的增重大于5％，所以其释放曲线与市售“可多华”不相似。

表1

时间(h)	1h	2h	4h	6h	8h	12h	16h	24h
									可多华(％)	2.6	5.3	20.7	37.8	54.8	84.7	97.4	100.3
实施例1(％)	4.2	10.5	25.1	43.3	60.4	92.2	99.8	99.3
									实施例2(％)	3.5	9.2	23.1	41.2	58.3	90.5	99.5	100.2
实施例3(％)	2.1	7.3	19.4	36.3	52.8	88.6	100.2	100.6
									实施例4(％)	2.2	3.6	15.9	33.5	50.8	83.6	95.6	100.2
实施例5(％)	2.8	5.2	18.4	38.9	53.6	86.7	98.3	99.8
									实施例6(％)	3.1	6.6	20.2	42.1	55.6	87.4	99.2	100.5
比较例1(％)	6.8	15.4	33.4	54.9	80.5	100.4	100.1	99.8

比较例2(％)

2.0

3.0

10.2

22.6

34.1

55.3

68.3

75.8

显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的构思和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。

Claims

1.一种甲磺酸多沙唑嗪缓释片，其特征在于，包括片芯和缓释包衣，所述片芯含有亲水凝胶骨架材料，其含量为片芯重量的15％～30％，所述缓释包衣的重量为片芯重量的2.0％～5.0％。

2.根据权利要求1所述的甲磺酸多沙唑嗪缓释片，其特征在于，所述缓释包衣的重量为片芯重量的3.0％～5.0％。

3.根据权利要求1所述的甲磺酸多沙唑嗪缓释片，其特征在于，所述亲水凝胶骨架材料为羟丙基甲基纤维素和/或聚环氧乙烷。

4.根据权利要求1所述的甲磺酸多沙唑嗪缓释片，其特征在于，所述缓释包衣含有缓释包衣材料和致孔剂，所述缓释包衣材料与所述致孔剂的质量比为9∶1～7∶3。

5.根据权利要求1所述的甲磺酸多沙唑嗪缓释片，其特征在于，所述缓释包衣材料选自由乙基纤维素水分散体、聚丙烯酸树脂类组成的组中的一种或几种。

6.根据权利要求1所述的甲磺酸多沙唑嗪缓释片，其特征在于，所述致孔剂选自由聚乙二醇、聚维酮、羟丙基甲基纤维素组成的组中的一种或几种。

7.制备权利要求1～6中任一项所述的甲磺酸多沙唑嗪缓释片的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：

1)制备所述甲磺酸多沙唑嗪缓释片的片芯；

2)在所述片芯表面包覆缓释包衣。

8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述方法还包括下述步骤3)：

3)进一步包覆胃溶性薄膜包衣。

9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，在步骤1)中采用湿法制粒压片法制备所述片芯。