CN105213347A

CN105213347A - 甲磺酸多沙唑嗪缓释片及其制备方法

Info

Publication number: CN105213347A
Application number: CN201410243856.1A
Authority: CN
Inventors: 陶闰红; 毕洪书; 梁胜男
Original assignee: LIAONING PHARMA-UNION PHARMACEUTICAL Co Ltd
Current assignee: LIAONING PHARMA-UNION PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority date: 2014-06-04
Filing date: 2014-06-04
Publication date: 2016-01-06

Abstract

本发明公开了一种甲磺酸多沙唑嗪缓释片及其制备方法。所述制剂含有甲磺酸多沙唑嗪和药学上可接受的辅料。所述甲磺酸多沙唑嗪缓释片包括片芯和缓释包衣，所述片芯含有亲水凝胶骨架材料和酸化剂，所占比例分别为5～25%和10～30%；所述缓释包衣层所占重量为片芯重量的1～5%。利用本发明制备的甲磺酸多沙唑嗪缓释片能够较好地控制甲磺酸多沙唑嗪的释放，并能在不同释放介质中与“可多华”具有相似的释放曲线，不受胃肠pH的干扰和影响，使血药浓度比较平稳，消除峰谷现象，从而有效降低了副作用，减少了给药次数，提高了患者顺应性，满足了临床用药需要。

Description

甲磺酸多沙唑嗪缓释片及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂技术，具体涉及一种口服甲磺酸多沙唑嗪缓释片及其制备方法。

背景技术

甲磺酸多沙唑嗪（DoxazosinMesylate）是一种选择性α₁肾上腺素受体阻滞剂，主要用于治疗良性前列腺增生和高血压。其结构式如下所示。

甲磺酸多沙唑嗪通过阻滞突触后α1肾上腺素受体而引起周围血管扩张，外周阻力下降而降低血压；另其α₁肾上腺素受体阻滞作用可使膀胱颈、前列腺、前列腺包膜平滑肌松弛，从而使尿道阻力和压力、膀胱阻力减低，用于治疗良性前列腺增生；此外，本药可轻度降低总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇及三酰甘油，刺激脂蛋白酶活性和减少胆固醇吸收。

甲磺酸多沙唑嗪片是由辉瑞公司开发上市的产品，1978年辉瑞公司获得了本品的化合物专利。1988年，甲磺酸多沙唑嗪化合物在丹麦首次上市，其后又依次在挪威、荷兰、英国、西德、意大利、日本、美国等国家上市。

由于甲磺酸多沙唑嗪微溶于水（25℃时溶解度为0.8g），当将甲磺酸多沙唑嗪制成普通片剂时，难以形成较高的浓度和渗透压以维持有效的释药速率。辉瑞公司采用Alza公司的渗透泵控释技术，对原有的普通片剂进行了改进，开发了该品种的长效制剂“可多华”并先后在欧洲、美国和中国等地上市。控释制剂改善了普通制剂的药代动力学特点，使血药浓度平稳，有利降低药物的毒副作用，提高疗效和安全性。“可多华”采用渗透泵控释技术，其释药速率受pH值影响较小。

但“可多华”控释制剂采用了具助推层的双层片芯结构，由于该技术难度较大，生产工艺复杂，设备要求高，制约了规模化生产。

发明内容

本发明基于渗透泵技术中存在的缺陷，提供一种新型的口服甲磺酸多沙唑嗪缓释片，具有与“可多华”相同的缓释效果。

本发明人发现：单独使用亲水凝胶骨架制备缓释制剂时，很难达到“可多华”的释放效果。因为当片芯含有较低量的亲水凝胶骨架材料时，药物释放速率较快，尤其是释放前期较“可多华”释放快得多；而当片芯含有较高量的亲水凝胶骨架材料时，药物释放速率也随之减慢，但易导致后期释放不完全。所以仅使用亲水凝胶骨架材料很难达到既控制前期释放又保证后期释放完全的效果。

为获得与“可多华”相似的释放曲线，本发明人尝试联合使用亲水凝胶骨架材料和缓释包衣层控制药物释放，结果发现，联用骨架控释技术和膜控技术制得的甲磺酸多沙唑嗪缓释片能够较好地控制甲磺酸多沙唑嗪的释放。

另外，本发明人发现仅采用亲水凝胶骨架材料和缓释包衣层制备的片剂在酸性介质中的释药曲线与“可多华”相似，但在碱性介质中释药速率较“可多华”慢，这是由于甲磺酸多沙唑嗪呈弱碱性，其溶解度具有较强的pH依赖性，在酸性介质中溶解性较好，但在碱性介质中溶解性较差。为获得非pH依赖的甲磺酸多沙唑嗪缓释制剂，本发明人在处方中加入有机酸作为酸化剂，保证在不同pH条件下片剂内部都保持酸性微环境。结果惊奇地发现，利用上述方案得到的甲磺酸多沙唑嗪缓释片的多条释药曲线与“可多华”相似，从而实现了本发明。

本发明制剂按重量百分比含有如下组分：

甲磺酸多沙唑嗪1~10%

亲水凝胶骨架材料5~25%

酸化剂10~30%

其他辅料余量

缓释包衣层片芯重量的1~5%

本发明的甲磺酸多沙唑嗪缓释片中，所示亲水凝胶骨架材料可以是本领域通常使用的亲水凝胶骨架材料，其中优选为羟丙甲基纤维素和/或黄原胶，其中羟丙甲基纤维素包括不同的型号。

本发明的甲磺酸多沙唑嗪缓释片片芯还可以包含填充剂、粘合剂、润滑剂等缓释制剂中通常使用的辅料。填充剂可采用微晶纤维素、乳糖、淀粉等的一种或几种；粘合剂可采用聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素、淀粉浆的一种或几种；润滑剂可采用硬脂酸镁、微粉硅胶、山嵛酸甘油酯的一种或几种。

本发明的甲磺酸多沙唑嗪缓释片所述缓释包衣层所占重量优选为片芯重量的1~5%。缓释包衣层可以含有缓释包衣材料和致孔剂，所述缓释包衣材料和致孔剂的质量比为3:1~7:1。其中，所述缓释包衣材料可以是本领域通常使用的缓释包衣材料，其中优选为聚丙烯酸树脂和/或乙基纤维素和/或醋酸纤维素。所述致孔剂可以是本领域通常使用的致孔剂，其中优选为聚乙二醇和/或羟丙甲纤维素和/或聚维酮和/或盐类。缓释包衣层中还可以含有抗粘剂、增塑剂等常用于缓释包衣的辅料。抗粘剂可采用滑石粉、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯的一种或几种。增塑剂可采用柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、癸二酸二丁酯的一种或几种。

本发明的甲磺酸多沙唑嗪缓释片可以采用本领域常规方法进行制备，其中优选以下方法：

（1）将甲磺酸多沙唑嗪、亲水凝胶骨架材料、酸化剂和填充剂等其他辅料分别粉碎后，过筛，采用粉末直接压片或湿法制粒方式制备所述甲磺酸多沙唑嗪缓释片片芯；

（2）用包衣溶剂溶解或分散缓释包衣材料和/或致孔剂和/或抗粘剂和/或增塑剂，制得缓释包衣液，在所述片芯表面包覆缓释包衣。

利用本发明制备的甲磺酸多沙唑嗪缓释片能够较好地控制甲磺酸多沙唑嗪的释放，并能在不同释放介质中与“可多华”具有相似的释放曲线，不受胃肠pH的干扰和影响，使血药浓度比较平稳，消除峰谷现象，有效降低了副作用，减少了给药次数，提高了患者顺应性，满足了临床用药需要。

本发明采用普通的粉末直接压片工艺和膜控包衣技术，克服了“可多华”控释片的生产工艺复杂、技术难度大、设备要求高、生产控制点多等技术难题，易于工业化生产。

附图说明

图1为本发明实施例1的甲磺酸多沙唑嗪缓释片与市售可多华在标准介质中的累积释放曲线图；

图2为本发明实施例1的甲磺酸多沙唑嗪缓释片与市售可多华在pH4.5缓冲溶液中的累积释放曲线图；

图3为本发明实施例1的甲磺酸多沙唑嗪缓释片与市售可多华在水中的累积释放曲线图；

图4为本发明实施例1的甲磺酸多沙唑嗪缓释片与市售可多华在pH6.8缓冲溶液中的累积释放曲线图。

具体实施方式

以下将列举具体实施例和相关附图，对本发明的甲磺酸多沙唑嗪缓释片及其制备方法进行进一步介绍和阐述，但不以任何方式限制本发明。

实施例1

处方组成

制备方法：

原料药粉碎过100目筛，片芯辅料过80目筛。按处方配比称量片芯辅料，混合均匀后压片，得到甲磺酸多沙唑嗪素片，即片芯。

将PEG6000和滑石粉加入到纯化水中，用高剪切匀化机匀化10分钟，将滑石粉混悬液慢慢加入到聚丙烯酸树酯水分散体中，同时用搅拌机中速搅拌，将混悬液用40目筛网过滤，制得缓释包衣液。用包衣锅对素片进行包衣，干燥，包衣增重3.5%～4.5%。

实施例2

处方组成

制备方法：

甲磺酸多沙唑嗪缓释片制备方法同实施例1。

实施例3

处方组成

制备方法：

片芯制备方法同实施例1。

取配方用量45%的水加热至70-80℃；将吐温80、柠檬酸三乙酯和单硬脂酸甘油酯加到热水中，用高剪切匀化机匀化10分钟，在此乳化液中加入剩余水不断搅拌冷却至室温；将此混悬液慢慢倒入聚丙烯酸树酯水分散体中，同时用普通搅拌机中速搅拌；将混悬液用40目筛网过滤，制得缓释包衣液。用包衣锅对素片进行包衣，干燥，包衣增重1.5%～2.5%。

实施例4

处方组成

制备方法

片芯制备方法同实施例1。

将柠檬酸三乙酯、聚维酮和滑石粉加入到纯化水中，用高剪切匀化机匀化10分钟，将滑石粉混悬液慢慢加入到聚丙烯酸树酯水分散体中，同时用搅拌机中速搅拌，将混悬液用40目筛网过滤，制得缓释包衣液。用包衣锅对素片进行包衣，干燥，包衣增重4.0%～5.0%。

实施例5

处方组成

制备方法：

片芯制备方法同实施例1。

将羟丙基甲基纤维素溶解到纯化水中，将羟丙基甲基纤维素水溶液加入到乙基纤维素水分散体中，采用搅拌器混合15分钟，制得缓释包衣液。用包衣锅对素片进行包衣，干燥，包衣增重2.5%～3.5%。

实施例6

处方组成

制备方法：

甲磺酸多沙唑嗪缓释片制备方法同实施例5。

实施例7释放度测定

取本品，照释放度测定法（中国药典2010年版二部附录ⅩD第一法），采用溶出度测定法第二法的装置，以每1ml中含氯化钠2mg的盐酸溶液（7→1000）900ml为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作。测定甲磺酸多沙唑嗪的累计释放量。并将本发明制剂与上市的可多华的测定结果。为进一步说明本发明制剂的控制释放不受pH影响，分别以标准介质，水及pH4.5和pH6.8的缓冲液作为释放度测定的介质，结果如图1～图4所示。

按照上述释放度测定方法检测实施例1～6制备得到的甲磺酸多沙唑嗪缓释片和市售品“可多华”的累积释放量。结果表明实施例1～6制备得到的甲磺酸多沙唑嗪缓释片具有与市售品“可多华”相似的释放曲线，结果见表1.

表1可多华及实施例1～6释放曲线结果

Claims

1.一种甲磺酸多沙唑嗪缓释片，其特征在于：包括片芯和缓释包衣层，所述片芯含有甲磺酸多沙唑嗪、亲水凝胶骨架材料和酸化剂，所占比例分别为1~10%、5~25%和10~30%；缓释包衣层所占重量为片芯重量的1~5%。

2.根据权利要求1所述的甲磺酸多沙唑嗪缓释片，其特征在于，所述亲水凝胶骨架材料为羟丙基甲基纤维素和/或黄原胶。

3.根据权利要求1所述的甲磺酸多沙唑嗪缓释片，其特征在于，所述酸化剂为富马酸和/或柠檬酸和/或酒石酸和/或苹果酸等有机酸的一种或几种。

4.根据权利要求1所述的甲磺酸多沙唑嗪缓释片，其特征在于，所述缓释包衣层所占重量为片芯重量的2~4%。

5.根据权利要求1所述的甲磺酸多沙唑嗪缓释片，其特征在于，所述缓释包衣层由缓释包衣材料和/或致孔剂组成。

6.根据权利要求1所述的甲磺酸多沙唑嗪缓释片，其特征在于，所述缓释包衣材料为聚丙烯酸树酯和/或乙基纤维素和/或醋酸纤维素。

7.根据权利要求1所述的甲磺酸多沙唑嗪缓释片，其特征在于，所述的致孔剂为聚乙二醇和/或羟丙甲纤维素和/或聚维酮和/或盐类。

8.制备权利要求1所述的甲磺酸多沙唑嗪缓释片，其特征在于，采用粉末直接压片或湿法制粒压片方法制备所述片芯。