CN105534938A

CN105534938A - 一种吡贝地尔亲水凝胶膜控缓释制剂及其制备方法

Info

Publication number: CN105534938A
Application number: CN201610043866.XA
Authority: CN
Inventors: 马健国; 杨亚军
Original assignee: KANGYA PHARMACEUTICAL INDUSTRY Co Ltd NINGXIA
Current assignee: KANGYA PHARMACEUTICAL INDUSTRY Co Ltd NINGXIA
Priority date: 2016-01-24
Filing date: 2016-01-24
Publication date: 2016-05-04

Abstract

本发明提供了一种吡贝地尔亲水凝胶膜控缓释制剂及其制备方法。该吡贝地尔缓释片含有亲水凝胶骨架材料、填充剂、润滑剂、粘合剂、缓释包衣材料，采用如下步骤制备而成：(1)将主药吡贝地尔微粉化；(2)将微粉化后的主药吡贝地尔与填充剂混合均匀，加入适量粘合剂，制粒，烘干，整粒；(3)将(2)中干颗粒与亲水凝胶骨架材料混合均匀后，加入润滑剂，混匀，压片；(4)取(3)中片芯置包衣锅中，以缓释包衣材料进行包衣，即得亲水凝胶膜控缓释片。该吡贝地尔缓释片采用亲水凝胶骨架材料和缓释包衣材料，不仅延缓了吡贝地尔的释放，使药物的释放更加稳定，提高药效。提高了病人的依从性，同时具有良好的体内外相关性。

Description

一种吡贝地尔亲水凝胶膜控缓释制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其是涉及一种吡贝地尔亲水凝胶膜控缓释制剂及其制备方法。

背景技术

吡贝地尔是一种中枢性多巴胺受体激动剂，可刺激大脑黑质纹状体突触后的D2受体及中脑皮质，中脑边缘叶通路的D2和D3受体，提高多巴胺受体的兴奋性，从而提高受体与多巴胺结合的水平，恢复乙酰胆碱和多巴胺系统间的平衡而起效应作用。

帕金森病的运动功能障碍源于黑质多巴胺能神经元的缺失。迄今虽无治愈的措施，但左旋多巴作为多巴胺的前体可改善临床症状，仍然是治疗帕金森病应用最为广泛的药物。然而，血浆药物浓度的波动影像此类药物的临床应用，而左旋多巴的长期使用往往导致疗效下降，并有大多数的帕金森病人逐渐发生运动功能障碍等并发症。为避免上述缺陷，多巴胺受体激动剂得到了长足的发展，其具有半衰期长、有利于克服症状波动、不产生自由基团或潜在的毒性代谢产物的优点，因此多巴胺受体激动剂在帕金森病的治疗中起着越来越重要的作用。Lebrun等人从单用和与多巴胺合用治疗各期帕金森病的可选择性、安全性和用药方案制定的难易性等方面对溴隐停、罗平尼罗、培高利特、普拉克索和吡贝地尔进行了比较，认为吡贝地尔可选择性强，能用于帕金森病的各个阶段，安全性好，给药方案简单，可以推荐作为治疗帕金森病的首选药。

吡贝地尔作为D2、D3多巴胺受体激动剂，具有较好的耐受性，能改善帕金森病症状，尤其是震颤的改善，而且吡贝地尔具有作用明显、副作用小、药物剂量容易控制等优点。

但是现有的吡贝地尔给药效果均不好，稳定性差，具有因血浆药物浓度的波动而使药物疗效下降等缺点。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种匀速释放，稳定性好的吡贝地尔亲水凝胶膜控缓释制剂，以提高药效，并提高病人的依从性。

本发明所述的吡贝地尔亲水凝胶膜控缓释制剂，含有片芯和缓释包衣材料，其特征在于，所述片芯各成分按片芯总重量计：

所述缓释包衣材料按包衣材料组成重量计：

缓释包衣材料1％～20％

包衣溶剂80％～99％

优选的，本发明所述的亲水凝胶膜控缓释制剂，所述片芯各成分按片芯总重量计：

所述缓释包衣材料按包衣材料组成重量计：

缓释包衣材料5％～15％

包衣溶剂85％～95％

所述的吡贝地尔亲水凝胶膜控缓释制剂，含有按缓释制剂总重量计算94％～96％的片芯和4％～6％的缓释包衣材料。

本发明所述的亲水凝胶膜控缓释制剂中亲水凝胶骨架材料选自羟丙甲纤维素、聚氧乙烯、海藻酸钠、黄原胶的一种、二种或二种以上组合物，优选羟丙甲纤维素。

填充剂选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、硫酸钙、磷酸氢钙或糊精的一种、二种或二种以上组合物，优选微晶纤维素、乳糖和预胶化淀粉的组合物；所述的微晶纤维素、乳糖及预胶化淀粉的质量比为1:1:1～10:5:1，优选1:1:1～7:4:1。

润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉或微粉硅胶的一种、二种或二种以上的组合物，优选硬脂酸镁。

粘合剂选自羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚维酮、淀粉的一种、二种或二种以上与水或者乙醇的混合物，优选淀粉和水的混合物。

缓释包衣材料选自乙基纤维素、甲基纤维素、醋酸纤维素、醋酸乙烯酯、羟丙甲纤维素、聚乙烯醇、羟乙基纤维素、聚乙二醇的一种、二种或二种以上混合物，优选乙基纤维素和聚乙二醇的组合物；所述的乙基纤维素和聚乙二醇的质量比为1:1～3:1，优选4:3～2:1。

在本发明的另一目的在于提供一种吡贝地尔亲水凝胶膜控缓释制剂的制备方法，包括如下步骤：

(1)将主药吡贝地尔微粉化，使粒径为10～50μm；

(2)将各辅料过80目筛，备用；

(3)将微粉化后的主药吡贝地尔与填充剂混合均匀，加入适量粘合剂，过25～30目筛制粒，于60℃烘干后，过25～30目筛整粒；

(4)将(3)中干颗粒与亲水凝胶骨架材料混合均匀后，加入润滑剂，混匀，压片；

(5)取(4)中片芯置包衣锅中，以缓释包衣材料进行包衣，干燥，即得亲水凝胶膜控缓释片。

本发明所述缓释制剂照《中国药典》2010年版二部附录ⅩD释放度测定法第一法，采用溶出度测定法(《中国药典》2010年版二部附录ⅩC第二法)的装置：取本品，以盐酸溶液(9→1000)1000ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，分别在2、4、8小时取溶液各10ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液。另取吡贝地尔对照品约50mg，精密称定，置100ml量瓶中，加盐酸溶液(9→1000)溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml，置10ml量瓶中，加盐酸溶液(9→1000)稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。取上述两种溶液，照分光光度法(《中国药典》2010年版二部附录ⅣA)，在286nm、360nm波长处分别测定吸收度，以对照品溶液与供试品溶液的△A＝A286nm-A360nm值分别计算出每片在不同时间的释放量。本品每片在2、4、8小时的释放量应分别为标示量的20～40％、40～64％、64～90％，均应符合规定。

羟丙甲纤维素为一种常见的亲水性的骨架材料，其特点是经水合作用而膨胀，形成凝胶，形成的凝胶将进行溶蚀，药物可通过扩散作用通过凝胶屏障或随骨架材料的溶蚀而释放。但是，单纯的使用高粘度的羟丙甲纤维素控制吡贝地尔的释放，存在诸多问题。由于高黏度的羟丙甲纤维素本身黏度较大，在水中吸水膨胀后，在片剂周围由于浓度较高，其膨胀速度受到了很大的影响，使得片剂释药速率减慢。如果单纯的通过调节高粘度的羟丙甲纤维素的用量来改善缓释片的释放行为，用量少，则药物释放加快，无法达到平稳释放的效果；用量大，则药物释放减慢，药物不能全部释放出来。容易因血浆药物浓度的波动而使药物疗效下降。

为了改善上述问题，本发明通过亲水凝胶与缓释包衣材料共同作用，克服了单一亲水性高分子材料所带来药物释放度难于调控、体内外相关性差等问题，延迟吡贝地尔的释放，降低了血浆药物浓度的波动。

与现有技术相比，本发明具有如下优点：

1)本发明提供的吡贝地尔亲水凝胶膜控缓释制剂延缓了吡贝地尔的释放，使药物的释放更加稳定，提高药效；

2)提高了病人的依从性，同时具有良好的体内外相关性。

附图说明

图1不同实施例所制备的吡贝地尔缓释片的体外释放曲线。

具体实施方式

以下为本发明的具体实施方式，通过实施例进一步描述本发明，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

实施例1

(1)处方：

(2)制备方法：

(1)将吡贝地尔微粉化，使粒径为10-50μm；

(2)将各辅料过80目筛，备用；

(3)称取处方量的吡贝地尔，填充剂分别均分为20等份，依次添加混匀，以10次/s的频率震荡10分钟；

(4)加入适量的粘合剂，制软材，过26目筛制粒，60度烘箱中干燥1小时；

(5)过26目筛整粒，加入骨架材料混匀后；加入适量润滑剂，混合均匀，压片，即得片芯。

(6)将缓释包衣材料溶于乙醇中，搅拌使完全溶解后，将素片置于包衣锅内，调节温度(50-60℃)及转速(5-15rpm)，包衣增重4％，停止包衣，取出包衣片，于室温条件下放置至干燥，进行检查，释放度数据见表1。

表1实施例1所制备的吡贝地尔缓释片的释放度检查结果

标示累积释放量％	0.5h	1h	2h	4h	6h	8h	10h	12h	24h
										1#	10.21	20.89	35.65	55.99	73.85	85.68	95.24	99.88	100.52
2#	10.34	20.88	35.24	56.34	73.57	85.55	95.13	99.02	100.06
										3#	10.54	20.96	35.59	56.16	73.29	85.89	95.07	99.14	100.58
4#	10.26	20.79	35.14	55.96	73.77	85.92	95.98	99.01	100.664 -->
										5#	10.14	20.92	35.22	56.03	73.98	85.86	95.21	99.96	100.89
6#	10.38	20.65	35.45	56.16	73.52	85.69	95.18	99.07	100.45
										Mean	10.31	20.85	35.38	56.11	73.66	85.77	95.30	99.35	100.53

实施例2

(1)处方：

(2)制备方法：

(1)将吡贝地尔微粉化，使粒径为10-50μm；

(2)将各辅料过80目筛，备用；

(6)将缓释包衣材料溶于乙醇中，搅拌使完全溶解后，将素片置于包衣锅内，调节温度(50-60℃)及转速(5-15rpm)，包衣增重4％，停止包衣，取出包衣片，于室温条件下放置至干燥，进行检查，释放度数据见表2。

表2实施例2所制备的吡贝地尔缓释片的释放度检查结果

实施例3

(1)处方：

(2)制备方法：

(1)将吡贝地尔微粉化，使粒径为10-50μm；

(2)将各辅料过80目筛，备用；

(6)将缓释包衣材料溶于乙醇中，搅拌使完全溶解后，将素片置于包衣锅内，调节温度(50-60℃)及转速(5-15rpm)，包衣增重4％，停止包衣，取出包衣片，于室温条件下放置至干燥，进行检查，释放度数据见表3。

表3实施例3所制备的吡贝地尔缓释片的释放度检查结果

标示累积释放量％	0.5h	1h	2h	4h	6h	8h	10h	12h	24h
										1#	6.65	11.26	21.28	41.28	60.23	70.61	78.24	90.88	96.67
2#	6.01	12.69	21.30	41.58	60.58	69.65	78.64	91.01	97.31
										3#	6.50	11.96	22.98	40.37	60.01	70.91	77.58	91.57	95.78
4#	6.88	12.43	21.49	40.24	60.02	69.25	79.02	90.89	95.52
										5#	6.78	12.01	21.13	40.77	60.83	68.90	78.90	91.00	96.00
6#	6.31	11.92	21.78	42.47	60.40	69.57	77.57	91.57	95.24
										Mean	6.52	12.05	21.66	41.12	60.35	69.82	78.33	91.15	96.09

实施例4

(1)处方：

(2)制备方法：

(1)将吡贝地尔微粉化，使粒径为10-50μm；

(2)将各辅料过80目筛，备用；

(6)将缓释包衣材料溶于乙醇中，搅拌使完全溶解后，将素片置于包衣锅内，调节温度(50-60℃)及转速(5-15rpm)，包衣增重4％，停止包衣，取出包衣片，于室温条件下放置至干燥，进行检查，释放度数据见表4。

表4实施例4所制备的吡贝地尔缓释片的释放度检查结果

实施例5

(1)处方：

(2)制备方法：

(1)将吡贝地尔微粉化，使粒径为10-50μm；

(2)将各辅料过80目筛，备用；

(6)将缓释包衣材料溶于乙醇中，搅拌使完全溶解后，将素片置于包衣锅内，调节温度(50-60℃)及转速(5-15rpm)，包衣增重4％，停止包衣，取出包衣片，于室温条件下放置至干燥，进行检查，释放度数据见表5。

表5实施例5所制备的吡贝地尔缓释片的释放度检查结果

标示累积释放量％	0.5h	1h	2h	4h	6h	8h	10h	12h	24h
										1#	5.68	10.56	21.35	41.99	62.25	71.59	81.23	90.35	95.58
2#	6.95	10.34	21.69	42.04	61.19	71.48	81.25	90.47	95.69
										3#	6.56	10.48	21.58	42.38	62.39	71.67	81.68	92.68	95.08
4#	6.64	10.19	20.66	42.34	61.11	71.59	82.48	92.52	95.019 -->
										5#	5.88	10.55	20.87	41.98	61.24	71.49	81.68	92.31	95.11
6#	6.90	10.37	20.69	42.16	61.08	71.72	81.33	92.51	95.89
										Mean	6.44	10.42	21.14	42.15	61.54	71.59	81.61	91.81	95.39

对比上述表1-表5中实施例1-5所制备的吡贝地尔缓释片试验数据。结果可知，本发明实施例1-5所提供的吡贝地尔缓释片释放度的效果明显，释放平稳，由此可见，将吡贝地尔缓释片的原料与制备方法控制在本发明所提出的范围之内，采用本发明所提供的制备方法所制备的吡贝地尔缓释片的溶出度效果更为优异。

为了进一步证明本发明所提供的吡贝地尔的药物稳定性，以下将进一步对本发明所提供的吡贝地尔进行药物稳定性试验。

本发明实施例1-5所提供的吡贝地尔缓释片的都具有较好的稳定性，其中，实施例1-4的数据效果优于实施例5。为了节省篇幅，以下仅列出实施例5所制备的吡贝地尔的稳定性数据，具体试验方法如下：

(1)取样品，分别于高温60℃、40℃、RH75％、RH92.5％和光照强度4500Lx±500Lx条件下放置，分别于5天、10天取样，检测，并与0天相比较，试验结果见表6。

表6吡贝地尔缓释片影响因素试验结果

(2)取样品，按市售包装，在温度40℃±2℃、RH75％±5％的条件下放置6个月。于第1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次进行检测，并与0月结果相比较，试验结果见表7。

表7吡贝地尔缓释片加速试验结果

(3)取样品，在温度25℃±2℃、RH60％±10％的条件下放置6个月。每3个月取样1次，分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月取样进行检测，并将结果与0月比较，试验结果见表8。

表8吡贝地尔缓释片室温留样试验结果

由表6-8中数据可以看出，由本发明实施例5所制备的吡贝地尔缓释片的药物稳定性优异。

以上仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种吡贝地尔亲水凝胶膜控缓释制剂，含有片芯和缓释包衣材料，其特征在于，所述片芯各成分按片芯总重量计：

所述缓释包衣材料按包衣材料组成重量计：

缓释包衣材料1％～20％

包衣溶剂80％～99％。

2.如权利要求1所述的亲水凝胶膜控缓释制剂，其特征在于，优选的所述片芯各成分按片芯总重量计：

所述缓释包衣材料按包衣材料组成重量计：

缓释包衣材料5％～15％

包衣溶剂85％～95％。

3.如权利要求1所述的亲水凝胶膜控缓释制剂，其特征在于，亲水凝胶骨架材料选自羟丙甲纤维素、聚氧乙烯、海藻酸钠、黄原胶的一种、二种或二种以上组合物，优选羟丙甲纤维素；

所述亲水凝胶膜控缓释制剂中的填充剂选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、硫酸钙、磷酸氢钙或糊精的一种、二种或二种以上组合物，优选微晶纤维素、乳糖及预胶化淀粉的组合物；所述的微晶纤维素、乳糖及预胶化淀粉的质量比为1:1:1～10:5:1，优选1:1:1～7:4:1；

所述亲水凝胶膜控缓释制剂中的润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉或微粉硅胶的一种、二种或二种以上的组合物，优选硬脂酸镁；

所述亲水凝胶膜控缓释制剂中的粘合剂选自水、乙醇或羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚维酮、淀粉的一种、二种或二种以上组合物与水或者乙醇的混合物，优选淀粉和水的混合物；

所述亲水凝胶膜控缓释制剂中的缓释包衣材料选自乙基纤维素、甲基纤维素、醋酸纤维素、醋酸乙烯酯、羟丙甲纤维素、聚乙烯醇、羟乙基纤维素、聚乙二醇的一种、二种或二种以上混合物，优选乙基纤维素和聚乙二醇的组合物；所述的乙基纤维素和聚乙二醇的质量比为1:1～3:1，优选4:3～2:1。

4.制备权利要求1～3任何一项所述的亲水性凝胶膜控缓释制剂的方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)将主药吡贝地尔微粉化，使粒径为10～50μm；

(2)将各辅料过80目筛，备用；

5.如权利要求1所述的亲水凝胶膜控缓释制剂，其特征在于，含有按缓释制剂总重量计算94％～96％的片芯和4％～6％的缓释包衣材料。

6.如权利要求1所述的亲水凝胶膜控缓释制剂，其特征在于，所述缓释制剂照《中国药典》2010年版二部附录ⅩD释放度测定法第一法，采用溶出度测定法(《中国药典》2010年版二部附录ⅩC第二法)的装置：取本品，以盐酸溶液(9→1000)1000ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，分别在2、4、8小时取溶液各10ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液。另取吡贝地尔对照品约50mg，精密称定，置100ml量瓶中，加盐酸溶液(9→1000)溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml，置10ml量瓶中，加盐酸溶液(9→1000)稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。取上述两种溶液，照分光光度法(《中国药典》2010年版二部附录ⅣA)，在286nm、360nm波长处分别测定吸收度，以对照品溶液与供试品溶液的△A＝A286nm-A360nm值分别计算出每片在不同时间的释放量。本品每片在2、4、8小时的释放量应分别为标示量的25～35％、45～60％、70～85％，均应符合规定。

7.如权利要求1所述的亲水凝胶膜控缓释制剂，其特征在于，通过亲水凝胶与缓释包衣材料共同作用，延迟吡贝地尔的释放，降低了血浆药物浓度的波动。