CN105748420A - 一种治疗心力衰竭的lcz696缓释骨架片的制备方法 - Google Patents

一种治疗心力衰竭的lcz696缓释骨架片的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种LCZ696缓释骨架片的制备方法。本发明LCZ696缓释片的具体处方组成(g/g)：主药40％，骨架材料10％～20％，稀释剂30%～40％，润滑剂5%～10%。制备方法：原辅料分别过80目筛备用，将主药先与骨架材料混匀后，再加入稀释剂和润滑剂混合均匀，由全粉末直接压片而成。本缓释片24h用药一次，减少了用药次数；服用后药物释放缓慢，血药浓度平稳，不会产生峰谷现象；降低了药物毒副作用。

Description

一种治疗心力衰竭的LCZ696缓释骨架片的制备方法
技术领域
本发明属于药物缓释制剂的技术领域，确切地说是涉及一种含活性成分LCZ696的缓释骨架片及其制备方法。
背景技术
心衰是一种进行性致衰疾病，患者的心脏不能泵出足够的血液以供给全身，呼吸困难、乏力和体液潴留等症状可缓慢出现，并逐渐加重，明显影响生活质量。心衰也是一个重要且日益严峻的公共卫生问题，全球每年花费在心衰上的资金为1080亿美元，其中住院费用占治疗费用的60％-70％。心衰最为恐怖的一点就是其发病的突然性往往会令患者及其家人措手不及。
LCZ696是由代文(Diovan，通用名：valsartan，缬沙坦)和另一类名为脑啡肽酶抑制剂通过氢键结合的单分子药物，开发用于心脏衰竭的治疗。该药是一种首创新药，以多种方式作用于心脏的神经内分泌系统，阻断施加有害影响的受体，同时促进保护性机制。作为一种ARNI(血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂)，LCZ696被认为能够减少正在衰竭的心脏的压力，同时能够促进心脏肌肉的能力。
LCZ696的化学名称如下：[3-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-ylate)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]三钠半五水合物，结构式如下：
目前国外诺华开发了LCZ696的普通速释制剂，需要每日口服2次。本发明将其开发成缓释制剂，每24h服用一次即可，具有以下优势：
1.缓释制剂比普通制剂减少了服药次数，增加了人们尤其是老人及吞咽困难人群的用药依从性。
2.缓释剂型使药物缓慢释放，使血药浓度更加平稳，避免出现峰谷现象，有利于降低药物的副作用。
3.普通制剂晚上服用后，到早上时间间隔较长，清晨血药浓度很低，因而药效不能平稳发挥，而缓释片则可以维持平稳的血药浓度达24h。
发明内容
本发明的一个目的是克服上述现有技术的缺点和不足，提供一种抗心衰效果更加持久，毒副作用更低，服药次数少，患者顺应性好的LCZ696缓释骨架片剂。
本发明的另一目的是提供一种LCZ696缓释骨架片的制备方法。
本发明的LCZ696缓释片由原料药、骨架材料、稀释剂和润滑剂组成。
本发明LCZ696缓释片的处方组成及其制备方法如下：
1、处方组成(g/g)：
2、制备方法：
本发明LCZ696缓释片的制备方法：原辅料分别过80目筛备用，将主药先与骨架材料混匀后，再加入稀释剂和润滑剂混合均匀，由全粉末直接压片而成；
所述主药为LCZ696；
所述骨架材料为羟丙甲纤维素K15M；
所述稀释剂为直压甘露醇、直压微晶纤维素PH102两者中的一种或者是混合组成；
润滑剂为微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁三者中的一种或任意组合；
按照本发明制得的LCZ696缓释片，在pH6.8缓冲液(按照中国药典方法配制)中进行释放度试验，具有以下药物释放特性：
时间 累积释放度
1h 15％～30％
4h 45％～65％
8h ＞85％
本发明的优点：
本发明的LCZ696缓释片，24h用药一次，减少了用药次数；服用后药物释放缓慢，血药浓度平稳，不会产生峰谷现象，降低了药物毒副作用。
具体实施方式
以下实施例只是进行说明，并不限制发明范围。
以下实施例按1000片投料，规格定为100mg。
实施例1
原辅料(1000片) 重量(g) 所占比例(％)
LCZ696 100 40
羟丙甲纤维素K15M 25 102 -->
甘露醇 100 40
微粉硅胶 5 2
滑石粉 10 4
硬脂酸镁 10 4
制备工艺：原辅料分别过80目筛备用，按处方称取LCZ696原料与羟丙甲纤维素K15M混匀，再与甘露醇、微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁混合均匀，全粉末直接压片。
释放度实验，以中国药典2015年版四部通则释放度第一法装置，照中国药典2015年版四部通则释放度第一法测定样品的释放度。以pH6.8的缓冲盐900ml为溶剂，转速100转，在1、4和8小时取样，测定样品的释放度，结果如下：
时间 累积释放度
1h 25.7％
4h 57.5％
8h 98.4％
实施例2
原辅料(1000片) 重量(g) 所占比例(％)
LCZ696 100 40
羟丙甲纤维素K15M 50 20
甘露醇 87.5 35
微粉硅胶 2.5 1
滑石粉 5 2
硬脂酸镁 5 2
制备工艺：原辅料分别过80目筛备用，按处方称取LCZ696原料与羟丙甲纤维素K15M混匀，再与甘露醇、微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁混合均匀，全粉末直接压片。
释放度实验，以中国药典2015年版四部通则释放度第一法装置，照中国药典2015年版四部通则释放度第一法测定样品的释放度。以pH6.8的缓冲盐900ml为溶剂，转速100转，在1、4和8小时取样，测定样品的释放度，结果如下：
时间 累积释放度
1h 18.3％
4h 48.1％
8h 89.8％
实施例3
原辅料(1000片) 重量(g) 所占比例(％)
LCZ696 100 40
羟丙甲纤维素K15M 50 20
甘露醇 75 303 -->
微粉硅胶 5 2
滑石粉 10 4
硬脂酸镁 10 4
制备工艺：原辅料分别过80目筛备用，按处方称取LCZ696原料与羟丙甲纤维素K15M、混匀，再与甘露醇、微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁混合均匀，全粉末直接压片。
释放度实验，以中国药典2015年版四部通则释放度第一法装置，照中国药典2015年版四部通则释放度第一法测定样品的释放度。以pH6.8的缓冲盐900ml为溶剂，转速100转，在1、4和8小时取样，测定样品的释放度，结果如下：
时间 累积释放度
1h 16.9％
4h 47.7％
8h 87.2％
实施例4
原辅料(1000片) 重量(g) 所占比例(％)
LCZ696 100 40
羟丙甲纤维素K15M 40 16
甘露醇 97.5 39
微粉硅胶 2.5 1
滑石粉 5 2
硬脂酸镁 5 2
制备工艺：原辅料分别过80目筛备用，按处方称取LCZ696原料与羟丙甲纤维素K15M混匀，再与甘露醇、微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁混合均匀，全粉末直接压片。
释放度实验，以中国药典2015年版四部通则释放度第一法装置，照中国药典2015年版四部通则释放度第一法测定样品的释放度。以pH6.8的缓冲盐900ml为溶剂，转速100转，在1、4和8小时取样，测定样品的释放度，结果如下：
时间 累积释放度
1h 22.7％
4h 53.3％
8h 92.5％

Claims (7)

1.一种含活性药物成分LCZ696的缓释骨架片，其特征是由主药、骨架材料、稀释剂和润滑剂组成，其处方按重量百分比组成如下：LCZ69640%；骨架材料10%～20%；稀释剂30%～40%；润滑剂5%～10%。
2.根据权利要求1所述的含活性药物成分LCZ696的缓释骨架片，其特征在于：制备方法为原辅料分别过80目筛备用，将主药先与骨架材料混匀后，再加入稀释剂和润滑剂混合均匀，由全粉末直接压片而成。
3.根据权利要求1所述的含活性药物成分LCZ696的缓释骨架片，其特征在于：所述主药为LCZ696。
4.根据权利要求1所述的含活性药物成分LCZ696的缓释骨架片，其特征在于：所述骨架材料为羟丙甲纤维素K15M。
5.根据权利要求1所述的含活性药物成分LCZ696的缓释骨架片，其特征在于：所述稀释剂为直压甘露醇、直压微晶纤维素PH102两者中的一种或者是混合组成。
6.根据权利要求1所述的含活性药物成分LCZ696的缓释骨架片，其特征在于：润滑剂为微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁三者中的一种或任意组合。
7.根据权利要求1所述的含活性药物成分LCZ696的缓释骨架片，其特征在于：该缓释片的药物释放特性如下：
时间（小时h） 累积释放度 1h 15%～30% 4h 45%～65% 8h >85%
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