CN101848700A - 基于血管紧张素受体拮抗剂/阻断剂(arb)和中性内肽酶(nep)抑制剂的超结构的双重作用的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
包含超分子复合体的药物组合物的固体口服剂型、尤其是片剂能由直接压缩方法或压制方法如滚压而制备。该固体口服剂型以可以快速释放治疗剂的速释特性为特征。特别有用的超分子复合体是[3-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨基甲酰基)丙酸-(S)-3′-甲基-2′-(戊酰基{2”-(四唑-5-基负离子)联苯-4′-基甲基}氨基)丁酸]三钠半五水合物。
Description
发明领域
本发明涉及包含治疗剂、例如LCZ696的固体口服剂型。该药物组合物可通过干燥配制方法如直接压缩或压制方法制备以形成固体口服剂型。
发明背景
血管紧张素II是引起血管收缩的激素，能导致高血压和心脏劳损。该激素与靶细胞表面上的特异性受体相互作用。目前已经鉴别出血管紧张素II的两种受体亚型，例如AT1和AT2。近年来，人们付出了巨大的努力鉴定与AT1受体结合的物质。血管紧张素受体阻断剂(ARB，血管紧张素II拮抗剂)阻止血管紧张素II与其在血管壁上的受体结合，从而降低血压。由于对AT1受体的抑制，所以此类拮抗剂能够用作抗高血压剂，或者用于治疗充血性心衰以及其它适应症。
中性内肽酶(EC 3.4.24.11；脑啡肽酶；肾胰岛素残基溶酶(atriopeptidase)；NEP)为含锌的金属蛋白酶，它能够裂解多种疏水残基的氨基端上的肽底物[参见Pharmacol Rev，第45卷，87页(1993)]。该酶的底物包括但不限于心房钠尿肽(ANP，也称为ANF)、脑钠肽(BNP)、甲硫氨酸脑啡肽和亮氨酸脑啡肽、缓激肽、神经激肽A、内皮缩血管肽-1和P物质。ANP为强有力的血管舒张剂和促尿钠排泄剂[参见J Hypertens，第19卷，1923页(2001)]。向正常受试者输注ANP导致尿钠排泄和利尿的可重现的显著的增加，包括钠排泄分数、尿的流速和肾小球滤过率的增加[参见JClin Pharmacol，第27卷，927页(1987)]。然而，ANP具有较短的循环半衰期，并且已证明肾脏皮质膜中的NEP是能够降解该肽的重要的酶[参见Peptides，第9卷，173页(1988)]。所以，NEP抑制剂(中性内肽酶抑制剂，NEPi)将会增加ANP的血浆水平，因而预期其能诱导促尿钠排泄和利尿作用。
所以，物质，诸如血管紧张素受体阻断剂和中性内肽酶抑制剂，可用于控制高血压。原发性高血压为多基因疾病，靠单一治疗无法充分地控制。2000年，在经济发达国家约33300万成人、美国约6500万(三分之一的成人)患有高血压[参见Lancet，第365卷，第217页(2005)以及Hypertension，第44卷，第398页(2004)]。长期和不受控制的高血压血管疾病最终将导致靶器官(例如心脏和肾脏)的病理性改变。持续的高血压也能够导致中风的发病率增加。
双重作用的复合物(compound)或组合、特别是具有不同作用机制的两种活性剂的超分子复合体、或连接的前药、或特别是具有不同作用机制的称为血管紧张素受体拮抗剂和中性内肽酶抑制剂的两种活性剂的超分子复合体，已经公开于2005年11月9日提交的美国专利申请60/735,093；在2005年11月10日提交的60/735,541；2006年4月4日提交的60/789,332；和2006年8月11日提交的60/822,086和国际公开WO2007/056546中，其全部引入本文作为参考。所述超分子复合体可用于治疗患有各种心血管和/或肾脏疾病的患者。
一种特别有用的治疗剂是超分子复合体，[3-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨基甲酰基)丙酸-(S)-3′-甲基-2′-(戊酰基{2”-(四唑-5-基负离子(tetrazol-5-ylate))联苯-4′-基甲基}氨基)丁酸]三钠半五水合物，也称为LCZ696。
需要将该超分子复合体配制为药物组合物，尤其是固体口服剂型，以使该复合物的治疗益处可传递给有需要的患者。本发明的一个目标是提供可被患者摄入的示例性的固体口服剂型。
自19世纪后期，片剂就被广泛应用，市场上大多数的固体口服剂型都是片剂。片剂作为一种剂型其流行的主要原因是简单、价廉和制造速度。其他原因包括药物产品稳定、易于包装、运输和调配。对于患者而言，片剂给药方便、易于掌握准确剂量、坚实紧密、可携带，口味平淡。因而，本发明的另一个目的是提供治疗剂的片剂。
因为通常的配制技术对原料药可能有负面作用，会导致例如双重作用复合物的无定形增加和/或其组分的分离，所以双重作用复合物如超分子复合体的剂型是很重要的。通常，在配制期间技术人员需要避免将治疗剂暴露于水、过热和/或高剪力下。这可造成许多需要克服的配制问题和困难。
发明概述
本发明主要涉及包含治疗剂、尤其是超分子复合体的药物复合物的固体口服剂型。在本发明的一个方面，特征的超分子复合体是双重作用的复合物。双重作用复合物或组合以具有不同作用机制的两种活性剂的超分子复合体、或连接的前药、或特别是具有不同作用机制的称为血管紧张素受体拮抗剂和中性内肽酶抑制剂的两种活性剂的超分子复合体为特征。在本发明的另一个方面，特征性的超分子复合体是[3-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨基甲酰基)丙酸-(S)-3′-甲基-2′-(戊酰基{2”-(四唑-5-基负离子)联苯-4′-基甲基}氨基)丁酸]三钠半五水合物。已发现与单独使用缬沙坦及N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对-苯基苯基甲基)-4-氨基-2R-甲基丁酸乙酯这两个组分相比，使用该剂型有非常不同的释放特性。特别是，该剂型提供更好的暴露(exposure)，因而其生物利用度优于缬沙坦。这些预料不到的优势为用新的和更少的剂量的治疗剂制备药物组合物提供了可能性。包含治疗剂、尤其是超分子复合体的药物制剂可通过干燥配制方法如直接压缩或滚压方法制备。因而本发明的另一个方面是固体口服剂型，其通过将治疗剂与至少一种可药用赋形剂混合，接着将混合物用适合的设备如压片机直接压缩或将混合物用适合的设备如滚压机(roller compactor)压制而制备。
附图简述
引入并作为说明书一部分的附图阐明了本发明的一个示例性的实施方案。
图1显示了描述超分子复合体[3-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨基甲酰基)丙酸-(S)-3′-甲基-2′-(戊酰基{2”-(四唑-5-基负离子)联苯-4′-基甲基}氨基)丁酸]三钠半五水合物的5mg与50mg直接压缩片的体外溶出特性的图。
图2显示了描述超分子复合体[3-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨基甲酰基)丙酸-(S)-3′-甲基-2′-(戊酰基{2”-(四唑-5-基负离子)联苯-4′-基甲基}氨基)丁酸]三钠半五水合物的100、200和400mg滚压包衣片在pH 6.8的体外溶出特性的图。
图3显示了描述超分子复合体[3-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨基甲酰基)丙酸-(S)-3′-甲基-2′-(戊酰基{2”-(四唑-5-基负离子)联苯-4′-基甲基}氨基)丁酸]三钠半五水合物的400mg滚压包衣片在pH 4.5的体外溶出特性的图。
发明详述
本发明涉及含治疗剂的药物组合物。所述本发明的药物组合物能通过直接压缩或优选滚压方法来制备而得到可药用片剂。
用于本文的术语“治疗剂”是指超分子复合体，[3-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨基甲酰基)丙酸-(S)-3′-甲基-2′-(戊酰基{2”-(四唑-5-基负离子)联苯-4′-基甲基}氨基)丁酸]三钠半五水合物，如以下简式所示：
以上治疗剂包含血管紧张素受体拮抗剂、中性内肽酶抑制剂(NEPi)和阳离子，即Na。在WO2007/056546中充分描述了该治疗剂的制备及其特性。该治疗剂是“双重作用复合物”，所述双重作用复合物旨在描述同时具有两种不同的作用模式的复合物，即，一种是复合物的ARB分子部分导致的血管紧张素受体阻滞作用，另一种是复合物的NEPi分子部分所导致的中性内肽酶抑制作用。该治疗剂在药物组合物中所占比例的范围可从约4％至约90％，如4％至60％(以重量计)。
用于本文的术语“超分子复合体”意在描述两种药用活性剂、阳离子和存在的任何其他实体例如溶剂(特别是水)之间的相互作用，其利用在它们之间的非共价的、分子间的连接相互作用。该相互作用使得在超分子复合体中存在的各物质结合，这种结合使得所述复合体与各物质的物理混合物相区别。
用于本文的术语“药物组合物”是指，例如，包含在可药用载体中的治疗有效量的治疗复合物的混合物，将其施用于哺乳动物例如人以治疗激酶依赖疾病。来自本发明的一种特别有用的药物组合物是可药用片剂。
用于本文的术语“可药用的”是指在合理医学判断范围内、适于与哺乳动物、尤其是人的组织接触、没有过度毒性、刺激性、变态反应和其它成问题的并发症并且具有合理的益处/风险比的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。就可药用片剂而言，该术语还包含可接受的体外溶出特性。
治疗剂在药物组合物中的浓度以治疗有效量表示，其取决于治疗剂的吸收、失活和排泄率，以及本领域普通技术人员所知道的其它因素。此外，需要注意的是剂量值还根据所要缓解症状的严重性而变化。还需要理解对于任何特定受者，具体给药方案应当依据个体的需要及实施或指导药物组合物施用的人的专业判断随时间而调整。治疗性复合物可被一次施用，或可被分为许多较小剂量以不同的时间间隔而施用。因而适合的治疗有效量为本领域普通技术人员所知。
例如，治疗剂的单位剂量会在每天约1至约1000mg的范围内，如40至400mg(例如，100mg、200mg、400mg)。或者可提供更少的剂量，例如每天0.5至100mg；0.5至50mg；或0.5至20mg。在本案中，出人意料的发现当以双重作用复合物如超分子复合体的形式递送时缬沙坦组分具有更大的暴露，且因而与缬沙坦单独给药相比具有更高的生物利用度。因此就缬沙坦组分而言减低剂量是可能的。特别是，Diovan
制剂中缬沙坦的通常剂量为80mg、160mg和320mg。双重作用复合物如超分子复合体包含组分缬沙坦和N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对-苯基苯基甲基)-4-氨基-2R-甲基丁酸乙酯，二者分子量非常相似，比率为1∶1，在这种情况下人们不会预见100mg、200mg和400mg剂量的双重作用复合物会基于暴露分别相当于单个剂量Diovan
制剂中80mg、160mg和320mg的缬沙坦。
用于本文的术语“速释”是指口服摄入后在较短时间内、例如在1小时、40分钟、30分钟或20分钟内迅速释放大多数的治疗性复合物，例如约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％或约90％以上的治疗性复合物。特别有用的速释情况是在口服摄入后30分钟内释放至少或等于约80％的治疗性复合物。对于特定治疗性复合物而言，具体的速释情况将为本领域普通技术人员所认可或知晓。速释特性能由体外溶出度实验测定。
用于本文的术语“溶出”是指固体物质(本文指活性成分)以分子形式分散于介质中的过程。本发明药物口服固定剂量组合物的活性成分的溶出度通过在液体/固体界面、温度和溶剂组成的标准条件下在单位时间溶解的药物量而定义。溶出度通过本领域技术人员已知的标准方法测定，参见药典USP<711>和EP 2.9.3和JP中所述的一致的方法。对于本发明目的而言，该测试用于测定单个活性成分的溶出度，其根据USP<711>所述在pH 6.8使用桨搅拌元件以50rpm(每分钟转数)进行或在pH 4.5使用桨搅拌元件以75rpm进行。溶出介质优选为缓冲液，通常为磷酸盐缓冲液，尤其是如在实施例“溶出度测试”中所述的缓冲盐。
因此，本发明优选地提供递送治疗有效量的缬沙坦游离酸或其可药用盐的固体口服剂型，其中，当通过USP桨法以约50rpm在900mL 0.05MpH 6.8的磷酸盐缓冲液中且在37±0.5℃测定时，口服剂型的体外溶出特性为：10分钟后，平均约10％至平均约100％(以重量计)的缬沙坦游离酸或其可药用盐被释放，20分钟后，平均约30％至平均约100％(以重量计)的缬沙坦游离酸或其可药用盐被释放，30分钟后，平均约40％至平均约100％(以重量计)的缬沙坦游离酸或其可药用盐被释放。
此外，本发明优选地提供递送治疗有效量的缬沙坦游离酸或其可药用盐的固体口服剂型，其中，当通过USP桨法以约75rpm在1000mL的pH4.5磷酸盐缓冲液中且在37±0.5℃测定时，口服剂型的体外溶出特性为：10分钟后，平均约20％至平均约100％(以重量计)的缬沙坦游离酸或其可药用盐被释放，20分钟后，平均约30％至平均约100％(以重量计)的缬沙坦游离酸或其可药用盐被释放，30分钟后，平均约40％至平均约100％(以重量计)的缬沙坦游离酸或其可药用盐被释放。
在本发明的一个实施方案中，治疗剂以每单位剂型约100mg的量存在，口服剂型的体外溶出特性为：10分钟后，平均约50％的缬沙坦游离酸被释放，20分钟后，平均约85％的缬沙坦游离酸被释放，30分钟后，平均约95％的缬沙坦游离酸被释放。在另一个实施方案中，治疗剂以每单位剂型约200mg的量存在，口服剂型的体外溶出特性为：10分钟后，平均约50％的缬沙坦游离酸被释放，20分钟后，平均约85％的缬沙坦游离酸被释放，30分钟后，平均约95％的缬沙坦游离酸被释放。在另一个实施方案中，治疗剂以每单位剂型约400mg的量存在，口服剂型的体外溶出特性为：10分钟后，平均约40％的缬沙坦游离酸被释放，20分钟后，平均约70％的缬沙坦游离酸被释放，30分钟后，平均约90％的缬沙坦游离酸被释放。
施用的治疗剂的精确剂量和特定剂型取决于许多因素，例如，待治疗的病症，治疗所需的持续时间和活性剂的释放速度。例如，所需活性剂的量及其释放速度可基于已知的体外或体内技术测定，其决定了特定活性剂浓度在血浆中保持在对于治疗作用而言的可接受的水平的时间长短。
令人惊奇地是，用本发明的固体口服剂型所得到的有关缬沙坦游离酸的PK/PD特性与只包含缬沙坦的单一制剂、特别是Diovan
制剂相比有非常显著的区别。本发明的治疗剂施用后缬沙坦游离酸非常显著和独特的药物动力学和药效学特性显示出明显增强的口服生物利用度(～1.4至1.6倍，特别是1.6倍)，并显示了与以Diovan
制剂的形式施用缬沙坦(约tmax 2.6小时)相比更快的起效(tmax 1.8±0.3h)的趋势。综上，本发明的所述治疗剂的剂型的药动学和药效学特性为心血管疾病改善的治疗方法的进一步发展提供了支持。
因此，本发明提供了递送治疗有效量的缬沙坦游离酸或其可药用盐、以及载体介质的固体口服剂型，其中口服剂型提供了缬沙坦游离酸快速的吸收速度，施用所述剂型的单个剂量后tmax为1至2.2小时。尤其是能观测到tmax为1.4至2.0小时。这与施用Diovan
后缬沙坦的吸收速度(其中观察到tmax为2.5至4.0小时，尤其为2.8至3.0小时)对比十分明显。例如，本发明提供了含约200mg[3-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨基甲酰基)丙酸-(S)-3′-甲基-2′-(戊酰基{2”-(四唑-5-基负离子)联苯-4′-基甲基}氨基)丁酸]三钠半五水合物、或相应量的缬沙坦游离酸、以及载体介质的固体口服剂型，在施用单个剂量的所述剂型后，其提供缬沙坦游离酸的tmax为1.5至1.9小时。
此外，本发明提供了递送治疗有效量的缬沙坦游离酸或其可药用盐、以及载体介质的固体口服剂型，其中施用单个剂量的所述口服剂型后，所述剂型提供了230至400ng·h/mL/mg-等价物的剂量-标准化的平均血浆暴露(AUC0-24)。尤其能观测到270至320ng·h/mL/mg-等价物的剂量-标准化的平均血浆暴露(AUC0-24)。相比之下用以Diovan
形式施用的缬沙坦所观测到的相应的暴露低很多。所以，本发明提供了递送治疗有效量的缬沙坦游离酸或其可药用盐、以及载体介质的固体口服剂型，与施用Diovan后的缬沙坦相比，其平均相对生物利用度为140至185％，如150至165％。例如，本发明提供了含约200mg[3-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨基甲酰基)丙酸-(S)-3′-甲基-2′-(戊酰基{2”-(四唑-5-基负离子)联苯-4′-基甲基}氨基)丁酸]三钠半五水合物、或相应量的缬沙坦游离酸、以及载体介质的固体口服剂型，在施用单个剂量的所述剂型后，其提供16,000至18,000、例如16,970ng·h/mL平均血浆暴露(AUC0-24)。
因而，与使用Diovan
相比，使用本发明的固体口服剂型不仅能够实现吸收速度更快而且能够实现吸收程度更大。预期这些药物动力学特性会带来超过只施用缬沙坦的治疗优势。
上文所提及的固体口服剂型包含以下各部分：
缬沙坦或其盐，及
(2R，4S)-5-联苯-4-基-5-(3-羧基-丙酰氨基)-2-甲基-戊酸或(2R，4S)-5-联苯-4-基-5-(3-羧基-丙酰氨基)-2-甲基-戊酸乙酯或其盐。
术语“部分”是指组分以其本身存在或优选以超分子复合体形式存在。最优选地，固体口服剂型包含[3-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨基甲酰基)丙酸-(S)-3′-甲基-2′-(戊酰基{2”-(四唑-5-基负离子)联苯-4′-基甲基}氨基)丁酸]三钠半五水合物，其意指两个部分都在一个双重作用分子或超分子复合体中存在。
用于本文的术语“赋形剂”是指可药用惰性成分，用于制备固体口服剂型。赋形剂种类的实例非限制性地包括粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、稳定剂、填充剂和稀释剂。赋形剂能增强药物制剂的操作特性，即通过增加流动性和/或粘着性使制剂更适于直接压缩。
用于本文的术语“直接压缩”是指直接压缩药物制剂的成分(即，治疗剂和赋形剂)而不改变治疗剂的物理和化学特性的常规方法。将治疗剂与可药用赋形剂以粉末的形式在低剪切设备、例如双筒混合机中混合。然后将混合的组合物填入模具中，并直接通过冲直接压缩。例如，压片机能实现该压缩步骤。在直接压缩方法中有用的赋形剂非限制性地包括填充剂、粘合剂、润滑剂和助流剂。直接压缩特别适于含量为0.5mg至200mg的治疗剂的固体口服剂型。
用于本文的术语“压制”是指通过干法制粒形成片剂的常规方法(例如，通过击压或滚压)。治疗剂和可药用赋形剂被制成胚片(如在击压中)或带状物(如在滚压中)。滚压方法通过去除任何的空气而使粉末致密。然后将致密的物质分散为均一的粒度大小，随后将其压缩。滚压方法中有用的赋形剂非限制性地包括填充剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂和助流剂。滚压特别适于含量为50mg至800mg的治疗剂的固体口服剂型。
已发现滚压对较高的剂量提供特别的优势，用来以适合片剂尺寸提供治疗剂而不损害原料药的品质。尤其是能最小化或防止过度的无定形现象以及双重作用复合物的各组分的分离。
本发明的固体口服剂型包含所讨论剂型中常规的添加物。可使用通常用在片剂配制中的压片助剂，且可参考与此相关的众多的文献，尤其参见Fiedler“Lexicon der Hilfstoffe”，第4版，ECV Aulendorf 1996，将其引入本文作为参考。所述辅助剂非限制性地包括崩解剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、稳定剂、填充剂或稀释剂、表面活性剂等。
可药用崩解剂的实例包括但不限于淀粉；粘土；纤维素；藻酸盐；树胶；交联聚合物，例如交联聚乙烯吡咯烷酮或交聚维酮，例如来自International Specialty Products公司(Wayne，NJ)的POLYPLASDONEXL；交联的羧甲基纤维素钠或交联羧甲基纤维素钠，例如FMC的AC-DI-SOL；交联羧甲基纤维素钙；大豆多糖；和瓜尔胶，更优选交联聚乙烯吡咯烷酮或交聚维酮。这些崩解剂可以以组合物重量(在任选的包衣之前)的约0％至约65％的浓度存在，例如约1％至约40％；(例如，约0.05％至约10％)。
可药用粘合剂的实例包括但不限于淀粉；纤维素及其衍生物，例如微晶纤维素，例如FMC(费城，PA)的AVICEL PH，羟丙纤维素(特别是低取代的羟丙纤维素，例如以重量计羟丙基含量为5至16％且Mw为80 000至1 150 000(更特别为140 000至850 000)的羟丙纤维素如LH21，羟乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素，如Dow Chemical公司(Midland，MI)的METHOCEL；蔗糖；葡萄糖；玉米糖浆；多糖；以及明胶，最优选纤维素如羟丙纤维素，特别是低取代的羟丙纤维素。如果使用直接压缩方法，粘合剂可以以组合物重量(在任选的包衣之前)的约1至约60％的浓度存在；例如，5％至约40％，特别是10％至约40％；或者，如果使用滚压方法，粘合剂可以以组合物重量(在任选的包衣之前)的约5％至约30％的浓度存在。尽管一些赋形剂还可被认为是崩解剂，但用于本发明目的它们仅被认作是粘合剂。
可药用填充剂和可药用稀释剂的实例包括但不限于糖粉(confectioner’s sugar)、可压缩糖、葡萄糖结合剂(dextrates)、糊精、葡萄糖、乳糖、甘露醇、微晶纤维素特别是纤维素MK GR、粉状纤维素、山梨醇和蔗糖，特别是微晶纤维素。填充剂可以以组合物重量(在任选的包衣之前)的约4％至约60％的浓度存在；例如约20％至约40％。
可药用润滑剂和可药用助流剂的实例包括但不限于胶态二氧化硅、三硅酸镁、淀粉、滑石粉、正磷酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸铝、硬脂酸钙、碳酸镁、氧化镁、聚乙二醇、粉状纤维素、山嵛酸甘油酯、硬脂酸、氢化蓖麻油、单硬脂酸甘油酯和硬脂酰醇富马酸钠。助流剂可以以0％至10％、如多至2％、例如大约0.1％的浓度存在(在任选的包衣之前)。润滑剂可以以0％至5％、例如约0.5％至约5％的量存在(在任选的包衣之前)。
优选的本发明固体口服剂型的特征在于：在高含量的活性剂的情况下，它们只包含相对少量的添加物。这使得能够生产在物理上小的单位剂型。在给定的单位剂量中添加物的总量可以是基于固体口服剂型的总重量(在任选的包衣之前)的约65％或更低，更特别是约55％或更低。优选地添加物为以重量计约35至55％，更特别为以重量计40至45％。
各添加物的绝对量以及相对与其它添加物的量同样取决于所述固体口服剂型所需要的特性，还可由技术人员通过常规试验而没有过度负担地选择。例如，可选择固体口服剂型以显示加速和/或延迟释放活性剂，其定量控制或不定量控制活性剂的释放。
因而，当需要加速释放时，例如在10分钟内、更特别在5分钟内释放约90％，可应用崩解剂如交联的聚乙烯吡咯烷酮，例如具有注册商标PolyplasdoneXL或KollidonCL的那些已知产品，特别是分子量在1 000000以上，更特别是粒径分布在400微米以下或在74微米以下的那些，或者在水的存在下能实现片剂的迅速崩解的反应性添加物(泡腾混合物)，例如所谓的泡腾片，所述片剂包含固体形式的酸，一般为柠檬酸，其在水中作用于含化学上结合的二氧化碳的碱(例如碳酸氢钠或碳酸钠)而释放二氧化碳。
而如果需要延迟释放，可应用本领域常用的丸片包衣技术、蜡基质体系、聚合物骨架片剂或聚合物包衣。
定量控制活性剂的释放可通过本领域已知的常规技术来实现。这类剂型被称为口服渗透系统(OROS)、包衣片、骨架片、压制包衣片、多层片剂等。
在其中活性剂完全由双重作用复合物[3-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨基甲酰基)丙酸-(S)-3′-甲基-2′-(戊酰基{2”-(四唑-5-基负离子)联苯-4′-基甲基}氨基)丁酸]三钠半五水合物所组成的固体口服剂型中，优选的添加物是微晶纤维素、羟丙纤维素、交聚维酮、硬脂酸镁、钙或铝、无水胶态二氧化硅和滑石粉。添加物的用量取决于活性剂用量的多少。硬脂酸盐，例如硬脂酸镁优选应用的量为以重量计1.0至6.0％，例如1.5％至4.0％(在任选的包衣前)。而二氧化硅优选应用的量为以重量计0.1至2％。微晶纤维素优选地以10至30％例如20-21％的量存在。交联聚维酮优选地以1至20％、更优选5至15％、例如8-10％的量存在。
本发明的固体口服剂型可以是锭剂(dragèes)的形式，此时该固体口服剂型裹有一层包衣，一般为糖、紫胶或完全是本领域中常用的其他薄膜包衣。关注本领域中应用的各种已知包衣方法，例如在流化床中喷涂，例如通过已知方法使用可得自Aeromatic、Glatt、Wurster或Hüttlin的装置，在多孔盘中通过Accela Cota方法进行，或应用浸没涂刀包衣法(submergedsword coating method)。成型过程通常使用的添加物被应用于这些方法中。
在另一个方面，本发明提供了上文所述的制备固体口服剂型的方法。所述固体口服剂型可通过对适合量的上文所定义的最终的组合物进行后处理而制备，以形成单位剂型。
在一个实施方案中提供了制备如上文所述的固体口服剂型的方法，其包括以下步骤：
(a)将双重作用复合物与至少一种可药用赋形剂混合以形成混合物；
(b)将所述混合物直接压缩成为固体口服剂型。
本发明进一步优选的实施方案是用于制备本发明的固体口服剂型以得到较高剂量的双重作用复合物的方法。该固体口服剂型能通过以下方法制备，其包括：将双重作用复合物与至少一种可药用赋形剂混合以形成混合物；压制、如滚压所述混合物；任选地与另外的可药用赋形剂混合，及任选地将最终的混合物压缩为固体口服剂型。
更特别地是，所述方法包括以下步骤：
(a)将双重作用复合物和可药用赋形剂过筛以形成筛分的材料；
(b)将筛分过的材料混合以形成混合的材料；
(c)压制、如滚压混合的材料以形成压制的材料；
(d)研磨压制的材料以形成研磨的材料，也称为制粒；
(e)任选地将研磨的材料与外相(即可药用赋形剂)混合以形成最终混合物；
(f)任选地将最终混合物压缩形成片剂，以及
(g)任选地包薄膜衣以得到薄膜衣片剂。
该方法在无水条件下进行，即该方法为干压缩法。相对湿度优选地＜55％。温度优选为环境温度(20-25℃)但能增加至65℃，如高至40℃。优选这些条件以避免造成治疗剂分解为单独组分或形成无定形。
压制成压紧物要求将干燥的研磨了的组分压紧。可使用击压技术或优选用滚压法进行压制。滚压装置是一种常规装置，主要是利用两个滚筒相向滚压。液压顶迫使两个滚筒之一对着另一个滚筒对通过螺旋输送机系统送入滚压机的研磨过的粒子施加压紧力。优选应用20至60kN、更优选20至40KN的压紧力。令人惊讶地发现在该压紧力范围内所述治疗能被适当地配制而不分解为单独的组分或形成无定形的治疗剂。具体最佳的压紧力取决于在任何给定剂型中的活性剂含量，且因此还取决于所用添加物的量和性质。
令人惊讶地是尽管该治疗剂的组分通过相对弱的非共价力结合，但上文的配制技术保持了该治疗剂的完整性，且可以作为适合的固体口服剂型的可靠的制备方法。
以下实施例是阐述性的，但不用于限制本文所述发明的目的。所述实施例只用于建议实施本发明的方法。
用于各实施例的各成分的量通过占药物组合物的重量的百分比表示，在位于其相应描述后的相应的表中列出。
实施例1和2
在该实施例中治疗剂是[3-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨基甲酰基)丙酸-(S)-3′-甲基-2′-(戊酰基{2”-(四唑-5-基负离子)联苯-4′-基甲基}氨基)丁酸]三钠半五水合物。表1显示分别具有5mg和50mg治疗剂的实施例1和2的制剂。
| 成分 | 功能 | 实施例1百分比(w％/w％) | 实施例2百分比(w％/w％) |
| 治疗剂 | 4.7 | 9.4 | |
| 微晶纤维素 | 填充剂 | 46.2 | 41.5 |
| 滑石粉 | 助流剂 | 4.3 | 4.3 |
| 低取代的羟丙纤维素 | 粘合剂/崩解剂 | 34.8 | 34.8 |
| 胶态二氧化硅 | 助流剂 | 0.4 | 0.4 |
| 交聚维酮 | 崩解剂 | 8.7 | 8.7 |
| 硬脂酸镁 | 润滑剂 | 0.9 | 0.9 |
| 总计 | 100％ | 100％ |
首先通过40目筛筛分所述治疗剂。向治疗剂中加入微晶纤维素和交聚维酮，通过20目筛筛分该混合物。然后将该混合物在料斗混合机(binblender)中混合旋转约一百转。然后将低取代的羟丙纤维素和胶态二氧化硅加入料斗混合机中，再使其旋转一百转。然后将滑石粉加入所述混合物中并在料斗中混合。最后加入的是硬脂酸镁。然后将粉末状的混合物压缩成片，对实施例1而言片重约115mg，对实施例2而言片重约575mg。这些实施例在pH 6.8的溶出特性如图1所示。
实施例3至6
在该实施例中治疗剂是[3-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨基甲酰基)丙酸-(S)-3′-甲基-2′-(戊酰基{2”-(四唑-5-基负离子)联苯-4′-基甲基}氨基)丁酸]三钠半五水合物。表2和3显示了分别具有40mg、100mg、200mg和400mg治疗剂的实施例3至6的制剂。
| 硬脂酸镁 | 0.8 |
| 总片重(mg) | 80 |
首先将硬脂酸镁、滑石粉、胶态二氧化硅和微晶纤维素通过30目筛进行筛分。然后将上述混合物、治疗剂、交聚维酮和低取代的羟丙纤维素在料斗混合机中混合约120转。然后，将得到的混合物通过30目筛进行筛分。然后将筛分了的混合物在料斗混合机中混合约120转。使用滚压机用30kN的压力压制所述混合物。压制后，使用Frewitt Oscillator研磨所述混合物并经18目筛筛分，得到最终的内相或颗粒。将颗粒与经30目筛筛分的交聚维酮和滑石粉(外部赋形剂)在料斗混合机中混合约50转。然后，将得到的混合物与经30目筛筛分的硬脂酸镁(外部赋形剂)在料斗混合机中混合约50转。然后使用Fette 3090设备将得到的最终混合物压缩成片。使用Opadry包衣聚合物进行包衣，得到包衣片。实施例3至5在pH 6.8的溶出特性如图2所示，实施例6在pH 4.5的溶出特性如图3所示。
实施例：溶出度测试
在900ml的pH 6.8磷酸盐缓冲液中用桨法在50rpm测定各实施例的片剂的溶出度。
装置由以下部件组成：由玻璃或其他惰性、透明材料制成的有盖容器；发动机和作为搅拌元件的由叶片和轴形成的桨。所述容器部分浸入适合的、具有适宜尺寸的水浴中或置于加热套中。在测试过程中，水浴或加热套可维持容器内的温度在37±0.5°，并维持浴槽中液体处于恒定的平稳的运动。装置的部件，包括装置所处的环境，均不引起超过由平稳旋转的搅拌元件引起的运动的显著的运动、振荡或振动。可以观察样品和搅拌元件的装置具有以下尺寸和容量：高是160mm至210mm，内径是98mm至106mm。其侧壁在顶部有凸缘。可用适合的盖延缓蒸发。轴的安置使得其轴线在任何点离容器的垂直轴线不超过2mm并且平稳旋转而没有显著的摆动。叶片的垂直中心线通过轴的轴线，以便叶片的底部与轴的底部齐平。桨的设计如USP<711>图2所示。在测试过程中保持叶片与容器内底部间的距离为25±2mm。金属的或适合的惰性的坚硬的叶片和轴构成一个单独的实体。如果装置在测试过程中能保持稳定的使用，则可以使用适合的两部分的可拆卸设计。可用适合的惰性涂覆材料涂覆桨叶和轴。在叶片开始旋转前，可使剂量单位浸至容器的底部。如果剂量单位会漂浮，可将小的、未固定的非反应性材料、例如至多几匝金属螺旋线附于剂量单位上。可使用其他经确认的沉降设备。
将调节至pH 6.8±0.05的1L缓冲水溶液(通过将6.805g磷酸二氢钾和0.896g氢氧化钠溶于水中并用水稀释至1000ml，并用0.2M氢氧化钠或1M磷酸调节至pH 6.80±0.05，得到0.05M磷酸盐缓冲溶液；下文称之为“溶出介质”)置于装置的容器中，组配装置，将溶出介质平衡至37±0.5°，并移出温度计。将1个剂型(例如片剂或胶囊)置于装置上，注意除去剂型单位表面的气泡，并立即以50+2rpm的速度启动装置。在特定的时间间隔内(例如10、20、30、45、60、90和120分钟)或在所述的各个时间，从溶出介质表面和旋转的叶片顶部之间的、离容器壁不少于1cm的中间区域吸取样品(＞1ml)。[注意-用在37°的等体积的新鲜溶出介质代替被吸取的用于分析的等分试样，或者在可显示不必替换介质情况下，在计算时校正体积的变化。在测试过程中，保持容器是被盖住的，并且在适合的各时间点核实被测试的混合物的温度。]通过适合过滤器过滤样品，例如0.45μm PVDF过滤器(Millipore)，弃去滤液的最初几毫升(2至3ml)。通过HPLC或UV检测器进行分析。所述测试使用另外的剂型单位重复至少6次。
它们的溶出特性如图1和图2所示。在不到10分钟的时间内从实施例1和实施例2的片剂中均释放了超过90％的治疗剂，在不到20分钟的时间内从实施例3至5的片剂中均释放了超过70％的治疗剂。
通过实施上述方法并进行如下改变，还可使用上述方法在pH 4.5测试所述各实施例的片剂：
通过将13.61g的磷酸二氢钾溶于750ml的水，如果有必要时用0.1M氢氧化钠或用0.1M盐酸调节其pH，并用水稀释至1000.0ml，从而制备了pH 4.5的磷酸盐缓冲溶液。
在pH 4.5的溶出度测试条件：
条件
转速 75±3rpm
测试介质 磷酸盐缓冲溶液pH 4.5
测试介质的体积 1000ml
实施例6在pH 4.5的溶出特性如图3所示。在不到20分钟的时间内从实施例6的片剂中释放量超过80％的治疗剂。
实施例：药物动力学参数的测定
1)5至80mg剂量：
本研究采用两周期、平行组、使用递增的单剂量(5、20、80mg的LCZ696和40mg Diovan
(市售缬沙坦制剂)、安慰剂对照的设计，其剂量选择基于FDA探索性-IND指南。通过使用如上文所述制备的5mg和50mg的片剂以及对于20mg和80mg的剂量而言使用多片5mg和/或50mg含量的片剂，得到LCZ696的剂量。
为了能够比较在不同剂量水平时LCZ696和Diovan
二者中的缬沙坦的暴露，将缬沙坦的暴露(AUC)和Cmax值标准化至所施用的无水盐-游离-缬沙坦的实际量(通过mg-等价物(mg-equivalent)标准化)。将AUC0-24值计算为ng*h/ml/mg-等价物的缬沙坦，并比较几何平均值。施用LCZ696的缬沙坦的平均相对生物利用度明显高于施用Diovan
，就三个LCZ696群组的几何平均值而言，其比例是107％至249％。施用LCZ696后的缬沙坦暴露是剂量线性的，并且因为在3个群组间的剂量标准化的缬沙坦暴露没有统计学上的显著差异，所以将来自3个群组的数据合并(n＝24)，来得到与40mg Diovan
相比的LCZ696的缬沙坦相对生物利用度的集合的评价。表4总结了标准化至无水盐-游离-缬沙坦的mg-等价物的暴露(AUC)和Cmax值。
施用LCZ696时缬沙坦的吸收速度和程度高于施用Diovan
。施用LCZ696后缬沙坦的剂量-等价物标准化的Cmax高于施用Diovan后的数值(就AUC而言的几何平均值的比例是161％，90％CI：140-185％)。同样，观察到一种趋势，即相比于施用Diovan
后(平均2.4-3.0h)，施用LCZ696后缬沙坦的tmax(平均1.3-1.8h)更短。
表4对于每个群组以及集合的数据而言缬沙坦的剂量-标准化的药动学参数的总结
*基于缬沙坦的剂量-标准化的暴露，各群组之间没有统计学上的显著差异因此将三个群组的数据进行集合。
2)50至1200mg剂量：
本研究使用交叉的单-和多-递增剂量设计(随机，双盲，安慰剂对照，时间延迟(time-lagged)、平行组)来评价LCZ696在健康志愿者中的安全性、耐受性和药动学。对于该研究而言的剂量如下：对于单剂量群组为200、600、900和1200mg；对于多剂量群组为50、200、600和900mg，持续14天。
对于所有被测物的平均tmax和t1/2评价值与从以上各较低剂量的单剂量研究(即，上述研究)中获得的初期研究结果一致。
对于每日一次施用50-900mg LCZ696达14天的所有被测物而言，最小累积是明显的。
表5单剂量施用后就缬沙坦而言的LCZ696药动学参数的总结
tmax(h) Cmax ng/ml AUC0-24(ng.h/ml) t1/2(h)
200mg： 1.7 3309 16970 11.7
600mg： 1.9 7269 40645 16.6
900mg： 2.2 8374 53568 14.9
1200mg： 2.2 7448 60118 8.9
表6每日施用达14日后就缬沙坦而言的LCZ696药动学参数的总结
tmax(h) Cmaxng/ml AUC0-24(ng.h/ml) t1/2(h)
50mg： 1.6 1233 6935 15.2
200mg： 1.8 3990 21079 22.1
600mg： 2.2 8563 58876 22.6
900mg： 4.9 8960 54920 15.0
应理解虽然与本发明的详细说明一起描述了本发明，但是前述说明意欲说明而非限制由实施例限定的本发明的范围。其他方面、优点和变化包括在权利要求的范围内。
Claims (17)
1.固体口服剂型，其包含：
(a)浓度为组合物重量约4％至约90％的双重作用复合物；和
(b)至少一种可药用赋形剂。
2.固体口服剂型，其包含：
(a)每单位剂量的量为100、200或400mg的双重作用复合物；和
(b)至少一种可药用赋形剂。
3.权利要求1或3的固体口服剂型，其中所述双重作用复合物是超分子复合体。
4.权利要求3的固体口服剂型，其中所述超分子复合体是[3-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨基甲酰基)丙酸-(S)-3′-甲基-2′-(戊酰基{2”-(四唑-5-基负离子)联苯-4′-基甲基}氨基)丁酸]三钠半五水合物。
5.权利要求4的固体口服剂型，其中所述固体口服剂型是片剂。
6.权利要求5的固体口服剂型，其中所述片剂是速释制剂。
7.用于制备固体口服剂型的方法，其包括以下步骤：
(a)将双重作用复合物与至少一种可药用赋形剂混合以形成混合物；
(b)将所述混合物直接压缩为成为固体口服剂型。
和任选地将最终的混合物压缩为固体口服剂型。
8.用于制备固体口服剂型的方法，其包括以下步骤：将双重作用复合物与至少一种可药用赋形剂混合以形成混合物；压制、如滚压所述混合物；任选地与另外的可药用赋形剂混合，及任选地将最终的混合物压缩为固体口服剂型。
9.权利要求7或8的方法，其中所述双重作用复合物是超分子复合体。
10.权利要求7或8的方法，其中所述超分子复合体是[3-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨基甲酰基)丙酸-(S)-3′-甲基-2′-(戊酰基{2”-(四唑-5-基负离子)联苯-4′-基甲基}氨基)丁酸]三钠半五水合物。
11.通过权利要求7至10中任意一项的方法可得到的片剂。
12.通过滚压可得到的依据权利要求11的片剂。
13.递送治疗有效量的缬沙坦游离酸或其可药用盐的固体口服剂型，其包含以下各部分：
缬沙坦或其盐，及
(2R，4S)-5-联苯-4-基-5-(3-羧基-丙酰氨基)-2-甲基-戊酸或(2R，4S)-5-联苯-4-基-5-(3-羧基-丙酰氨基)-2-甲基-戊酸乙酯或其盐
其中所述口服剂型体外溶出特性为：30分钟后，平均约10％至平均约100％(以重量计)的缬沙坦游离酸或其可药用盐被释放。
14.依据权利要求13的固体口服剂型，其包含[3-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨基甲酰基)丙酸-(S)-3′-甲基-2′-(戊酰基{2”-(四唑-5-基负离子)联苯-4′-基甲基}氨基)丁酸]三钠半五水合物。
15.递送治疗有效量的缬沙坦游离酸或其可药用盐、以及载体介质的固体口服剂型，其包含以下各部分：
缬沙坦或其盐，及
(2R，4S)-5-联苯-4-基-5-(3-羧基-丙酰氨基)-2-甲基-戊酸或(2R，4S)-5-联苯-4-基-5-(3-羧基-丙酰氨基)-2-甲基-戊酸乙酯或其盐
其中在施用单个剂量的所述口服剂型后，所述剂型提供的缬沙坦游离酸吸收速度为tmax 1至2.2小时，和/或在施用单个剂量的所述口服剂型后，所述剂型提供了230至400ng·h/mL/mg-等价物的剂量-标准化的平均血浆暴露(AUC0-24)。
16.依据权利要求15的固体口服剂型，其包含[3-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨基甲酰基)丙酸-(S)-3′-甲基-2′-(戊酰基{2”-(四唑-5-基负离子)联苯-4′-基甲基}氨基)丁酸]三钠半五水合物。
17.用于增加缬沙坦游离酸的吸收速度和/或暴露的方法，所述方法包括向有需要的患者施用依据权利要求15或16的固体口服剂型。
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