JP6598985B2 - 新規の使用 - Google Patents
新規の使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6598985B2 JP6598985B2 JP2018511004A JP2018511004A JP6598985B2 JP 6598985 B2 JP6598985 B2 JP 6598985B2 JP 2018511004 A JP2018511004 A JP 2018511004A JP 2018511004 A JP2018511004 A JP 2018511004A JP 6598985 B2 JP6598985 B2 JP 6598985B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- valsartan
- molar ratio
- patient
- lcz696
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/225—Polycarboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
心血管疾患
高血圧症は、世界で年間940万例にのぼる心血管系(CV)死亡の原因であり、世界的に増大している年齢群である65歳以上の2/3を超える人々を冒している。高血圧症を処置すると、脳卒中、虚血性心疾患、心不全、慢性腎疾患およびおそらく認知低下を含む、血圧(BP)の上昇に関連する病的状態および死亡のリスクが低減されることがわかっている。作用機序の異なる複数の薬物クラスが利用可能であるにもかかわらず、高血圧症、特に収縮期血圧(SBP)は、依然として制御が不十分である。
LCZ696は、高血圧症および/または心不全などの心血管疾患の処置のために開発された、ファースト・イン・クラスのアンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬(ARNI)である。LCZ696を摂取すると、サクビトリル(AHU377;活性型LBQ657(2R,4S)−5−ビフェニル−4−イル−4−(3−カルボキシ−プロピオニルアミノ)−2−メチル−ペンタン酸に変換されるネプリライシン(中性エンドペプチダーゼ24.11、NEP)阻害薬(NEPi)プロドラッグである、(2R,4S)−5−ビフェニル−4−イル−4−(3−カルボキシ−プロピオニルアミノ)−2−メチル−ペンタン酸エチルエステル、別名N−(3−カルボキシ−1−オキソプロピル)−(4S)−(p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−2R−メチルブタン酸エチルエステル)と、アンジオテンシンII 1型(AT1)受容体を阻害するバルサルタンとに、モル比1:1で全身性曝露される。
全般的に見て、加齢している大動脈の血行動態性能を改善し、動脈硬化度および脈波伝播速度(PWV)を改善すなわち減少させ、それにより心血管イベントのリスクを減少させ、CV転帰を改善し、認知低下のリスクの減少および認知的な有益性の付与をそれぞれ行い、および/または脳血管イベントのリスクを減少させるニーズが依然として大きい。
高齢者における動脈硬化度の測定による、アンジオテンシン受容体遮断薬を伴うアンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬の前向き比較(PARAMETER)試験をデザインし、上腕SBPが上昇し、PPが広がっている高齢患者における、CASP、中心大動脈の血行動態および動脈硬化度の他の測定値、ならびに自由行動下血圧によって、LCZ696の効果を、ARBであるオルメサルタンと比較した。PPの広がりは、大動脈の硬化および大動脈加齢の進行を示すものであるため、登録基準として選んだ。その目的は、ARNIであるLCZ696が、収縮期高血圧症の高齢患者における動脈加齢の影響の一部を元に戻し、それにより大動脈圧および血行動態を改善することができるかどうかを判定することであった。
(i)バルサルタンまたはその薬学的に許容される塩と、
(ii)サクビトリルまたはその薬学的に許容される塩との
モル比1:1の組合せの治療有効量または予防有効量を含む。
[(A1)(A2)](Na+)y・xH2O(I)
(式中、
A1はアニオン型のバルサルタンであり、
A2はアニオン型のサクビトリルであり、
Na+はナトリウムイオンであり、
yは1〜3であり、および
xは0〜3である)
の化合物の形態で提供される。
本明細書を通して、および続く特許請求の範囲において、以下の用語は、別の意味が明確に述べられない限り、以下の意味で定義される。
(i)バルサルタンまたはその薬学的に許容される塩と、
(ii)サクビトリルまたはその薬学的に許容される塩と
を含む組合せであり、特に、三ナトリウム[3−((1S,3R)−1−ビフェニル−4−イルメチル−3−エトキシカルボニル−1−ブチルカルバモイル)プロピオネート−(S)−3’−メチル−2’−(ペンタノイル{2”−(テトラゾール−5−イルエート)ビフェニル−4’−イルメチル}アミノ)ブチレート]ヘミ五水和物(LCZ696)である、アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬(ARNi)を指す。
本発明は、実施例の項に一層詳細に説明されている臨床試験に基づき、LCZ696(すなわちモル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタン)が、収縮期高血圧症であり、脈圧が増加している高リスク高齢患者において、ARB(例えばオルメサルタン)より効果的に中心BPおよびPPを減少させることができることを示すものである。特に、動脈硬化度が最も進んだ患者において、LCZ696レジメンはまた、ARB単独より大幅にPWVを減少させる傾向にもあった。
したがって、本発明は、脈波伝播速度(PWV)の増加および脈圧(PP)の増加から選択される少なくとも1つの症状を示すヒト患者の動脈硬化度を低減する方法であって、前記患者に、アンジオテンシン受容体を遮断する治療薬とNEP酵素を阻害する治療薬との組合せの治療有効量または予防有効量を投与するステップを含む方法を包含する。
a)50mg用量のモル比1:1でのサクビトリルおよびバルサルタンは、サクビトリル24mgおよびバルサルタン26mgに相当し、
b)100mg用量のモル比1:1でのサクビトリルおよびバルサルタンは、サクビトリル49mgおよびバルサルタン51mgに相当し、および
c)200mg用量のモル比1:1でのサクビトリルおよびバルサルタンは、サクビトリル97mgおよびバルサルタン103mgに相当する。
a)50mg用量のモル比1:1でのサクビトリルおよびバルサルタンは、ほぼ56.6mgのLCZ696に相当し、
b)100mg用量のモル比1:1でのサクビトリルおよびバルサルタンは、ほぼ113.1mgのLCZ696に相当し、および
c)200mg用量のモル比1:1でのサクビトリルおよびバルサルタンは、ほぼ226.2mgのLCZ696に相当する。
− 本発明による使用のための医薬品を製造するための、本明細書に定義しているモル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタンを含む医薬組成物の使用、
− 本発明による、本明細書に定義しているモル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタンを含む医薬組成物の使用、
− 本発明による使用のための本明細書に定義しているモル比1:1のサクビトリルおよびバルサルタンを含む医薬組成物
に、等しく適用可能である。
本発明に関しては、「モル比1:1でのサクビトリルおよびバルサルタン」という用語は、治療有効量のモル比1:1の
(i)バルサルタンまたはその薬学的に許容される塩と、
(ii)サクビトリルまたはその薬学的に許容される塩と
を含む組合せを指す。
(i)バルサルタンと、
(ii)N−(3−カルボキシ−1−オキソプロピル)−(4S)−(p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−2R−メチルブタン酸エチルエステルまたはその薬学的に許容される塩、例えばナトリウム塩またはカルシウム塩と
を含む。
[(A1)(A2)](Na+)y・xH2O(I)
(式中、
A1はアニオン型のバルサルタンであり、
A2はアニオン型のサクビトリルであり、
Na+はナトリウムイオンであり、
yは1〜3であり、好ましくは1、2または3であり、および
xは0〜3であり、好ましくは0、0.5、1、1.5、2、2.5または3である)
の化合物の形態で提供される。
特に、本発明は以下の実施形態に関する。
a)50mg用量のモル比1:1でのサクビトリルおよびバルサルタンが、サクビトリル24mgおよびバルサルタン26mgに相当し、
b)100mg用量のモル比1:1でのサクビトリルおよびバルサルタンが、サクビトリル49mgおよびバルサルタン51mgに相当し、および
c)200mg用量のモル比1:1でのサクビトリルおよびバルサルタンが、サクビトリル97mgおよびバルサルタン103mgに相当する、
請求項14に記載の方法。
a)50mg用量のモル比1:1でのサクビトリルおよびバルサルタンが、ほぼ56.6mgのLCZ696に相当し、
b)100mg用量のモル比1:1でのサクビトリルおよびバルサルタンが、ほぼ113.1mgのLCZ696に相当し、および
c)200mg用量のモル比1:1でのサクビトリルおよびバルサルタンが、ほぼ226.2mgのLCZ696に相当する、
請求項15に記載の方法。
a)50mg用量のモル比1:1でのサクビトリルおよびバルサルタンが、サクビトリル24mgおよびバルサルタン26mgに相当し、
b)100mg用量のモル比1:1でのサクビトリルおよびバルサルタンが、サクビトリル49mgおよびバルサルタン51mgに相当し、および
c)200mg用量のモル比1:1でのサクビトリルおよびバルサルタンが、サクビトリル97mgおよびバルサルタン103mgに相当する、
請求項34に記載の使用のための医薬組成物。
a)50mg用量のモル比1:1でのサクビトリルおよびバルサルタンが、ほぼ56.6mgのLCZ696に相当し、
b)100mg用量のモル比1:1でのサクビトリルおよびバルサルタンが、ほぼ113.1mgのLCZ696に相当し、および
c)200mg用量のモル比1:1でのサクビトリルおよびバルサルタンが、ほぼ226.2mgのLCZ696に相当する、
請求項35に記載の使用のための医薬組成物。
a)50mg用量のモル比1:1でのサクビトリルおよびバルサルタンが、サクビトリル24mgおよびバルサルタン26mgに相当し、
b)100mg用量のモル比1:1でのサクビトリルおよびバルサルタンが、サクビトリル49mgおよびバルサルタン51mgに相当し、および
c)200mg用量のモル比1:1でのサクビトリルおよびバルサルタンが、サクビトリル97mgおよびバルサルタン103mgに相当する、
請求項54に記載の医薬組成物の使用。
a)50mg用量のモル比1:1でのサクビトリルおよびバルサルタンが、ほぼ56.6mgのLCZ696に相当し、
b)100mg用量のモル比1:1でのサクビトリルおよびバルサルタンが、ほぼ113.1mgのLCZ696に相当し、および
c)200mg用量のモル比1:1でのサクビトリルおよびバルサルタンが、ほぼ226.2mgのLCZ696に相当する、
請求項55に記載の医薬組成物の使用。
LCZ696は、超分子複合体である三ナトリウム[3−((1S,3R)−1−ビフェニル−4−イルメチル−3−エトキシカルボニル−1−ブチルカルバモイル)プロピオネート−(S)−3’−メチル−2’−(ペンタノイル{2”−(テトラゾール−5−イルエート)ビフェニル−4’−イルメチル}アミノ)ブチレート]ヘミ五水和物を指す。この化合物およびその医薬組成物は、国際公開第2007/056546号パンフレットおよび同第2009/061713号パンフレットに既に開示されており、これらの調製の教示は、参照により本明細書に組み込まれる。
オルメサルタンは市販の供給源から購入することができる。オルメサルタンは高血圧症の処置用に認可されている。
これは、12カ国(欧州、南米、アジアおよび米国にわたる)の50施設が関与する52週間の試験であった。この試験には、スクリーニング期、プラセボ導入期、およびLCZ696単剤治療での12週間の初期二重盲検処置期、次いで40週間の二重盲検拡大期を含めた。患者を無作為化して、4週間、1日1回LCZ696を200mgまたはオルメサルタンを20mg投与し、次いで次の8週間は、初期用量を2倍まで強制漸増した。12週間後、BPを制御していない患者(msSBP>140mmHgおよび/または平均座位拡張期血圧[msDBP]>90mmHg)には、追加の降圧薬(アムロジピン[2.5〜5.0mg]、およびその後必要に応じてヒドロクロロチアジド[6.25〜25.0mg])の使用を、4週間の間隔で24週目まで認めた。
無作為時に、本態性高血圧症(未処置または降圧薬で処置)の高齢患者(60歳以上)ならびにmsSBPが≧150mmHgおよび<180mmHgである患者を、試験の組み入れに適格とする。未処置の患者(新たに診断された場合またはスクリーニング前の4週間に降圧薬で処置されていない場合)は、スクリーニングおよび無作為化時にmsSBPが≧150mmHgおよび<180mmHgでなければならないが、その一方で、スクリーニング前の4週間に降圧薬で処置されている患者は、ウォッシュアウト/プラセボ導入から1週間または2週間後にmsSBPが≧140mmHgおよび<180mmHg、ならびに無作為化時に≧150mmHgおよび<180mmHgでなければならない。患者全員が、無作為化時にPPが>60mmHgでなければならない。悪性または重度の高血圧症、高血圧症の副因、スクリーニング前3カ月間の心房細動もしくは心房粗動の既往歴、または心電図での活発な心房細動もしくは心房粗動、スクリーニング前12カ月間のCV疾患(例えば心筋梗塞)の既往歴、および重度の腎障害のエビデンス(例えば、推定糸球体濾過量[eGFR]<30ml/分/1.73m2)がある患者は除外される−ボックス1および2に組み入れ基準および除外基準をそれぞれまとめている。いずれの試験関連手順を開始するにしても、その前に、患者はインフォームドコンセントを書面で提出しなければならない。
試験デザインの詳細はWilliams B, Cockcroft JR, Kario K, Zappe DH, et al. BMJ Open. 2014 Feb 4;4(2)の中で公開された。この文献の内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
試験の主要目的は、12週間の処置後に平均CASPを減少させることにおける、オルメサルタンベースの処置レジメンに対するLCZ696ベースの処置レジメンの優位性を実証することであった。優位性試験はまた、重要な副次有効性評価、すなわち12週間の処置後の平均中心大動脈PP(CAPP)の減少、および他の副次有効性評価、例えば52週間の処置後の平均CASPおよびCAPPのためにも計画される。平均aPWV、msSBP、msDBP、msPP、平均自由行動下(ma)BP、maPP、およびMAPもまた、12週間の処置後および52週間の処置後に測定されることになる。
SphygmoCor X−CELシステム(AtCor Medical、Sydney、Australia)が使用されており、有効性が認められている一般化伝達関数(GTF)を使用して、上行大動脈圧の波形が上腕の波形から非侵襲的に導き出される。22 適切な大きさに作られたBPカフがコンピュータおよびソフトウェアに連結され、CASP、CAPP、圧増大およびAIxが、システムソフトウェアによる波形の解析から決定される。
安全性および忍容性の評価には、全有害事象(AE)および併用薬または重要な非薬物治療の定期的なモニタリングおよび記録が含まれる。日常的な血液化学検査、白血球百分率を伴う血球数、および尿解析の評価、身体検査、心電図(ECG)、ならびにバイタルサインのモニタリングが一定間隔で実施されることになる。
1群当たり183名の試験終了者という症例数を目標とする。これは有効性の主要変数である12週目の平均CASPのベースラインからの変化に基づいて、標準偏差を19mmHgと仮定して計算される。症例数は、12週目のエンドポイントで、LCZ696をベースにした処置レジメンとオルメサルタンをベースにした処置レジメンとを優位性の評価において比較する際に統計的有意性を検出するために、検出力90%を確保するように計算される。15%脱落率を仮定すると、無作為化されるべき全目標症例数は患者数432名となる(1群当たり216名)。12週目のエンドポイントでの主要変数は、処置および地域を因子とし、ベースラインを共変数とする、二元配置共分散解析(ANCOVA)を使用して解析することになる。12週目のエンドポイントでの平均CAPPは、主要有効性解析に使用される同タイプのANCOVAモデルを使用して解析することになる。この解析には0.05レベルの両側有意性が使用され、処置の差には95%信頼区間が付与されることになる。
対象
合計454名の患者を無作為化して試験を行い、そのうち367名(80.8%)が初期および拡大の二重盲検処置期(52週間)を終了した。52週間の試験期間中に中止した患者のパーセンテージは処置群間でほぼ同等であった。概して、中止の主因は、患者または保護者が試験からの脱落を決定したことによるもの(6.8%)、およびいずれかの有害事象によるもの(AE、5.9%)であった。
主要目的は、本態性高血圧症の高齢患者におけるLCZ696レジメンの有効性を、12週間の処置後に、平均CASPの減少が、対応するオルメサルタンレジメンの平均CASPの減少より優れているという仮説を検証することによって評価することであった。
オルメサルタンレジメンに対するLCZ696の優位性は、12週目のエンドポイントでの平均CPPにおけるベースラインからの変化が、オルメサルタン群では−3.96mmHgであったのと比較して、LCZ696群では−6.41mmHgであったため、実現された(表4および図1右側)。処置群間の差は、LCZ696に有利なように統計的に有意であった(LSMの差:−2.45mmHg;p=0.012)。
52週目のエンドポイントでの平均CASPにおけるベースラインからの変化は、LCZ696群(−16.18mmHg)の方がオルメサルタン群(−14.70mmHg)と比較して数値的に高かった(表5)。しかしながら、処置群間の差はLCZ696に対して統計的に有意ではなかった。
52週目のエンドポイントでの平均CPPにおけるベースラインからの変化は、LCZ696群(−7.16mmHg)の方がオルメサルタン群(−6.65mmHg)と比較して数値的に高かった(表6)。しかしながら、処置群間の差はLCZ696に対して統計的に有意ではなかった。
12週目および52週目のベースラインからの血行動態の変化をすべて表7に要約している。図2は12週目の上腕SBPおよびPPの変化を示す。さらに図3は12週目および52週目のPWVのベースラインからの変化を示す。
図4は、52週目のPWVおよび上腕SBPの変化−PWV四分位解析を示す。PWV四分位群:Q1<8.8m/秒;Q2<10.2m/秒;Q3<11.4m/秒;Q4≧11.4m/秒;処置間比較には、ベースラインおよび52週目に有効なPWVを有する患者の一対解析を利用する;ANCOVAモデルには、予測因子として、処置、地域、ベースラインPWVを含めた;PWV、脈波伝播速度;SBP、収縮期血圧。
試験は、12週間の単剤治療後に、LCZ696 400mg/日がオルメサルタン40mg/日より大幅にCASPおよびCPPを低下させる優位性を実証するというその主要目的に合致した。
PARAMETER試験は、収縮期高血圧症であり、脈圧が増加している高リスク高齢患者において、LCZ696がARBより効果的に中心BPおよびPPを減少させる能力を実証した初の無作為化試験となった。
本発明は以下の態様を包含し得る。
[1] 脈波伝播速度(PWV)の増加および脈圧(PP)の増加から選択される少なくとも1つの症状を示すヒト患者の動脈硬化度の低減における使用のための、バルサルタンとサクビトリルとのモル比1:1での組合せの治療有効量または予防有効量を含む医薬組成物。
[2] 前記使用が、認知障害、心血管イベント、脳血管イベントおよびこれらの組合せから選択される障害または疾患を処置、予防またはそれに見舞われるリスクを低減するためである、上記[1]に記載の使用のための医薬組成物。
[3] (a)前記認知障害が、軽度認知障害、加齢性認知機能低下およびアルツハイマー病からなる群から選択され、
(b)前記心血管イベントが、心血管系死亡、心筋梗塞(MI)、心房細動、不安定狭心症による入院、急性冠症候群、他の非冠状動脈虚血性イベント(一過性脳虚血発作または虚血肢)、任意の血管再建術(冠状動脈および非冠状動脈)、心不全による入院または入院延長、および冠状動脈血管再建術からなる群から選択され、
(c)前記脳血管イベントが脳卒中である、
上記[2]に記載の使用のための医薬組成物。
[4] 脈波伝播速度(PWV)の増加が、10m/秒を超える、好ましくは11m/秒を超える、より一層好ましくは12m/秒を超える、頚動脈大腿動脈間大動脈PWVと定義される、上記[1]から[3]のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。
[5] 脈圧(PP)の増加が、60mmHgを超える、好ましくは65mmHgを超える、一層好ましくは70mgHgを超える、上腕の脈圧の広がりと定義される、上記[1]から[4]のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。
[6] 前記患者がまた、50mgHgを超える、好ましくは55mgHgを超える、より一層好ましくは60mgHgを超える、中心大動脈脈圧(CPP)と定義されるCPPの増加も有している、上記[1]から[5]のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。
[7] 前記患者が60歳以上である、上記[1]から[6]のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。
[8] 前記患者が本態性高血圧症の診断を受けており、特に、前記患者の平均座位収縮期血圧(msSBP)が≧150および<180mmHgである、上記[1]から[7]のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。
[9] 前記サクビトリルとバルサルタンとのモル比1:1での組合せが、三ナトリウム[3−((1S,3R)−1−ビフェニル−4−イルメチル−3−エトキシカルボニル−1−ブチルカルバモイル)プロピオネート−(S)−3’−メチル−2’−(ペンタノイル{2”−(テトラゾール−5−イルエート)ビフェニル−4’−イルメチル}アミノ)ブチレート]ヘミ五水和物(LCZ696)の化合物の形態で送達される、上記[1]から[8]のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
[10] サクビトリルとバルサルタンとのモル比1:1での組合せの前記治療有効量または予防有効量が、1日1回または2回、50mg、100mgまたは200mgの個別用量で前記患者に投与される、上記[1]から[9]のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
[11] a)50mg用量のモル比1:1でのサクビトリルおよびバルサルタンが、サクビトリル24mgおよびバルサルタン26mgに相当し、
b)100mg用量のモル比1:1でのサクビトリルおよびバルサルタンが、サクビトリル49mgおよびバルサルタン51mgに相当し、および
c)200mg用量のモル比1:1でのサクビトリルおよびバルサルタンが、サクビトリル97mgおよびバルサルタン103mgに相当する、
上記[10]に記載の使用のための医薬組成物。
[12] 前記医薬組成物が、1種または複数の薬学的に許容される担体をさらに含む、上記[1]から[11]のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
[13] 前記患者が、再発性の心血管イベントを予防またはそれに見舞われるリスクを低減するための標準治療処置を同時に受けている、上記[1]から[12]のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
[14] 前記標準治療処置が、固定用量のβ遮断薬、アルドステロン拮抗薬、および/または利尿薬による処置を含む、上記[13]に記載の使用のための医薬組成物。
[15] 前記標準治療処置が、固定用量のβ遮断薬および任意選択によりアルドステロン拮抗薬による処置を含む、上記[14]に記載の使用のための医薬組成物。
Claims (12)
- 認知障害、心血管イベント、脳血管イベントおよびこれらの組合せから選択される障害または疾患を処置、予防またはそれに見舞われるリスクを低減するためにヒト患者の動脈硬化度を低減するための、バルサルタンとサクビトリルとのモル比1:1での組合せの治療有効量または予防有効量を含む医薬組成物であって、
前記患者が、(i)12m/秒を超える頚動脈大腿動脈間大動脈PWVと定義される脈波伝播速度(PWV)の増加および(ii)60mmHgを超える上腕の脈圧の広がりと定義される脈圧(PP)の増加を示し、
前記患者が60歳以上であり、
前記患者が、平均座位収縮期血圧(msSBP)が≧150および<180mmHgである本態性高血圧症と診断されている、医薬組成物。 - (a)前記認知障害が、軽度認知障害、加齢性認知機能低下およびアルツハイマー病からなる群から選択され、
(b)前記心血管イベントが、心血管系死亡、心筋梗塞(MI)、心房細動、不安定狭心症による入院、急性冠症候群、一過性脳虚血発作または虚血肢、任意の冠状動脈または非冠状動脈血管再建術、心不全による入院または入院延長、および冠状動脈血管再建術からなる群から選択され、
(c)前記脳血管イベントが脳卒中である、
請求項1に記載の医薬組成物。 - 前記心血管イベントが、心筋梗塞(MI)、心房細動、および心不全による入院または入院延長からなる群から選択される、請求項2に記載の医薬組成物。
- 脈圧(PP)の増加が、65mmHgを超える、好ましくは70mgHgを超える、上腕の脈圧の広がりと定義される、請求項1から3のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記患者がまた、50mgHgを超える、好ましくは55mgHgを超える、より一層好ましくは60mgHgを超える、中心大動脈脈圧(CPP)と定義されるCPPの増加も有している、請求項1から4のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記サクビトリルとバルサルタンとのモル比1:1での組合せが、三ナトリウム[3−((1S,3R)−1−ビフェニル−4−イルメチル−3−エトキシカルボニル−1−ブチルカルバモイル)プロピオネート−(S)−3’−メチル−2’−(ペンタノイル{2”−(テトラゾール−5−イルエート)ビフェニル−4’−イルメチル}アミノ)ブチレート]ヘミ五水和物(LCZ696)の化合物の形態で送達される、請求項1から5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- サクビトリルとバルサルタンとのモル比1:1での組合せの前記治療有効量または予防有効量が、1日1回または2回、50mg、100mgまたは200mgの個別用量で前記患者に投与される、請求項1から6のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- a)50mg用量のモル比1:1でのサクビトリルおよびバルサルタンが、サクビトリル24mgおよびバルサルタン26mgに相当し、
b)100mg用量のモル比1:1でのサクビトリルおよびバルサルタンが、サクビトリル49mgおよびバルサルタン51mgに相当し、および
c)200mg用量のモル比1:1でのサクビトリルおよびバルサルタンが、サクビトリル97mgおよびバルサルタン103mgに相当する、
請求項7に記載の医薬組成物。 - 前記医薬組成物が、1種または複数の薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項1から8のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記患者が、再発性の心血管イベントを予防またはそれに見舞われるリスクを低減するための標準治療処置を同時に受けている、請求項1から9のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記標準治療処置が、固定用量のβ遮断薬、アルドステロン拮抗薬、および/または利尿薬による処置を含む、請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記標準治療処置が、固定用量のβ遮断薬および任意選択によりアルドステロン拮抗薬による処置を含む、請求項11に記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201562211075P | 2015-08-28 | 2015-08-28 | |
US62/211,075 | 2015-08-28 | ||
PCT/IB2016/055045 WO2017037577A1 (en) | 2015-08-28 | 2016-08-24 | New use |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2018525428A JP2018525428A (ja) | 2018-09-06 |
JP6598985B2 true JP6598985B2 (ja) | 2019-10-30 |
Family
ID=56896740
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018511004A Active JP6598985B2 (ja) | 2015-08-28 | 2016-08-24 | 新規の使用 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10596151B2 (ja) |
EP (1) | EP3355880A1 (ja) |
JP (1) | JP6598985B2 (ja) |
WO (1) | WO2017037577A1 (ja) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2019008485A1 (en) | 2017-07-06 | 2019-01-10 | Mankind Pharma Ltd | FIXED DOSE PHARMACEUTICAL COMPOSITION BASED ON VALSARTAN AND SACUBITRIL |
US20210177803A1 (en) | 2018-08-23 | 2021-06-17 | Novartis Ag | New pharmaceutical use for the treatment of heart failure |
WO2020039394A1 (en) | 2018-08-24 | 2020-02-27 | Novartis Ag | New drug combinations |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE122007000050I1 (de) | 1990-02-19 | 2007-11-08 | Novartis Ag | Acylverbindungen |
US5217996A (en) | 1992-01-22 | 1993-06-08 | Ciba-Geigy Corporation | Biaryl substituted 4-amino-butyric acid amides |
AU2003206738C1 (en) | 2002-01-17 | 2020-01-30 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions comprising valsartan and NEP inhibitors |
AR057882A1 (es) | 2005-11-09 | 2007-12-26 | Novartis Ag | Compuestos de accion doble de bloqueadores del receptor de angiotensina e inhibidores de endopeptidasa neutra |
MY153730A (en) | 2007-11-06 | 2015-03-13 | Novartis Ag | Dual-acting pharmaceutical compositions based on superstructures of angiotensin receptor antagonist/blocker (arb) and neutral endopeptidase (nep) inhibitor |
WO2014029848A1 (en) | 2012-08-24 | 2014-02-27 | Novartis Ag | Nep inhibitors for treating diseases characterized by atrial enlargement or remodeling |
-
2016
- 2016-08-24 EP EP16763586.1A patent/EP3355880A1/en active Pending
- 2016-08-24 US US15/755,733 patent/US10596151B2/en active Active
- 2016-08-24 JP JP2018511004A patent/JP6598985B2/ja active Active
- 2016-08-24 WO PCT/IB2016/055045 patent/WO2017037577A1/en active Application Filing
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US10596151B2 (en) | 2020-03-24 |
EP3355880A1 (en) | 2018-08-08 |
WO2017037577A1 (en) | 2017-03-09 |
US20190022063A1 (en) | 2019-01-24 |
JP2018525428A (ja) | 2018-09-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11135192B2 (en) | Inhibitors for treating diseases characterized by atrial enlargement or remodeling | |
JP6097888B2 (ja) | 新規使用 | |
EP4212152A1 (en) | Sacubitril-valsartan dosage regimen for treating heart failure | |
US20160206597A1 (en) | New Use | |
JP6598985B2 (ja) | 新規の使用 | |
RU2809222C2 (ru) | Ингибиторы nep для лечения заболеваний, характеризующихся увеличением или ремоделированием предсердия | |
JP2005527462A (ja) | リポジストロフィーの治療 | |
TW201330848A (zh) | 治療黑種病人高血壓之方法 | |
Mazza et al. | BLOOD PRESSURE-LOWERING EFFECT OF ALISKIREN AND ITS ROLE ON CARDIAC AND RENAL DAMAGE IN HIGH-RISK HYPERTENSIVE SUBJECTS: A 12-MONTHS STUDY: PP. 15.403 | |
Poponina et al. | MODERN APPROACHES TO PREVENTION OF THROMBOTIC COMPLICATIONS IN HYPERTENSIVE PATIENTS WITH ACUTE CORONARY SYNDROME WITHOUT ST-SEGMENT ELEVATION: PP. 15.405 | |
Hoshide et al. | HIGH SENSITIVE CARDIAC TROPONIN T IS USEFUL FOR STRATIFICATION OF HYPERTENSIVE TREATMENT: PP. 15.404 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180413 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20180413 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20190226 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20190523 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20190726 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190801 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20190903 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20191001 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6598985 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R153 | Grant of patent term extension |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R153 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |