JP2018525428A - 新規の使用 - Google Patents

Abstract

本発明は、脈波伝播速度（ＰＷＶ）の増加および脈圧（ＰＰ）の増加から選択される少なくとも１つの症状を示すヒト患者の動脈硬化度を低減するための方法および医薬組成物であって、前記患者への、アンジオテンシン受容体を遮断する治療薬とＮＥＰ酵素を阻害する治療薬との組合せ、特にサクビトリルまたはその薬学的に許容される塩とバルサルタンまたはその薬学的に許容される塩とのモル比１：１での組合せの治療有効量または予防有効量の投与を含む、方法および医薬組成物に関する。

Description

本発明は、脈波伝播速度（ＰＷＶ）の増加および脈圧（ＰＰ）の増加から選択される少なくとも１つの症状を示すヒト患者の動脈硬化度を低減するための方法および医薬組成物であって、前記患者への、アンジオテンシン受容体を遮断する治療薬とＮＥＰ酵素を阻害する治療薬との組合せ、特にサクビトリルまたはその薬学的に許容される塩とバルサルタンまたはその薬学的に許容される塩とのモル比１：１での組合せの治療有効量または予防有効量の投与を含む、方法および医薬組成物に関する。

発明の背景
心血管疾患
高血圧症は、世界で年間９４０万例にのぼる心血管系（ＣＶ）死亡の原因であり、世界的に増大している年齢群である６５歳以上の２／３を超える人々を冒している。高血圧症を処置すると、脳卒中、虚血性心疾患、心不全、慢性腎疾患およびおそらく認知低下を含む、血圧（ＢＰ）の上昇に関連する病的状態および死亡のリスクが低減されることがわかっている。作用機序の異なる複数の薬物クラスが利用可能であるにもかかわらず、高血圧症、特に収縮期血圧（ＳＢＰ）は、依然として制御が不十分である。

ＳＢＰは通常、小児期から生涯にわたって増加するが、一方、拡張期ＢＰ（ＤＢＰ）は比較的一定のままであるか、または５０〜６０歳を超えると減少する。生涯にわたるＢＰの変化パターンは異なる病理を反映する。若年層では、高血圧症の主な原因は、心拍出量が相対的に増加および／または末梢血管抵抗が増加する結果として、ＤＢＰおよび平均動脈圧（ＭＡＰ）が増加することである。他方で、中年を過ぎた高年層では、大弾性動脈、特に大動脈の硬化度の増大に関連している。

動脈の硬化は大動脈の特性インピーダンスに悪影響を与え、心仕事量の増加を必要とし、脈波伝播速度（ＰＷＶ）が増加するせいで収縮期に送り出される一回拍出量が増えるため、ＳＢＰが上昇する。ＤＢＰもまた、弾性収縮力が低下するため減少し、血流の減少を招き、このためＭＡＰにおけるいずれの変化からも独立して、脈圧（ＰＰ）が増加する。ＰＷＶは、死亡、心筋梗塞（ＭＩ）、脳卒中、心房細動、認知低下および腎機能障害を含むＣＶ転帰の独立予測因子であることがわかっており、より特定すると、大動脈硬化度のロバストな尺度である大動脈ＰＷＶ（ａＰＷＶ）は、有害なＣＶ転帰を予測することがわかっている。

動脈が加齢および硬化すると、その結果として他に、大動脈基部から末梢動脈にかけてＳＢＰおよびＰＰの増幅が減少する。健常な動脈系では、中心大動脈収縮期圧（ＣＡＳＰ）およびＰＰは、これらが末梢に向かって移動するにつれて増幅され、それにより、上腕収縮期圧の測定値は、通常、対応する大動脈基部圧より１０〜１２ｍｍＨｇ高い。加齢に伴い、この増幅が減少し、上腕ＳＢＰおよびＰＰの測定値は対応する大動脈基部圧に徐々に近くなる。一部の研究は、中心圧の方が末梢ＢＰより、末端器官損傷およびＣＶリスク（例えば冠状動脈アテローム性硬化症、頚動脈内膜中膜厚、左室（ＬＶ）肥大および左室（ＬＶ）拡張機能の広がり）と近い相関性をもち得ることを示している。

これらの所見は、血圧を降下させるために使用される処置が、上腕圧に比べて大動脈圧に、および動脈硬化度それ自体にも特異的に影響し得るのかどうかという興味深い問題を提起する。ＢＰ降下薬物は、中心大動脈圧（ＣＡＰ）および上腕ＢＰに顕著な特異的効果をもち得ることが実証されている。これらの効果は、波形形態に対するその効果の影響、および上腕圧に比べて中心圧の方での大幅な低減という点で、機能的抗加齢効果を模倣するものである。興味深いことに、大動脈圧を降下させる点で最低効果の薬物クラスであるβ遮断薬は、高齢患者の脳卒中のリスクを低減する点で最低効果のクラスでもあるようであった。このことは、上腕圧に比べて大動脈圧をより効果的に降下させることが臨床的に重要であり得るという概念の裏付けとなる。

上記に引用した知見があるにもかかわらず、ＳＢＰを制御することは、依然として、高血圧症の臨床管理において最も重要な未対処のニーズである。加齢に伴うＳＢＰおよびＰＰの上昇は、動脈の硬化および硬化した大動脈を通過するインピーダンスの増加に強く関係しているようである。これにより、大動脈の硬化を標的とし、特性インピーダンスを減少させる処置は、特に収縮期圧を減少させるのに有効であろうことが示唆される。この概念を初期に証明したのは、ネプリライシンとアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）とを同時に阻害するバソペプチダーゼ阻害薬であるオマパトリラトを用いた試験であった。ネプリライシンを阻害すると、ナトリウム利尿ペプチド（ＮＰ）の分解が遮断されることによって、ＮＰのレベルが高くなる。ＮＰは血管拡張作用を有し、大動脈硬化度を低減し、特性インピーダンスを改善し、それにより、ＳＢＰおよびＰＰを減少させることが可能である。オマパトリラトを用いた試験では、１２週間の治療の後、ＢＰ低下の効果に加えて、エナラプリルと比較して大動脈の特性インピーダンスの大幅な改善が示されている。大動脈の機能に対するこの有益性はまた、高血圧症の患者のＳＢＰおよびＰＰの低下についての印象的なデータにもつながっていた。

オマパトリラトは安全性に対する懸念のため取り下げられたが、ネプリライシンとレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系（ＲＡＡＳ）の同時阻害についての概念実証が確立され、それは大動脈の血行動態を改善するための魅力ある処置戦略になり得る可能性があった。ＮＰレベルの増加はまた、ナトリウム利尿を促進し、交感神経緊張を低減し、抗増殖性効果および抗肥大性効果を伴い、アルドステロン分泌も阻害する。同時に、ＲＡＡＳの抑制はネプリライシン阻害を補完するであろうし、これにより、血管収縮が弱められ、ナトリウムおよび水の滞留が減少し、またＣＶ肥大および有害なリモデリングの発症も抑制される。

したがって、高血圧症の処置における大きな課題はＳＢＰを減少させることであり、利用可能な証拠は、加齢した大動脈の血行動態性能を改善することによってこれを実現することが可能であることを示唆している。

サクビトリルおよびバルサルタン（ＬＣＺ６９６）
ＬＣＺ６９６は、高血圧症および／または心不全などの心血管疾患の処置のために開発された、ファースト・イン・クラスのアンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬（ＡＲＮＩ）である。ＬＣＺ６９６を摂取すると、サクビトリル（ＡＨＵ３７７；活性型ＬＢＱ６５７（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−（３−カルボキシ−プロピオニルアミノ）−２−メチル−ペンタン酸に変換されるネプリライシン（中性エンドペプチダーゼ２４．１１、ＮＥＰ）阻害薬（ＮＥＰｉ）プロドラッグである、（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−（３−カルボキシ−プロピオニルアミノ）−２−メチル−ペンタン酸エチルエステル、別名Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−２Ｒ−メチルブタン酸エチルエステル）と、アンジオテンシンＩＩ １型（ＡＴ１）受容体を阻害するバルサルタンとに、モル比１：１で全身性曝露される。

軽度から中等度の本態性高血圧症の患者にＬＣＺ６９６を１日１回１００、２００および４００ｍｇ使用すると、対応する用量のバルサルタン単独（１６０および３２０ｍｇ）よりＢＰの減少が大きく、忍容性が高かったことが示されている[Ruilope LM, Dukat A, Bohm M, et al. Lancet 2010; 375: 1255-66]。ＬＣＺ６９６は、バルサルタンと比較して特に上腕ＳＢＰおよびＰＰの減少において有効であった。さらに、駆出率が保持されている心不全の患者において、ＬＣＺ６９６は、左室（ＬＶ）壁張力のバイオマーカーであるＮ末端プロＢ型ナトリウム利尿ペプチド（ＮＴ−プロＢＮＰ）を、１２週時点でバルサルタン単独より大幅に減少させることが示され、忍容性が高かった[Solomon SD, Zile M, Pieske B, et al. Lancet 2012; 380: 1387-95]。

本明細書に開示している化合物および医薬組成物は、サクビトリルとバルサルタンとの組合せを含み、その化合物または医薬組成物は、国際公開第２００３／０５９３４５号パンフレット、同第２００７／０５６５４６号パンフレット、同第２００９／０６１７１３号パンフレットおよび同第２０１４／０２９８４８号パンフレットに既に開示されており、これらの文献は参照により本明細書に組み込まれる。

ニーズ
全般的に見て、加齢している大動脈の血行動態性能を改善し、動脈硬化度および脈波伝播速度（ＰＷＶ）を改善すなわち減少させ、それにより心血管イベントのリスクを減少させ、ＣＶ転帰を改善し、認知低下のリスクの減少および認知的な有益性の付与をそれぞれ行い、および／または脳血管イベントのリスクを減少させるニーズが依然として大きい。

発明の概要
高齢者における動脈硬化度の測定による、アンジオテンシン受容体遮断薬を伴うアンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬の前向き比較（ＰＡＲＡＭＥＴＥＲ）試験をデザインし、上腕ＳＢＰが上昇し、ＰＰが広がっている高齢患者における、ＣＡＳＰ、中心大動脈の血行動態および動脈硬化度の他の測定値、ならびに自由行動下血圧によって、ＬＣＺ６９６の効果を、ＡＲＢであるオルメサルタンと比較した。ＰＰの広がりは、大動脈の硬化および大動脈加齢の進行を示すものであるため、登録基準として選んだ。その目的は、ＡＲＮＩであるＬＣＺ６９６が、収縮期高血圧症の高齢患者における動脈加齢の影響の一部を元に戻し、それにより大動脈圧および血行動態を改善することができるかどうかを判定することであった。

驚くべきことに、この試験により、収縮期高血圧症であり、脈圧が増加している高リスク高齢患者において、ＬＣＺ６９６がＡＲＢより効果的に中心ＢＰおよびＰＰを減少させる能力が示された。特に、動脈硬化度が最も進んだ患者において、ＬＣＺ６９６レジメンはまた、ＡＲＢより大幅にＰＷＶを減少させる傾向にもあった。これらの結果により、ＬＣＺ６９６が中心大動脈の血行動態および機能に有益な効果をもたらし、ＲＡＳ遮断単独で観察されるものを超える治療上の利点をもたらし得ることが示唆されている。

したがって、本開示は、第１の態様において、脈波伝播速度（ＰＷＶ）の増加および脈圧（ＰＰ）の増加から選択される少なくとも１つの症状を示すヒト患者の動脈硬化度を低減する方法であって、前記患者に、アンジオテンシン受容体を遮断する治療薬とＮＥＰ酵素を阻害する治療薬との組合せの治療有効量または予防有効量を投与するステップを含む方法を対象とする。特に、本方法は、認知障害、心血管イベント、脳血管イベントおよびこれらの組合せから選択される障害または疾患を処置、予防またはそれに見舞われるリスクを低減するための方法である。

このようなアンジオテンシン受容体を遮断する治療薬とＮＥＰ酵素を阻害する治療薬との組合せは、例えば、本明細書に定義しているアンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬（ＡＲＮｉ）、または本明細書に定義している、アンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）バルサルタンと中性エンドペプチダーゼ阻害薬（ＮＥＰｉ）サクビトリルとのモル比１：１での組合せの、治療有効量または予防有効量を含む医薬組成物である。

前記医薬組成物は、
（ｉ）バルサルタンまたはその薬学的に許容される塩と、
（ｉｉ）サクビトリルまたはその薬学的に許容される塩との
モル比１：１の組合せの治療有効量または予防有効量を含む。

一実施形態では、前記組合せは式（Ｉ）
［（Ａ_１）（Ａ_２）］（Ｎａ^＋）_ｙ・ｘＨ_２Ｏ（Ｉ）
（式中、
Ａ_１はアニオン型のバルサルタンであり、
Ａ_２はアニオン型のサクビトリルであり、
Ｎａ^＋はナトリウムイオンであり、
ｙは１〜３であり、および
ｘは０〜３である）
の化合物の形態で提供される。

その一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、三ナトリウム［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２”−（テトラゾール−５−イルエート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］ヘミ五水和物（ＬＣＺ６９６）である。

一実施形態では、医薬組成物は１種または複数の薬学的に許容される担体をさらに含む。

第２の態様において、本発明は、脈波伝播速度（ＰＷＶ）の増加および脈圧（ＰＰ）の増加から選択される少なくとも１つの症状を示すヒト患者の動脈硬化度の低減のための医薬品を製造するための、上記に定義した医薬組成物の使用を対象とする。

第３の態様において、本発明は、脈波伝播速度（ＰＷＶ）の増加および脈圧（ＰＰ）の増加から選択される少なくとも１つの症状を示すヒト患者の動脈硬化度の低減における使用のための、上記に定義した医薬組成物を対象とする。

第４の態様において、本発明は、脈波伝播速度（ＰＷＶ）の増加および脈圧（ＰＰ）の増加から選択される少なくとも１つの症状を示すヒト患者の動脈硬化度を低減するための、上記に定義した医薬組成物の使用を対象とする。

本開示のさらなる特徴および利点は、以下の本発明の詳細な説明から明らかになるであろう。

主要評価項目および副次評価項目：１２週目の平均ＣＡＳＰおよびＣＰＰのベースラインからの変化を示すグラフである。略語：ＢＰ、血圧；ＣＡＳＰ、中心大動脈収縮期圧；ＣＰＰ、中心脈圧。 １２週目の上腕ＳＢＰおよびＰＰの変化を示すグラフである。略語：ＢＰ、血圧；ＰＰ、脈圧；ＳＢＰ、収縮期血圧。 １２週目および５２週目のＰＷＶのベースラインからの変化を示すグラフである。略語：^＃レジメンでは追加のＢＰ制御のために追加のアムロジピン／ＨＣＴＺを認めた；ＡＮＣＯＶＡモデルには、処置、地域、および共変数としてベースラインＰＷＶを含めた；各時点で、ベースラインと当該時点の両方で値を有する対象のみが含まれる；ＰＷＶ、脈波伝播速度。 ：５２週目のＰＷＶおよび上腕ＳＢＰの変化−ＰＷＶ四分位解析を示すグラフである。注記および略語：ＰＷＶ四分位群：Ｑ１＜８．８ｍ／秒；Ｑ２＜１０．２ｍ／秒；Ｑ３＜１１．４ｍ／秒；Ｑ４≧１１．４ｍ／秒；処置間比較には、ベースラインおよび５２週目に有効なＰＷＶを有する患者の一対解析を利用する；ＡＮＣＯＶＡモデルには、予測因子として、処置、地域、ベースラインＰＷＶを含めた；ＰＷＶ、脈波伝播速度；ＳＢＰ、収縮期血圧。 １２週目対５２週目のＰＷＶおよびＳＢＰの上位四分位数の変化を示すグラフである。注記および略語：ＰＷＶ Ｑ４四分位群：≧１１．４ｍ／秒；処置間比較には、ベースラインおよび５２週目に有効なＰＷＶを有する患者の一対解析を利用する；ＡＮＣＯＶＡモデルには、予測因子として、処置、地域、ベースラインＰＷＶを含めた。ＰＷＶ、脈波伝播速度；ＳＢＰ、収縮期血圧。

定義
本明細書を通して、および続く特許請求の範囲において、以下の用語は、別の意味が明確に述べられない限り、以下の意味で定義される。

「予防」という用語は、本明細書に記載の状態の発症を予防するための、健常な対象への予防投与を指す。さらに、「予防」という用語は、処置されるべき状態の前段階にある患者への予防投与を意味する。

「処置」という用語は、疾患、状態または障害と闘う目的での患者の管理およびケアと理解される。

「治療有効量」という用語は、研究者または臨床医が求めている、組織、系または動物（ヒトを含む）の望ましい生物学的および／または医学的応答を引き出す薬物または治療薬の量を指す。

「患者」という用語には、以下に限定されるものではないが、ヒト、イヌ、ネコ、ウマ、ブタ、ウシ、サル、ウサギおよびマウスが含まれる。好ましい患者はヒトである。

化合物「の投与」および／または化合物「を投与すること」という用語は、本発明の化合物もしくはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、またはそのプロドラッグを、処置を必要とする対象に提供することを意味するものと理解されるべきである。本治療方法を行うための本発明の組成物の投与は、組成物中の化合物の治療有効量を、このような処置または予防を必要とする対象に投与することによって実現される。本発明の方法による予防投与の必要性は、よく知られている危険因子を使用して判定される。個々の化合物の有効量は、症例を担当する医師によって最終解析で決定されるが、処置されるべき正確な疾患、疾患の重症度および患者が罹患している他の疾患または状態、選ばれる投与経路、患者が同時に必要とする場合がある他の薬物および処置、ならびに医師の判断における他の因子などの因子によって決定される。

「予防有効量」という用語は、本明細書で使用する場合、心房拡大および／または心房リモデリングによって特徴づけられ、および／または顕在化する、疾患の発症を予防するために、研究者、獣医師、医師または他の臨床医が求めている、組織、系、対象またはヒトの生物学的または医学的応答を引き出す組成物中の活性化合物の量を意味する。

本明細書で使用する場合、「約」という用語は、値の＋／−２０％、＋／−１０％または＋／−５％を指す。

「薬学的に許容される」という用語は、本明細書で使用する場合、健全な医学的判断の範囲にあり、哺乳動物、特にヒトの組織に接触するのに好適で、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、および適正なリスク・ベネフィット比に応じて他に問題となる合併症のない、化合物、物質、組成物および／または剤形を指す。

本発明の一実施形態では、「モル比１：１でのサクビトリルおよびバルサルタン」という用語は、治療有効量の、モル比１：１の、
（ｉ）バルサルタンまたはその薬学的に許容される塩と、
（ｉｉ）サクビトリルまたはその薬学的に許容される塩と
を含む組合せであり、特に、三ナトリウム［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２”−（テトラゾール−５−イルエート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］ヘミ五水和物（ＬＣＺ６９６）である、アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬（ＡＲＮｉ）を指す。

さらに、「アンジオテンシン受容体を遮断する治療薬とＮＥＰ酵素を阻害する治療薬との組合せは、サクビトリルとバルサルタンとをモル比１：１で含む」という表現は、バルサルタンおよびサクビトリルを含み、非共有結合または共有結合で、任意選択によりリンカーでそれらを結合している代替の複合体または化合物も指すことができる。

「脈波伝播速度」（ＰＷＶ）という用語は、動脈硬化度の尺度である。脈波伝播速度（ＰＷＶ）は、圧力波が特定の距離を移動するのにかかる時間の簡単な尺度である。メーンズ・コルテベークの式（ＰＷＶ＝√（Ｅｈ／２）Ｒρ；式中、Ｅは動脈壁のヤング率であり、ｈは壁厚であり、Ｒは拡張終期半径であり、ρは血液の密度である）による動脈の力学的性質への、その固有の関係、および様々な集団における心血管イベントおよび死亡についてのＰＷＶ測定の独立予測値に関して報告された複数の高水準の縦断研究のお陰で、ＰＷＶは現在、動脈硬化度の「至適基準」尺度として広く受け入れられている。

本発明に関しては、ＰＷＶは大動脈ＰＷＶ＝ａＰＷＶとして測定される。ａＰＷＶを測定する１つのシステムはＳｐｈｙｇｍｏＣｏｒ Ｘ−ＣＥＬシステムであり、これは、同時に測定される頚動脈および大腿動脈の拍動から検出される、下行大動脈を通り大腿動脈へと移動する際の動脈の圧力波形の速度として、頚動脈大腿動脈間ａＰＷＶを測定する。頚動脈波は、扁平トノメトリ法（applanation tonometry）により、高精度圧力変換器（Ｍｉｌｌａｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｈｏｕｓｔｏｎ、ＴＸ）を使用して検出するが、大腿動脈波は、一部を膨張させた血圧測定用カフを大腿上部に巻き付けて使用して検出する。脈波が移動する距離は、製造元の推奨に従い、体表上で物理的測定を行うことによって捉えられる。個別化した拡張期カフ圧より下を用いるこの新規な上腕カフをベースにしたデバイスは、古典的な橈骨動脈トノメトリ（radial tonometry）をベースにした方法を使用するＳｐｈｙｇｍｏＣｏｒデバイス（ＡｔＣｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ）に対して最近有効性が認められ、有効性が認められている既存のトノメトリベースの方法に匹敵する、収縮期圧および大動脈の波形を評価するための操作者に依存しない方法を提供する[Butlin M, Qasem A, Avolio AP. Estimation of central aortic pressure waveform features derived from the brachial cuff volume displacement waveform. Conf Proc IEEE Eng Med Biol Soc 2012;2012:2591-4]。

「脈圧」（ＰＰ）という用語は、収縮期圧の読み取り値と拡張期圧の読み取り値の差を指す。これは水銀柱ミリメートル（ｍｍＨｇ）で測定される。これは心臓が収縮する度に発生させる力を表す。安静時血圧が（収縮期／拡張期）である場合。

ＣＡＰＰという用語は、中心大動脈ＰＰを指す。本発明に関しては、ＣＡＰＰはＳｐｈｙｇｍｏＣｏｒ Ｘ−ＣＥＬシステム（ＡｔＣｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ、Ｓｙｄｎｅｙ、Ａｕｓｔｒａｌｉａ）で測定され、有効性が認められている一般化伝達関数（ＧＴＦ）を使用して、上行大動脈圧の波形が上腕の波形から非侵襲的に導き出される。適切な大きさに作られたＢＰカフがコンピュータおよびソフトウェアに連結され、ＣＡＳＰ、ＣＡＰＰ、圧増大（augmentation pressure）およびＡＩｘが、システムソフトウェアによる波形の解析から決定される。

発明の詳細な記載
本発明は、実施例の項に一層詳細に説明されている臨床試験に基づき、ＬＣＺ６９６（すなわちモル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタン）が、収縮期高血圧症であり、脈圧が増加している高リスク高齢患者において、ＡＲＢ（例えばオルメサルタン）より効果的に中心ＢＰおよびＰＰを減少させることができることを示すものである。特に、動脈硬化度が最も進んだ患者において、ＬＣＺ６９６レジメンはまた、ＡＲＢ単独より大幅にＰＷＶを減少させる傾向にもあった。

これらの結果は、ＬＣＺ６９６で処置すると、中心大動脈の血行動態および機能に有益な効果をもたらすことを示し、それにより、ＲＡＳ遮断単独で観察されるものを超えるＡＲＮＩの処置の治療上の利点を初めて裏付けるものである。

これらの結果は、ＬＣＺ６９６が、収縮期高血圧症の高齢患者における動脈加齢の影響の一部を元に戻し、それにより大動脈圧および血行動態を改善することができることを含意している。

加えて、観察されたこれらの効果と、ＰＷＶ、より特定すると大動脈ＰＷＶ（ａＰＷＶ）が、死亡、心筋梗塞（ＭＩ）、脳卒中、心房細動、認知低下および腎機能障害を含むＣＶ転帰の独立予測因子であることがわかっているという事実とに基づいて、ＬＣＺ６９６が、認知障害、心血管イベント、脳血管イベントおよびこれらの組合せから選択される障害または疾患に有益な効果を有すると結論づけることができる。

結果として、ＬＣＺ６９６は特に本態性高血圧症の高齢患者における認知機能の低下を改善または減少させることに有益であり得、これにより、ＬＣＺ６９６は現在利用可能な心血管の薬物とは差別化される。

したがって、本発明は以下に関する。

処置の方法
したがって、本発明は、脈波伝播速度（ＰＷＶ）の増加および脈圧（ＰＰ）の増加から選択される少なくとも１つの症状を示すヒト患者の動脈硬化度を低減する方法であって、前記患者に、アンジオテンシン受容体を遮断する治療薬とＮＥＰ酵素を阻害する治療薬との組合せの治療有効量または予防有効量を投与するステップを含む方法を包含する。

その一実施形態では、アンジオテンシン受容体を遮断する治療薬とＮＥＰ酵素を阻害する治療薬との組合せは、サクビトリルとバルサルタンとをモル比１：１で含む。

好ましい実施形態では、本方法は、認知障害、心血管イベント、脳血管イベントおよびこれらの組合せから選択される障害または疾患を処置、予防またはそれに見舞われるリスクを低減するための方法である。

一実施形態では、前記認知障害は、軽度認知障害、加齢性認知機能低下およびアルツハイマー病からなる群から選択される。

一実施形態では、前記心血管イベントは、心血管系死亡、心筋梗塞（ＭＩ）、心房細動、不安定狭心症による入院、急性冠症候群、他の非冠状動脈虚血性イベント（一過性脳虚血発作または虚血肢）、任意の血管再建術（冠状動脈および非冠状動脈）、心不全による入院または入院延長、および冠状動脈血管再建術からなる群から選択される。

別の実施形態では、前記脳血管イベントは脳卒中である。

その一実施形態では、脈波伝播速度（ＰＷＶ）の増加とは、１０ｍ／秒を超える、１０．５ｍ／秒を超える、好ましくは１１ｍ／秒を超える、１１．５ｍ／秒を超える、より一層好ましくは１２ｍ／秒を超える、頚動脈大腿動脈間大動脈ＰＷＶと定義される。

その一実施形態では、脈圧（ＰＰ）の増加とは、６０ｍｍＨｇを超える、好ましくは６５ｍｍＨｇを超える、一層好ましくは７０ｍｇＨｇを超える、上腕の脈圧の広がりと定義される。

別のその実施形態では、前記患者はまた、５０ｍｇＨｇを超える、好ましくは５５ｍｇＨｇを超える、より一層好ましくは６０ｍｇＨｇを超える、またはそれより多いＣＰＰと定義される中心大動脈脈圧（ＣＡＰＰまたはＣＰＰ）の増加も有している。

前述の別の実施形態では、前記患者は６０歳以上、６１歳以上、６２歳以上、６３歳以上、６４歳以上、６５歳以上である。好ましくは、当該患者は６０歳以上である。

一実施形態では、前記患者は本態性高血圧症の診断を受けており、特に、前記患者の平均座位収縮期血圧（ｍｓＳＢＰ）は≧１５０および＜１８０ｍｍＨｇである。

別の実施形態では、モル比１：１でのサクビトリルおよびバルサルタンは、三ナトリウム［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２”−（テトラゾール−５−イルエート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］ヘミ五水和物（ＬＣＺ６９６）の化合物の形態で送達される。

本発明は、治療有効量のサクビトリルとバルサルタンとをモル比１：１で含む医薬組成物が、患者の動脈硬化度の低減をもたらすのに有効であることを規定する。

本発明はまた、本医薬組成物が、対応する量のアンジオテンシン受容体遮断薬（例えばオルメサルタン）単独より良好に患者の動脈硬化度の低減をもたらすことも規定する。

一実施形態では、ヒト患者はまた、心血管疾患にも、特に本態性高血圧症にも罹患している。

上記の処置選択肢のすべてに当てはまる本発明の一態様において、医薬組成物が投与されて、１日の総用量が約５０ｍｇから約１０００ｍｇまで、特に約８００ｍｇまで、または約４００ｍｇまでのサクビトリルとバルサルタンとのモル比１：１での組合せが送達される。

特に、医薬組成物は投与されて、サクビトリルとバルサルタンとのモル比１：１での組合せが１日１回または２回、５０ｍｇ、１００ｍｇまたは２００ｍｇの用量で送達される。言い換えると、サクビトリルとバルサルタンとのモル比１：１での組合せは、１日１回または２回、５０ｍｇ、１００ｍｇまたは２００ｍｇの個別用量で患者に投与される。

その一実施形態では、
ａ）５０ｍｇ用量のモル比１：１でのサクビトリルおよびバルサルタンは、サクビトリル２４ｍｇおよびバルサルタン２６ｍｇに相当し、
ｂ）１００ｍｇ用量のモル比１：１でのサクビトリルおよびバルサルタンは、サクビトリル４９ｍｇおよびバルサルタン５１ｍｇに相当し、および
ｃ）２００ｍｇ用量のモル比１：１でのサクビトリルおよびバルサルタンは、サクビトリル９７ｍｇおよびバルサルタン１０３ｍｇに相当する。

本医薬組成物の特定の実施形態では、サクビトリルとバルサルタンとのモル比１：１での組合せは、三ナトリウム［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２”−（テトラゾール−５−イルエート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］ヘミ五水和物（ＬＣＺ６９６）の化合物の形態で送達され、ここで、
ａ）５０ｍｇ用量のモル比１：１でのサクビトリルおよびバルサルタンは、ほぼ５６．６ｍｇのＬＣＺ６９６に相当し、
ｂ）１００ｍｇ用量のモル比１：１でのサクビトリルおよびバルサルタンは、ほぼ１１３．１ｍｇのＬＣＺ６９６に相当し、および
ｃ）２００ｍｇ用量のモル比１：１でのサクビトリルおよびバルサルタンは、ほぼ２２６．２ｍｇのＬＣＺ６９６に相当する。

上記の実施形態のうち一実施形態では、アンジオテンシン受容体を遮断する治療薬とＮＥＰ酵素を阻害する治療薬との組合せは、１種または複数の薬学的に許容される担体をさらに含む医薬組成物の形態で送達される。

別の実施形態では、前記患者は、再発性の心血管イベントを予防またはそれに見舞われるリスクを低減するための標準治療処置を同時に受けている。

さらなる実施形態では、前記標準治療処置は、固定用量のβ遮断薬、アルドステロン拮抗薬、および／または利尿薬による処置を含む。

別の実施形態では、前記標準治療処置は、固定用量のβ遮断薬および任意選択によりアルドステロン拮抗薬による処置を含む。

本発明による保護および処置の方法のための上記の実施形態はすべて、
− 本発明による使用のための医薬品を製造するための、本明細書に定義しているモル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタンを含む医薬組成物の使用、
− 本発明による、本明細書に定義しているモル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタンを含む医薬組成物の使用、
− 本発明による使用のための本明細書に定義しているモル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタンを含む医薬組成物
に、等しく適用可能である。

特に、本発明による保護および処置の方法のための上記の実施形態はすべて、本発明によるヒト患者の動脈硬化度の低減における使用のための医薬組成物、本発明によるヒト患者の動脈硬化度を低減するための医薬組成物の使用、および本発明によるヒト患者の動脈硬化度の低減のための医薬品を製造するための医薬組成物の使用に、等しく適用可能である。

これらの選択肢の一部が特許請求の範囲に記載されており、それらは本開示の一部を形成するものと考えられるべきである。

これらの態様の一部を以下に一層詳細にさらに説明するが、この説明は限定するものと解釈されてはならない。

本発明による使用のための化合物および組成物
本発明に関しては、「モル比１：１でのサクビトリルおよびバルサルタン」という用語は、治療有効量のモル比１：１の
（ｉ）バルサルタンまたはその薬学的に許容される塩と、
（ｉｉ）サクビトリルまたはその薬学的に許容される塩と
を含む組合せを指す。

サクビトリルは、Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−２Ｒ−メチルブタン酸エチルエステルとしてのＩＮＮである。これは（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−（３−カルボキシ−プロピオニルアミノ）−２−メチル−ペンタン酸としてのプロドラッグである。

バルサルタンは、Ｓ−Ｎ−バレリル−Ｎ−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−メチル｝−バリンである。

その一実施形態では、本組合せは、モル比１：１の
（ｉ）バルサルタンと、
（ｉｉ）Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−２Ｒ−メチルブタン酸エチルエステルまたはその薬学的に許容される塩、例えばナトリウム塩またはカルシウム塩と
を含む。

その別の実施形態では、前記組合せは、式（Ｉ）
［（Ａ_１）（Ａ_２）］（Ｎａ^＋）_ｙ・ｘＨ_２Ｏ（Ｉ）
（式中、
Ａ_１はアニオン型のバルサルタンであり、
Ａ_２はアニオン型のサクビトリルであり、
Ｎａ^＋はナトリウムイオンであり、
ｙは１〜３であり、好ましくは１、２または３であり、および
ｘは０〜３であり、好ましくは０、０．５、１、１．５、２、２．５または３である）
の化合物の形態で提供される。

一実施形態では、ｙは３であり、ｘは２．５である。

特に、化合物は三ナトリウム［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２”−（テトラゾール−５−イルエート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］ヘミ五水和物（ＬＣＺ６９６）である。

好ましい実施形態では、三ナトリウム［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２”−（テトラゾール−５−イルエート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］ヘミ五水和物の化合物は結晶形態で存在する。

好ましい実施形態では、本発明は、治療有効量の三ナトリウム［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２”−（テトラゾール−５−イルエート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］ヘミ五水和物（化合物ＬＣＺ６９６）を含む、使用のための医薬組成物を包含する。このような化合物および医薬組成物は、国際公開第２００７／０５６５４６号パンフレットおよび同第２００９／０６１７１３号パンフレットに既に開示されており、その調製の教示は参照により本明細書に組み込まれる。

本発明のさらなる実施形態では、本発明による使用のための医薬組成物は、三ナトリウム［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２”−（テトラゾール−５−イルエート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］ヘミ五水和物（ＬＣＺ６９６）を含み、投与されると、ＮＥＰ阻害薬プロドラッグおよびアンジオテンシン受容体遮断薬を一緒に患者に送達する。

本発明の一実施形態では、その使用のすべてについて、医薬組成物は、ＮＥＰ阻害薬プロドラッグであるサクビトリル、すなわちＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル、もしくはＮＥＰ阻害薬であるＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸、またはそれらの薬学的に許容される塩と、アンジオテンシン受容体遮断薬であるバルサルタンまたはその薬学的に許容される塩とを含む。このような組合せは、例えば国際特許出願、国際公開第２００３／０５９３４５号パンフレットに開示されており、これは参照により本明細書に組み込まれる。

一実施形態では、医薬組成物は、ＮＥＰ阻害薬プロドラッグであるサクビトリル、すなわちＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル、もしくはＮＥＰ阻害薬であるＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸、またはそれらの薬学的に許容される塩と、アンジオテンシン受容体遮断薬であるバルサルタンまたはその薬学的に許容される塩とを、モル比１：１で含む。

（ｉ）市販の供給源から購入することができる、または既知の方法、例えば米国特許第５，３９９，５７８号明細書および欧州特許第０４４３９８３号明細書（これらの調製の教示は参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている方法に従って調製することができる、バルサルタンもしくは（Ｓ）−Ｎ−バレリル−Ｎ−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−メチル｝−バリン）またはその薬学的に許容される塩。バルサルタンは、本発明の一定の実施形態において、その遊離酸形態でも、任意の好適な塩形態でも使用することができる。環境によっては、カルボキシルの分類のエステルまたは他の誘導体も、テトラゾールの分類の塩および誘導体も、使用してもよい。

（ｉｉ）サクビトリル、すなわちＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−２Ｒ−メチルブタン酸エチルエステルまたは（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４（３−カルボキシ−プロピオニルアミノ）−２−メチル−ペンタン酸は、既知の方法、例えば米国特許第５，２１７，９９６号明細書（これは参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている方法によって調製することができる。

対応する活性成分またはその薬学的に許容される塩はまた、水和物形態で使用することもでき、または結晶化のために使用される他の溶媒を含んでもよい。

好ましくは、化合物、サクビトリルもしくはその塩、バルサルタンもしくはその塩、またはＬＣＺ６９６は、実質的に純粋である、または実質的に純粋な形態である。本明細書で使用する場合、「実質的に純粋」とは、少なくとも約９０％の純度、一層好ましくは少なくとも約９５％、最も好ましくは少なくとも約９８％の純度を指す。

これらの化合物は、固体または固体形態または固体状態であることも好ましい。固体、固体形態または固体状態は、結晶性、部分的に結晶性、アモルファスまたはポリ−アモルファス、好ましくは結晶形態とすることができる。

本発明による医薬組成物は、それ自体が知られている方法で調製することができ、ヒトを含む哺乳動物（温血動物）への経腸投与、例えば経口または経直腸、および非経腸投与に好適なものであり、治療有効量の薬理学的に活性な化合物を、単独で、または経腸適用もしくは非経腸適用に特に好適な１種または複数の薬学的に許容される担体と組み合わせて含む。

本発明の医薬製剤は、例えば約０．１％〜約１００％、例えば８０％もしくは９０％、または約１％〜約６０％の活性成分を含有する。「約」または「およそ」という用語は、本明細書で使用する場合、どの場合も、所与の値または範囲の１０％以内、一層好ましくは５％以内の意味を有するものとする。

経腸投与または非経腸投与のための本発明による医薬製剤は、例えば単位用量形態のもの、例えば、糖衣錠、錠剤、カプセル剤、バー剤、サシェ剤、顆粒剤、シロップ剤、水性もしくは油性の懸濁剤または坐剤およびさらにはアンプル剤である。これらはそれ自体が知られている方法で、例えば従来の、混合、造粒、糖衣、溶解または凍結乾燥の各工程を用いて調製される。したがって、経口使用のための医薬製剤は、活性成分を固体担体と組み合わせ、所望の場合、得られた混合物を造粒し、その混合物または顆粒を加工することによって、所望の場合または必要に応じて、好適な添加剤を添加して錠剤または糖衣錠のコアを得た後で、得ることができる。

錠剤は、充填剤、例えばリン酸カルシウム；崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム；結合剤、例えば微結晶セルロースまたはポリビニルピロリドン、および既知の方法で混合物を錠剤化するのを可能にする当技術分野において公知の他の任意選択の成分と一緒に、活性化合物から形成することができる。同様に、カプセル剤、例えば、活性化合物を含有し、追加の添加剤を含む、または含まない、硬ゼラチンカプセルまたは軟ゼラチンカプセルは、既知の方法で調製することができる。カプセル剤の内容物は、既知の方法を使用して、活性化合物の徐放性を付与するように製剤することができる。

経口投与のための他の剤形には、例えば、無毒性の懸濁剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウムの存在下で活性化合物を水性媒体中に含有する水性懸濁液、および活性化合物を好適な植物油、例えばラッカセイ油中に含有する油性懸濁液が含まれる。

活性化合物は、追加の添加剤を含む、または含まない顆粒剤に製剤化してもよい。顆粒剤は、患者が直接摂取してもよく、または摂取前に好適な液体担体（例えば水）に添加されてもよい。顆粒剤は、崩壊剤、例えば酸と、炭酸塩または炭酸水素塩とから形成される発泡性のペア（effervescent pair）を含有して、液状媒体中での分散を容易にすることができる。

組成物の活性成分の投与量は、当然ながら、処置されるべき状態の重症度の性質、ならびに組成物中の特定の化合物およびその投与経路によって変化するであろう。投与量は、個々の患者の年齢、体重および応答によっても変化するであろう。

医薬組成物が、三ナトリウム［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２”−（テトラゾール−５−イルエート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］ヘミ五水和物（ＬＣＺ６９６）を、本発明の内容における使用のための医薬組成物中に含む実施形態では、治療薬サクビトリルとバルサルタンとを一緒にした単位用量は、１日当たり約１〜約１０００ｍｇ、例えば４０ｍｇ〜４００ｍｇの範囲（例えば、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、４００ｍｇ）であろう。または、もっと低い用量、例えば１日当たり０．５〜１００ｍｇ、０．５〜５０ｍｇ、または０．５〜２０ｍｇの用量が与えられてもよい。注記として、サクビトリルおよびバルサルタンの２種の薬剤の１００ｍｇを送達する単位用量１００ｍｇのＬＣＺ６９６は、１１３．１ｍｇの三ナトリウム［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２”−（テトラゾール−５−イルエート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］ヘミ五水和物に相当する。これに応じて、単位用量５０ｍｇは５６．６ｍｇの、単位用量２００ｍｇは２２６．２ｍｇの、単位用量４００ｍｇは４５２．４ｍｇの、三ナトリウム［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２”−（テトラゾール−５−イルエート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］ヘミ五水和物をそれぞれ必要とする。

医薬組成物の組合せ中の個々の化合物であるサクビトリルおよびバルサルタン、またはこれらのそれぞれの塩の合計の投与量は、約１〜約１０００ｍｇ、例えば４０ｍｇ〜４００ｍｇの範囲であり、以下に限定されるものではないが、５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、４００ｍｇ、８００ｍｇおよび１０００ｍｇを含むことになる。個々の化合物であるサクビトリルおよびバルサルタンについてのこのような投与量は、治療有効量または投与量強度と考えることができる。医薬組成物中の各化合物の量の比は、動脈硬化度の最適な低減を実現するために好ましくはモル比約１：１である。医薬組成物中の各化合物の量の比は、動脈硬化度の低減に治療効果を実現するために、好ましくはモル比約１：１である。好ましい実施形態では、個々の化合物であるサクビトリルおよびバルサルタンの投与量は、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇまたは４００ｍｇ用量のＬＣＺ６９６を含む医薬組成物中と同じ分子量に相当する。例えば、２００ｍｇ用量のＬＣＺ６９６は、およそ１０３ｍｇのバルサルタンおよび９７ｍｇのサクビトリルに相当する。

本発明に使用される医薬組成物は、１日何回でも、すなわち速放性構造で１日１回（ｑ．ｄ．）、２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、３回、４回などで、または持続放出または徐放性構造で頻度を下げて、投与することができる。好ましくは、医薬組成物は１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）投与される。対応する用量を、例えば、朝、昼または夕に摂取してもよい。

本発明の実施形態：
特に、本発明は以下の実施形態に関する。

実施形態１：脈波伝播速度（ＰＷＶ）の増加および脈圧（ＰＰ）の増加から選択される少なくとも１つの症状を示すヒト患者の動脈硬化度を低減する方法であって、前記患者に、アンジオテンシン受容体を遮断する治療薬とＮＥＰ酵素を阻害する治療薬との組合せの治療有効量または予防有効量を投与するステップを含む方法。

実施形態２：アンジオテンシン受容体を遮断する治療薬とＮＥＰ酵素を阻害する治療薬との組合せがサクビトリルとバルサルタンとをモル比１：１で含む、請求項１に記載の方法。

実施形態３：認知障害、心血管イベント、脳血管イベントおよびこれらの組合せから選択される障害または疾患を処置、予防またはそれに見舞われるリスクを低減するためである、請求項１または２に記載の方法。

実施形態４：前記認知障害が、軽度認知障害、加齢性認知機能低下およびアルツハイマー病からなる群から選択される、請求項３に記載の方法。

実施形態５：前記心血管イベントが、心血管系死亡、心筋梗塞（ＭＩ）、心房細動、不安定狭心症による入院、急性冠症候群、他の非冠状動脈虚血性イベント（一過性脳虚血発作または虚血肢）、任意の血管再建術（冠状動脈および非冠状動脈）、心不全による入院または入院延長、および冠状動脈血管再建術からなる群から選択される、請求項３に記載の方法。

実施形態６：前記脳血管イベントが脳卒中である、請求項３に記載の方法。

実施形態７：脈波伝播速度（ＰＷＶ）の増加が、１０ｍ／秒を超える、好ましくは１１ｍ／秒を超える、より一層好ましくは１２ｍ／秒を超える、頚動脈大腿動脈間大動脈ＰＷＶと定義される、請求項１から６のいずれかに記載の方法。

実施形態８：脈圧（ＰＰ）の増加が、６０ｍｍＨｇを超える、好ましくは６５ｍｍＨｇを超える、一層好ましくは７０ｍｇＨｇを超える、上腕の脈圧の広がりと定義される、請求項１から７のいずれかに記載の方法。

実施形態９：前記患者がまた、５０ｍｇＨｇを超える、好ましくは５５ｍｇＨｇを超える、より一層好ましくは６０ｍｇＨｇを超える、中心大動脈脈圧（ＣＰＰ）と定義されるＣＰＰの増加も有している、請求項１から８のいずれかに記載の方法。

実施形態１０：前記患者が６０歳以上である、請求項１から９のいずれかに記載の方法。

実施形態１１：前記患者が本態性高血圧症の診断を受けており、特に、前記患者の平均座位収縮期血圧（ｍｓＳＢＰ）が≧１５０および＜１８０ｍｍＨｇである、請求項１から１０のいずれかに記載の方法。

実施形態１２：サクビトリルとバルサルタンとのモル比１：１での組合せが、三ナトリウム［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２”−（テトラゾール−５−イルエート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］ヘミ五水和物（ＬＣＺ６９６）の化合物の形態で送達される、請求項２から１１のいずれか一項に記載の方法。

実施形態１３：サクビトリルとバルサルタンとのモル比１：１での組合せの治療有効量または予防有効量が、サクビトリルとバルサルタンとのモル比１：１での組合せの１日の総用量約５０ｍｇ〜約１０００ｍｇを含む、請求項２から１２のいずれか一項に記載の方法。

実施形態１４：サクビトリルとバルサルタンとのモル比１：１での組合せが、１日１回または２回、５０ｍｇ、１００ｍｇまたは２００ｍｇの個別用量で患者に投与される、請求項１３に記載の方法。

実施形態１５：
ａ）５０ｍｇ用量のモル比１：１でのサクビトリルおよびバルサルタンが、サクビトリル２４ｍｇおよびバルサルタン２６ｍｇに相当し、
ｂ）１００ｍｇ用量のモル比１：１でのサクビトリルおよびバルサルタンが、サクビトリル４９ｍｇおよびバルサルタン５１ｍｇに相当し、および
ｃ）２００ｍｇ用量のモル比１：１でのサクビトリルおよびバルサルタンが、サクビトリル９７ｍｇおよびバルサルタン１０３ｍｇに相当する、
請求項１４に記載の方法。

実施形態１６：モル比１：１でのサクビトリルおよびバルサルタンが、三ナトリウム［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２”−（テトラゾール−５−イルエート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］ヘミ五水和物（ＬＣＺ６９６）の化合物の形態で送達され、ここで、
ａ）５０ｍｇ用量のモル比１：１でのサクビトリルおよびバルサルタンが、ほぼ５６．６ｍｇのＬＣＺ６９６に相当し、
ｂ）１００ｍｇ用量のモル比１：１でのサクビトリルおよびバルサルタンが、ほぼ１１３．１ｍｇのＬＣＺ６９６に相当し、および
ｃ）２００ｍｇ用量のモル比１：１でのサクビトリルおよびバルサルタンが、ほぼ２２６．２ｍｇのＬＣＺ６９６に相当する、
請求項１５に記載の方法。

実施形態１７：アンジオテンシン受容体を遮断する治療薬とＮＥＰ酵素を阻害する治療薬との組合せが、１種または複数の薬学的に許容される担体をさらに含む医薬組成物の形態で送達される、請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。

実施形態１８：前記患者が、再発性の心血管イベントを予防またはそれに見舞われるリスクを低減するための標準治療処置を同時に受けている、請求項１から１７のいずれか一項に記載の方法。

実施形態１９：前記標準治療処置が、固定用量のβ遮断薬、アルドステロン拮抗薬、および／または利尿薬による処置を含む、請求項１８に記載の方法。

実施形態２０：前記標準治療処置が、固定用量のβ遮断薬および任意選択によりアルドステロン拮抗薬による処置を含む、請求項１８に記載の方法。

実施形態２１：脈波伝播速度（ＰＷＶ）の増加および脈圧（ＰＰ）の増加から選択される少なくとも１つの症状を示すヒト患者の動脈硬化度の低減における使用のための、アンジオテンシン受容体を遮断する治療薬とＮＥＰ酵素を阻害する治療薬との組合せの治療有効量または予防有効量を含む医薬組成物。

実施形態２２：アンジオテンシン受容体を遮断する治療薬とＮＥＰ酵素を阻害する治療薬との組合せが、サクビトリルとバルサルタンとをモル比１：１で含む、請求項２１に記載の使用のための医薬組成物。

実施形態２３：前記使用が、認知障害、心血管イベント、脳血管イベントおよびこれらの組合せから選択される障害または疾患を処置、予防またはそれに見舞われるリスクを低減するためである、請求項２１または２２に記載の使用のための医薬組成物。

実施形態２４：前記認知障害が、軽度認知障害、加齢性認知機能低下およびアルツハイマー病からなる群から選択される、請求項２３に記載の使用のための医薬組成物。

実施形態２５：前記心血管イベントが、心血管系死亡、心筋梗塞（ＭＩ）、心房細動、不安定狭心症による入院、急性冠症候群、他の非冠状動脈虚血性イベント（一過性脳虚血発作または虚血肢）、任意の血管再建術（冠状動脈および非冠状動脈）、心不全による入院または入院延長、および冠状動脈血管再建術からなる群から選択される、請求項２３に記載の使用のための医薬組成物。

実施形態２６：前記脳血管イベントが脳卒中である、請求項２３に記載の使用のための医薬組成物。

実施形態２７：脈波伝播速度（ＰＷＶ）の増加が、１０ｍ／秒を超える、好ましくは１１ｍ／秒を超える、より一層好ましくは１２ｍ／秒を超える、頚動脈大腿動脈間大動脈ＰＷＶと定義される、請求項２１から２６のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。

実施形態２８：脈圧（ＰＰ）の増加が、６０ｍｍＨｇを超える、好ましくは６５ｍｍＨｇを超える、一層好ましくは７０ｍｇＨｇを超える、上腕の脈圧の広がりと定義される、請求項２１から２７のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。

実施形態２９：前記患者がまた、５０ｍｇＨｇを超える、好ましくは５５ｍｇＨｇを超える、より一層好ましくは６０ｍｇＨｇを超える、中心大動脈脈圧（ＣＰＰ）と定義されるＣＰＰの増加も有している、請求項２１から２８のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。

実施形態３０：前記患者が６０歳以上である、請求項２１から２９のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。

実施形態３１：前記患者が本態性高血圧症の診断を受けており、特に、前記患者の平均座位収縮期血圧（ｍｓＳＢＰ）が≧１５０および＜１８０ｍｍＨｇである、請求項２１から３０のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。

実施形態３２：サクビトリルとバルサルタンとのモル比１：１での組合せが、三ナトリウム［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２”−（テトラゾール−５−イルエート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］ヘミ五水和物（ＬＣＺ６９６）の化合物の形態で送達される、請求項２２から３１のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。

実施形態３３：サクビトリルとバルサルタンとのモル比１：１での組合せの治療有効量または予防有効量が、サクビトリルとバルサルタンとのモル比１：１での組合せの１日の総用量約５０ｍｇ〜約１０００ｍｇを含む、請求項２２から３２のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。

実施形態３４：サクビトリルとバルサルタンとのモル比１：１での組合せが、１日１回または２回、５０ｍｇ、１００ｍｇまたは２００ｍｇの個別用量で患者に投与される、請求項３３に記載の使用のための医薬組成物。

実施形態３５：
ａ）５０ｍｇ用量のモル比１：１でのサクビトリルおよびバルサルタンが、サクビトリル２４ｍｇおよびバルサルタン２６ｍｇに相当し、
ｂ）１００ｍｇ用量のモル比１：１でのサクビトリルおよびバルサルタンが、サクビトリル４９ｍｇおよびバルサルタン５１ｍｇに相当し、および
ｃ）２００ｍｇ用量のモル比１：１でのサクビトリルおよびバルサルタンが、サクビトリル９７ｍｇおよびバルサルタン１０３ｍｇに相当する、
請求項３４に記載の使用のための医薬組成物。

実施形態３６：モル比１：１でのサクビトリルおよびバルサルタンが、三ナトリウム［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２”−（テトラゾール−５−イルエート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］ヘミ五水和物（ＬＣＺ６９６）の化合物の形態で送達され、ここで、
ａ）５０ｍｇ用量のモル比１：１でのサクビトリルおよびバルサルタンが、ほぼ５６．６ｍｇのＬＣＺ６９６に相当し、
ｂ）１００ｍｇ用量のモル比１：１でのサクビトリルおよびバルサルタンが、ほぼ１１３．１ｍｇのＬＣＺ６９６に相当し、および
ｃ）２００ｍｇ用量のモル比１：１でのサクビトリルおよびバルサルタンが、ほぼ２２６．２ｍｇのＬＣＺ６９６に相当する、
請求項３５に記載の使用のための医薬組成物。

実施形態３７：１種または複数の薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項２１から３６のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。

実施形態３８：前記患者が、再発性の心血管イベントを予防またはそれに見舞われるリスクを低減するための標準治療処置を同時に受けている、請求項２１から３７のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。

実施形態３９：前記標準治療処置が、固定用量のβ遮断薬、アルドステロン拮抗薬、および／または利尿薬による処置を含む、請求項３８に記載の使用のための医薬組成物。

実施形態４０：前記標準治療処置が、固定用量のβ遮断薬および任意選択によりアルドステロン拮抗薬による処置を含む、請求項３８に記載の使用のための医薬組成物。

実施形態４１：脈波伝播速度（ＰＷＶ）の増加および脈圧（ＰＰ）の増加から選択される少なくとも１つの症状を示すヒト患者の動脈硬化度の低減のための医薬品を製造するための、アンジオテンシン受容体を遮断する治療薬とＮＥＰ酵素を阻害する治療薬との組合せの治療有効量または予防有効量を含む医薬組成物の使用。

実施形態４２：アンジオテンシン受容体を遮断する治療薬とＮＥＰ酵素を阻害する治療薬との組合せが、サクビトリルとバルサルタンとをモル比１：１で含む、請求項４１に記載の医薬組成物の使用。

実施形態４３：前記医薬品が、認知障害、心血管イベント、脳血管イベントおよびこれらの組合せから選択される障害または疾患を処置、予防またはそれに見舞われるリスクを低減するためのものである、請求項４１または４２に記載の医薬組成物の使用。

実施形態４４：前記認知障害が、軽度認知障害、加齢性認知機能低下およびアルツハイマー病からなる群から選択される、請求項４３に記載の医薬組成物の使用。

実施形態４５：前記心血管イベントが、心血管系死亡、心筋梗塞（ＭＩ）、心房細動、不安定狭心症による入院、急性冠症候群、他の非冠状動脈虚血性イベント（一過性脳虚血発作または虚血肢）、任意の血管再建術（冠状動脈および非冠状動脈）、心不全による入院または入院延長、および冠状動脈血管再建術からなる群から選択される、請求項４３に記載の医薬組成物の使用。

実施形態４６：前記脳血管イベントが脳卒中である、請求項４３に記載の医薬組成物の使用。

実施形態４７：脈波伝播速度（ＰＷＶ）の増加が、１０ｍ／秒を超える、好ましくは１１ｍ／秒を超える、より一層好ましくは１２ｍ／秒を超える、頚動脈大腿動脈間大動脈ＰＷＶと定義される、請求項４１から４６のいずれかに記載の医薬組成物の使用。

実施形態４８：脈圧（ＰＰ）の増加が、６０ｍｍＨｇを超える、好ましくは６５ｍｍＨｇを超える、一層好ましくは７０ｍｇＨｇを超える、上腕の脈圧の広がりと定義される、請求項４１から４７のいずれかに記載の医薬組成物の使用。

実施形態４９：前記患者がまた、５０ｍｇＨｇを超える、好ましくは５５ｍｇＨｇを超える、より一層好ましくは６０ｍｇＨｇを超える、中心大動脈脈圧（ＣＰＰ）と定義されるＣＰＰの増加も有している、請求項４１から４８のいずれかに記載の医薬組成物の使用。

実施形態５０：前記患者が６０歳以上である、請求項４１から４９のいずれかに記載の医薬組成物の使用。

実施形態５１：前記患者が本態性高血圧症の診断を受けており、特に、前記患者の平均座位収縮期血圧（ｍｓＳＢＰ）が≧１５０および＜１８０ｍｍＨｇである、請求項４１から５０のいずれかに記載の医薬組成物の使用。

実施形態５２：サクビトリルとバルサルタンとのモル比１：１での組合せが、三ナトリウム［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２”−（テトラゾール−５−イルエート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］ヘミ五水和物（ＬＣＺ６９６）の化合物の形態で送達される、請求項４２から５１のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。

実施形態５３：サクビトリルとバルサルタンとのモル比１：１での組合せの治療有効量または予防有効量が、サクビトリルとバルサルタンとのモル比１：１での組合せの１日の総用量約５０ｍｇ〜約１０００ｍｇを含む、請求項４２から５２のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。

実施形態５４：サクビトリルとバルサルタンとのモル比１：１での組合せが、１日１回または２回、５０ｍｇ、１００ｍｇまたは２００ｍｇの個別用量で患者に投与される、請求項５３に記載の医薬組成物の使用。

実施形態５５：
ａ）５０ｍｇ用量のモル比１：１でのサクビトリルおよびバルサルタンが、サクビトリル２４ｍｇおよびバルサルタン２６ｍｇに相当し、
ｂ）１００ｍｇ用量のモル比１：１でのサクビトリルおよびバルサルタンが、サクビトリル４９ｍｇおよびバルサルタン５１ｍｇに相当し、および
ｃ）２００ｍｇ用量のモル比１：１でのサクビトリルおよびバルサルタンが、サクビトリル９７ｍｇおよびバルサルタン１０３ｍｇに相当する、
請求項５４に記載の医薬組成物の使用。

実施形態５６：モル比１：１でのサクビトリルおよびバルサルタンが、三ナトリウム［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２”−（テトラゾール−５−イルエート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］ヘミ五水和物（ＬＣＺ６９６）の化合物の形態で送達され、ここで、
ａ）５０ｍｇ用量のモル比１：１でのサクビトリルおよびバルサルタンが、ほぼ５６．６ｍｇのＬＣＺ６９６に相当し、
ｂ）１００ｍｇ用量のモル比１：１でのサクビトリルおよびバルサルタンが、ほぼ１１３．１ｍｇのＬＣＺ６９６に相当し、および
ｃ）２００ｍｇ用量のモル比１：１でのサクビトリルおよびバルサルタンが、ほぼ２２６．２ｍｇのＬＣＺ６９６に相当する、
請求項５５に記載の医薬組成物の使用。

実施形態５７：前記医薬組成物が１種または複数の薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項４１から５６のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。

実施形態５８：前記患者が、再発性の心血管イベントを予防またはそれに見舞われるリスクを低減するための標準治療処置を同時に受けている、請求項４１から５７のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。

実施形態５９：前記標準治療処置が、固定用量のβ遮断薬、アルドステロン拮抗薬、および／または利尿薬による処置を含む、請求項５８に記載の医薬組成物の使用。

実施形態６０：前記標準治療処置が、固定用量のβ遮断薬および任意選択によりアルドステロン拮抗薬による処置を含む、請求項５８に記載の医薬組成物の使用。

以下の実施例は例示となるものであるが、本明細書に記載の本発明の範囲を限定するものではない。

本態性高血圧症（平均座位収縮期血圧［ｍｓＳＢＰ］≧１５０ｍｍＨｇおよび＜１８０ｍｍＨｇならびに脈圧［ＰＰ］＞６０ｍｍＨｇ）の高齢患者（６０歳以上）において、オルメサルタンと比較した際のＬＣＺ６９６の有効性および安全性を評価するための、第２相、多施設、無作為化、二重盲検、実薬対照、平行群間試験。試験の組み入れ基準は、収縮期高血圧症であり、大きな動脈（大動脈の）硬化度を反映する特性である脈圧の広がりを有する高齢患者のプロファイルに合致する患者を登録するように指定した。この試験は、高齢の高血圧患者において末梢ＢＰを低下させるＬＣＺ６９６の効果以外に、中心血圧（ＢＰ）および動脈硬化度の測定値に対するＬＣＺ６９６の短期および長期の影響を評価するために、２回、すなわち１２週および５２週の測定時点から構成されるものとした。この試験には、２０１２年１２月５日から２０１５年４月８日まで、患者を登録した。これらの最初の解釈可能な結果（first interpretable results）（ＦＩＲ）には、ベースラインの統計、主要エンドポイントおよび副次エンドポイント、ならびに安全性エンドポイントを記載している（ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01692301）。

試験薬ＬＣＺ６９６：
ＬＣＺ６９６は、超分子複合体である三ナトリウム［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２”−（テトラゾール−５−イルエート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］ヘミ五水和物を指す。この化合物およびその医薬組成物は、国際公開第２００７／０５６５４６号パンフレットおよび同第２００９／０６１７１３号パンフレットに既に開示されており、これらの調製の教示は、参照により本明細書に組み込まれる。

ＬＣＺ６９６は、ＮＥＰ（中性エンドペプチダーゼＥＣ ３．４．２４．１１）阻害薬プロドラッグであるＡＨＵ３７７（Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル）の分子部分と、アンジオテンシン受容体遮断薬であるバルサルタンの分子部分とを、単一化合物として含むファースト・イン・クラスのアンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬である。ＡＨＵ３７７は酵素的切断により代謝されて、心房性ナトリウム利尿ペプチドの分解を担う主要な酵素である中性エンドペプチダーゼの、活性な阻害薬であるＬＢＱ６５７（Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸）になる。

比較薬物オルメサルタン：
オルメサルタンは市販の供給源から購入することができる。オルメサルタンは高血圧症の処置用に認可されている。

全体的な試験デザイン：
これは、１２カ国（欧州、南米、アジアおよび米国にわたる）の５０施設が関与する５２週間の試験であった。この試験には、スクリーニング期、プラセボ導入期、およびＬＣＺ６９６単剤治療での１２週間の初期二重盲検処置期、次いで４０週間の二重盲検拡大期を含めた。患者を無作為化して、４週間、１日１回ＬＣＺ６９６を２００ｍｇまたはオルメサルタンを２０ｍｇ投与し、次いで次の８週間は、初期用量を２倍まで強制漸増した。１２週間後、ＢＰを制御していない患者（ｍｓＳＢＰ＞１４０ｍｍＨｇおよび／または平均座位拡張期血圧［ｍｓＤＢＰ］＞９０ｍｍＨｇ）には、追加の降圧薬（アムロジピン［２．５〜５．０ｍｇ］、およびその後必要に応じてヒドロクロロチアジド［６．２５〜２５．０ｍｇ］）の使用を、４週間の間隔で２４週目まで認めた。

主要エンドポイントおよび副次エンドポイントは、１２週目の、中心大動脈収縮期圧（ＣＡＳＰ）および中心大動脈ＰＰ（ＣＡＰＰ）におけるベースラインからのそれぞれの変化である。他の副次エンドポイントは、ＣＡＳＰおよびＣＡＰＰの５２週目の変化である。無作為化した患者４３２名という症例数が、１２週目の平均ＣＡＳＰのベースラインからの変化におけるオルメサルタンに対するＬＣＺ６９６の優位性を評価するために、ＳＤ１９ｍｍＨｇ、差６．５ｍｍＨｇおよび脱落率１５％と仮定して、検出力９０％を確保するものと推定される。主要変数は二元配置共分散解析を使用して解析することになる。

試験対象患者
無作為時に、本態性高血圧症（未処置または降圧薬で処置）の高齢患者（６０歳以上）ならびにｍｓＳＢＰが≧１５０ｍｍＨｇおよび＜１８０ｍｍＨｇである患者を、試験の組み入れに適格とする。未処置の患者（新たに診断された場合またはスクリーニング前の４週間に降圧薬で処置されていない場合）は、スクリーニングおよび無作為化時にｍｓＳＢＰが≧１５０ｍｍＨｇおよび＜１８０ｍｍＨｇでなければならないが、その一方で、スクリーニング前の４週間に降圧薬で処置されている患者は、ウォッシュアウト／プラセボ導入から１週間または２週間後にｍｓＳＢＰが≧１４０ｍｍＨｇおよび＜１８０ｍｍＨｇ、ならびに無作為化時に≧１５０ｍｍＨｇおよび＜１８０ｍｍＨｇでなければならない。患者全員が、無作為化時にＰＰが＞６０ｍｍＨｇでなければならない。悪性または重度の高血圧症、高血圧症の副因、スクリーニング前３カ月間の心房細動もしくは心房粗動の既往歴、または心電図での活発な心房細動もしくは心房粗動、スクリーニング前１２カ月間のＣＶ疾患（例えば心筋梗塞）の既往歴、および重度の腎障害のエビデンス（例えば、推定糸球体濾過量［ｅＧＦＲ］＜３０ｍｌ／分／１．７３ｍ２）がある患者は除外される−ボックス１および２に組み入れ基準および除外基準をそれぞれまとめている。いずれの試験関連手順を開始するにしても、その前に、患者はインフォームドコンセントを書面で提出しなければならない。

試験手順：
試験デザインの詳細はWilliams B, Cockcroft JR, Kario K, Zappe DH, et al. BMJ Open. 2014 Feb 4;4(2)の中で公開された。この文献の内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。

試験の目的およびエンドポイント
試験の主要目的は、１２週間の処置後に平均ＣＡＳＰを減少させることにおける、オルメサルタンベースの処置レジメンに対するＬＣＺ６９６ベースの処置レジメンの優位性を実証することであった。優位性試験はまた、重要な副次有効性評価、すなわち１２週間の処置後の平均中心大動脈ＰＰ（ＣＡＰＰ）の減少、および他の副次有効性評価、例えば５２週間の処置後の平均ＣＡＳＰおよびＣＡＰＰのためにも計画される。平均ａＰＷＶ、ｍｓＳＢＰ、ｍｓＤＢＰ、ｍｓＰＰ、平均自由行動下（ｍａ）ＢＰ、ｍａＰＰ、およびＭＡＰもまた、１２週間の処置後および５２週間の処置後に測定されることになる。

２つの処置を、１２週間および５２週間の処置後に比較する探索評価には、脈波解析（ＰＷＡ）変数、例えば、脈波増大係数（augmentation index）（ＡＩｘ）、圧増大、ＰＰ増幅比、左室（ＬＶ）駆出時間、および波反射までの時間；ｍａ中心（ｍａｃ）ＢＰ、ｍａｃＭＡＰ、およびｍａｃＰＰの減少；ＮＴ−プロＢＮＰおよび尿中環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）／クレアチニン比を含む血漿バイオマーカーならびに高血圧症に関する他のバイオマーカーが含まれる。

血行動態の測定
ＳｐｈｙｇｍｏＣｏｒ Ｘ−ＣＥＬシステム（ＡｔＣｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ、Ｓｙｄｎｅｙ、Ａｕｓｔｒａｌｉａ）が使用されており、有効性が認められている一般化伝達関数（ＧＴＦ）を使用して、上行大動脈圧の波形が上腕の波形から非侵襲的に導き出される。２２ 適切な大きさに作られたＢＰカフがコンピュータおよびソフトウェアに連結され、ＣＡＳＰ、ＣＡＰＰ、圧増大およびＡＩｘが、システムソフトウェアによる波形の解析から決定される。

ＳｐｈｙｇｍｏＣｏｒ Ｘ−ＣＥＬシステムはまた、同時に測定される頚動脈および大腿動脈の拍動から検出される、下行大動脈を通り大腿動脈へと移動する際の動脈の圧力波形の速度として、頚動脈大腿動脈間ａＰＷＶも測定する。頚動脈波は、扁平トノメトリ法により、高精度圧力変換器（Ｍｉｌｌａｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｈｏｕｓｔｏｎ、ＴＸ）を使用して検出するが、大腿動脈波は、一部を膨張させた血圧測定用カフを大腿上部に巻き付けて使用して検出する。脈波が移動する距離は、製造元の推奨に従い、体表上で物理的測定を行うことによって捉えられる。この新規な、個別化した拡張期カフ圧より下を用いる上腕カフをベースにしたデバイスは、古典的な橈骨動脈トノメトリをベースにした方法を使用するＳｐｈｙｇｍｏＣｏｒデバイス（ＡｔＣｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ）に対して最近有効性が認められ、有効性が認められている既存のトノメトリベースの方法に匹敵する、収縮期圧および大動脈の波形を評価するための操作者に依存しない方法を提供する。２３ ＳｐｈｙｇｍｏＣｏｒ Ｘ−ＣＥＬシステムを使用する測定は、ベースライン、無作為化時、１２週目、もしくは１２、５２週目より前の早期中止時点、または１２週目と５２週目の間の早期中止時点で実施されることになる。

２４時間のｍａＣＡＰおよびｍａＰＷＡは、統合型ＡＲＣソルバアルゴリズム（Ａｕｓｔｒｉａｎ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｖｉｅｎｎａ、Ａｕｓｔｒｉａ）を備えたオシロメトリックデバイスであるＭｏｂｉｌ−Ｏ−Ｇｒａｐｈ（ＩＥＭ、Ｓｔｏｌｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用してモニターすることになる。従来のＭｏｂｉｌ−Ｏ−Ｇｒａｐｈ自由行動下血圧モニタリング（ＡＢＰＭ）デバイスは、１０年より長期にわたって利用可能であったし、いくつかの製品世代を経てきている。２４〜２７ その実際の血圧測定装置はＢｒｉｔｉｓｈ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ（ＢＨＳ）およびＥｕｒｏｐｅａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ（ＥＳＨ）の推奨によって有効性が認められた。２４、２６ 大動脈圧波形２８を導き出すためのＧＴＦを備えた方法は、拡張期レベルでの従来の圧力測定中に得られる上腕の読み取り値に基づいている。

信号取得手順の間に、受信された生信号は単一波に分離され、相互相関手法を使用して、極値および対応する波長によって、その信憑性がチェックされる。正確さに欠ける波形はさらなる処理から除去される。各単一波形にＧＴＦを適用した後で、手順が繰り返される。最終的なコヒーレンス検証の後、品質判定のグレード「１」は、波形の少なくとも８０％がさらなる処理に適格であるとわかったことを意味し、グレード「２」および「３」は、それぞれａ≧５０％および＜５０％が適正な波形であることを表す。２９

この技術に由来する代替値は、ソリッドステートカテーテル（solid-state catheter）測定値に対して、および／または大動脈圧、２９〜３２ 波反射、３３またはａＰＷＶの非侵襲的読み取り値（例えば、トノメトリ法、心エコー検査法）と比較して、有効性が認められている。３４、３５ しかしながら、有望な臨床的有用性が最近実証された。３６〜３８ さらに、カフをベースにしたｍａＰＷＡ測定の実行可能性３５および再現性３９が報告されている。法的問題に関しては、統合型ＡＲＣソルバアルゴリズムを備えたＭｏｂｉｌ−Ｏ−Ｇｒａｐｈ ｍａＰＷＡモニターは、ＣＥ、ＦＤＡおよびＪＰＡＬ（数ある中でも特に）の認可を保有している。

安全性の評価
安全性および忍容性の評価には、全有害事象（ＡＥ）および併用薬または重要な非薬物治療の定期的なモニタリングおよび記録が含まれる。日常的な血液化学検査、白血球百分率を伴う血球数、および尿解析の評価、身体検査、心電図（ＥＣＧ）、ならびにバイタルサインのモニタリングが一定間隔で実施されることになる。

統計解析計画
１群当たり１８３名の試験終了者という症例数を目標とする。これは有効性の主要変数である１２週目の平均ＣＡＳＰのベースラインからの変化に基づいて、標準偏差を１９ｍｍＨｇと仮定して計算される。症例数は、１２週目のエンドポイントで、ＬＣＺ６９６をベースにした処置レジメンとオルメサルタンをベースにした処置レジメンとを優位性の評価において比較する際に統計的有意性を検出するために、検出力９０％を確保するように計算される。１５％脱落率を仮定すると、無作為化されるべき全目標症例数は患者数４３２名となる（１群当たり２１６名）。１２週目のエンドポイントでの主要変数は、処置および地域を因子とし、ベースラインを共変数とする、二元配置共分散解析（ＡＮＣＯＶＡ）を使用して解析することになる。１２週目のエンドポイントでの平均ＣＡＰＰは、主要有効性解析に使用される同タイプのＡＮＣＯＶＡモデルを使用して解析することになる。この解析には０．０５レベルの両側有意性が使用され、処置の差には９５％信頼区間が付与されることになる。

結果：
対象
合計４５４名の患者を無作為化して試験を行い、そのうち３６７名（８０．８％）が初期および拡大の二重盲検処置期（５２週間）を終了した。５２週間の試験期間中に中止した患者のパーセンテージは処置群間でほぼ同等であった。概して、中止の主因は、患者または保護者が試験からの脱落を決定したことによるもの（６．８％）、およびいずれかの有害事象によるもの（ＡＥ、５．９％）であった。

無作為化された対象集団（ＲＡＮ）は、二重盲検の試験薬の投薬には関係なく、無作為化番号を受け取った患者と定義した。無作為化された患者全員を、安全性解析対象集団（ＳＡＦ）および最大の解析対象集団（ＦＡＳ）に含めた。１２週目の解析に影響する主要なＰＤが一切ない患者を、試験計画書に適合した対象集団（ＰＰＳ）として定義し、使用した。この追加の有効性集団を、主要解析の結果のロバスト性を評価するために使用した。全体で８３％の患者（ＬＣＺ６９６：８２．５％；オルメサルタン：８３．６％）は１２週目の主要なＰＤがなく、１２週間のＰＰＳに含めた（表１）。

ベースラインの統計およびバックグラウンド特性：２つの処置群は、ベースラインの統計およびバックグラウンド特性に関して類似していた。患者の過半数は白人であった（６４．３％）。全体で６５％の患者が６５歳を超えており、１３．０％が７５歳を超えていた。患者を性別により等しく分配した。高血圧症の既往歴のない患者を除くと、高血圧症の平均期間は１１．９年間であった。概して、１３．７％の患者はベースラインｅＧＦＲが＜６０ｍｌ／分／１．７３ｍ２であり、２８．６％に糖尿病の既往歴があった。

ベースラインの、外来、２４時間自由行動下（ＡＢＰＭ）および中心血圧の変数を表２に示している。２つの処置群はベースライン血圧変数に関してほぼ同等であった。

主要目的：１２週目の中心大動脈収縮期圧（ＣＡＳＰ）
主要目的は、本態性高血圧症の高齢患者におけるＬＣＺ６９６レジメンの有効性を、１２週間の処置後に、平均ＣＡＳＰの減少が、対応するオルメサルタンレジメンの平均ＣＡＳＰの減少より優れているという仮説を検証することによって評価することであった。

１２週目のエンドポイントで、主要変数を、処置および地域を２因子とし、ベースラインを共変数とする、二元配置共分散解析（ＡＮＣＯＶＡ）モデルを使用して解析した。ＬＣＺ６９６がオルメサルタンより優れているかどうかを評価するために、このモデルに基づいて一対処置比較を行った。試験した帰無仮説は、ＬＣＺ６９６レジメンによる平均減少幅はオルメサルタンレジメンによる平均減少幅に等しいというものとし、それに対して対立仮説は、それらは等しくないというものとした。

オルメサルタンレジメンに対するＬＣＺ６９６の優位性は、１２週目のエンドポイントでの平均ＣＡＳＰにおけるベースラインからの変化が、オルメサルタン群では−８．９０ｍｍＨｇであったのと比較して、ＬＣＺ６９６群では−１２．５７ｍｍＨｇであったため、実現された（表３および図１左側）。処置群間の差は、ＬＣＺ６９６に有利なように統計的に有意であった（ＬＳＭの差：−３．６６ｍｍＨｇ；ｐ＝０．０１０）。

副次的目的：１２週目の中心脈圧（ＣＰＰ）
オルメサルタンレジメンに対するＬＣＺ６９６の優位性は、１２週目のエンドポイントでの平均ＣＰＰにおけるベースラインからの変化が、オルメサルタン群では−３．９６ｍｍＨｇであったのと比較して、ＬＣＺ６９６群では−６．４１ｍｍＨｇであったため、実現された（表４および図１右側）。処置群間の差は、ＬＣＺ６９６に有利なように統計的に有意であった（ＬＳＭの差：−２．４５ｍｍＨｇ；ｐ＝０．０１２）。

副次的目的：５２週目の中心大動脈収縮期圧（ＣＡＳＰ）
５２週目のエンドポイントでの平均ＣＡＳＰにおけるベースラインからの変化は、ＬＣＺ６９６群（−１６．１８ｍｍＨｇ）の方がオルメサルタン群（−１４．７０ｍｍＨｇ）と比較して数値的に高かった（表５）。しかしながら、処置群間の差はＬＣＺ６９６に対して統計的に有意ではなかった。

副次的目的：５２週目の中心脈圧（ＣＰＰ）
５２週目のエンドポイントでの平均ＣＰＰにおけるベースラインからの変化は、ＬＣＺ６９６群（−７．１６ｍｍＨｇ）の方がオルメサルタン群（−６．６５ｍｍＨｇ）と比較して数値的に高かった（表６）。しかしながら、処置群間の差はＬＣＺ６９６に対して統計的に有意ではなかった。

さらなる評価項目の測定−血行動態の変化
１２週目および５２週目のベースラインからの血行動態の変化をすべて表７に要約している。図２は１２週目の上腕ＳＢＰおよびＰＰの変化を示す。さらに図３は１２週目および５２週目のＰＷＶのベースラインからの変化を示す。

詳細解析：ＰＷＶおよびＳＢＰについて、四分位解析を実施した。
図４は、５２週目のＰＷＶおよび上腕ＳＢＰの変化−ＰＷＶ四分位解析を示す。ＰＷＶ四分位群：Ｑ１＜８．８ｍ／秒；Ｑ２＜１０．２ｍ／秒；Ｑ３＜１１．４ｍ／秒；Ｑ４≧１１．４ｍ／秒；処置間比較には、ベースラインおよび５２週目に有効なＰＷＶを有する患者の一対解析を利用する；ＡＮＣＯＶＡモデルには、予測因子として、処置、地域、ベースラインＰＷＶを含めた；ＰＷＶ、脈波伝播速度；ＳＢＰ、収縮期血圧。

図５は、１２週目対５２週目のＰＷＶおよびＳＢＰの上位四分位数の変化を示す。ＰＷＶ Ｑ４四分位群：≧１１．４ｍ／秒；処置間比較には、ベースラインおよび５２週目に有効なＰＷＶを有する患者の一対解析を利用する；ＡＮＣＯＶＡモデルには、予測因子として、処置、地域、ベースラインＰＷＶを含めた。ＰＷＶ、脈波伝播速度；ＳＢＰ、収縮期血圧。

要約
試験は、１２週間の単剤治療後に、ＬＣＺ６９６ ４００ｍｇ／日がオルメサルタン４０ｍｇ／日より大幅にＣＡＳＰおよびＣＰＰを低下させる優位性を実証するというその主要目的に合致した。

ＬＣＺ６９６はまた、１２週間の単剤治療後に、オルメサルタンと比較して２４時間自由行動下ＳＢＰも低下させ、夜間に一層顕著なＢＰの低下が観察された。

１２週目からＢＰを制御するために非盲検で追加の降圧薬を認め、５２週間の治療の後、５２週目の平均ＣＡＳＰおよびＣＰＰの全体的な減少は、ＬＣＺ６９６群の方がオルメサルタン群より数値的に大きかったが、処置の差は統計的有意性には届かなかった。追加の降圧薬治療を認めたため、５２週目の中心および上腕のＢＰプロファイルでは、２つのレジメン間で差はなかった。しかしながら、追加のアムロジピンおよび／またはＨＣＴＺを必要とした患者は、オルメサルタン群の方のパーセンテージが高かった。

１２週目および５２週目の両方で、２つのレジメン間の頚動脈大腿動脈間ＰＷＶにおける有意差はなかったが、ベースラインＰＷＶが高かった患者の亜群でこの目的に限る解析を行い、ＬＣＺ６９６レジメンは、１２週目および５２週目の両方で、オルメサルタンレジメンより大幅にＰＷＶを減少させる傾向にあることが示され、その効果は、中心および上腕のＢＰの減少は類似しているにもかかわらず、より長く観察された。

試験はまた、両処置群で５２週間の試験を終了した患者が８０％を超え、ＬＣＺ６９６レジメンは忍容性が高いことも実証した。試験を中止した患者のパーセンテージは、ＬＣＺ６９６処置群（１９．７％）とオルメサルタン処置群（１８．７％）の間で均衡していた。ＡＥが理由で試験を中止した患者のパーセンテージもまた、ＬＣＺ６９６処置群（６．６％）とオルメサルタン処置群（５．３％）の間でほぼ同等であった。

ＡＥまたはＳＡＥの患者のパーセンテージは、ＬＣＺ６９６（それぞれ５７．６％および７．０％）とオルメサルタン（それぞれ５３．８％および５．８％）の間でほぼ同程度であった。死亡は３例が報告された（ＬＣＺ６９６でｎ＝１およびオルメサルタンでｎ＝２）。

ＬＣＺ６９６は、高齢の高血圧患者の収縮期のＢＰおよびＰＰを低下させることにおける有効性が以前に示されている。収縮期高血圧症であり、大動脈の硬化を示すベースラインＰＰが広い高齢患者集団の試験において、ＬＣＺ６９６は中心大動脈のＢＰおよびＰＰを効果的に低下させることが初めて実証された。これらの結果は、ＬＣＺ６９６が高齢の高血圧患者の中心血行動態に有益な効果をもたらすことを示唆している。

結論
ＰＡＲＡＭＥＴＥＲ試験は、収縮期高血圧症であり、脈圧が増加している高リスク高齢患者において、ＬＣＺ６９６がＡＲＢより効果的に中心ＢＰおよびＰＰを減少させる能力を実証した初の無作為化試験となった。

動脈硬化度が最も進んだ患者において、ＬＣＺ６９６レジメンはまた、ＡＲＢより大幅にＰＷＶを減少させる傾向にもあった。

これらの結果により、ＬＣＺ６９６が中心大動脈の血行動態および機能に有益な効果をもたらし、ＲＡＳ遮断単独で観察されるものを超える治療上の利点をもたらし得ることが示唆されている。

これらの結果により、ＬＣＺ６９６が中心大動脈の血行動態および機能に有益な効果をもたらし、ＲＡＳ遮断単独で観察されるものを超える治療上の利点をもたらし得ることが示唆されている。

本発明は以下の態様を包含し得る。
［１］ 脈波伝播速度（ＰＷＶ）の増加および脈圧（ＰＰ）の増加から選択される少なくとも１つの症状を示すヒト患者の動脈硬化度の低減における使用のための、バルサルタンとサクビトリルとのモル比１：１での組合せの治療有効量または予防有効量を含む医薬組成物。
［２］ 前記使用が、認知障害、心血管イベント、脳血管イベントおよびこれらの組合せから選択される障害または疾患を処置、予防またはそれに見舞われるリスクを低減するためである、上記［１］に記載の使用のための医薬組成物。
［３］ （ａ）前記認知障害が、軽度認知障害、加齢性認知機能低下およびアルツハイマー病からなる群から選択され、
（ｂ）前記心血管イベントが、心血管系死亡、心筋梗塞（ＭＩ）、心房細動、不安定狭心症による入院、急性冠症候群、他の非冠状動脈虚血性イベント（一過性脳虚血発作または虚血肢）、任意の血管再建術（冠状動脈および非冠状動脈）、心不全による入院または入院延長、および冠状動脈血管再建術からなる群から選択され、
（ｃ）前記脳血管イベントが脳卒中である、
上記［２］に記載の使用のための医薬組成物。
［４］ 脈波伝播速度（ＰＷＶ）の増加が、１０ｍ／秒を超える、好ましくは１１ｍ／秒を超える、より一層好ましくは１２ｍ／秒を超える、頚動脈大腿動脈間大動脈ＰＷＶと定義される、上記［１］から［３］のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。
［５］ 脈圧（ＰＰ）の増加が、６０ｍｍＨｇを超える、好ましくは６５ｍｍＨｇを超える、一層好ましくは７０ｍｇＨｇを超える、上腕の脈圧の広がりと定義される、上記［１］から［４］のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。
［６］ 前記患者がまた、５０ｍｇＨｇを超える、好ましくは５５ｍｇＨｇを超える、より一層好ましくは６０ｍｇＨｇを超える、中心大動脈脈圧（ＣＰＰ）と定義されるＣＰＰの増加も有している、上記［１］から［５］のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。
［７］ 前記患者が６０歳以上である、上記［１］から［６］のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。
［８］ 前記患者が本態性高血圧症の診断を受けており、特に、前記患者の平均座位収縮期血圧（ｍｓＳＢＰ）が≧１５０および＜１８０ｍｍＨｇである、上記［１］から［７］のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。
［９］ 前記サクビトリルとバルサルタンとのモル比１：１での組合せが、三ナトリウム［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２”−（テトラゾール−５−イルエート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］ヘミ五水和物（ＬＣＺ６９６）の化合物の形態で送達される、上記［１］から［８］のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
［１０］ サクビトリルとバルサルタンとのモル比１：１での組合せの前記治療有効量または予防有効量が、１日１回または２回、５０ｍｇ、１００ｍｇまたは２００ｍｇの個別用量で前記患者に投与される、上記［１］から［９］のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
［１１］ ａ）５０ｍｇ用量のモル比１：１でのサクビトリルおよびバルサルタンが、サクビトリル２４ｍｇおよびバルサルタン２６ｍｇに相当し、
ｂ）１００ｍｇ用量のモル比１：１でのサクビトリルおよびバルサルタンが、サクビトリル４９ｍｇおよびバルサルタン５１ｍｇに相当し、および
ｃ）２００ｍｇ用量のモル比１：１でのサクビトリルおよびバルサルタンが、サクビトリル９７ｍｇおよびバルサルタン１０３ｍｇに相当する、
上記［１０］に記載の使用のための医薬組成物。
［１２］ 前記医薬組成物が、１種または複数の薬学的に許容される担体をさらに含む、上記［１］から［１１］のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
［１３］ 前記患者が、再発性の心血管イベントを予防またはそれに見舞われるリスクを低減するための標準治療処置を同時に受けている、上記［１］から［１２］のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
［１４］ 前記標準治療処置が、固定用量のβ遮断薬、アルドステロン拮抗薬、および／または利尿薬による処置を含む、上記［１３］に記載の使用のための医薬組成物。
［１５］ 前記標準治療処置が、固定用量のβ遮断薬および任意選択によりアルドステロン拮抗薬による処置を含む、上記［１４］に記載の使用のための医薬組成物。

Claims (15)

1. 脈波伝播速度（ＰＷＶ）の増加および脈圧（ＰＰ）の増加から選択される少なくとも１つの症状を示すヒト患者の動脈硬化度の低減における使用のための、バルサルタンとサクビトリルとのモル比１：１での組合せの治療有効量または予防有効量を含む医薬組成物。
2. 前記使用が、認知障害、心血管イベント、脳血管イベントおよびこれらの組合せから選択される障害または疾患を処置、予防またはそれに見舞われるリスクを低減するためである、請求項１に記載の使用のための医薬組成物。
3. （ａ）前記認知障害が、軽度認知障害、加齢性認知機能低下およびアルツハイマー病からなる群から選択され、
   （ｂ）前記心血管イベントが、心血管系死亡、心筋梗塞（ＭＩ）、心房細動、不安定狭心症による入院、急性冠症候群、他の非冠状動脈虚血性イベント（一過性脳虚血発作または虚血肢）、任意の血管再建術（冠状動脈および非冠状動脈）、心不全による入院または入院延長、および冠状動脈血管再建術からなる群から選択され、
   （ｃ）前記脳血管イベントが脳卒中である、
   請求項２に記載の使用のための医薬組成物。
4. 脈波伝播速度（ＰＷＶ）の増加が、１０ｍ／秒を超える、好ましくは１１ｍ／秒を超える、より一層好ましくは１２ｍ／秒を超える、頚動脈大腿動脈間大動脈ＰＷＶと定義される、請求項１から３のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。
5. 脈圧（ＰＰ）の増加が、６０ｍｍＨｇを超える、好ましくは６５ｍｍＨｇを超える、一層好ましくは７０ｍｇＨｇを超える、上腕の脈圧の広がりと定義される、請求項１から４のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。
6. 前記患者がまた、５０ｍｇＨｇを超える、好ましくは５５ｍｇＨｇを超える、より一層好ましくは６０ｍｇＨｇを超える、中心大動脈脈圧（ＣＰＰ）と定義されるＣＰＰの増加も有している、請求項１から５のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。
7. 前記患者が６０歳以上である、請求項１から６のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。
8. 前記患者が本態性高血圧症の診断を受けており、特に、前記患者の平均座位収縮期血圧（ｍｓＳＢＰ）が≧１５０および＜１８０ｍｍＨｇである、請求項１から７のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。
9. 前記サクビトリルとバルサルタンとのモル比１：１での組合せが、三ナトリウム［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２”−（テトラゾール−５−イルエート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］ヘミ五水和物（ＬＣＺ６９６）の化合物の形態で送達される、請求項１から８のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
10. サクビトリルとバルサルタンとのモル比１：１での組合せの前記治療有効量または予防有効量が、１日１回または２回、５０ｍｇ、１００ｍｇまたは２００ｍｇの個別用量で前記患者に投与される、請求項１から９のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
11. ａ）５０ｍｇ用量のモル比１：１でのサクビトリルおよびバルサルタンが、サクビトリル２４ｍｇおよびバルサルタン２６ｍｇに相当し、
    ｂ）１００ｍｇ用量のモル比１：１でのサクビトリルおよびバルサルタンが、サクビトリル４９ｍｇおよびバルサルタン５１ｍｇに相当し、および
    ｃ）２００ｍｇ用量のモル比１：１でのサクビトリルおよびバルサルタンが、サクビトリル９７ｍｇおよびバルサルタン１０３ｍｇに相当する、
    請求項１０に記載の使用のための医薬組成物。
12. 前記医薬組成物が、１種または複数の薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項１から１１のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
13. 前記患者が、再発性の心血管イベントを予防またはそれに見舞われるリスクを低減するための標準治療処置を同時に受けている、請求項１から１２のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
14. 前記標準治療処置が、固定用量のβ遮断薬、アルドステロン拮抗薬、および／または利尿薬による処置を含む、請求項１３に記載の使用のための医薬組成物。
15. 前記標準治療処置が、固定用量のβ遮断薬および任意選択によりアルドステロン拮抗薬による処置を含む、請求項１４に記載の使用のための医薬組成物。