TW201330848A - 治療黑種病人高血壓之方法 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於使用治療有效量之血管收縮素II受體阻斷劑與氯噻酮(chlorthalidone)之組合治療黑種病人高血壓之方法。

Description

治療黑種病人高血壓之方法
本發明係關於治療黑種病人之高血壓及其他心血管或腎疾病之方法。更具體而言，本發明係關於使用治療有效量之血管收縮素II受體阻斷劑與氯噻酮(chlorthalidone)之組合治療黑種病人高血壓之方法。
[相關申請案資訊]
本申請案主張2011年12月15日申請之美國申請案第61/570,965號之權益，其內容以引用的方式整體併入本文中。
血壓(「BP」)係藉由孤立地或組合地獲取之若干血流動力學參數來定義。收縮血壓(「SBP」)係在心臟之心室收縮期間施加於動脈壁上之尖峰壓力。舒張血壓(「DBP」)係當心肌於心跳之間鬆弛並充滿血液時施加於血管壁上之最小壓力。平均動脈血壓係心臟輸出與外周血管阻力之乘積。
高血壓前期已定義為SBP在120 mmHg至139 mmHG之範圍內及/或DBP在80 mmHg至89 mmHg之範圍內。高血壓前期可視為高血壓之前兆及過度心血管風險之預測因子(Julius,S.等人，N.Engl.J.Med.,354：1685-1697(2006))。
高血壓或升高之BP已定義為SBP為至少140 mmHg及/或DBP為至少90 mmHg。藉由此定義，高血壓在發達國家中之盛行率在成人人群中為約20%，在彼等60歲或年齡更大者中為約60%-70%，但在非臨床環境中量測時，該等高血 壓個體中很大一部分具有正常BP。，患有糖尿病或腎損傷之個體之高血壓已定義為SBP為至少130 mmHg及/或DBP為至少80 mmHg。此年長高血壓人群中約60%患有單純收縮期高血壓，即，其具有升高之SBP及正常DBP。高血壓與心血管死亡、中風、心肌梗塞、心房纖維顫動、心臟衰竭、外周血管疾病及腎損傷之增加之風險有關(Fagard,R.H.,Am.J.Geriatric Cardiology,11(1),23-28(2002)；Brown,M J及Haycock,S；Drugs,59(增刊2),1-12(2000))。
腎素-血管收縮素系統(「RAS」)係一群一起作用以調控血壓之相關激素。由於每一部分均影響其他部分且所有部分對於總體正確起作用而言均係必需的，故RAS稱為「系統」。與腎一起工作之RAS係身體最重要之長期血壓調控系統。儘管短期血壓變化可由各種因素引起，但幾乎所有長期血壓調節均係腎及腎素-血管收縮素系統之責任。
當血壓因任一原因下降時，腎中之某些細胞檢測到該變化並將腎素釋放至血流中。腎素本身並不真實影響血壓。替代地，其四處浮動並將血管收縮素之非活性形式轉化成血管收縮素I。直至腎素將肝產生之血管收縮素之非活性形式變成血管收縮素I，血管收縮素才能改變血壓。
血管收縮素I能夠在一定程度上改變血壓，但其效力不足以引起較大變化。而是，大部分血管收縮素I轉化成血管收縮素II，後者係引起血壓較大變化之更為強效之激素。此第二轉化因血管收縮素轉化酶(ACE)而主要發生在 肺中。
血管收縮素II可直接作用於血管上以引起血壓升高。其亦刺激醛固酮釋放。醛固酮係引起血壓較大變化之強效血管收縮劑，且亦可改變腎之基線濾過活性。醛固酮使得腎保持鹽及水二者，此經一定時間後增加體內水之量。此水量之增加使血壓升高。
由於升高之BP之高盛行率及過早發作以及導致藥理學治療抗性之共病因素(例如肥胖症、糖尿病、下降之腎小球濾過率及蛋白尿)之高負擔，黑種人高血壓係主要臨床及公共衛生問題。經典地，黑種人已視為「低腎素」種族。具體而言，業內已知患有高血壓之黑種人中有30%無可檢測之血漿腎素活性。黑種人高血壓之病因係多因性的。除RAS以外，報告已證明交感神經系統、血管舒緩素-激肽系統、營養元素(包括較低鉀或鈣攝入量)以及許多其他經濟、行為及心理社會因素之異常。
血管收縮素II受體阻斷劑(ARB)具體而言拮抗或阻斷血管收縮素II 1型受體之作用。此導致對血管收縮素II之生理學作用之抑制。若干ARB為業內所已知。實例包括纈沙坦(valsartan)、氯沙坦(losartan)、坎地沙坦(candesartan)、依普羅沙坦(eprosartan)、厄貝沙坦(irbesartan)、奧美沙坦(olmesartan)、他索沙坦(tasosartan)、替米沙坦(telmisartan)、阿齊沙坦酯(azilsartan medoxomil)等。
包括氯噻酮及氫氯噻嗪之噻嗪型利尿劑已有效用於長期單一療法中，以降低血壓，增強其他抗高血壓劑之效力， 並減少心血管事件。(Ernst,M.等人，N.Engl.J.Med.,361：2153-2164(2009))。
研究顯示，ARB與利尿劑之組合所達成之血壓降低大於任一單獨藥劑，且不顯著增加不利效應。若干ARB與噻嗪型利尿劑之固定劑量組合為已知。例如，Benicar HCT係奧美斯坦酯加氫氯噻嗪之固定劑量組合。Benicar HCT可以含有以下之錠劑形式購得：20 mg或40 mg奧美沙坦酯與12.5 mg氫氯噻嗪之組合或40 mg奧美沙坦酯與25 mg氫氯噻嗪之組合。Diovan HCT係纈沙坦與氫氯噻嗪之固定劑量組合。Diovan HCT可以含有以下之錠劑形式購得：160 mg纈沙坦與12.5 mg氫氯噻嗪之組合或320 mg纈沙坦與25.0 mg氫氯噻嗪之組合。Tekturna HCT係阿利吉侖(aliskiren)加氫氯噻嗪之固定劑量組合。Tekturna HCT可以含有以下之錠劑形式購得：150 mg阿利吉侖與12.5 mg氫氯噻嗪之組合、150 mg阿利吉侖與25.0 mg氫氯噻嗪之組合、300 mg阿利吉侖與12.5 mg氫氯噻嗪之組合或300 mg阿利吉侖與25.0 mg氫氯噻嗪之組合。
業內已知一些抗高血壓藥物在黑種病人中具有較小血壓效應(如單一療法)。換言之，藥物在黑種病人中之血壓效應相比於白種病人具有差異(即，更少)。業內亦已知ARB與噻嗪型利尿劑之固定劑量組合在黑種病人中產生不可預測之結果。例如，Benicar HCT之標籤陳述「[該組合之]效應在黑種病人(通常低腎素人群)中較小，如同利用其他ACE抑制劑、血管收縮素受體阻斷劑及β阻斷劑所見一 般」。Diovan HCT之標籤陳述「該組合之總體反應對於黑種病人及非黑種病人而言係類似的」。Tekturna HCT之標籤註釋「非高加索人(non-Caucasians)太少，以致於不能評估血壓效應之種族差異」。
業內需要降低黑種病人血壓之新方法，其中向黑種病人投與之藥物之血壓效應與非黑種病人類似。
在一實施例中，本發明係關於降低需要治療之黑種病人之血壓的方法。該方法包含以下步驟：自一類血管收縮素II受體阻斷劑(ARB)優先選擇治療有效量之至少一種ARB來降低黑種病人血壓，其中所選ARB係阿齊沙坦酯；及投與治療有效量之阿齊沙坦酯與治療有效量之氯噻酮之組合，來降低黑種病人血壓。
在一態樣中，向上述方法中之病人每天投與一次20 mg阿齊沙坦酯。在另一態樣中，向上述方法中之病人每天投與一次40 mg阿齊沙坦酯。在又一態樣中，向上述方法中之病人每天投與一次80 mg阿齊沙坦酯。
在一態樣中，上述方法中之氯噻酮係與阿齊沙坦酯同時或依序投與。或者，在上述方法中，氯噻酮及阿齊沙坦酯係以分開劑型投與。又或者，上述方法中所用之氯噻酮及阿齊沙坦酯係以單一劑型投與。
在上述方法中，向病人每天投與一次12.5 mg氯噻酮。或者，在上述方法中，向病人每天投與一次25 mg氯噻 酮。
在上述方法中，向病人每天投與一次20 mg阿齊沙坦酯及25.0 mg氯噻酮。或者，在上述方法中，向病人每天投與一次40 mg阿齊沙坦酯及25.0 mg氯噻酮。又或者，在上述方法中，向病人每天投與一次80 mg阿齊沙坦酯及25.0 mg氯噻酮。在上述方法中，向病人每天投與一次20 mg阿齊沙坦酯及12.5 mg氯噻酮。或者，在上述方法中，向病人每天投與一次40 mg阿齊沙坦酯及12.5 mg氯噻酮。又或者，在上述方法中，向病人每天投與一次80 mg阿齊沙坦酯及12.5 mg氯噻酮。
在上述方法中，所量測血壓係收縮血壓。在上述方法中，所量測血壓係舒張血壓。在上述方法中，所量測血壓係平均動脈血壓。在上述方法中，所量測血壓係收縮血壓、舒張血壓、平均動脈血壓或其任一組合。
在上述方法中，病人罹患高血壓、心臟衰竭、中風、慢性腎病、心律不齊、外周動脈疾病、冠狀動脈疾病(包括(例如)心肌梗塞、心絞痛等)或其組合。
在上述方法中，高血壓係第1期原發性收縮高血壓。在上述方法中，高血壓係第2期原發性收縮高血壓。
在另一實施例中，本發明係關於降低需要治療之黑種病人之血壓的方法。該方法包含以下步驟： 優先投與治療有效量之來自一類血管收縮素II受體阻斷劑(ARB)之至少一種ARB與治療有效量之氯噻酮之組合，來降低黑種病人血壓，其中向黑種病人投與之ARB係阿齊 沙坦酯。
在一態樣中，向上述方法中之病人每天投與一次20 mg阿齊沙坦酯。在另一態樣中，向上述方法中之病人每天投與一次40 mg阿齊沙坦酯。在又一態樣中，向上述方法中之病人每天投與一次80 mg阿齊沙坦酯。
在一態樣中，上述方法中之氯噻酮係與阿齊沙坦酯同時或依序投與。或者，在上述方法中，氯噻酮及阿齊沙坦酯係以分開劑型投與。又或者，上述方法中所用之氯噻酮及阿齊沙坦酯係以單一劑型投與。
在上述方法中，向病人每天投與一次12.5 mg氯噻酮。或者，在上述方法中，向病人每天投與一次25 mg氯噻酮。
在上述方法中，向病人每天投與一次20 mg阿齊沙坦酯及25.0 mg氯噻酮。或者，在上述方法中，向病人每天投與一次40 mg阿齊沙坦酯及25.0 mg氯噻酮。又或者，在上述方法中，向病人每天投與一次80 mg阿齊沙坦酯及25.0 mg氯噻酮。在上述方法中，向病人每天投與一次20 mg阿齊沙坦酯及12.5 mg氯噻酮。或者，在上述方法中，向病人每天投與一次40 mg阿齊沙坦酯及12.5 mg氯噻酮。又或者，在上述方法中，向病人每天投與一次80 mg阿齊沙坦酯及12.5 mg氯噻酮。
在上述方法中，所量測血壓係收縮血壓。在上述方法中，所量測血壓係舒張血壓。在上述方法中，所量測血壓係平均動脈血壓。在上述方法中，所量測血壓係收縮血 壓、舒張血壓、平均動脈血壓或其任一組合。
在上述方法中，病人罹患高血壓、心臟衰竭、中風、慢性腎病、心律不齊、外周動脈疾病、冠狀動脈疾病(包括(例如)心肌梗塞、心絞痛等)或其組合。
在上述方法中，高血壓係第1期原發性高血壓。在上述方法中，高血壓係第2期原發性高血壓。
I.定義
此部分及整個發明中所用之部分標題在本文中不意欲具有限制性。
除非上下文另外明確指出，否則本文所用單數形式「一」(「a」、「an」)及「該」包括複數個指示物。對於本文中數值範圍之引用，明確涵蓋其間具有相同精確度之每一中間數值。例如，對於範圍6-9，除6及9以外亦涵蓋數值7及8，對於範圍6.0-7.0，明確涵蓋數值6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9及7.0。
本文所用術語「血管收縮素II受體阻斷劑(ARB)」係指彼等與血管收縮素II受體之AT1-受體亞型結合但不導致該受體之激活之活性劑。由於AT1受體之阻斷，該等拮抗劑可用作抗高血壓劑。血管收縮素II受體阻斷劑之包實例括具有不同結構特性之AT1受體拮抗劑，較佳者係彼等具有非肽結構者。該等化合物之實例包括纈沙坦(EP專利第443983號)、氯沙坦(EP專利第253310號)、坎地沙坦(EP專利第459136號)、依普羅沙坦(EP專利第403159號)、厄貝沙 坦(EP專利第454511號)、奧美沙坦(EP專利第503785號)、他索沙坦(EP專利第539086號)、替米沙坦(EP專利第522314號)、阿齊沙坦酯(美國專利第7,157,584號)等。
本文所用術語「約」與術語「大約」同義使用。說明性地，使用術語「約」表明該等值略微在所引用值之外，即加或減10%。因此該等劑量涵蓋於引用術語「約」及「大約」之專利申請範圍之範圍內。
本文所用術語「阿齊沙坦酯」係指稱為2-乙氧基-1-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-甲酸(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲酯單鉀鹽或其代謝物(阿齊沙坦酯係前藥)之ARB，其具有下文式I且適於治療高血壓以降低血壓。阿齊沙坦酯可以40 mg或80 mg錠劑形式購得。阿齊沙坦酯及製備阿齊沙坦酯之方法係闡述於美國專利第7,157,584號中，其內容以引用的方式併入本文中。
本文所用術語「活性劑」係指阿齊沙坦酯、氯噻酮或其組合。
術語「投與(「administer」、「administering」、「administered」或「administration」)係指向個體或病人提供活性劑或藥物(例如阿齊沙坦酯、氯噻酮或其組合)之任一方式。投與途徑可藉助熟習此項技術者所已知之任何方法來實現。該等方法包括(但不限於)經口、經頰、靜脈內、皮下、肌內、穿皮、藉由吸入及諸如此類。
本文所用術語「黑種」在與個體連用時係指具有非洲祖源之個體。該等片語意欲包括具有來自多個地點、不僅僅非洲之祖源之個體。例如，此術語意欲包括具有來自美國(United States)且來自非洲二者之祖源之個體、具有來自歐盟(European Union)之成員國且來自非洲之祖源之個體、具有來自中東(Middle East)且來自非洲之祖源之個體、具有來自印度(India)且來自非洲之祖源之個體、具有來自中國(China)或亞洲之任一其他部分且來自非洲之祖源之個體、具有來自日本(Japan)且來自非洲之祖源之個體、具有來自拉丁美洲(Latin America)或南美洲且來自非洲之祖源之個體、具有來自澳洲且來自非洲之祖源之個體、具有來自加勒比海(Caribbean)且來自非洲之祖源之個體、具有來自加拿大(Canada)且來自非洲之祖源之個體、具有來自墨西哥(Mexico)且來自非洲之祖源之個體、具有來自俄羅斯(Russia)且來自非洲之祖源之個體等。而且，術語「黑種人」涵蓋自身識別為「黑種」種族之任一個體。
本文所用術語「氯噻酮」係指具有下文式II之2-氯-5-(2,3-二氫-1-羥基-3-側氧基-1H-異吲哚-1-基)苯-磺醯胺：
氯噻酮抑制腎之腎單位中亨利氏環(loop of Henle)之遠端旋繞小管中之電中性Na+/Cl-同向運輸體，從而干預鈉再吸收並導致水排泄增加。可購得含有25 mg或50 mg氯噻酮USP及以下非活性成份之氯噻酮錠劑：膠質二氧化矽、微晶纖維素、D&C黃色10號、羥乙酸澱粉鈉、預糊化澱粉、硬脂酸及其他非活性成份。50 mg錠劑亦含有FD&C藍色1號。
術語「劑型」係指經設計含有具體預定量(即劑量)之某一活性劑之任一固體、半固體或液體組合物。適宜劑型可係醫藥藥物遞送系統，包括彼等用於經口投與、經頰投與、直腸投與、局部或黏膜遞送或皮下植入；或其他植入藥物遞送系統及諸如此類。較佳地，本文所述劑型可視為固體，然而，其可含有液體或半固體組份。更佳地，劑型係用於將活性劑遞送至個體之胃腸道之經口投與系統。本發明劑型可呈現活性劑之改良釋放。
活性劑之「有效量」或「治療有效量」意指無毒但足以提供期望效應之活性劑之量。活性劑之有效量將因人而 異，取決於個體之年齡及一般狀況、特定活性劑或藥劑及諸如此類。因此，並不總能指定確切「有效量」。然而，可由熟習此項技術者使用常規實驗來確定在任一個體病例中之適當「有效量」。
本文所用片語「舒張血壓」係指當心肌於心跳之間鬆弛並充滿血液時施加於血管壁上之最小壓力。舒張血壓通常係血壓讀數中之第二個數值或底部數值。量測舒張血壓之方法為熟習此項技術者所熟知。
本文所用術語或片語「高血壓」或「升高之血壓」係指個體中至少140 mmHg之收縮血壓、個體中至少90 mmHg之舒張血壓、至少106 mmHg之平均動脈血壓或個體中至少140 mmHg之收縮血壓與至少90 mmHg之舒張血壓之組合。
本文所用片語「平均動脈血壓」(「mean arterial blood pressure」、「mean arterial pressure」)或「MAP」係指心臟輸出與外周血管阻力之乘積。MAP係用於評估病人之血流動力學狀態。更具體而言，其視為藉由體內器官所看到之灌注壓。近似MAP之公式為熟習此項技術者所熟知。可用於計算MAP之公式之實例係：MAP=2/3舒張血壓+1/3收縮血壓
本文所用術語「高血壓前期」或「高血壓前期血壓」係指個體中在120 mmHg至139 mmHg範圍內之收縮血壓、個體中在80 mmHg至89 mmHg範圍內之舒張血壓或個體中在120 mmHg至139 mmHg範圍內之收縮血壓與個體中在80 mmHg至89 mmHg範圍內之舒張血壓之組合。
諸如「醫藥上可接受之賦形劑」或「醫藥上可接受之添加劑」中所引用之「醫藥上可接受」意指並非在生物上或在其他方面不期望之材料，即該材料可納入向病人投與之醫藥組合物中，而不引起任何不期望生物效應。
術語「第1期原發性收縮高血壓」係指個體中收縮血壓介於140 mmHg至159 mmHg之間且包括140 mmHg及159 mmHg。
術語「第2期原發性收縮高血壓」係指個體中收縮血壓大於或等於160 mmHg。
術語「個體」係指動物，較佳地哺乳動物，包括人類或非人類。術語病人及個體在本文中可互換使用。
本文所用術語「收縮血壓」係指在心臟之心室收縮期間施加於動脈壁上之尖峰壓力。收縮血壓通常係血壓讀數中之第一個數值或頂部數值。量測收縮血壓之方法為熟習此項技術者所熟知。
術語「治療」(「treating」及「treatment」)意指降低症狀嚴重性及/或頻率，消除症狀及/或根本病因，預防症狀及/或其根本病因發生，及改善或補救損害。因此，例如，「治療」病人涉及在易感個體中預防特定病症或不良生理事件，以及藉由抑制病症或疾病或使其消退來治療具有臨床症狀之個體。本文所用片語「優先治療病人」或「優先治療該病人」係指降低症狀之嚴重性及/或頻率，消除症狀及/或根本原因，預防症狀及/或其根本原因之發 生，及改善或補救損害，此係藉由向病人或個體投與一或多種某一類別中之特定活性劑或藥物而非一或多種係相同類別之成員之活性劑或藥物來達成。例如，在本發明之上下文中，正治療高血壓之黑種個體或黑種病人係優先利用阿齊沙坦酯來治療或被投與阿齊沙坦酯，而非或代替利用一或多種其他ARB(例如纈沙坦、氯沙坦、坎地沙坦、依普羅沙坦、厄貝沙坦、奧美沙坦、他索沙坦、替米沙坦，其均為ARB)來治療或被投與該一或多種其他ARB。換言之，在本發明之上下文中，較佳向病人或個體投與阿齊沙坦酯，代替另一ARB(例如纈沙坦、氯沙坦、坎地沙坦、依普羅沙坦、厄貝沙坦、奧美沙坦、他索沙坦、替米沙坦等)或纈沙坦、氯沙坦、坎地沙坦、依普羅沙坦、厄貝沙坦、奧美沙坦、他索沙坦、替米沙坦等之任一組合。另外，在本文所述方法中，自一類包括纈沙坦、氯沙坦、坎地沙坦、依普羅沙坦、厄貝沙坦、奧美沙坦、他索沙坦、替米沙坦或阿齊沙坦酯等之ARB優先選擇阿齊沙坦酯用於如本文所述方法來治療罹患高血壓之黑種病人。然後使用優先選擇之阿齊沙坦酯來治療需要治療之黑種病人。
另外，根據本發明之方法利用阿齊沙坦酯優先治療黑種病人係與利用氯噻酮治療組合進行。利用氯噻酮治療係與利用阿齊沙坦酯治療同時或依序進行。
II.本發明
本發明係基於如下發現：向需要治療之黑種病人投與治療有效量之阿齊沙坦酯與治療有效量之氯噻酮之組合在該 等黑種病人中產生與白種病人(其已投與阿齊沙坦酯與氯噻酮之相同組合)類似(即，並非統計上顯著不同)之血壓降低效應(即，收縮血壓、舒張血壓、平均動脈血壓或其組合中之一或多者降低)(參見圖1及實例1)。事實上，已發現不論年齡、性別或種族如何，投與治療有效量之阿齊沙坦酯與治療有效量之氯噻酮之組合均可有效降低血壓。
在一實施例中，本發明係關於降低需要治療之黑種病人之血壓的方法。在一態樣中，該方法涉及自一類ARB優先選擇治療有效量之至少一種ARB來降低黑種病人之血壓。自其選擇至少一種治療上有效之ARB之ARB類別可包含(例如)纈沙坦、氯沙坦、坎地沙坦、依普羅沙坦、厄貝沙坦、奧美沙坦、他索沙坦、替米沙坦、阿齊沙坦酯等中之一或多者。構成該類別之ARB之數量及ARB之種類並無限制。屬於本文所提供之ARB定義之任一治療實體(小分子、生物製劑等)可包括於進行該優先選擇之ARB類別中。自此類之ARB，優先於該類別中之所有其他ARB優先選擇阿齊沙坦酯用於本發明之方法。
在該類別中優先於其他ARB選擇阿齊沙坦酯後，向黑種病人投與治療有效量之阿齊沙坦酯及治療有效量之氯噻酮來降低病人血壓。換言之，在本發明之方法中，優先於其他ARB向黑種病人優先投與阿齊沙坦酯。與治療有效量之氯噻酮組合實施此投與。
正根據本發明方法治療之黑種病人可罹患一種或數種疾病或醫學病狀。例如，該等黑種病人可罹患高血壓(例如 第1期原發性高血壓或第2期原發性高血壓)、心臟衰竭、中風、慢性腎病、心律不齊、外周動脈疾病、冠狀動脈疾病(心肌梗塞或心絞痛)或其任一組合中之一或多者。
測定個體(例如黑種病人)血壓之方法為業內所熟知。例如，個體之收縮血壓及/或舒張血壓可由醫學專業人員(例如護士或內科醫師)使用血壓計(mm Hg)來測定。亦可使用無液或電子裝置測定個體血壓且該等裝置及其使用亦為熟習此項技術者所熟知。另外，可使用24小時動態血壓監測(在下文中「ABPM」)裝置量測收縮血壓、舒張血壓及心跳率。ABPM在24小時時期內以預定間隔(通常，間隔確立為每15分鐘或20分鐘，但可使任一間隔程式化)評估收縮血壓、舒張血壓及心跳率。然後在將數據上載至數據庫後，根據該等讀數計算以下參數。例如，ABPM可用於量測以下參數：(1)個體之平均24小時收縮血壓；(2)個體之平均24小時舒張血壓；(3)個體之平均日間(構成「日間」之時間可由熟習此項技術者輕易確定。例如，「日間」可係自6：00 a.m.直至中午12點或7：00 a.m.至10 p.m.之時間)收縮血壓；(4)個體之平均日間舒張血壓；(4)個體之平均夜間((構成「夜間」之時間可由熟習此項技術者輕易確定。例如，「夜間」可係自午夜12點直至6：00 a.m.或10：00 p.m.直至7：00 a.m.之時間)收縮血壓；(5)個體之平均夜間舒張血壓；(6)個體之平均谷值(術語「谷值」係指投藥時期結束時或藥物含量之最低點時之時間且可由熟習此項技術者輕易確定)收縮血壓；(7)個體之平均谷值舒張血壓； (8)速率-血壓乘積(其為心跳率與收縮血壓之乘積)；及(9)個體之平均24小時平均速率-血壓乘積。在測定個體之收縮血壓及舒張血壓後，可使用簡單數學公式，例如本文中先前闡述之公式(但替代公式亦為熟習此項技術者所熟知)來確定個體之平均動脈血壓。測定個體血壓之時間對於確定初始或基線血壓讀數並不重要。在測定初始或基線血壓讀數後，由熟習此項技術者進一步確定個體是否罹患(a)高血壓前期或高血壓前期血壓；或(b)高血壓或升高之血壓。例如，可在開始治療個體之前24小時確定基線ABPM，以確定該個體之初始或基線ABPM。此初始或基線APBM可用於確定該個體是否罹患高血壓前期或高血壓。另外，可使用侵入式及非侵入式裝置量測中心(主動脈及頸動脈)血壓及中心指數(包括增強指數、脈搏壓及脈波速度)。已顯示中心血流動力學變量分別獨立與一般人群及特定疾病狀態中之器官損害、相關心血管疾病及心血管事件有關。
與氯噻酮一起在黑種個體中提供有益效應而無不可接受之不利副效應的任一劑量之阿齊沙坦酯可呈組合、劑型或組合物形式存在，或根據本發明方法使用。儘管在一態樣中阿齊沙坦酯係經口投與，但本發明並不限制於任一投與途徑，只要所選途徑可有效遞送藥物以提供有益效應即可。因此，投與阿齊沙坦酯可例示性地為非經腸(例如靜脈內、腹膜內、皮下或皮內)、穿皮、穿黏膜(例如經頰、舌下或鼻內)、眼內或經直腸的。對於大部分病人而言最 便利地，然而，阿齊沙坦酯係經口、即口服(p.o.)投與。任一適宜經口遞送劑型均可用於阿齊沙坦酯，包括(但不限於)錠劑、膠囊(固體-或液體-填充)、粉劑、顆粒、糖漿及其他液體等。
對於經口投與，可投與與氯噻酮一起為治療上有效且至多病人耐受之最大值而無不可接受之不利副效應的任一劑量之阿齊沙坦酯。對於大部分病人，此一劑量可為約10 mg/天至約200 mg/天，例如約20 mg/天至約100 mg/天或約40至約80 mg/天。熟習此項技術者可自印刷或電子形式中(例如互聯網上)公開獲得之資訊輕易確定阿齊沙坦酯之適宜劑量。
對於經口投與，可投與與阿齊沙坦酯一起為治療上有效且至多病人耐受之最大值而無不可接受之不利副效應的任一劑量之氯噻酮。對於大部分病人，此一劑量可為約2.5至約200 mg/天，例如約6.25 mg/天至約50 mg/天或約12.5 mg/天至約25 mg/天。熟習此項技術者可自印刷或電子形式中(例如互聯網上)公開獲得之資訊輕易確定氯噻酮之適宜劑量。
舉例而言，對於經口投與，可向黑種病人投與40 mg阿齊沙坦酯及12.5 mg氯噻酮。或者，可向黑種病人投與80 mg阿齊沙坦酯及12.5 mg氯噻酮。或者，可向黑種病人投與40 mg阿齊沙坦酯及25.0 mg氯噻酮。或者，可向黑種病人投與80 mg阿齊沙坦酯及25.0 mg氯噻酮。
可以任一適宜個別投藥次數、例如一天四次、三次、兩 次或一次投與所規定日劑量量之阿齊沙坦酯及氯噻酮。利用具有適當受控釋放性質之劑型，較低之投與頻率係可能的，例如每兩天一次、一週一次等。投與可持續續臨床上所必需之時間或任一期望持續時間，例如如內科醫師所規定。因此，投與之持續時間可例示性地為約一週至約一年或更長時間，且在一些情況下可持續實質上個體生命之剩餘持續時間。
阿齊沙坦酯適宜於每天投與一次，且若氯噻酮同樣適宜於每天投與一次，則通常最便利的係每天一次大約同時(例如)經口以期望劑量量投與阿齊沙坦酯及氯噻酮二者。換言之，可每天一次同時(例如以單一(或固定)劑型)或依序(若阿齊沙坦酯係第一劑型之一部分且氯噻酮係第二劑型之一部分，且在一段時間(其可為數秒或數分鐘)內向黑種病人分開投與第一及第二劑型中之每一者)投與阿齊沙坦酯及氯噻酮。向黑種病人投與第一及第二劑型之順序並不重要。此外，可藉由相同或不同投與途徑且同時或在不同時間(例如彼等上文所列示者)投與阿齊沙坦酯及氯噻酮。
分開劑型可視情況共同包裝於(例如)單一外包裝內之單一容器或複數個容器中，或以單獨包裝共同呈遞(「共同呈遞」)。作為共同包裝或共同呈遞之實例，預期套組在單獨容器中包含阿齊沙坦酯及氯噻酮。在另一實例中，將阿齊沙坦酯及氯噻酮分開包裝且可彼此獨立出售，但共同銷售或共同推銷以供根據本發明使用。亦可將分開劑型分 別且獨立地呈遞給個體，以供根據本發明使用。
在本發明之另一態樣中，該組合可採取包含該組合以及一或多種醫藥上可接受之賦形劑之醫藥組合物(劑型)之形式。該組合物可採取用於期望投與途徑之任一適宜形式。若該組合物係投與經口，則可使用任一適宜經口遞送劑型，包括(但不限於)錠劑、膠囊(固體-或液體-填充)、粉劑、顆粒、糖漿及其他液體等。
說明性地，為固體且可經口遞送(例如呈錠劑或膠囊之形式)之組合物通常包含一或多種醫藥上可接受之稀釋劑、黏合劑、崩解劑、潤濕劑及/或抗磨劑(潤滑劑、抗黏結劑及/或助流劑)作為賦形劑。許多賦形劑在醫藥組合物中具有兩種或更多種功能。如具有某一功能之特定賦形劑(例如，稀釋劑、黏合劑、崩解劑等)在本文中之表徵不應理解為對該功能具有限制性。關於賦形劑之其他資訊可參見標準參考著作，例如Handbook of Pharmaceutical Excipients，第3版(Kibbe編輯(2000),Washington：American Pharmaceutical Association)。
說明性地，適宜稀釋劑個別地或以組合方式包括：乳糖，包括無水乳糖及單水乳糖；拉克替醇(lactitol)；麥芽糖醇；甘露醇；山梨糖醇；木糖醇；右旋糖及單水右旋糖；果糖；蔗糖及蔗糖基稀釋劑，例如，可壓縮糖、粉糖及糖球；麥芽糖；肌醇；經水解谷類固體；澱粉(例如，玉米澱粉、小麥澱粉、米澱粉、馬鈴薯澱粉、樹薯澱粉等)、澱粉組份(例如直鏈澱粉及葡聚糖結合劑)及經修飾或 處理澱粉(例如，預糊化澱粉)；糊精；纖維素，包括粉狀纖維素、微晶纖維素、矽化微晶纖維素、α纖維素及非晶形纖維素及粉狀纖維素之食品級來源，及乙酸纖維素；鈣鹽，包括碳酸鈣、磷酸三鈣、磷酸氫鈣二水合物、硫酸氫鈣單水合物、硫酸鈣及粒狀乳酸鈣三水合物；碳酸鎂；氧化鎂；膨潤土(bentonite)；高嶺土(kaolin)；氯化鈉；及諸如此類。該等稀釋劑(若存在)通常總共佔組合物之約5重量%至約99重量%，例如約10重量%至約85重量%或約20重量%至約80重量%。所選之該(等)稀釋劑較佳呈現適宜流動性質，且若錠劑係合意的，則呈現適宜可壓縮性。
乳糖、微晶纖維素及澱粉個別地或以組合方式為特別有用之稀釋劑。
黏合劑或黏著劑係有用之賦形劑，尤其在組合物係呈錠劑形式時。該等黏合劑及黏著劑應賦予所壓錠之摻合物足夠黏結性以允許正常處理操作(例如，上漿、潤滑、壓縮及包裝)，但仍可使錠劑崩解並在消化時吸收組合物。適宜黏合劑及黏著劑個別地或以組合方式包括阿拉伯膠(acacia)；黃蓍膠(tragacanth)；葡萄糖；聚葡萄糖；澱粉，包括預糊化澱粉；明膠；經修飾纖維素，包括甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素及乙基纖維素；糊精，包括麥芽糊精；玉米蛋白(zein)；海藻酸及海藻酸之鹽，例如海藻酸鈉；矽酸鎂鋁；膨潤土；聚乙二醇(PEG)；聚環氧乙烷；瓜爾膠(guar gum)；多糖酸；聚乙烯吡咯啶酮(聚維酮 (povidone))，例如聚維酮K-15、K-30及K-29/32；聚丙烯酸(卡波姆(carbomer))；聚甲基丙烯酸酯；及諸如此類。一或多種黏合劑及/或黏著劑(若存在)通常總共佔組合物之約0.5重量%至約25重量%，例如約0.75重量%至約15重量%或約1重量%至約10重量%。
聚維酮係錠劑調配物之特別有用之黏合劑且(若存在)通常佔組合物之約0.5重量%至約15重量%，例如約1重量%至約10重量%或約2重量%至約8重量%。
適宜崩解劑個別地或以組合方式包括澱粉，包括預糊化澱粉及羥乙酸澱粉鈉；黏土；矽酸鎂鋁；纖維素基崩解劑，例如粉狀纖維素、微晶纖維素、甲基纖維素、低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉及交聯羧甲基纖維素鈉；海藻酸鹽；聚維酮；交聯聚維酮；波拉克林鉀(polacrilin potassium)；樹膠，例如瓊脂、瓜爾膠、刺槐豆膠(locust bean gum)、刺梧桐膠(karaya gum)、果膠及黃蓍膠；膠質二氧化矽；及諸如此類。一或多種崩解劑(若存在)通常總共佔組合物之約0.2重量%至約30重量%，例如約0.2重量%至約10重量%或約0.2重量%至約5重量%。
交聯羧甲基纖維素鈉及交聯聚維酮個別地或以組合方式為錠劑或膠囊調配物之特別有用之崩解劑，且(若存在)通常總共佔組合物之約0.2重量%至約10重量%，例如約0.5重量%至約7重量%或約1重量%至約5重量%。
通常選擇潤濕劑(若存在)以維持藥物與水緊密相連，即 可改良組合物之生物可用度之情況。可用作潤濕劑之表面活性劑之非限制性實例個別地或以組合方式包括四級銨化合物，例如氯化苄烷銨(benzalkonium chloride)、苄索氯銨(benzethonium chloride)及氯化十六烷基吡啶(cetylpyridinium chloride)；磺琥珀酸鈉二辛酯；聚氧乙烯烷基苯基醚，例如壬苯醇醚9(nonoxynol 9)、壬苯醇醚10及辛苯醇醚9(octoxynol 9)；泊洛沙姆(poloxamer)(聚氧乙烯及聚氧丙烯嵌段共聚物)；聚氧乙烯脂肪酸甘油酯及油，例如聚氧乙烯(8)辛酸/癸酸單甘油酯及二甘油酯、聚氧乙烯(35)蓖麻油及聚氧乙烯(40)氫化蓖麻油；聚氧乙烯烷基醚，例如鯨蠟醇聚醚-10(ceteth-10)、月桂醇聚醚-4(laureth-4)、月桂醇聚醚-23、油醇聚醚-2(oleth-2)、油醇聚醚-10、油醇聚醚-20、硬脂醇聚醚-2(steareth-2)、硬脂醇聚醚-10、硬脂醇聚醚-20、硬脂醇聚醚-100及聚氧乙烯(20)鯨蠟硬脂基醚；聚氧乙烯脂肪酸酯，例如聚氧乙烯(20)硬脂酸酯、聚氧乙烯(40)硬脂酸酯及聚氧乙烯(100)硬脂酸酯；山梨醇酐酯；聚氧乙烯山梨醇酐酯，例如聚山梨醇酯20及聚山梨醇酯80；丙二醇脂肪酸酯，例如丙二醇月桂酸酯；月桂基硫酸鈉；脂肪酸及其鹽，例如油酸、油酸鈉及三乙醇胺油酸酯；甘油基脂肪酸酯，例如單油酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯及棕櫚酸硬脂酸甘油酯；山梨醇酐酯，例如山梨醇酐單月桂酸酯、山梨醇酐單油酸酯、山梨醇酐單棕櫚酸酯及山梨醇酐單硬脂酸酯；泰洛沙泊(tyloxapol)；及諸如此類。一或多種潤濕劑(若存在)通常 總共佔組合物之約0.25重量%至約15重量%，例如約0.4重量%至約10重量%或約0.5重量%至約5重量%。
為陰離子表面活性劑之潤濕劑特別有用。說明性地，月桂基硫酸鈉(若存在)通常佔組合物之約0.25重量%至約7重量%，例如約0.4重量%至約4重量%或約0.5重量%至約2重量%。
在錠劑調配物之壓縮期間潤滑劑會降低壓錠混合物與壓錠設備之間之摩擦。適宜潤滑劑個別地或以組合方式包括二十二酸甘油酯；硬脂酸及其鹽，包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣及硬脂酸鈉；氫化植物油；棕櫚酸硬脂酸甘油酯；滑石；蠟；苯甲酸鈉；乙酸鈉；富馬酸鈉；硬脂基富馬酸鈉；PEG(例如，PEG 4000及PEG 6000)；泊洛沙姆；聚乙烯醇；油酸鈉；月桂基硫酸鈉；月桂基硫酸鎂；及諸如此類。一或多種潤滑劑(若存在)通常總共佔組合物之約0.05重量%至約10重量%，例如約0.1重量%至約8重量%或約0.2重量%至約5重量%。硬脂酸鎂係特別有用之潤滑劑。
抗黏結劑降低錠劑調配物與設備表面之黏結。適宜抗黏結劑個別地或以組合方式包括滑石、膠質二氧化矽、澱粉、DL-白胺酸、月桂基硫酸鈉及金屬硬脂酸鹽。一或多種抗黏結劑(若存在)通常總共佔組合物之約0.1重量%至約10重量%，例如約0.1重量%至約5重量%或約0.1重量%至約2重量%。
助流劑改良流動性質並減少壓錠混合物中之靜電。適宜助流劑個別地或以組合方式包括膠質二氧化矽、澱粉、粉 狀纖維素、月桂基硫酸鈉、三矽酸鎂及金屬硬脂酸鹽。一或多種助流劑(若存在)通常總共佔組合物之約0.1重量%至約10重量%，例如約0.1重量%至約5重量%或約0.1重量%至約2重量%。
滑石及膠質二氧化矽個別地或以組合方式為特別有用之抗黏結劑及助流劑。
其他賦形劑(例如，緩衝劑、穩定劑、抗氧化劑、抗微生物劑、著色劑、矯味劑及甜味劑)為醫藥領域所已知且可用於本發明組合物中。錠劑可未經包覆或可包含經(例如)無功能膜或釋放改良包衣或腸包衣包覆之核心。膠囊可具有硬或軟殼層，其包含(例如)明膠及/或HPMC，視情況連同一或多種塑化劑。
舉例而言，且並非限制性的，現在將給出本發明之實例。
實例1：阿齊沙坦酯加氯噻酮與奧美沙坦酯及氫氯噻嗪之抗高血壓效應之比較 主要目的：
此研究之主要目標係在患有中度至重度高血壓之個體中比較阿齊沙坦酯鉀加氯噻酮(TAK-491CLD)FDC與奧美沙坦酯/氫氯噻嗪(OLM/HCTZ)之抗高血壓效應。
次要目的：
次要目標係評估TAK-491CLD固定劑量組合(FDC)與OLM/HCTZ之安全性及耐受性。
方法
此係TAK-491CLD FDC與OLM/HCTZ FDC在患有中度至重度高血壓(界定為收縮血壓(SBP)介於160 mm Hg與190 mm Hg之間且包括160 mm Hg及190 mm Hg)之個體中之3b期、雙盲、隨機化、平行群組、12週效力及安全性研究。藉由個體種族分層隨機化：黑種及非黑種。
在起始治療之前，所有個體參加2週、單盲、安慰劑導入期(第-14天至第-1天)。只要驗證所有納入及排除準則(包括實驗室結果)，在篩檢前28天內未接受抗高血壓治療之個體即可進入導入期。先前服用抗高血壓劑之個體需要參加3週清除期(第-21天至第-1天)。
若個體之先前抗高血壓治療包括氨氯地平(amlodipine)或氯噻酮，則將清除延長至4週(第-28天至第-1天)。篩檢訪診安排在清除導入期開始之前，以便於在停止其他治療或起始安慰劑之前評估實驗室測試結果並證實個體合格性。
將合格個體隨機分配以利用下表中所列示組合劑量調整治療中之一者進行12週之治療。在第4週及第8週結束時強制調整每一個體之劑量。
在整個研究中，每一治療群組接受3個錠劑及1個膠囊之劑量，所有錠劑及膠囊每天提供一次(QD)；以錠劑形式投與TAK-491CLD(或相匹配安慰劑)，而以個別(過囊封)膠囊形式投與OLM/HCTZ(或相匹配安慰劑)
在整個研究中在診所量測坐位谷值臨床血壓讀數(在下文中簡單地稱為臨床血壓)、站立位血壓讀數及脈搏量測值，同時實施兩次24小時動態血壓監測(ABPM)。個體需要有滿足預定品質控制準則之基線(第-1天)ABPM讀數，以適於隨機化。最後一次ABPM在第12週(第10次訪診)(即在投與最後一劑量之研究藥物後)開始。
個體數：
計劃：1050個個體(每組350個)。
分析：
全分析集(FAS)及安全性分析集(SAS)-1071個個體：TAK-491CLD 40/25 mg劑量調整群組中355個個體、TAK-491CLD 80/25 mg劑量調整群組中352個個體，且OLM/HCTZ劑量調整群組中364個個體。
符合方案分析集(PPS)-952個個體：TAK-491 CLD 40/25 mg劑量調整群組中315個個體、TAK-491CLD 80/25 mg劑量調整群組中313個個體，且OLM/HCTZ劑量調整群組中324個個體。
診斷及主要納入準則：
為符合參加研究條件，個體必須經診斷患有中度至重度本態性高血壓(界定為SBP介於160 mm Hg與190 mm Hg之間且包括160 mm Hg及190 mm Hg)；年齡為18歲或更大年齡；能夠理解並願意簽署知情同意書；願意在隨機化之前終止目前抗高血壓藥品最多28天；且在第-1天具有119 mm Hg之臨床舒張血壓(DBP)。
測試產品、劑量及投與模式/批號：
治療持續時間：
該研究包括最多4週之清除/單盲安慰劑導入期(取決於個體先前所服用之抗高血壓劑)、12週治療期(在此期間在第4週及第8週結束時對個體進行強制劑量調整)及2週隨訪期(以電話來結束)。
參照療法、劑量及投與模式、批次號：
評估準則：
主要效力終點：平均臨床SBP自基線至第12週之變化
次要效力終點：臨床SBP自基線至第4週及第8週之變化、臨床DBP自基線至第4週、第8週及第12週之變化、平均收縮及舒張ABPM參數(谷值[投藥後22小時至24小時]、24小時平均值、日間[6 AM-10 PM]、夜間[12 AM-6 AM]、0小時至12小時，及24小時ABPM之每個1小時間隔期間)自基線至第12週之變化及第4週、第8週及第12週達到其血壓目標(如臨床SBP<140 mm Hg或相對於基線降低20 mm Hg或臨床DBP<90 mm Hg或相對於基線降低10 mm Hg或上述兩者所界定)之個體百分比。
安全性：
安全性變量包括不良事件、生命體徵(包括起立性生命體徵)、12-導聯心電圖(ECG)結果及臨床實驗室測試結果。(註：所有相對於基線增加30%且>正常值上限[ULN]之血清肌酸酐升高均報告為不良事件。建議研究者使肌酸酐值相對於基線持續增加50%且>ULN之個體終止試驗。)
統計學方法：
FAS係用於效力分析之主要數據集。當適當時亦基於PPS進行效力分析。所有常規安全性分析係基於SAS進行。對最後觀察值推估(LOCF)數據集進行主要及次要變量(不包括ABPM)之分析。在LOCF分析數據集中，推估最後一個基線後雙盲觀察值並用於所有後續的缺失數據之預定時間點(例如，缺失數據或退出該研究之個體)。針對觀察 值使用用於缺失谷值臨床血壓數據之多重插補法分析谷值臨床SBP及DBP之靈敏度，來評估LOCF方法及退出試驗之影響。
主要分析係針對主要效力變量，依據自基線至末次訪診之變化之共變數(ANCOVA)模型分析。該模型包括以治療作為因子及以基線臨床SBP作為共變量。治療差異之估計值以及P值及95%信賴區間(CI)係獲得自ANCOVA模型。使用「封閉」測試之原理控制0.05之總體1型誤差率。在此原理下，首先在0.05顯著位準下測試「所有劑量調整群組相等」之假設。在拒絕此假設後，在0.05位準下測試2個成對比較(治療A與C及治療B與C)。
使用ANCOVA分析及用於控制上文所述I型誤差之「封閉」測試程序分析臨床SBP在第4週及第8週相對於基線之變化。使用類似分析用於所有其他次要終點，除了對響應治療之個體百分比之分析以外，該分析使用以治療作為固定效應及基線臨床血壓作為共變量之邏輯模型來分析每一次研究訪診之臨床值之響應準則。估計使用邏輯模型估計值之勝算比及其95% CI。
將治療中出現不良事件(TEAEs)列表顯示，且利用敍述統計學概述生命體徵及12導聯ECG發現。所有安全性數據係呈現於列表中。
針對子群基於年齡、性別、種族及其他重要基線因素實施其他分析。
結果概述 個體安置：
在研究中自所篩檢之2933個個體隨機抽出總共1071個個體(平均年齡為56.6歲)，包括629個男性及442個女性個體。在1071個個體中，892個(83.3%)個體完成該研究。總共179個(16.7%)個體永久終止該研究(TAK-491CLD 40/25及80/25 mg劑量調整群組中分別55個個體[15.5%]及77個個體[21.9%]，及OLM/HCTZ劑量調整群組中47個個體[12.9%])。過早退出之最常見原因係不良事件(9.8%)及自願退出(3.9%)。因不良事件終止治療之個體百分比在TAK-491CLD 40/25 mg劑量調整群組(7.9%)及OLM/HCTZ劑量調整群組(7.1%)中類似，但在TAK-491CLD 80/25 mg劑量調整群組(14.5%)中較高。登記並永久終止之個體數以及永久終止之主要原因概述於下表1中
基線人口統計學及特徵：
概述於下表2中之人口統計學及基線特徵在所有隨機化個體中之治療群組之間相對類似。
效力結果：
與OLM/HCTZ劑量調整群組(-37.1 mm Hg)相比，觀察到TAK-491CLD 40/25及80/25 mg劑量調整群組二者之臨床SBP自基線至第12週之變化(分別為-42.5 mm Hg及-44.0 mm Hg)在統計上顯著較大；治療差異及相應95% CI係-5.3(-7.6,-3.1)mm Hg(P<0.001)(支持TAK-491CLD 40/25 mg劑量調整群組)及-6.9(-9.2,-4.6)mm Hg(P<0.001)(支持80/25 mg劑量調整群組)。如封閉測試程序之第二步驟實施上文成對比較，其中首先發現對3個群組間之總體治療差 異之初始測試在統計上顯著(P<0.001)。
在每一劑量調整群組內，觀察到臨床上顯著之遞增降低，且直至第2週看到大部分效應；在每一基線後訪診時觀察到與OLM/HCTZ劑量調整群組相比兩個TAK-491CLD劑量調整群組中之降低在統計上顯著較大。
在第4週，實際劑量為TAK-491CLD 20/12.5 mg、TAK-491CLD 40/12.5 mg及OLM/HCTZ 20/12.5 mg。在封閉測試程序內，觀察到TAK-491CLD 40/25及80/25 mg劑量調整群組之臨床SBP自基線至第4週之變化(分別-34.7 mm Hg及-36.7 mm Hg)在統計上且在臨床上顯著大於OLM/HCTZ劑量調整群組(-29.7 mm Hg)；治療差異及相應95% CI為-5.0(-7.1,-2.9)mm Hg(P<0.001)(支持TAK-491CLD 40/25 mg劑量調整群組)及-7.0(-9.2,-4.8)mm Hg(P<0.001)(支持80/25 mg劑量調整群組)。在第8週，實際劑量為TAK-491CLD 40/12.5 mg、TAK-491CLD 80/12.5 mg及OLM/HCTZ 40/12.5 mg。在封閉測試程序內，觀察到TAK-491CLD 40/25及80/25 mg劑量調整群組之臨床SBP自基線至第8週之變化(分別-39.1 mm Hg及-39.4 mm Hg)在統計上且在臨床上顯著大於OLM/HCTZ劑量調整群組(-33.5 mm Hg)；治療差異及相應95% CI為-5.6(-7.8,-3.5)mm Hg(P<0.001)(支持TAK-491CLD 40/25 mg劑量調整群組)及-5.9(-8.0,-3.7)mm Hg(P<0.001)(支持80/25 mg劑量調整群組)。因此，在第4週及第8週在封閉測試方案之框架內，兩個TAK-491CLD劑量調整群組比OLM/HCTZ劑量調 整群組更有效。
對於臨床DBP，與OLM/HCTZ劑量調整群組相比，觀察到TAK-491CLD 40/25及80/25 mg劑量調整群組二者自基線至第12週之變化在統計上且在臨床上顯著較大。臨床SBP及DBP相對於基線之變化之結果係顯示於下表中。
來自使用用於缺失數據之多重插補法之靈敏度分析以及使用PPS之分析的結果與上文所述對SBP及DBP之臨床量度之FAS的分析一致。
對於第12週之每一平均收縮及舒張ABPM參數(即LS平均谷值[投藥後22小時至24小時]、24小時平均值、日間平均值[6 AM-10 PM]、夜間平均值[12 AM-6 AM]及投藥後0小時至12小時平均值相對於基線之變化)及在整個24小時間 隔中每一小時之每一平均收縮及舒張ABPM參數，與OLM/HCTZ劑量調整群組相比，觀察到TAK-491CLD 40/25及80/25 mg劑量調整群組二者相對於基線之降低在統計上顯著較大。結果係顯示於下文表4A及4B中：
*指示在0.05位準下與OLM/HCTZ之統計上顯著差異。
註：基線後P值係獲得自以治療作為固定效應及基線作為共變量之ANCOVA模型。
(a)基線值係在第一劑量之雙盲研究藥物之前之最後一次觀察值。
註：基線後P值係獲得自以治療作為固定效應及基線作為共變量之ANCOVA模型。*指示在0.05位準下與OLM/HCTZ之統計上顯著差異。所有結果係以LOCF給出。
(a)基線值係在第一劑量之雙盲研究藥物之前之最後一次觀察值。
在第4週、第8週及第12週分析FAS中響應治療之個體百分比(如藉由臨床SBP<140 mm Hg或相對於基線降低20 mmHg、臨床DBP<90 mm Hg或相對於基線降低10 mm Hg來量測)及聯合SBP及DBP準則(SBP<140 mm Hg或相對於基線SBP降低20 mm Hg且DBP<90 mm Hg或相對於基線DBP降低10 mm Hg)。對於SBP響應準則，TAK-491CLD 80/25 mg劑量調整群組與OLM/HCTZ劑量調整群組相比在所有訪診時達成在統計上顯著較大之響應者百分比，而TAK-491CLD 40/25 mg劑量調整群組與OLM/HCTZ劑量調整群組相比在第4週及第8週達成在統計上顯著較大之響應者百分比。在第12週，與OLM/HCTZ劑量調整群組中之 89.3%相比，TAK-491CLD 40/25及80/25 mg劑量調整群組中分別93.0%及94.2%之個體具有響應。對於聯合SBP及DBP響應準則，兩個TAK-491CLD劑量調整群組與OLM/HCTZ劑量調整群組相比在第4週、第8週及第12週達成在統計上顯著較大之響應者百分比。在第12週，與OLM/HCTZ劑量調整群組中之84.7%相比，TAK-491CLD 40/25及80/25 mg劑量調整群組中91.3%及92.4%之個體具有響應。對於DBP響應準則，TAK-491CLD 80/25 mg劑量調整群組與OLM/HCTZ劑量調整群組相比在第12週在統計上顯著不同。在第12週，與OLM/HCTZ劑量調整群組中之91.5%相比，TAK-491 CLD 40/25及80/25 mg劑量調整群組中分別94.5%及95.8%之個體具有響應。對每一次訪診時達成目標血壓之個體百分比之類似分析與響應者分析一致。
子群分析
藉由年齡、性別、種族以及基線BMI、eGFR、糖尿病狀態、基線SBP(高於或低於研究中位數)及高血壓嚴重性(SBP及DBP二者)實施子群分析，來評估劑量調整群組內及其間之血壓效應之非均齊性。在子群層次內比較TAK-491CLD與OLM/HCTZ來實施統計分析，且結果係顯示於下表5中(亦參見圖1)。
1指示在0.05位準下與OLM/HCTZ之統計上顯著差異。
註：基線後P值係獲得自以治療作為因子及基線作為共變量之ANCOVA模型。
(a)基線值係在第一劑量之雙盲研究藥物之前之最後一次觀察值。
(b)所有個體之中位數基線SBP。
在每一子群中，劑量調整TAK-491CLD導致所有血壓參數之較大、在臨床上顯著之降低，且對於大部分子群而言，與OLM/HCTZ相比，劑量調整TAK-491CLD 40/25或80/25 mg導致臨床SBP自基線至第12週之降低在統計上顯著較大；任一TAK-491CLD劑量調整群組與OLM/HCTZ劑量調整群組相比並非統計上顯著之例外包括「其他」種族子群及3級高血壓群組中之個體，以及與OLM/HCTZ群組相比之TAK-491CLD 80/25 mg劑量調整群組中具有中度腎 損傷(GFR 30 ml/min/1.73 m2至<60 ml/min/1.73 m2)之個體；然而，在該等相對較小子群中，SBP降低在數值上為TAK-491CLD大於OLM/HCTZ。在該等子群之每一者(即該等例外中之所有3者)中，樣本大小總數達每劑量調整群組32個或更少個體並降低檢測統計差異之檢定力。
在事後分析中，沒有任何統計證據(P>0.10)顯示對個別治療之響應取決於年齡、性別、種族、BMI、基線高血壓嚴重性、腎功能或糖尿病之子群中之任一者。
安全性結果：
在3個強制調整治療方案(TAK-491CLD 40/25 mg劑量調整[20/12.5→40/12.5→40/25 mg]、TAK-491CLD 80/25 mg劑量調整[40/12.5→80/12.5→80/25 mg]或OLM/HCTZ劑量調整[20/12.5→40/12.5→40/25 mg])中之1者中治療12週之個體中，觀察到以下：
■與OLM/HCTZ劑量調整群組(60.2%)相比，TAK-491CLD 40/25及80/25 mg劑量調整群組中之個體具有較高之TEAE發生率(各自大約71%)。
- 最常見TEAE(及總體頻率)係升高之血液肌酸酐(16.6%)、眩暈(12.0%)、疲勞(5.9%)、頭痛(5.4%)。
- 與OLM/HCTZ劑量調整群組(9.3%)相比，升高之血液肌酸酐之發生率在TAK-491CLD 40/25及80/25 mg劑量調整群組(分別18.6%及22.2%)中較高；報告任一次訪診時個體之肌酸酐含量相對於基線>30%且>ULN之不良事件的方案指定要求可有助於該等發生率。
- 疲勞之發生率在TAK-491CLD 40/25 mg劑量調整群組(9.3%)中大於TAK-491CLD 80/25 mg及OLM/HCTZ劑量調整群組(分別4.0%及4.4%)。
- 與TAK-491CLD 40/25 mg(11.5%)及OLM/HCTZ劑量調整群組(8.0%)相比，眩暈之發生率在TAK-491CLD 80/25 mg劑量調整群組(16.5%)中係最高的。
- 低血壓(各自1.1%)及暈厥(0.6%及0.8%)之發生率分別在TAK-491CLD 40/25 mg及OLM/HCTZ劑量調整群組中較低且類似，且在TAK-491CLD 80/25 mg劑量調整群組(對於低血壓為4.3%且對於暈厥為1.7%)中較高。然而，起立性低血壓之發生率在群組之間類似(範圍：0.8%至1.1%)。
- 據報告與TAK-491CLD 40/25及80/25 mg劑量調整群組(分別5.4%及3.7%)相比，頭痛之發生率在OLM/HCTZ劑量調整群組(7.1%)中較高。
■治療中出現SAE之發生率在TAK-491CLD 80/25 mg及OLM/HCTZ劑量調整群組(分別2.8%及2.2%)中較低且類似，且在TAK-491CLD 40/25 mg劑量調整群組(0.3%)中最低。
■在積極治療期間未發生死亡。
■血清肌酸酐之升高在所有劑量調整群組中均可觀察到，但在任一訪診時相對於基線升高約50%且>ULN在TAK-491CLD 80/25 mg劑量調整群組(13.8%)中比在TAK-491CLD 40/25 mg劑量調整群組(8.6%)或OLM/HCTZ劑 量調整群組(5.6%)中頻率更高。
- 肌酸酐之大部分升高係短暫的，如藉由相比於任何訪診升高末次訪診之較低頻率及連續升高所指示：
- 末次訪診時，肌酸酐相對於基線升高約50%且>ULN之發生率在TAK-491CLD 40/25 mg及OLM/HCTZ劑量調整群組(分別1.7%及0.8%)中相對較低且類似，但在TAK-491CLD 80/25 mg劑量調整群組(5.3%)中較高。
- 肌酸酐相對於基線連續升高約50%且>ULN之發生率在TAK-491CLD 40/25 mg及OLM/HCTZ劑量調整群組(分別1.4%及2.8%)中相對較低且類似，但在TAK-491CLD 80/25 mg劑量調整群組(4.4%)中較高。
- 幾乎所有在末次訪診時具有升高之血清肌酸酐值之個體在終止研究藥品後退回至基線或篩檢含量。
- 具有肌酸酐升高之個體相比於無升高之個體經歷更大之血壓降低。
■自正常至低血清鉀及鈉之轉變在所有劑量調整群組中均較低且類似。明顯較低鉀(<3.0 mmol/L)含量之發生率在所有劑量調整群組中亦較低。
■血清肌酸酐、血尿素氮及血清尿酸之平均升高在接受TAK-491CLD之個體中比在接受OLM/HCTZ之個體中更常見。在所有劑量調整群組中以類似頻率觀察到血清葡萄糖及三甘油酯之較小平均升高。
■觀察到身體檢查、ECG參數或生命體徵(包括心跳率、體重及起立性暈厥)無臨床上相關之變化。
結論：
在此比較患有中度至重度高血壓(SBP160至90 mm Hg)之個體利用TAK-491CLD 40/25 mg劑量調整(20/12.5→40/12.5→40/25 mg)、TAK-491CLD 80/25 mg劑量調整(40/12.5→80/12.5→80/25 mg)或OLM/HCTZ劑量調整(20/12.5→40/12.5→40/25 mg)治療之效力及安全性特性的12週、隨機化、雙盲、強制調整血壓研究中，觀察到以下：
■基於臨床SBP之主要終點，TAK-491CLD 40/25及80/25 mg劑量調整群組二者所導致之血壓降低均在統計上顯著大於OLM/HCTZ劑量調整群組，此指示TAK-491CLD之優越抗高血壓效力。
■針對臨床DBP之次要終點及24小時平均SBP(包括ABPM分析之每小時間隔)，TAK-491CLD劑量調整群組所導致之血壓降低亦顯著大於OLM/HCTZ劑量調整。
■TAK-491CLD 40/25 mg及OLM/HCTZ劑量調整群組之安全性及耐受性特性係相當的，而TAK-491CLD 80/25 mg劑量調整群組與較高頻率之機制性副效應(例如眩暈及血清肌酸酐之可逆升高)及由於不良事件導致之終止相關。
本文中所引用之所有專利及出版物均以引用的方式整體併入本申請案中。
詞語「包含」(「comprise」、「comprises」及「comprising」)欲以囊括方式而非以排他方式解釋。
圖1顯示根據實例1中所述之研究藉由基線特徵對臨床收縮血壓(SBP)進行之子群分析。在圖1中，AZL-M/CLD=阿齊沙坦酯/氯噻酮，OLM/HCTZ=奧美沙坦/氫氯噻嗪。空心圓(○)為AZL-M/CLD 40/25 mg與OLM/HCTZ之間之治療差異。實心圓(●)為AZL-M/CLD 80/25 mg群組與OLM/HCTZ之間之治療差異。基線處之中位數臨床SBP為163.3 mm Hg。基線eGFR類別以ml/min/1.73 m2表示。*P<0.05，相對於OLM/HCTZ。

Claims (38)

  1. 一種血管收縮素II受體阻斷劑(ARB)與氯噻酮(chlorthalidone)之組合之用途，其用於製造用以降低需要治療之黑種病人之血壓之醫藥，其中該ARB係阿齊沙坦酯(azilsartan medoxomil)。
  2. 如請求項1之用途，其中向該病人每天投與一次20 mg阿齊沙坦酯。
  3. 如請求項1之用途，其中向該病人每天投與一次40 mg阿齊沙坦酯。
  4. 如請求項1之用途，其中向該病人每天投與一次80 mg阿齊沙坦酯。
  5. 如請求項1之用途，其中該氯噻酮係與該阿齊沙坦酯同時或依序投與。
  6. 如請求項1之用途，其中該氯噻酮及該阿齊沙坦酯係呈分開劑型投與。
  7. 如請求項1之用途，其中該氯噻酮及該阿齊沙坦酯係呈單一劑型投與。
  8. 如請求項1之用途，其中向該病人每天投與一次12.5 mg氯噻酮。
  9. 如請求項1之用途，其中向該病人每天投與一次25 mg氯噻酮。
  10. 如請求項1之用途，其中向該病人每天投與一次20 mg阿齊沙坦酯及25.0 mg氯噻酮。
  11. 如請求項1之用途，其中向該病人每天投與一次40 mg阿 齊沙坦酯及25.0 mg氯噻酮。
  12. 如請求項1之用途，其中向該病人每天投與一次80 mg阿齊沙坦酯及25.0 mg氯噻酮。
  13. 如請求項1之用途，其中該血壓係收縮或舒張血壓。
  14. 如請求項1之用途，其中該病人罹患高血壓、心臟衰竭、中風、慢性腎病、心律不齊、外周動脈疾病、冠狀動脈疾病或其組合。
  15. 如請求項1之用途，其中該高血壓係第1期原發性高血壓。
  16. 如請求項1之用途，其中該高血壓係第2期原發性高血壓。
  17. 如請求項1之用途，其中向該病人每天投與一次20 mg阿齊沙坦酯及12.5 mg氯噻酮。
  18. 如請求項1之用途，其中向該病人每天投與一次40 mg阿齊沙坦酯及12.5 mg氯噻酮。
  19. 如請求項1之用途，其中向該病人每天投與一次80 mg阿齊沙坦酯及12.5 mg氯噻酮。
  20. 一種用於為需要治療之黑種病人降低血壓之組合，其包含血管收縮素II受體阻斷劑(ARB)及氯噻酮，其中該ARB係阿齊沙坦酯。
  21. 如請求項20之組合，其中該組合包含20 mg阿齊沙坦酯且係每天投與一次。
  22. 如請求項20之組合，其中該組合包含40 mg阿齊沙坦酯且係每天投與一次。
  23. 如請求項20之組合，其中該組合包含80 mg阿齊沙坦酯且係每天投與一次。
  24. 如請求項20之組合，其中該氯噻酮係與該阿齊沙坦酯同時或依序投與。
  25. 如請求項20之組合，其中該氯噻酮及該阿齊沙坦酯係以分開劑型投與。
  26. 如請求項20之組合，其中該氯噻酮及該阿齊沙坦酯係以單一劑型投與。
  27. 如請求項20之組合，其中該組合包含12.5 mg氯噻酮且係每天投與一次。
  28. 如請求項20之組合，其中該組合包含25 mg氯噻酮且係每天投與一次。
  29. 如請求項20之組合，其中該組合包含20 mg阿齊沙坦酯及25 mg氯噻酮且係每天投與一次。
  30. 如請求項20之組合，其中該組合包含40 mg阿齊沙坦酯及25 mg氯噻酮且係每天投與一次。
  31. 如請求項20之組合，其中該組合包含80 mg阿齊沙坦酯及25 mg氯噻酮且係每天投與一次。
  32. 如請求項20之組合，其中該血壓係收縮或舒張血壓。
  33. 如請求項20之組合，其中該病人罹患高血壓、心臟衰竭、中風、慢性腎病、心律不齊、外周動脈疾病、冠狀動脈疾病或其組合。
  34. 如請求項20之組合，其中該高血壓係第1期原發性高血壓。
  35. 如請求項20之組合，其中該高血壓係第2期原發性高血壓。
  36. 如請求項20之組合，其中該組合包含20 mg阿齊沙坦酯及12.5 mg氯噻酮且係每天投與一次。
  37. 如請求項20之組合，其中該組合包含40 mg阿齊沙坦酯及12.5 mg氯噻酮且係每天投與一次。
  38. 如請求項20之組合，其中該組合包含80 mg阿齊沙坦酯及12.5 mg氯噻酮且係每天投與一次。
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Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1334092C (en) 1986-07-11 1995-01-24 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles
ATE250587T1 (de) 1989-06-14 2003-10-15 Smithkline Beecham Corp Imidazoalkensäure
DE122007000050I1 (de) 1990-02-19 2007-11-08 Novartis Ag Acylverbindungen
IE910913A1 (en) 1990-03-20 1991-09-25 Sanofi Sa N-substituted heterocyclic derivates, their preparation¹and pharmaceutical compositions containing them
US5196444A (en) 1990-04-27 1993-03-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate and compositions and methods of pharmaceutical use thereof
CA2061607C (en) 1991-02-21 1999-01-19 Hiroaki Yanagisawa 1-biphenylimidazole derivatives, their preparation and their therapeutic use
DE4121975A1 (de) 1991-07-03 1993-01-07 Basf Ag Thermoplastische formmassen auf der basis von polycarbonaten, styrol/acrylnitril-polymerisaten und polyolefinen
TW226375B (zh) 1991-10-24 1994-07-11 American Home Prod
US7157584B2 (en) 2004-02-25 2007-01-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited Benzimidazole derivative and use thereof
US9387249B2 (en) * 2008-12-23 2016-07-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of treating hypertension with at least one angiotensin II receptor blocker and chlorthalidone

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