CN106389428B - 一种具有提高阿齐沙坦生物利用度和稳定性的组合物及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种含有阿齐沙坦的组合物，含有阿齐沙坦、泊洛沙姆，所述的阿齐沙坦的粒径不大于150μm,所述的泊洛沙姆包裹在所述的阿齐沙坦的表面，所述的阿齐沙坦与泊洛沙姆的质量比为4:0.5～5。本发明还提供了上述组合物的制备方法，将阿齐沙坦原料过100目筛，收集粒径不大于150μm的阿齐沙坦粉末；将泊洛沙姆用水溶解制成溶液，所述泊洛沙姆溶液的浓度为1％～35％(W/V)；采用流化床将泊洛沙姆溶液喷于阿齐沙坦表面制得阿齐沙坦颗粒；继续采用流化床干燥，干燥后的水分不大于1.5％；然后与药学上可接受的辅料混合均匀，制成片剂。本发明既提高了阿齐沙坦的生物利用度，又提高了药物的稳定性。

Description

一种具有提高阿齐沙坦生物利用度和稳定性的组合物及制备 方法

技术领域

本发明属于药物化学领域，涉及一种阿齐沙坦，具体来说是一种具有提高阿齐沙坦生物利用度和稳定性的组合物及制备方法。

背景技术

阿齐沙坦(Azilsartan)是一种治疗高血压症的血管紧张素II受体拮抗剂，通过选择性阻断血管紧张素II与血管平滑肌AT1受体的结合而阻断血管紧张素II的收缩血管作用，从而产生降压作用。该药物由日本武田制药公司在2012年上市，其临床疗效显著。阿齐沙坦属于难溶性药物，在水中的溶解度小于9μg/ml，在其他有机溶剂中溶解度也很小。药物在体内的生物利用度受药物的溶解影响很大。通过粉碎的方式降低原料粒径是常用的提高药物溶解度的方法。常用的微粉化方式是球磨粉碎和气流粉碎，在粉碎过程中由于物料相互碰撞使物料温度升高，造成阿齐沙坦的降解杂质急剧增加。故将原料进行剧烈粉碎，其有关物质难以控制，会影响产品质量。

固体分散体技术是一种増溶技术，其原理是将原料与某种合适载体共同溶解于某溶剂中，再通过适当方法去除溶剂，而除溶剂的过程中原料和载体均保持与溶液相同的状态，即以分子状态分散，所得混合物是一种“固体溶液”。但是采用该技术在去除溶剂的过程中药物会重新结晶，导致药物的分散状态不佳，且固体分散体存在老化的问题，会影响稳定性。另外，此技术伴随的另一个问题是有机溶剂的使用，特别是对于有机溶剂而言，存在安全性的隐患和溶剂残留的问题。

阿齐沙坦在水中几乎不溶，溶解度成为药物在胃肠道充分吸收的关键因素，否则生物利用度难以令人满意。因此，在不改变它的化合物药理性质的前提下，提高水中的溶解度是至关重要。

CN102813635A公开了包含药物有效成分、低熔点油脂状物质和低粘度粘合剂的药物组合物。该发明主要解决的技术问题是在使用低熔点油脂状物质提高药效成分在组合物中稳定性的同时，通过加入低粘度粘合剂以保证其溶出性能，但该发明对稳定性和溶出速度的提高是有限的，没有根本解决阿齐沙坦水溶性差，生物利用度低的问题。

CN103260605B公开了采用固体分散体技术制备阿齐沙坦组合物的方法。将原料与载体在甲醇中溶解，减压干燥后得到固体分散体粉末，然后与药学上可接受的稀释剂、崩解剂、粘合剂中混合得到相应的组合物。此方法提高了药物在pH4.5介质中的溶出，但是此方法使用到有机溶剂并且工艺比较繁琐，车间大生产危险系数高。

CN102895205A公开了一种阿齐沙坦的药物组合物，药物预先微粉化(D₉₀≤12μm)与相应辅料混合，粉末直接压片。采用微粉化技术，虽然降低药物粒径，可以提高药物的溶出速度，但是微粉化过程容易导致杂质增加(Lipeng Sui在J.Chin.Pharm.Sci.2014,23(5),302–305指出)。同时，微粉化的原料在贮存过程中，颗粒之间容易团聚，粒径变大，导致不同批次原料之间粒径差异增大，从而影响崩解、溶出度和生物利用度。

CN104523632A公开了一种利用固体分散技术与增溶剂和吸附剂结合的方法制备阿齐沙坦片剂。将阿齐沙坦溶解在二乙二醇单乙基醚中，加入聚维酮进行制备，由于二乙二醇单乙基醚是高沸点非常用药用辅料，易导致产品中的溶剂残留，带来安全性问题。

CN10503711A公开了阿齐沙坦片的制备方法。该方法需对阿齐沙坦进行微粉化，因此有导致杂质增加的风险。此外该方法并不能有效提高生物利用度。

以上技术仅解决了阿齐沙坦片的部分问题，未能提供一种既保证药物稳定性又能提高其生物利用度的阿齐沙坦制剂及其制备工艺。

发明内容

针对现有技术中的上述技术问题，本发明提供了一种具有提高阿齐沙坦生物利用度和稳定性的组合物及制备方法，所述的这种具有提高阿齐沙坦生物利用度和稳定性的组合物及制备方法要解决现有技术中的阿齐沙坦生物利用度和稳定性不佳的技术问题。

本发明提供了一种含有阿齐沙坦的组合物，含有阿齐沙坦、泊洛沙姆，所述的阿齐沙坦的粒径不大于150μm,所述的泊洛沙姆包裹在所述的阿齐沙坦的表面，所述的阿齐沙坦与泊洛沙姆的质量比为4:0.5～5。

进一步的，所述的阿齐沙坦与泊洛沙姆的质量比为4:0.5、或者4:0.75、或者4:1、或者4:5。

进一步的，还含药学上可接受的用于成型的辅料。

进一步的，所述的辅料选自填充剂、崩解剂、润滑剂中的任意一种或者两种以上的组合；所述的填充剂选自乳糖、甘露醇、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、山梨糖醇中的任意一种或两种以上的组合；所述崩解剂选自羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙纤维素中的任意一种或两种以上的组合；所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、硬脂富马酸钠中的一种或两种以上的组合。

进一步的，一种含有阿齐沙坦的组合物，由如下质量比的组份组成：

阿齐沙坦 20；

泊洛沙姆 2.5；

乳糖 86.7；

淀粉 13；

交联羧甲基纤维素钠 6.5；

硬脂富马酸钠 1.3。

进一步的，一种含有阿齐沙坦的组合物，由如下质量比的组份组成：

阿齐沙坦 40；

泊洛沙姆 50；

甘露醇 50；

交联聚维酮 7.5；

硬脂酸镁 2.5。

进一步的，一种含有阿齐沙坦的组合物，由如下质量比的组份组成：

阿齐沙坦 40；

泊洛沙姆 10；

乳糖 50；

微晶纤维素 24；

低取代羟丙纤维素 23.5；

硬脂酸镁 2.5。

进一步的，一种含有阿齐沙坦的组合物，由如下质量比的组份组成：

阿齐沙坦 20；

泊洛沙姆 3.75；

乳糖 55；

预胶化淀粉 40；

羧甲淀粉钠 9.25；

滑石粉 2。

本发明还提供了上述的一种含有阿齐沙坦的组合物的制备方法，包括以下步骤：

1)按照质量比称取阿齐沙坦、泊洛沙姆；

2)将阿齐沙坦原料过100目筛，收集粒径不大于150μm的阿齐沙坦粉末；

3)将泊洛沙姆用水溶解制成溶液，所述泊洛沙姆溶液的浓度为1％～35％(W/V)；

4)采用流化床将泊洛沙姆溶液喷于阿齐沙坦表面制得阿齐沙坦颗粒；

5)继续采用流化床干燥，干燥后的水分不大于1.5％；然后与药学上可接受的辅料混合均匀，制成片剂。

进一步的，步骤5)中，含有阿齐沙坦的组合物的片剂中水分不大于2％。

本发明中所说的泊洛沙姆型号为泊洛沙姆124、188、237、338或407。

本发明从降低粉碎强度，避免使用有机溶剂，并且提高阿齐沙坦生物利用度和稳定性的角度进行尝试。本发明人经过大量实验研究，发现在辅料中阿齐沙坦与泊洛沙姆的相容性较好，采用粉末包衣技术，当阿齐沙坦粉末被泊洛沙姆包裹后形成隔离层，可明显改善其他相容性较差辅料对其的影响。而且发现使用泊洛沙姆可以有效提高阿齐沙坦的生物利用度。

本发明中阿齐沙坦原料过100目筛，收集粒径不大于150μm的阿齐沙坦粉末。需要说明的是，采用这样的方法避免阿齐沙坦被剧烈的研磨，可有效降低发生降解的可能。对较粗的颗粒可以采用万能粉碎机进行粉碎，其粉碎强度较气流粉碎或球磨粉碎要弱。

本发明中泊洛沙姆用水溶解制成浓度为1％(W/V)～35％(W/V)的溶液，可避免使用有机溶剂，提高生产过程的安全性和保障用药的安全性，无需进行残留溶剂控制。将泊洛沙姆制成溶液有利于其在阿齐沙坦粉末表面的分散和包裹。

本发明中采用流化床设备，一方面可用于阿齐沙坦粉末包衣，制备阿齐沙坦颗粒，另一方面可以用于干燥。调节泊洛沙姆溶液的雾化速度可以制得不同大小的颗粒。本发明中制得的阿齐沙坦颗粒的大小应在150μm～900μm之间。由于阿齐沙坦在高湿环境中易与其他辅料发生降解，因此应控制水分，颗粒经流化床干燥后水分应不大于1.5％。

本发明和已有技术相比，其技术进步是显著的。本发明的组合物既提高了阿齐沙坦的生物利用度，又提高了药物的稳定性。

附图说明

图1是实施例1、4和对比例1的体外溶出曲线。

图2是实施例2、3和对比例2、3的体外溶出曲线。

图3是实施例3和对比例3在犬体内测定的血浆中阿齐沙坦浓度的药时曲线。

具体实施方式

实施例1

制备工艺：将阿齐沙坦原料过100目筛(粒径小于150μm)，备用。取泊洛沙姆124用水溶解制成1％的溶液，采用流化床设备对阿齐沙坦进行包衣制粒，进风温度65℃，物料温度30℃，进风风量40m³/h，泊洛沙姆溶液流量1ml/min。干燥后收集过18目筛的阿齐沙坦颗粒，称取处方量的乳糖、淀粉、交联羧甲基纤维素钠和硬脂富马酸钠与阿齐沙坦颗粒混合均匀，在旋转压片机上用直接压片工艺进行压片，片重为130mg。

阿齐沙坦片的溶出度检查：

按照中国药典2015年版四部通则0931溶出度与释放度测定法(第二法)试验。取本品，以pH6.8磷酸盐缓冲液900ml为介质，介质温度恒定在37±0.5℃，转速为每分钟50转，依法操作，分别于5、10、15、20、30、45min时取溶出液5ml，立即用0.45μm滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液。计算每片的溶出量。

阿齐沙坦片的有关物质检查

取本品，避光操作，研细，取细粉适量(约相当于阿齐沙坦20mg)，精密称定，置10ml量瓶中，加溶解溶剂(乙腈-磷酸盐缓冲液(磷酸二氢钾1.36g，加1000ml水溶解，用磷酸调节pH至2.6)(7:3))，超声使溶解，放冷，用溶解溶剂稀释至刻度，摇匀，离心，取上清液作为供试品溶液。精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，加溶解溶剂稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。

按照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部0512高效液相色谱法)。以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相A为乙腈-甲醇-pH2.6磷酸盐缓冲液(35:10:55)，流动相B为乙腈-甲醇-pH2.6磷酸盐缓冲液(60:10:30)，按下表进行线性梯度洗脱；流速为1ml/min；柱温40℃；检测波长254nm。分别取杂质C对照品和杂质F对照品各10mg，精密称定，置100ml量瓶中，加溶解溶剂适量，超声使溶解，用溶解溶剂稀释至刻度，摇匀，作为系统适用性贮备液；取阿齐沙坦对照品20mg，精密称定，置10ml量瓶中，另精密量取系统适用性贮备液2ml，置此10ml量瓶中，加溶解溶剂超声使溶解，放冷，再用溶解溶剂稀释至刻度，摇匀，作为系统适用性溶液。系统适用性溶液的出峰顺序依次为杂质C、阿齐沙坦和杂质F。各峰之间的分离度应符合要求。取系统适用性溶液5μl，注入液相色谱仪，使阿齐沙坦峰保留时间在14～18min之间，各峰的分离度应符合要求。精密量取对照溶液5μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的15％-25％；再精密量取供试品溶液5μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，除溶解溶剂峰外，与对照溶液主峰面积相比，计算杂质总量。

实施例2

制备工艺：将阿齐沙坦原料过100目筛，备用。取泊洛沙姆407用水溶解制成35％的溶液，采用流化床设备对阿齐沙坦进行包衣制粒，进风温度65℃，物料温度30℃，进风风量40m³/h，泊洛沙姆溶液流量1ml/min。干燥后收集过24目筛的阿齐沙坦颗粒，称取处方量的甘露醇、交联聚维酮和硬脂酸镁与阿齐沙坦颗粒混合均匀，在旋转压片机上用直接压片工艺进行压片，片重为150mg。

实施例3

制备工艺：将阿齐沙坦原料过150目筛，备用。取泊洛沙姆188用水溶解制成30％的溶液，采用流化床设备对阿齐沙坦进行包衣制粒，进风温度65℃，物料温度30℃，进风风量40m³/h，泊洛沙姆溶液流量1ml/min。干燥后收集过30目筛的阿齐沙坦颗粒，称取处方量的乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素和硬脂酸镁与阿齐沙坦颗粒混合均匀，在旋转压片机上用直接压片工艺进行压片，片重为150mg。

实施例4

制备工艺：将阿齐沙坦原料过200目筛，备用。取泊洛沙姆237用水溶解制成25％的溶液，采用流化床设备对阿齐沙坦进行包衣制粒，进风温度65℃，物料温度30℃，进风风量40m³/h，泊洛沙姆溶液流量1ml/min。干燥后收集过100目筛的阿齐沙坦颗粒，称取处方量的山梨糖醇、预胶化淀粉、羧甲淀粉钠和滑石粉与阿齐沙坦颗粒混合均匀，在旋转压片机上用直接压片工艺进行压片，片重为130mg。

对比例1

制备工艺：将阿齐沙坦原料过200目筛，备用。取处方量的泊洛沙姆237、乳糖、预胶化淀粉、羧甲淀粉钠和滑石粉混合均匀，在旋转压片机上用直接压片工艺进行压片。

对比例2

制备工艺：将阿齐沙坦原料过150目筛，备用。取处方量的泊洛沙姆188、乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素和硬脂酸镁混合均匀，在旋转压片机上用直接压片工艺进行压片。

对比例3

原研市售品(40mg)。

实施例和对比例在加速试验(40℃，75％RH)下6个月的有关物质比较。

表1.各实施例和对比例的比较结果

实施例3、实施例4和对比例2、对比例1的工艺分别采用原料包裹工艺和直接混合工艺，从实验结果可知，采用泊洛沙姆对阿齐沙坦进行包衣处理可以有效提高药物的稳定性。

实施例1、4和对比例1的体外溶出曲线如图1所示。

实施例2、3和对比例2、3的体外溶出曲线如图2所示。

从结果可知，经泊洛沙姆包衣的阿齐沙坦能够提高溶出速度，有利于药物快速起效。

阿齐沙坦片(40mg)的Beagle犬药代动力学试验。6条雄性Beagle犬，随机分成两组，进行双周期双交叉试验。受试样品分别为实施例3(40mg)和对比例3(原研市售品40mg)，分别测定血浆中阿齐沙坦浓度，药时曲线(如图3所示)和主要药动学参数见下。

参数	实施例3	对比例3
			T<sub>max</sub>(h)	0.650±0.224	1.100±0.652
C<sub>max</sub>(ng/ml)	7249.800±3611.757	5308.400±3047.032
			T<sub>1/2</sub>(h)	1.435±0.732	1.965±0.799
AUC<sub>0→t</sub>(ng·h/ml)	12598.979±5938.815	11595.963±4957.109

从结果可知，本发明的实施例3中组合物具有比市售品更快的吸收速度、更高的血药浓度和生物利用度。

Claims (10)

1.一种含有阿齐沙坦的组合物，其特征在于：含有阿齐沙坦、泊洛沙姆，所述的阿齐沙坦的粒径不大于150μm,采用流化床将泊洛沙姆喷于阿齐沙坦表面，使得所述的泊洛沙姆包裹在所述的阿齐沙坦的表面，所述的阿齐沙坦与泊洛沙姆的质量比为4:0.5～5。

2.根据权利要求1所述的一种含有阿齐沙坦的组合物，其特征在于：所述的阿齐沙坦与泊洛沙姆的质量比为4:0.75～3。

3.根据权利要求1所述的一种含有阿齐沙坦的组合物，其特征在于：还含药学上可接受的用于成型的辅料。

4.根据权利要求3所述的一种含有阿齐沙坦的组合物，其特征在于：所述的辅料选自填充剂、崩解剂、润滑剂中的任意一种或者两种以上的组合；所述的填充剂选自乳糖、甘露醇、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、山梨糖醇中的任意一种或两种以上的组合；所述崩解剂选自羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙纤维素中的任意一种或两种以上的组合；所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、硬脂富马酸钠中的一种或两种以上的组合。

5.根据权利要求1所述的一种含有阿齐沙坦的组合物，其特征在于由如下质量比的组份组成：

6.根据权利要求1所述的一种含有阿齐沙坦的组合物，其特征在于由如下质量比的组份组成：

7.根据权利要求1所述的一种含有阿齐沙坦的组合物，其特征在于由如下质量比的组份组成：

8.根据权利要求1所述的一种含有阿齐沙坦的组合物，其特征在于由如下质量比的组份组成：

9.权利要求1所述的一种含有阿齐沙坦的组合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

1)按照质量比称取阿齐沙坦、泊洛沙姆；

2)将阿齐沙坦原料过100目筛，收集粒径不大于150μm的阿齐沙坦粉末；

3)将泊洛沙姆用水溶解制成溶液，所述泊洛沙姆溶液的浓度为1％～35％(W/V)；

4)采用流化床将泊洛沙姆溶液喷于阿齐沙坦表面制得阿齐沙坦颗粒；

5)继续采用流化床干燥，干燥后的水分不大于1.5％；然后与药学上可接受的辅料混合均匀，制成片剂。

10.根据权利要求9所述的一种含有阿齐沙坦的组合物的制备方法，其特征在于步骤5)中，含有阿齐沙坦的组合物的片剂中水分不大于2％。