CN102218071A - 一种微粉化地夫可特口服制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种地夫可特口服制剂及其制备方法。本发明地夫可特口服制剂,其中地夫可特微粉化,50~100%粒子的粒径小于等于50微米。本发明微粉化地夫可特口服制剂,其原辅料按重量百分比配比为:微粉化地夫可特2-40%、填充剂50-95%、崩解剂1-10%、粘合剂1-10%、润滑剂0.3-1%。本发明微粉化地夫可特口服制剂特点在于原料和乳糖的等量递增法混合可以提高原料均匀度和增强溶出度;微粉化原料,可以增加体外溶出度;原辅料经过筛选组合,更利于药物成型,稳定度更高,药效更好。
Description
技术领域
本发明涉及一种口服制剂及其制备方法和用途,特别涉及一种微粉化地夫可特口服制剂及其制备方法和用途。
背景技术
地夫可特,英文名为Deflazacort。为一种白色结晶性粉末。属于肾上腺皮质激素及促肾上腺皮质激素药。本品具有抗炎、抗过敏作用,其效果相当于泼尼松龙10^-20倍。适用于肾上腺皮质机能减退、自身免疫性疾病、过敏性疾病及血液系统疾病等。
地夫可特常作为口服制剂给药,对于口服途径给药,制剂中药物的晶型和粒度对药物的生物利用度是重要的影响因素,直接影响药物的疗效。地夫可特是一种难溶性药物,普通口服制剂溶出速率慢,生物利用度较低。
发明内容
本发明目的在于提供一种地夫可特口服制剂;本发明的另一个目的在于提供一种微粉化的地夫可特口服制剂;本发明的第三个目的在于提供该微粉化的地夫可特口服制剂的制备方法和用途。
本发明目的是通过如下技术方案实现的:
一种微粉化地夫可特口服制剂,其中地夫可特50~100%粒子的粒径小于等于50微米。
一种微粉化地夫可特口服制剂,优选地夫可特50~100%粒子的粒径10-15微米。
其中地夫可特微粉化的方法为:气流粉碎,将地夫可特在高速气流中通过与器壁及粒子相互之间的碰撞、摩擦而破碎成为细粉;或者利用地夫可特不溶于水的性质,以水为介质,用胶体磨或其他高剪设备研磨加工细粉。或者用传统的球磨机进行研磨加工。
一种微粉化地夫可特口服制剂,其原辅料按重量百分比配比如下:微粉化地夫可特2-40%、填充剂50-95%、崩解剂1-10%、粘合剂1-10%、润滑剂0.3-1%。
其中填充剂为乳糖、微晶纤维素、淀粉等在药学上填充剂中的一种或几种;崩解剂为羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠,交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠或干淀粉中的一种或几种;粘合剂为10重量%的聚维酮K30的乙醇溶液或3重量%羟丙甲纤维素溶液中的一种或几种;润滑剂为硬脂酸镁。
一种微粉化地夫可特口服制剂,其原辅料按重量百分比配比优选如下:微粉化地夫可特5-20%、填充剂50-95%、崩解剂1-10%、粘合剂1-10%、润滑剂0.3-1%。
一种微粉化地夫可特口服制剂,其原辅料按重量份/体积份(g/ml)优选如下:微粉化地夫可特(80%粒子粒径10微米)6.0重量份、乳糖70重量份、羧甲基淀粉钠3重量份、10%PVP K30乙醇溶液20体积份、硬脂酸镁0.7重量份。
一种微粉化地夫可特口服制剂,其原辅料按重量份/体积份(g/ml)优选如下:微粉化地夫可特(80%粒子粒径10微米)6.0重量份、乳糖50重量份、微晶纤维素20重量份、10%PVP K30乙醇溶液25体积份、硬脂酸镁0.5重量份。
本发明微粉化地夫可特口服制剂原辅料,按照常规工艺,制备成临床接受的口服剂型,包括但不限于胶囊剂、丸剂、片剂、颗粒剂或者散剂等。
本发明微粉化地夫可特口服制剂优选片剂或胶囊剂。
本发明微粉化地夫可特口服制剂每日用量在6~90mg。微粉化的地夫可特片剂和胶囊单元制剂(一片或一粒)中含地夫可特的量为6毫克或30毫克。
本发明微粉化地夫可特口服制剂的制备方法为:原料微粉处理,乳糖及其余辅料粉碎;先将地夫可特与乳糖等量递增方法混合,后与其他辅料混合均匀;按照常规工艺,制备成临床接受的胶囊剂、丸剂、片剂、颗粒剂或者散剂。
本发明微粉化地夫可特口服制剂中片剂的制备方法优选为:原料地夫可特微粉处理,乳糖及其余辅料粉碎;先将地夫可特与乳糖等量递增方法混合,后与其他辅料混合均匀;将粘合剂加入上述混合好的物料中,按照常规工艺,制备成临床接受的片剂。
本发明微粉化地夫可特口服制剂中片剂的制备方法优选为:原料地夫可特微粉处理,800~1000目;乳糖及其余辅料粉碎过80目;先将地夫可特与乳糖等量递增方法混合,后与其他辅料混合均匀;将粘合剂加入上述混合好的物料中,按照常规工艺,制备成临床接受的片剂。
本发明微粉化地夫可特口服制剂中片剂的制备方法优选为:原料地夫可特微粉处理,800~1000目;乳糖及其余辅料粉碎过80目;先将地夫可特与乳糖等量递增方法混合,后与其他辅料混合均匀;将粘合剂加入上述混合好的物料中,采用湿法制粒,干燥,整粒,加入润滑剂,混合;压片、包衣、包装,即得片剂。
本发明微粉化地夫可特口服制剂用于制备抗炎、抗过敏药物。
我们惊奇地发现,当将地夫可特在药物组合物中以微粉化的形式提供时(使得活性物质的颗粒其有超过10000cm2/g的表面积),活性化合物可以在体外从组合物中迅速溶解(″迅速溶解″的定义为,照溶出度测定法:浆法,900ml盐酸溶液,溶出度在30min达至80%以上)。地夫可特的体外溶出速率似乎与体内溶出速率相关,从而使地夫可特在口服给药时可以在体内迅速吸收,这是非常有利的,因为可以大大减少化合物在胃环境中的异构化和/或在肠中的水解,从而使化合物具有高的生物利用度。本发明的原理就是通过将地夫可特加工成适宜的粒径的粉末,使其配制成制剂时具有合适的溶出度,通过对地夫可特粒度的控制,以保证其药用制剂具有良好的生物利用度。溶性药物在胃肠道中水性环境的溶解速度还与粒度相关。地夫可特的结晶经微粉化加工后可以提高地夫可特从制剂中溶出的速度。当地夫可特50~100%粒子的粒径10-15微米时,生物利用度最好。
除了将地夫可特以微粉化的形式提供外,还可以将其溶于适宜的溶剂例如甲醇或乙酸乙醋中,然后将其喷雾到惰性载体颗粒的表面,然后将在其表面含有地夫可特的颗粒掺入到组合物中。不想受到任何特定理论的限制,
本发明微粉化地夫可特口服制剂特点还在于原料和乳糖的等量递增法混合可以提高原料均匀度和增强溶出度;微粉化原料,可以增加体外溶出度。照溶出度测定法:浆法,900ml盐酸溶液,溶出度在30min达至80%以上。
本发明微粉化地夫可特口服制剂特点还在于其辅料的筛选是经过创造性劳动的。经临床实验证明:微粉化地夫可特、乳糖、羧甲基淀粉钠或微晶纤维素、10%PVP K30乙醇溶液、硬脂酸镁的组合更利于药物成型,稳定度也更高,药效也更好;其中,实施例1或2的药物组合物配比,较国外市售地夫可特所制得的药物溶出度最好。
本发明目的通过如下实验例和实施方式实现。
实验例1地夫可特微粉化粒径的选择性实验
体外实验:分别取不同粒径范围微粉化地夫可特,按等量递增法与乳糖混合,然后与微晶纤维素、羧甲基淀粉钠混合均后,制粒,混合,压片。照溶出度测定法(中国药典2010版二部附录XC(第二法)),以0.1mol/L盐酸900ml为溶剂,转速为50转,依法操作。分别于5、10、15、30、45、60min取样测定,结果见表1。
体内实验:分别取不同粒径微粉化地夫可特,按等量递增法与乳糖混合,然后与微晶纤维素、羧甲基淀粉钠混合均后,制粒,混合,压片。选质量(2.0kg)兔子若干,每组6只,将试制品(口服给药,剂量0.1mg/kg)与外国上市品(口服给药,剂量0.1mg/kg)进行体内生物利用度对比。单剂量交叉试验设计,服药前禁食12小时,于给药后0.25,0.5,0.75,1.0,1.5,2,3,4,5,6,8,10,12小时于兔耳缘静脉取血,将血药浓度数据用3P97药代动力学软件拟合处理,并进行统计分析。血药浓度测定方法:高效液相法:高效液相色谱仪(Agilent 1100型);HPLC柱(C18柱:4.6mm*250mm,5μm);流动相:乙腈-水-磷酸-三乙胺(35∶60∶2∶3);流速0.6ml/min;进样量:50μl;检测波长:280nm,柱温:30℃。血浆样品的处理方法:取200μl血浆,加入甲醇溶液800μl,涡旋5min,12000r/min,离心10min,取上清液,室温减压挥干,加流动相100μl复溶,涡旋1min,再经12000r/min,离心10min,取上清50μl进样,用外标法直接测定其含量。以国外上市品作比较计算相对生物利用度,结果见表2。
表1地夫可特微粉化不同粒径的溶出度比较
结果显示:当地夫可特50~100%粒子的粒径10-15微米时,达到较好的体外溶出度效果,当地夫可特粒径进一步减小至80%粒径小于5微时,体外溶出度没有显著提高。
表2地夫可特微粉化不同粒径的体内生物利用度比较
结果显示:当地夫可特50~100%粒子的粒径10-15微米时,地夫可特的体内相对生物利用度有显著提高,但当地夫可特粒径进一步减小至80%粒径小于5微时,相对生物利用度会产生急剧下降,这可能与极细小微粒与辅料间的静电吸附,成为疏水集团有关。
实验例2本发明微粉化地夫可特口服制剂辅料的选择
实验方法:其余条件相同下比较辅料选择对药物溶出度的影响
实验结果:溶出度比较
表2地夫可特微粉化不同原辅料配比的溶出度比较
结果显示:微粉化地夫可特、乳糖、羧甲基淀粉钠或微晶纤维素、10%PVPK30乙醇溶液、硬脂酸镁的组合,即组合1较其它组合更利于药物成型,稳定度也更高,药效也更好。
实验例3不同地夫可特口服制剂溶出度比较
微粉化地夫可特片(实施例1)每片含地夫可特6mg,微粉化地夫可特胶囊(实施例2)每粒含地夫可特6mg,国外市售地夫可特每片含地夫可特为6mg,分别以标示量的百分数表示溶出度。
溶出度的测定:分别取微粉化地夫可特片、胶囊、国外市售品各6片,照溶出度测定法(中国药典2010版二部附录XC(第二法)),以0.1mol/L盐酸900ml为溶剂,转速为50转,依法操作。分别于5、10、15、30、45、60min取样测定,结果如下:
表3不同地夫可特口服制剂的溶出度比较
由表3中数据可知,本发明地夫可特微粉制剂的溶出度与国外市售品相比,溶出度有显著提高。
实验例4本发明微粉化地夫可特口服制剂制备方法的选择
实验方法:根据实施例1配方,将微粉化80%15微米的地夫可特分别与乳糖等量递增法混合后,与其它辅料混合、制粒、压制的片剂与通过常规方法微粉化的地夫可特与所有辅料一起混合、制粒、压制的片剂考察含量均匀度和30分钟累积溶出度。
实验结果如下:
表4本发明地夫可特口服制剂的制备方法选择
结果显示:本发明将原料和乳糖的等量递增法混合可以提高原料均匀度和增强溶出度;微粉化原料,可以增加体外溶出度。照溶出度测定法:浆法,900ml盐酸溶液,溶出度在30min达至80%以上。
本发明实施例均可实现上述实验例的效果。
具体实施方式
实施例1:微粉化地夫可特片剂
制备工艺:将微粉化的地夫可特粉按等量递加加与乳糖混合均匀,再与羧甲基淀粉钠混合均匀,加入20ml含10%PVP K30的乙醇溶液制颗粒,70℃鼓风干燥,整粒,加入硬脂酸镁,混合均匀,压片;其中每片含地夫可特6mg。
实施例2:微粉化地夫可特片剂
制备工艺:将微粉化的地夫可特粉按等量递加加与乳糖混合均匀,再与微晶纤维混合均匀,加入25ml含10%PVP K30的乙醇溶液制颗粒,70℃鼓风干燥,整粒,加入硬脂酸镁,混合均匀,填充胶囊;其中每粒含地夫可特6mg。
实施例3:地夫可特片剂
地夫可特9mg、一水乳糖、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁、羟丙甲基纤维素、二氧化钛
原料微粉处理,800~1000目;其余辅料粉碎过80目;先将地夫可特与乳糖等量递增方法混合,后与其他辅料混合均匀;将粘合剂加入上述混合好的物料中,采用湿法制粒,干燥,整粒,加入润滑剂,混合;压片、包衣、包装,即得片剂;
地夫可特片每日用量在6~90mg。
实施例4:地夫可特片剂
地夫可特28mg、一水乳糖、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁、羟丙甲基纤维素、二氧化钛
原料微粉处理,800~1000目;其余辅料粉碎过80目;先将地夫可特与乳糖等量递增方法混合,后与其他辅料混合均匀;将粘合剂加入上述混合好的物料中,采用湿法制粒,干燥,整粒,加入润滑剂,混合;压片、包衣、包装,即得片剂;
地夫可特片每日用量在6~90mg。
实施例5:地夫可特片剂
地夫可特18mg、一水乳糖、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁、羟丙甲基纤维素、二氧化钛
原料微粉处理,800~1000目;其余辅料粉碎过80目;先将地夫可特与乳糖等量递增方法混合,后与其他辅料混合均匀;将粘合剂加入上述混合好的物料中,采用湿法制粒,干燥,整粒,加入润滑剂,混合;压片、包衣、包装,即得片剂;
地夫可特片每日用量在6~90mg。
实施例6:地夫可特胶囊剂
地夫可特18mg、一水乳糖微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁
按照常规工艺,制备成临床接受的胶囊剂;
地夫可特片每日用量在6~90mg。
实施例7:地夫可特颗粒剂
地夫可特28mg、一水乳糖微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁、
原料微粉处理,其余辅料粉碎;先将地夫可特与乳糖等量递增方法混合,后与其他辅料混合均匀;按照常规工艺,制备成临床接受的颗粒剂;
地夫可特片每日用量在6~90mg。
实施例8:地夫可特丸剂
地夫可特9mg、一水乳糖微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁
原料微粉处理,800~1000目;其余辅料粉碎过80目;先将地夫可特与乳糖等量递增方法混合,后与其他辅料混合均匀;将粘合剂加入上述混合好的物料中,按照常规工艺,制备成临床接受的丸剂;
地夫可特片每日用量在6~90mg。
Claims (10)
1.地夫可特口服制剂,其特征在于其中原辅料组成包括地夫可特1~50重量份、一水乳糖。
2.如权利要求1所述的地夫可特口服制剂,其特征在于地夫可特为微粉化形式。
3.如权利要求2所述的一种地夫可特口服制剂,其特征在于地夫可特50~100%粒子的粒径小于等于50微米。
4.如权利要求3所述的地夫可特口服制剂,其特征在于地夫可特50~100%粒子的粒径小于等于10-15微米。
5.如权利要求1、2、3或4所述的地夫可特口服制剂,其特征在于其原辅料按重量百分比配比如下:微粉化地夫可特2-40%、填充剂50-95%、崩解剂1-10%、粘合剂1-10%、润滑剂0.3-1%;
其中填充剂为乳糖、微晶纤维素、淀粉等在药学上填充剂中的一种或几种;崩解剂为羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠,交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠或干淀粉中的一种或几种;粘合剂为10重量%的聚维酮K30的乙醇溶液或3重量%羟丙甲纤维素溶液中的一种或几种;润滑剂为硬脂酸镁。
6.如权利要求5所述的地夫可特口服制剂,其特征在于其原辅料按重量份/体积份如下:80%粒子粒径小于10微米的微粉化地夫可特6.0重量份、乳糖70重量份、羧甲基淀粉钠3重量份、10%PVP K30乙醇溶液20体积份、硬脂酸镁0.7重量份;
或者80%粒子粒径小于10微米的微粉化地夫可特6.0重量份、乳糖50重量份、微晶纤维素20重量份、10%PVP K30乙醇溶液25体积份、硬脂酸镁0.5重量份;所述重量份/体积份为g/ml的关系。
7.如权利要求1、2、3、4或者6任一所述的地夫可特口服制剂原辅料,按照常规工艺,制备成临床接受的口服剂型,包括但不限于胶囊剂、丸剂、片剂、颗粒剂或者散剂。
8.如权利要求1、2、3、4或者6任一所述的地夫可特口服制剂的制备方法,其特征在于:原料微粉处理,乳糖及其余辅料粉碎;先将地夫可特与乳糖等量递增方法混合,后与其他辅料混合均匀;按照常规工艺,制备成临床接受的胶囊剂、丸剂、片剂、颗粒剂或者散剂。
9.如权利要求8所述的地夫可特口服制剂的制备方法,其特征在于其中片剂的制备方法为:原料地夫可特微粉处理,800~1000目;乳糖及其余辅料粉碎过80目;先将地夫可特与乳糖等量递增方法混合,后与其他辅料混合均匀;将粘合剂加入上述混合好的物料中,采用湿法制粒,干燥,整粒,加入润滑剂,混合;压片、包衣、包装,即得片剂。
10.如权利要求1、2、3、4或者6任一所述的地夫可特口服制剂在制备抗炎、抗过敏药物中的应用。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20111019 |