CN101969957A - 用于治疗胃肠道炎症的组合物 - Google Patents

Abstract

本文提供了用于治疗胃食管反流疾病(GERD)和其他状况的症状和相关炎症的方法。本文还提供了对于本发明方法有用的药物组合物。

Description

用于治疗胃肠道炎症的组合物

交叉引用

本申请要求于2007年11月13日提交的美国临时申请60/987720；于2007年12月6日提交的美国临时申请61/012012；于2007年12月21日提交的美国临时申请61/015998；于2008年1月8日提交的美国临时申请61/019818；于2008年3月7日提交的美国临时申请61/034941；于2008年3月10日提交的美国临时申请61/035348；于2008年5月16日提交的美国临时申请61/054103；于2008年5月16日提交的美国临时申请61/054104；于2008年5月16日提交的美国临时申请61/054105；于2008年5月16日提交的美国临时申请61/054106；于2008年5月16日提交的美国临时申请61/054107和于2008年8月20日提交的美国临时申请61/090658的权益，这些申请通过参考引入本文。

发明背景

胃食管反流疾病(GERD)是最常见的胃肠(GI)问题之一。GERD是由食管中的异常反流引起的。胃灼热(heartburn)是指示GERD的常见症状。其他与GERD相关的症状包括，以非限定性实例的方式，吞咽痛、口中苦味、嗳气、恶心、吞咽困难、反胃(regurgitation)、喉炎、咳嗽、声嘶和哮喘也与GERD相关。

发明概要

因此，本发明的某些实施方式提供了治疗或减轻胃食管反流疾病(GERD)症状或相关炎症的方法。具体的，本发明的部分实施方式提供了通过给予个体治疗有效量的皮质类固醇来在个体中治疗或减轻胃食管反流疾病(GERD)的症状或相关炎症的方法。在具体实施方式中，所治疗的胃食管反流疾病是非糜烂性反流疾病(NERD)。在其他具体实施方式中，所述胃食管反流疾病是糜烂性食管炎(EE)。在本发明的部分实施方式中，在本文描述的方法中利用的皮质类固醇是局部用(topical)皮质类固醇。具体的局部用皮质类固醇包括，以非限定性实例的方式，布地奈德和氟替卡松。

在某些实施方式中，本文描述的方法包括向个体给予大约0.1mg至大约20mg/天；或至少250μg/天的皮质类固醇。在具体实施方式中，向个体给予在大约300μg/天和大约4mg/天之间，或在大约500μg/天和大约6mg/天之间的皮质类固醇。在更具体的实施方式中，向个体给予在大约500μg/天和大约3mg/天之间的皮质类固醇。在部分实施方式中，向个体给予少于500μg/天的皮质类固醇。

在部分实施方式中，本文描述的方法进一步包括向个体给予治疗有效量的酸抑制剂。

在某些实施方式中，所述酸抑制剂是H₂RA。在部分实施方式中，所述皮质类固醇和H₂RA被同时给予。在具体实施方式中，H₂RA选自，以非限定性实例的方式，西咪替丁、法莫替丁、尼扎替丁和雷尼替丁。在更具体的实施方式中，所述H₂RA是雷尼替丁。在部分实施方式中，所述H₂RA是以在1mg和500mg之间的量来给予的。

在其他实施方式中，所述酸抑制剂是质子泵抑制剂。在部分实施方式中，所述皮质类固醇和所述质子泵抑制剂被同时给予。在具体实施方式中，所述质子泵抑制剂选自，以非限定性实例的方式，奥美拉唑、羟基奥美拉唑、艾美拉唑、替那拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、dontoprazole、habeprazole、哌拉唑、ransoprazole、pariprazole、来明拉唑、s-替那拉唑-Na和右兰索拉唑(dexlansorazole)。在更具体的实施方式中，所述质子泵抑制剂是奥美拉唑。在某些实施方式中，所述质子泵抑制剂以在1mg和600mg之间的量给予。此外，除了给予治疗有效量的皮质类固醇和质子泵抑制剂之外，本发明的某些实施方式包括有进一步包括向所述个体给予治疗有效量H₂RA的方法。

在本文描述的任意方法中，本发明包括其中皮质类固醇以药物组合物的形式给予的方法，所述药物组合物包含皮质类固醇和至少一种辅料。在具体实施方式中，这种药物组合物是有粘性的。在其他实施方式中，药物组合物是没有粘性的。在部分实施方式中，所述辅料增加组合物与个体食管的交互作用。在某些实施方式中，辅料是粘性增强剂、粘膜粘着剂、吸收增强剂或它们的组合。在本文中使用时，粘膜粘着剂是粘附到胃肠表面(例如，胃肠上皮或粘膜的两者之一或两者)的试剂。

在部分实施方式中，粘性增强辅料选自，以非限定性实例的方式，纤维素(包括纤维素衍生物)、阿拉伯胶、琼脂、硅酸铝镁、藻酸钠、硬脂酸钠、墨角藻、膨润土、卡波姆、角叉菜胶、卡波普(Carbopol)、纤维素、微晶纤维素(MCC)、角豆胶(ceratonia)、角叉菜(chondrus)、右旋糖、富塞兰藻胶、明胶、印度胶、瓜尔胶、锂皂石(hectorite)、乳糖、蔗糖、麦芽糊精、甘露醇、山梨醇、蜂蜜、玉米淀粉、小麦淀粉、水稻淀粉、马铃薯淀粉、明胶、梧桐胶、黄原胶、聚乙二醇(例如PEG200-4500)、黄蓍胶、乙基纤维素、乙基羟基乙基纤维素、乙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚(甲基丙烯酸羟乙酯)、氧化聚明胶、果胶、聚明胶肽、聚维酮、碳酸丙烯、甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚物(PVA/MA)、聚(甲基丙烯酸甲氧基乙酯)、聚(甲基丙烯酸甲氧乙氧乙酯)、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(CMC)、二氧化硅、聚乙烯吡咯烷酮(PVP，聚维酮)、

(由McNeil Nutritionals，LLC Fort Washington分销，PA 19034-2299；包含右旋糖、麦芽糊精和蔗糖素(sucralose))和它们的组合。在具体实施方式中，粘性增强辅料是MCC和CMC的组合(例如，Avicel RC-591)。

在部分实施方式中，药物组合物的粘度是大于大约2cP、大于大约50cP、大约50cP至大约800cP、或大约90cP至大约200cP、或大约300cP至大约800cP、或大约300cP至大约500cP或大约400cP至大约600cP，并且其中所述粘度是在25摄氏度下测量的。在具体实施方式中，药物组合物的粘度是大约250cP至大约600cP。

在某些实施方式中，粘膜粘着剂选自，以非限定性实例的方式，可溶性聚乙烯吡咯烷酮聚合物(PVP)、水可溶胀但水不溶解的纤维性交联羧基官能化聚合物、交联聚(丙烯酸)、卡波姆均聚物、卡波姆共聚物、亲水多糖胶、麦芽糊精、交联藻酸凝胶(cross-linked alignate gum gel)、水可分散的聚羧酸盐乙烯聚合物(polycarboxylated vinyl polymer)和它们的组合。在其他实施方式中，粘膜粘着剂至少选自二氧化钛、二氧化硅和粘土以及它们的混合物。

在部分实施方式中，吸收增强剂选自，以非限定性实例的方式，酰基肉毒碱；表面活性剂；十二烷基硫酸钠；皂苷；胆汁盐或胆汁酸，包括但不限于胆烷酸、胆酸(chilic acid)、去氧胆酸、甘氨胆酸、牛磺胆酸、鹅去氧胆酸、石胆酸、熊胆酸、熊去氧胆酸、异熊去氧胆酸、lagodeoxycholic acid、甘氨去氧胆酸、甘氨鹅去氧胆酸、去氢胆酸、猪胆酸、猪去氧胆酸或它们的组合；二氢夫西地酸盐(dihydrofusidates)；脂肪酸衍生物；壳聚糖；卡波普；纤维性药剂；甾醇，包括但不限于结构上相关于甾族化合物的醇，包括但不限于胆甾烷醇、粪甾醇、胆甾醇、表胆甾醇、麦角甾醇、麦角钙化醇或它们的组合；淀粉；葡聚糖；环糊精；和它们的组合

在某些实施方式中，本发明提供了方法，其中皮质类固醇以用于口服的单位剂型给药。

在部分实施方式中，所述个体是成人。在其他实施方式中，所述个体是儿童或婴儿。在某些实施方式中，所述儿童或婴儿小于19岁、小于12岁、小于8岁、小于6岁、小于4岁或小于2岁。

通过参考引入

在本说明书中提及的所有公开物和专利申请都在此通过参考引入，达到如同每个单独的公开物或专利申请都被具体和独立的指明被通过参考引入的程度。

发明详述

在某些实施方式中，本发明涉及用于治疗胃肠道炎症的症状和/或相关炎症的方法和药物组合物。在部分实施方式中，本文给出的组合物和方法被用于治疗胃肠道反流疾病的症状和/或相关炎症。在具体实施方式中，本文给出的是用于治疗胃食管反流疾病(GERD)的症状和/或相关炎症的组合物和方法。在部分实施方式中，本文给出的是在个体中用于治疗胃肠道的症状和/或相关炎症(例如，与胃肠道反流疾病相关)的方法，包括向所述个体口服给予皮质类固醇。在部分实施方式中，本文给出的是在个体中用于治疗胃食管反流疾病(GERD)的症状和/或相关炎症的方法，包括向所述个体口服给予皮质类固醇。在部分实施方式中，所述治疗的GERD症状是胃灼热、反酸、酸敏感、胸痛和/或喂养不耐受(feeding intolerance)。

尽管酸反流的大多数发生是察觉不到的，GERD症状在大约50％患者中至少每月一次和在大约20％患者中至少每周一次。有GERD的患者在生活质量评价中比有充血性心力衰竭或甚至心绞痛的患者计分更低。每年在美国用于治疗GERD花费数十亿美元。

虽然短暂反流事件可以自然的发生，GERD还是与正常食管防御的损伤有关。在GERD患者中，胃食管反流可以引起食管鳞状粘膜的炎症表现和/或上皮的超常增生。可以在缺少幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori)和胃炎的其他诱因时发现由GERD引起的炎症。在GERD中，鳞状粘膜的组织学改变最可能发生在接近于鳞-柱状细胞连接处(Z线)。在鳞状粘膜中的传统反应性改变典型地在Z线之上至少3cm处发现。

非糜烂性反流疾病(NERD)和糜烂性食管炎(EE)是胃食管反流疾病(GERD)的主要表现，NERD最常见。尽管患有非糜烂型的GERD，NERD患者患有与EE相关的类似或相同的症状。此外，NERD患者以相同的严重度遭受这些症状的折磨，并且体验到对他们生活质量相同水平的损害。在部分实例中，有NERD的患者事实上比EE患者遭受更严重的胃灼热症状折磨。巴雷特食管炎(Barret’s Esophagus)是更罕见和严重形式的糜烂GERD。

大约50％的NERD患者显示过度酸反流和另外的50％看起来具有在正常生理范围内的食管酸暴露。有几种理论解释为什么这些患者，特别是有在正常生理范围内酸暴露的那些，体验到GERD症状。部分患者可能是对生理量的酸暴露高度敏感，部分患者可能体验到作为非酸相关食管刺激结果的GERD症状，和部分患者可能对食管pH改变敏感。不像NERD，大约75-90％的EE患者被暴露于食管中过量的酸。此外，对食管中过量酸的增强暴露与EE的糜烂性特征相关。最后，当与患有NERD或EE的患者相比时，患有巴雷特食管炎的GERD患者看起来被暴露于最高水平的食管酸中。

在部分实施方式中，本发明提供了治疗非糜烂性反流疾病(NERD)的症状和/或相关炎症的方法。在其他实施方式中，本发明提供了预防糜烂性食管炎(EE)的症状和/或相关炎症的方法。在另外的实施方式中，本发明提供了治疗巴雷特食管炎的症状和/或相关炎症的方法。在部分实施方式中，本发明提供了治疗GERD相关嗜中性炎症的方法。在某些实施方式中，本发明提供了治疗患有GERD的症状和/或相关炎症的个体的方法，其中所述个体不同时患有嗜酸性食管炎。在某些实施方式中，本发明提供了治疗患有GERD的症状和/或相关炎症的个体的方法，其中所述个体有＜15的嗜酸性细胞/HPF。在某些实施方式中，本文提供了通过向个体给予治疗有效量的皮质类固醇，例如以本文所述组合物的形式，来治疗非嗜酸性食管炎或胃炎的方法。

在部分实施方式中，根据本文描述方法治疗的个体被诊断为患有GERD和嗜酸性食管炎(EoE)、显示GERD和嗜酸性食管炎(EoE)的症状或被怀疑患有GERD和嗜酸性食管炎(EoE)。在部分实施方式中，根据本文描述方法治疗的个体被诊断为患有GERD、显示GERD的症状、或被怀疑患有GERD，所述GERD具有大于0的嗜酸性粒细胞计数，但小于7或小于15的嗜酸性粒细胞/HPF。在某些实施方式中，本文提供了通过向个体给予治疗有效量的皮质类固醇来治疗个体中的胃食管反流疾病(GERD)的方法，其中所述GERD对于至少一种酸抑制剂(例如，至少一种PPI和/或H₂RA)是不应的(refractory)(例如，无应答(non-responsive)或实质上无应答)。

在部分实施方式中，本发明提供了通过向个体给予治疗有效量的皮质类固醇和治疗有效量的第二药剂来治疗个体中的胃食管反流疾病(GERD)的症状和/或相关炎症的方法。在某些实施方式中，所述第二药剂是酸抑制剂。在部分实施方式中，所述皮质类固醇和所述第二药剂被联合给予。在其他实施方式中，所述皮质类固醇和所述第二药剂被顺序给予。

在本文中使用时，除非另外声明，术语“一”和“所述”的使用包括了单个或多个实施方式。

在本文中使用时，短语“治疗的方法”或“用于治疗的方法”包含了预防、减少发病率、提供预防性的治疗、治疗和减轻的方法。

在本文中使用时，术语“或”包括“和”和“或”。

在本文中使用时，短语“治疗GERD”包括治疗GERD的症状和治疗GERD相关的炎症。

在本文中使用时，短语“治疗有效量”是足够引起GERD症状或相关炎症改变的量，或使用本术语的上下文中合适的其他情况。

化合物

在本发明中使用的化合物包括可以被用于治疗GERD的局部用类固醇，所述GERD包括糜烂性食管炎、非糜烂性反流疾病和/或巴雷特食管炎。在一个实施方式中，局部用类固醇是布地奈德。在另一个实施方式中，所述局部用类固醇是氟替卡松或氟替卡松丙酸酯。在某些实施方式中，本文有用的化合物是皮质类固醇。

在本文公开的任意方法和/或药物组合物中有用的皮质类固醇包括，以非限定性实例的方式，阿氯米松、安西耐德、倍氯米松、倍他米松、布地奈德、环索奈德、氯倍他索、氯倍他松、氯可托龙、氯泼尼醇、可的伐唑、地夫可特、去氧皮质酮、地奈德、去羟米松、地塞米松、二氟拉松、二氟可龙、二氟泼尼酯、氟氯缩松、氟氢可的松、氟氢缩松、氟米松、氟尼缩松、氟轻松、醋酸氟轻松、氟可丁、氟可龙、氟米龙、氟培龙、氟泼尼定、氟替卡松、福莫可他、哈西奈德、卤米松、醋丙氢可的松、氢化可的松丁丙酸酯、氢化可的松丁酸酯、氯替泼诺、甲羟松、甲泼尼松、甲泼尼龙、醋丙甲泼尼龙、糠酸莫米他松、帕拉米松、泼尼卡酯、泼尼松、泼尼松龙、泼尼立定、利美索龙、替可的松、曲安西龙、乌倍他索和他们的组合、药学上可接受的盐和酯。在本发明的一个实施方式中，本文使用的皮质类固醇是布地奈德。布地奈德也被称为16，17-(亚丁基二(氧))-11，21-二羟基-，(11-β，16-α)-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮。在另一个具体的实施方式中，所述皮质类固醇是氟替卡松或氟替卡松丙酸酯。在本文中使用时，对局部用类固醇或皮质类固醇的任意提及都包括了对其药学上可接受盐的公开。

在某些实施方式中，在本文利用的皮质类固醇是以颗粒形态利用的(例如皮质类固醇颗粒悬浮或分散在水介质中)。在具体实施方式中，所述颗粒是微粒。在部分实施方式中，所述微粒具有大约0.1微米到大约50微米的平均直径。在具体实施方式中，所述微粒具有大约1微米到大约20微米的平均直径。在某些实施方式中，至少95％、至少98％或至少99％的微粒具有小于10微米的直径。

在部分实施方式中，本文描述的组合物或制剂包含小于50％w/w、小于40％w/w、小于30％w/w、小于20％w/w、小于10％w/w、小于8％w/w、小于6％w/w、小于5％w/w、小于4％w/w、小于3％w/w、小于2％w/w、或大约2％w/w、小于1％w/w、小于0.5％w/w、小于0.3％w/w、小于0.2％w/w或大约0.2％w/w的不可溶颗粒。在某些实施方式中，本文描述的组合物或制剂实质上没有非皮质类固醇颗粒(substantially free of non-corticosteroid particles)。

此外，任意合适的用于治疗GERD的附加活性药物被任选地包括在本文描述的组合物或方法中。在具体实施方式中，本文描述的组合物或制剂包含治疗有效量的皮质类固醇和治疗有效量的至少一种附加活性药物。在部分实施方式中，所述至少一种附加活性药物是治疗、预防或减轻涉及胃肠道(例如食管)炎性疾病的症状和/或相关炎症的药物。可以理解在某些实例中，当皮质类固醇联合附加活性药物使用时，皮质类固醇的治疗有效量小于没有附加活性药物时的治疗有效量。

在某些实施方式中，本发明提供了在个体中通过给予治疗有效量的皮质类固醇和治疗有效量的附加活性药物(例如酸抑制剂)来用于预防、减少其发病率、治疗或减轻胃食管反流疾病(GERD)的症状和相关炎症的方法和药物组合物。在部分实施方式中，当皮质类固醇的治疗是结合对治疗GERD有用的附加活性药物(例如酸抑制剂)(或同时或分开)给予时，皮质类固醇的治疗有效量小于无附加活性药物(例如酸抑制剂)给予时的治疗有效量。此外，在各种实施方式中，附加活性药物(例如酸抑制剂)的治疗有效量小于无皮质类固醇给予时需要的治疗有效量。

此外，本文提供了在个体中治疗、预防或减轻GERD的方法，包括向个体口服给予结合或联合至少一种附加活性药物的皮质类固醇。在某些实施方式中，所述皮质类固醇和所述至少一种附加活性药物在单一剂型中。在其他实施方式中，所述皮质类固醇和所述至少一种附加活性药物在分开的剂型中，并且以任意方式给予，所述方式包括但不限于，同时、顺序或在不同的时间。例如，在某些实施方式中，在一段时间给予几次剂量的皮质类固醇组合物，之后不再继续给予皮质类固醇组合物，和给予至少一种附加活性药物至少一次。

在部分实施方式中，在本文描述的组合物、制剂或方法中利用的所述至少一种附加活性药物是治疗、预防或减轻GERD的症状和/或相关炎症的药物。在更具体的实施方案中，所述至少一种附加活性药物不是第二种皮质类固醇。在某些实施方案中，所述至少一种附加活性药物是酸抑制剂(例如，H2拮抗剂和/或PPI)。在某些实施方案中，至少一种附加活性药物是，以非限定性实例的方式，质子泵抑制剂(PPI)、H2拮抗剂、减少一过性下食管括约肌松弛(TLESR)的药物、5-羟色胺能药物/促动力药、钾离子竞争性酸阻滞剂(P-CAB)、粘膜保护剂、组胺H3激动剂、抗胃泌素药物、mGluR₅拮抗剂、乙酰胆碱调节剂、5HT₄受体激动剂、5HT₃受体拮抗剂、5HT₁受体拮抗剂或它们的组合。

在部分实施方式中，所述酸抑制剂是质子泵抑制剂(PPI)。在某些实施方式中，所述皮质类固醇和所述PPI被联合给予。在部分实施方式中，本发明提供了用于治疗GERD的药物组合物，其包含治疗有效量的皮质类固醇和治疗有效量的PPI。在部分实施方式中，所述PPI可以用保护层包衣，例如肠溶包衣，以便对抗酸性环境，例如胃，用于在目标区域(例如下胃肠道，包括十二指肠)延迟释放。

在本文有用的PPI包括，以非限定性实例的方式，奥美拉唑、羟基奥美拉唑、艾美拉唑、替那拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、dontoprazole、habeprazole、哌拉唑、ransoprazole、pariprazole、来明拉唑、s-替那拉唑-Na和右兰索拉唑。

在各种实施方式中，所述酸抑制剂是组胺2或H₂受体拮抗剂(H₂RA)或H₂阻滞剂。在某些实施方式中，所述皮质类固醇和所述H₂RA被联合给予。在部分实施方式中，本发明提供了用于治疗GERD的药物组合物，其包含治疗有效量的皮质类固醇和治疗有效量的H₂RA。在本文中使用时，术语“H₂RA”的使用包括了涉及H₂受体拮抗剂和/或H₂阻滞剂的公开。

在本文中有用的H₂RA包括，以非限定性实例的方式，西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁和尼扎替丁。

在部分实施方式中，减少TLESR的药物选自，以非限定性实例的方式，GAGBB激动剂(例如巴氯芬)、胆囊收缩素(CCK-A或CCK-1)拮抗剂、抗胆碱能药物、NO合酶抑制剂和它们的组合。在部分实施方式中，5-羟色胺能药物/促动力药是5-HT₄受体激动剂(例如选择性5-HT₄受体激动剂)，包括，以非限定性实例的方式，西沙必利、莫沙必利、替加色罗、ATI-7505和它们的组合。在部分实施方式中，钾离子竞争性酸阻滞剂(P-CAB)选自，以非限定性实例的方式，soraprazan(BY359)、revaprazan(YH1885)、AZD0865、CS-526和它们的组合。在某些实施方式中，粘膜保护剂选自，以非限定性实例的方式，硫糖铝。在部分实施方式中，粘膜保护剂包括一种或多种前列腺素E₂(PGE₂)、表皮生长因子(EGF)和/或转化生长因子-α(TGF-α)或它们的类似物。在具体实施方式中，粘膜保护剂包含PGE₂类似物曲莫前列素。在部分实施方式中，组胺H3激动剂选自，以非限定性实例的方式，(R)-α-甲基-组胺。在某些实施方式中，抗胃泌素药物选自，以非限定性实例的方式，胆囊收缩素(CCK-B或CCK-2)拮抗剂。胆囊收缩素(CCK-B或CCK-2)拮抗剂包括，以非限定性实例的方式，Z-360。

在各种实施方式中，本文描述的皮质类固醇与至少一种辅料组合。在部分实施方式中，所述辅料能增加组合物与胃肠道(例如食管)表面(例如粘膜或上皮层)的交互作用，包括增加组合物粘性、赋予组合物粘膜粘着剂特征或增强组合物通过胃肠道(例如食管)表面(例如粘膜或上皮层)吸收的辅料。

在某些实施方式中，选择的辅料增加组合物与胃肠道表面(例如胃肠道或胃肠道特定位置，例如食管，的粘膜和/或上皮)的交互作用至少1.02倍、至少1.05-倍、至少1.1倍、至少1.2倍、至少1.25-倍、至少1.5-倍、至少2-倍、至少3-倍、至少4-倍、至少5-倍。在某些实施方式中，组合物增加的交互作用是被吞咽的组合物团块通过后产生的组合物与食管交互作用的至少1.02倍、至少1.05-倍、至少1.1倍、至少1.2倍、至少1.25-倍、至少1.5-倍、至少2-倍、至少3-倍、至少4-倍、或至少5-倍。在某些实施方式中，这些增加被测量，并与其他缺少辅料的类似组合物的测量数值比较，所述辅料增加组合物与胃肠道表面交互作用。在某些实例中，组合物增加的交互作用被测量为存在于食管中的组合物数量的函数(例如，在团块已经通过食管之后)。在具体实例中，存在于食管中组合物的数量以任意合适的方式测量，例如放射性标记组合物并利用伽马闪烁法测量食管中组合物的数量。组合物与粘膜层交互作用的增加能通过多种方法测量。在一个实例中，物质沿粘膜层长度的保留时间(retention time)能被测量，其中辅料存在与其不存在相比较，保留时间增加了。在另一方面，组合物吸收的数量也能被定量为组合物与粘膜层交互作用的量度。在另一方面，组合物的驻留时间(residence time)也能被定量，辅料存在与其不存在相比较，驻留时间增加了。在另一个实施方式中，辅料存在和不存在时活性药物的吸收测量能被比较，其中吸收的速率或数量能表明本文公开的组合物与胃肠道(例如食管)表面(例如粘膜或上皮层)交互作用的增加。在另一个实施方式中，增加的交互作用可以通过被治疗疾病或失调的生理表现或症状的减少来测量。在其他实施方式中，胃肠道(例如食管)表面(例如粘膜或上皮层)的透过性或其他细胞特征的改变也能被定量，其中透过性的改变可以表明本文公开的组合物与胃肠道(例如食管)表面(例如粘膜或上皮层)交互作用的增加。

在本发明一个方面，辅料的使用可以起到降低为引起反应在不存在辅料时所需要的活性药物数量的作用。在部分实施方式中，辅料可以降低使用的皮质类固醇的数量。类似地，辅料可以降低所需要的酸抑制剂的数量，例如，从不存在辅料时大约1mg至大约750mg酸抑制剂，至存在辅料时大约500μg至大约600mg。

本文提供了用于治疗胃食管反流疾病(GERD)的症状和/或相关炎症的方法和药物组合物，所述胃食管反流疾病包括糜烂性食管炎(EE)、非糜烂性反流疾病(NERD)和巴雷特食管炎。

在一方面，本文提供了口服药物组合物，包含(i)皮质类固醇和(ii)H₂RA。

在另一方面，本文提供了用于治疗GERD的症状和/或相关炎症的口服药物组合物，包含(i)皮质类固醇；(ii)H₂RA；和(iii)辅料或辅料的组合。在部分实施方式中，所述辅料可以增加组合物与胃肠道(例如食管)表面(例如粘膜或上皮层)的交互作用，包括增加组合物粘性、赋予组合物粘膜粘着特征或增强组合物通过胃肠道(例如食管)表面(例如粘膜或上皮层)吸收的辅料。

在一个方面，本文提供了用于治疗GERD的症状和/或相关炎症的口服药物组合物，包含(i)皮质类固醇和(ii)质子泵抑制剂(PPI)。

在另一个方面，本文提供了用于治疗GERD的症状和/或相关炎症的口服药物组合物，包含(i)皮质类固醇；(ii)质子泵抑制剂(PPI)；和(iii)辅料或辅料的组合。在部分实施方式中，所述辅料可以增加组合物与胃肠道(例如食管)表面(例如粘膜或上皮层)的交互作用，包括增加组合物粘性、赋予组合物粘膜粘着特征或增强组合物通过胃肠道(例如食管)表面(例如粘膜或上皮层)吸收的辅料。在部分实施方式中，所述PPI可以用保护层包衣，例如肠溶衣，以便对抗酸性环境，例如胃，用于在目标区域(例如下胃肠道，包括十二指肠)延迟释放。

在一个方面，本文提供了用于治疗GERD的症状和/或相关炎症的口服药物组合物，包含(i)皮质类固醇；(ii)PPI；(iii)H₂RA；和(iv)辅料或辅料的组合。在部分实施方式中，所述辅料可以增加组合物与胃肠道(例如食管)表面(例如粘膜或上皮层)的交互作用，包括增加组合物粘性、赋予组合物粘膜粘着特征或增强组合物通过胃肠道(例如食管)表面(例如粘膜或上皮层)吸收的辅料。在部分实施方式中，所述PPI可以用保护层包衣，例如肠溶衣，以便对抗酸性环境，例如胃，用于在目标区域(例如下胃肠道，包括十二指肠)延迟释放。

在某些实施方式中，本文公开和使用的药物组合物包含一种或多种辅料和/或一种或多种附加活性药物。本文有用的辅料包括，以非限定性实例的方式，粘膜粘着剂、粘性增强剂、粘合剂、填充剂、润滑剂、溶剂、混悬剂、矫味剂、着色剂、甜味剂、防腐剂、抗氧化剂、缓冲剂、湿润剂、螯合剂、表面活性剂等等。本文有用的附加活性药物包括，以非限定性实例的方式，质子泵抑制剂(PPI)、H2拮抗剂、减少一过性下食管括约肌松弛(TLESR)的药物、5-羟色胺能药物/促动力药、钾离子竞争性酸阻滞剂(P-CAB)、粘膜保护剂、组胺H3激动剂、抗胃泌素药物、mGluR₅拮抗剂、乙酰胆碱调节剂、5HT₄受体激动剂、5HT₃受体拮抗剂、5HT₁受体拮抗剂、抗生素或它们的组合。在某些实例中，本文有用的附加活性药物也用于延长在组合物和胃肠道(例如食管)表面(例如粘膜或上皮层)之间的接触时间。例如，在某些实施方式中，附加活性药物也增加组合物的粘性、赋予组合物粘膜粘着特征和/或增强组合物通过胃肠道(例如食管)表面(例如粘膜或上皮层)的吸收。

在某些实施方式中，所述酸抑制剂是H₂RA。H₂RA包括，以非限定性实例的方式，西米替丁、雷尼替丁、乙溴替丁、pabutidine、拉呋替丁、洛克替丁和法莫替丁。在具体实施方式中，H₂RA是雷尼替丁。

在某些实施方式中，所述酸抑制剂是PPI。PPI包括，以非限定性实例的方式，奥美拉唑、羟基奥美拉唑、艾美拉唑、替那拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、dontoprazole、habeprazole、哌拉唑、ransoprazole、pariprazole和来明拉唑。在一个非限定性的实例中，PPI是奥美拉唑。

在某些实施方式中，皮质类固醇与辅料联合给予。在部分实施方式中，辅料被包括在包含皮质类固醇的组合物中，以便增加被递送组合物的粘性。在各种实施方式中，在包含皮质类固醇的组合物的口服剂型内的液体粘性增加了。在其他实施方式中，一旦口服剂型溶解(例如在唾液中)，辅料就增加包含皮质类固醇的组合物的口服剂型的粘性。可以理解在本发明的各种实施方式中，口服剂型(或溶解的口服剂型)的粘性是在足以向食管递送有效量组合物的水平。在部分实施方式中，向食管递送的组合物有效数量是指足以包被食管和其后把组合物递送到受影响区域的数量，所述区域包括但不限于，下食管、食管-胃接合部、胃、十二指肠和/或Z线的3cm内。在某些实施方式中，口服剂型(或溶解的口服剂型)的粘性是这样的，当口服给予时其不是粘稠到引起吞咽困难、引起作呕或不适口的。本领域常规技术人员能确定本文给出的组合物的粘性，和因此可以确定合适的范围。在某些实施方式中，口服剂型(或溶解的口服剂型)的粘性是足以提供皮质类固醇对食管暴露的充足时间段的粘性，以便在给予包含皮质类固醇的口服剂型后，GERD的症状和/或相关炎症被减少。

用于确定足够粘性的一种方法可以包括监测组合物与胃肠道(例如食管)表面(例如粘膜或上皮层)之间的交互作用的变化，包括但不限于测量辅料不存在和存在时组合物的驻留或保留时间的变化。另一个用来确定是否组合物足够粘稠的方法是通过确定在用组合物治疗后食管的炎症是否减少。

也能通过任意测量物质或制剂给出的剪切抵抗力的方法来确定粘性。在药学领域，许多粘度计可以使用于此，和例如包括由Brookfield制造的那些。

可以被用于本文描述的药学组合物的粘性增强辅料包括但不限于，纤维素或纤维素衍生物、阿拉伯胶、琼脂、硅酸铝镁、藻酸钠、硬脂酸钠、墨角藻、膨润土、卡波姆、角叉菜胶、卡波普(Carbop0l)、纤维素、微晶纤维素(MCC)、角豆胶、角叉菜、右旋糖、富塞兰藻胶、明胶、印度胶、瓜尔胶、锂皂石、乳糖、蔗糖、麦芽糊精、甘露醇、山梨醇、蜂蜜、玉米淀粉、小麦淀粉、水稻淀粉、马铃薯淀粉、明胶、梧桐胶、黄原胶、聚乙二醇(例如PEG200-4500)、黄蓍胶、乙基纤维素、乙基羟基乙基纤维素、乙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚(甲基丙烯酸羟乙酯)、氧化聚明胶、果胶、聚明胶肽、聚维酮、碳酸丙烯、甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚物(PVA/MA)、聚(甲基丙烯酸甲氧基乙酯)、聚(甲基丙烯酸甲氧乙氧乙酯)、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(CMC)、二氧化硅、聚乙烯吡咯烷酮(PVP，聚维酮)、

(由McNeil Nutritionals，LLC Fort Washington分销(distributed)，PA 19034-2299)或它们的组合。在一个非限定性实例中，粘性增强辅料是

在具体实施方式中，粘性增强辅料是MCC和CMC的组合(例如，Avicel RC-591)。在部分实施方式中所述CMC/MCC组合(例如

)存在于组合物中的数量是大约1mg/mL至大约150mg/mL、1mg/mL至大约75mg/mL或大约5mg/mL至大约40mg/mL。在某些实施方式中，所述CMC/MCC混合重量比是在大约1/99和大约99/1之间、大约20/80和大约5/95之间或大约15/85和大约10/90之间。在具体实施方式中，所述CMC是NaCMC和所述CMC/MCC混合重量比是大约11/89。

在部分实施方式中，组合物的粘性是至少大约1厘泊(cP)、至少大约2cP、至少大约3cP、至少大约5cP、至少大约10cP、至少大约15cP、至少大约20cP、至少大约25cP、至少大约30cP、至少大约35cP、至少大约40cP或至少大约50cP。在部分实施方式中，组合物的粘性是至少大约100cP。在某些实施方式中，组合物的粘性，在25摄氏度测量，是大约50cP至大约250000cP、大约50cP至大约70000cP、大约50cP至大约25000cP、大约50cP至大约10000cP、大约50cP至大约3000cP或大约50cP至大约2000cP。在一个方面，组合物的粘性，在25摄氏度测量，是从大约25厘泊(cP)至大约800cP、大约50cP至大约800cP或大约300cP至大约800cP(例如用Brookfield粘度计测量)。在另一个方面，组合物的粘度可以是从大约100cP至大约200cP、大约200cP至大约300cP、大约250cP至大约600cP或大约400cP至大约600cP。在具体实施方式中，制剂的粘性是大约30cP、大约100cP、大约200cP、大约300cP、大约400cP、大约500cP或大约250000cP(例如用装配有超低适配器的Brookfield粘度计在25摄氏度测量)。在部分实施方式中，本文描述的组合物或制剂包含粘性增强剂，当口服给予个体时，所述粘性增强剂给予组合物的粘性足以提供在食管上的增加滞留，但还允许活性药物(溶解物或颗粒)的迁移。换句话说，在部分实施方式中，粘度高到足够增加组合物在胃肠道(例如食管)表面(例如粘膜或上皮层)上的驻留时间，但是没有高到阻止活性药物在组合物内的迁移，例如朝向胃肠道(例如食管)表面(例如粘膜或上皮层)。

也能通过任意测量物质或制剂给出的剪切抵抗力的方法来确定粘性。在药学领域，许多粘度计可以使用于此，和例如包括由Brookfield制造的那些。

在某些实施方式中，本文描述的药物组合物是非牛顿流体或牛顿流体。在部分实施方式中，本文描述的组合物是非牛顿的。在具体实施方式中，所述非牛顿流体是塑性、假塑性或胀流性(dilatant)非牛顿流体。在部分具体实施方式中，所述非牛顿流体是触变的。在某些实施方式中，所述非牛顿流体组合物剪切时变薄，和无剪切时变厚。因此，在部分实施方式中，本文提供了流体药物组合物，其适于在轻微或中等的搅拌后易于倾倒。此外，在部分实施方式中，本文提供了流体药物组合物，其适于在轻微或中等的搅拌后易于倾倒，而在口服给予时变得足够粘稠以允许药物组合物至少部分包被在食管上和向食管局部释放治疗有效量的皮质类固醇。在部分实施方式中，所述至少一种附加辅料选自非牛顿粘性增强剂(即，为本文组合物提供非牛顿特征的药剂)。非牛顿粘性增强剂包括，以非限定性实例的方式，阿拉伯胶(例如以本文描述药物组合物的大约5-10％w/w使用)、藻酸(例如大约0.5-20％w/w)、卡波姆、CaCMC、NaCMC、角叉菜胶(例如大约0.3-12％w/w)、角豆胶(例如大约0.1-1％w/w)、壳聚糖(例如大约0.5-2％w/w)、胶体二氧化硅(例如大约2-10％w/w)、乙基纤维素(例如大约5-25％w/w)、明胶、瓜尔胶(例如大约1-2.5％w/w)、HEC、羟乙基甲基纤维素(例如大约1-5％w/w)、羟丙基纤维素(例如大约1-10％w/w)、HPMC、硅酸镁铝(例如大约2-10％w/w)、一种或多种麦芽糊精、甲基纤维素(例如大约1-2％w/w)、聚乙二醇(例如大约45-60％w/w)、聚维酮(例如大约10-15％w/w)、皂石、藻酸钠(例如大约1-5％w/w)、蔗糖(例如大约50-70％w/w)、西黄耆胶(例如大约0.1-2％w/w)、黄原胶(例如大约0.1-1％w/w)、它们的组合。

牛顿流体可被描述为其粘性等于被垂直于剪切方向的速度梯度分开的流体施加的剪切应力。在某些实施方式中，所述至少一种附加辅料选自牛顿粘性增强剂(即，为本文组合物提供牛顿特征的药剂)。牛顿粘性增强剂包括，以非限定性实例的方式，甘油(例如大约50-80％w/w)、聚葡萄糖(polydextrose)(例如大约50-70％w/w)和它们的组合。

在部分实施方式中，本文描述的药物组合物在胃肠道(例如食管)的表面(例如粘膜或上皮层)上有充分的可分散性和/或有合适的流动特征。在某些实施方式中，组合物的可分散性和/或流动特征是合适的，以致允许药物组合物或本文描述的药物组合物的单位剂量在胃肠道(例如食管)的表面(例如粘膜或上皮层)上散布和/或流动，并且至少部分包被在胃肠道(例如食管)的表面(例如粘膜或上皮层)上。在部分实施方式中，通过至少部分包被胃肠道(例如食管)的表面(例如粘膜或上皮层)，皮质类固醇实现向胃肠道位点的局部释放。

辅料，例如，举例，本文给出的那些，可以被包含到组合物中的粘膜粘着剂包括但不限于，至少一种可溶聚乙烯吡咯烷酮聚合物(PVP)；卡波普；水可溶胀但水不可溶解的纤维性交联羧基官能化聚合物；交联聚(丙烯酸)(例如Carbopol 947P)；卡波姆均聚合物；卡波姆共聚合物；亲水多糖胶、一种或多种麦芽糊精、交联藻酸凝胶、水可分散的聚羧酸盐乙烯聚合物、选自二氧化钛、二氧化硅和粘土的至少两种颗粒组分、或它们的混合。所述粘膜粘着剂可以与粘性增加辅料联合使用，或可以单独使用以增加组合物与食管的交互作用。在某些实施方式中，粘膜粘着剂还向组合物赋予增加的粘性特征(与缺乏粘膜粘着剂的组合物比较)。在其他实施方式中，粘膜粘着剂实质上不影响组合物的粘性。

在某些实施方式中，粘膜粘着剂和/或粘性增强剂包含一种或多种麦芽糊精。在各个方面，麦芽糊精的物理特征依赖于例如具体麦芽糊精的右旋糖当量来变化。在某些方面，具体麦芽糊精的右旋糖当量影响麦芽糊精的粘性、吸湿性、甜味、保湿性、塑性、可溶性和或粘膜粘着性。因此，在各种实施方式中，麦芽糊精的选择是根据期望给予本文描述药物组合物的具体特征来进行的。在某些实施方式中，麦芽糊精被选择，其增加本文描述组合物的粘膜粘着特征且在实质上不增加组合物的粘性(例如与另外缺乏麦芽糊精的相同组合物比较)。在其他实施方式中，麦芽糊精被选择，其增加本文描述组合物的粘性，且在实质上不增加组合物的粘膜粘着性(例如与另外缺乏麦芽糊精的相同组合物比较)。在部分实施方式中，口服药物组合物包含增加口服药物组合物粘性的第一麦芽糊精和增加口服药物组合物的粘膜粘着特征的第二麦芽糊精(例如与另外缺乏第二麦芽糊精的相同组合物比较)。

在部分实施方式中，本文描述的组合物或制剂包含在口服药物组合物中的每mL液体载体小于大约0.1g或小于大约1g的麦芽糊精。在某些实施方式中，本文描述的组合物或制剂包含至少一种麦芽糊精。在某些实例中，本文描述的组合物包含小于2g的麦芽糊精/mL组合物、小于1.5g的麦芽糊精/mL组合物、小于1g的麦芽糊精/mL组合物、小于0.5g的麦芽糊精/mL组合物、小于0.25g/mL的麦芽糊精/mL组合物、大约0.05g的麦芽糊精/mL组合物至大约0.5g的麦芽糊精/mL组合物、大约0.05g的麦芽糊精/mL组合物至大约0.4g的麦芽糊精/mL组合物、大约0.05g的麦芽糊精/mL组合物至大约0.3g的麦芽糊精/mL组合物、大约0.1g的麦芽糊精/mL组合物至大约0.5g的麦芽糊精/mL组合物、大约0.1g的麦芽糊精/mL组合物至大约0.4g的麦芽糊精/mL组合物、大约0.1g的麦芽糊精/mL组合物至大约0.3g的麦芽糊精/mL组合物、大约0.2g的麦芽糊精/mL组合物至大约0.5g的麦芽糊精/mL组合物、大约0.2g的麦芽糊精/mL组合物至大约0.4g的麦芽糊精/mL组合物或大约0.2g的麦芽糊精/mL组合物至大约0.3g的麦芽糊精/mL组合物。在部分实施方式中，本文描述的任意组合物或制剂包含大于大约7％w/w、大于大约8％w/w、大于大约9％w/w、大于大约10％w/w、大于大约11％w/w、大于大约12％w/w、大于大约13％w/w、大于大约14％w/w、大于大约15％w/w、大于大约16％w/w、大于大约17％w/w、大于大约18％w/w、大于大约19％w/w、大于大约20％w/w、大于大约21％w/w、大于大约22％w/w、大于大约23％w/w、大于大约24％w/w、大于大约25％w/w、大于大约26％w/w、大于大约27％w/w、大于大约28％w/w、大于大约29％w/w或大于大约30％w/w的麦芽糊精。在具体实施方式中，糊精麦芽糖实质上溶解在组合物或制剂的液体载体中。在某些实施方式中，麦芽糊精具有的右旋糖当量(DE)大于4、大于5、大于10、大于11、大于12、大于13、大于14、大于15、大约15、大约4至大约10、大约4至大约9、大约4至大约8、大约11至大约20、大约12至大约19、大约13至大约18或大约14至大约16。在具体实施方式中，第一麦芽糊精具有大约4至大约10、大约4至大约9或大约4至大约8的DE和第二麦芽糊精具有大约10至大约20、大约12至大约19或大约13至大约18的DE。在部分实施方式中，在本文描述的组合物中利用的至少一种麦芽糊精具有足够高的分子量，以增加皮质类固醇的溶解度或增加皮质类固醇颗粒的可悬浮性。

在部分实施方式中，增强本文描述的组合物或制剂的交互作用的辅料(例如麦芽糊精)是实质上溶解在组合物或制剂的液体载体中的。

在某些实例中，被赋予给本文描述组合物的粘膜粘着特征和/或粘性足够把有效量的组合物递送到，例如，食管以足够包被食管的量，和此后递送组合物到受影响区域，包括但不限于下食管、食管胃接合部、胃、十二指肠和/或Z线的3cm内。并且，在部分实例中，粘膜粘着特征和/或粘性是在可以口服给药的水平，即允许患者吞咽、限制呕吐反应和是适口的。本领域普通技术人员能确定本文提供组合物的粘膜粘着特征，和因此可以确定合适的范围。用于确定足够粘膜粘着性的方法可以包括监测组合物与胃肠道(例如食管)表面(例如粘膜或上皮层)交互作用的改变、包括但不限于测量不存在和存在辅料时组合物的滞留或保留时间。用于确定组合物是否足够粘膜粘着的另一个方法是通过食管炎症在用皮质类固醇治疗后是否减少来确定的。

粘膜粘着剂也已经被描述，例如，在美国专利6638521、6562363、6509028、6348502、6319513、6306789、5814330和4900552中，每一个都在此通过参考全文引入。

在其他非限定性实例中，粘膜粘着剂能是，例如，至少两种选自二氧化钛、二氧化硅和粘土的颗粒组分，其中组合物在给药前不再用任何液体进一步稀释，二氧化硅的水平，如果存在，是从大约3％至大约15％，按组合物的重量计。二氧化硅，如果存在，可以选自煅制二氧化硅(fumed silicon dioxide)、沉淀二氧化硅、凝聚(coacervated)二氧化硅、胶体二氧化硅和它们的混合物。粘土，如果存在，可以是高岭矿物、蛇纹石矿物、蒙皂石(smectite)、伊利石或它们的混合。例如，粘土能是合成锂皂石(laponite)、彭润土、锂皂石、皂石、蒙脱石(montmorillonite)或它们的混合。

辅料，例如，举例，本文给出的，可以被包括在组合物中的是吸收增强剂。吸收增强剂的实例包括但不限于，酰基肉毒碱；表面活性剂；十二烷基硫酸钠；皂苷；胆汁盐或胆汁酸，包括但不限于胆烷酸、胆酸、去氧胆酸、甘氨胆酸、牛磺胆酸、鹅去氧胆酸、石胆酸、熊胆酸、熊去氧胆酸、异熊去氧胆酸、lagodeoxycholic acid、甘氨去氧胆酸、甘氨鹅去氧胆酸、去氢胆酸、猪胆酸、猪去氧胆酸或它们的组合；二氢夫西地酸盐；脂肪酸衍生物；壳聚糖；卡波普；纤维性药剂；甾醇，包括但不限于结构上相关于甾族化合物的醇，包括但不限于胆甾烷醇、粪甾醇、胆甾醇、表胆甾醇、麦角甾醇、麦角钙化醇或它们的组合；淀粉；葡聚糖；环糊精；和它们的组合。吸收增强剂可以表现为增加活性药物通过胃肠道(例如食管)表面(例如粘膜或上皮层)的吸收，所述活性药物包括皮质类固醇和酸抑制剂。吸收增强剂的实例公开于WO2005/113008中，其在此通过参考全文引入。

本文关注的组合物也可以包括辅料的组合，所述辅料是粘性增强剂、粘膜粘着剂和/或吸收增强剂。此外，一种辅料可以显示多种特性，即，可以同时为粘性增强剂和粘膜粘着剂。组合物也可以包括不给予粘性增强、粘膜粘着剂或吸收增强活性的特性的辅料。

在某些实施方式中，本文提供的组合物包含任意表1-13中给出的组分或是由在任意表1-13中给出的组分组合制备的。在各种实施方式中，本文利用了一种或多种麦芽糊精、右旋糖、HEC、CMC、MCC、卡波姆和HPMC。

表1：布地奈德组合物#1

成分	数量
		布地奈德	1mg至150mg
CMC、MCC、卡波姆、HPMC和/或HEC	0.5g至10g
		右旋糖	0g至100g
麦芽糊精	0g至100g
		EDTA(例如乙二胺四乙酸二钠)	5mg至200mg
柠檬酸	10mg至1g
		柠檬酸盐(例如柠檬酸钠)	10mg至2g
聚山梨醇酯80(例如吐温80)	5mg至100mg
		矫味剂	任选的
甜味剂	任选的
		防腐剂	任选的
水	适量至100mL

表2：布地奈德组合物#2

成分	数量
		布地奈德	1mg至150mg
CMC、MCC、卡波姆、HPMC和/或HEC	0g至10g
		右旋糖	1g至100g

麦芽糊精	0g至100g
		EDTA(例如乙二胺四乙酸二钠)	5mg至200mg
柠檬酸	10mg至1g
		柠檬酸盐(例如柠檬酸钠)	10mg至2g
聚山梨醇酯80(例如吐温80)	5mg至100mg
		矫味剂	任选的
甜味剂	任选的
		防腐剂	任选的
水	适量至100mL

表3：布地奈德组合物#3

成分	数量
		布地奈德	1mg至150mg
CMC、MCC、卡波姆、HPMC和/或HEC	0g至10g
		右旋糖	0g至100g
麦芽糊精	1g至100g
		EDTA(例如乙二胺四乙酸二钠)	5mg至200mg
柠檬酸	10mg至1g
		柠檬酸盐(例如柠檬酸钠)	10mg至2g
聚山梨醇酯80(例如吐温80)	5mg至100mg
		矫味剂	任选的

甜味剂	任选的
		防腐剂	任选的
水	适量至100mL

表4：布地奈德组合物#4

成分	数量
		布地奈德	0.5mg至2mg
CMC和MCC(例如Avicel RC-591)	0.01g至0.3g
		右旋糖	0.1g至1g
麦芽糊精	0.5g至2g
		EDTA(例如乙二胺四乙酸二钠)	1mg至10mg
柠檬酸	0.1mg至100mg
		柠檬酸盐(例如柠檬酸钠)	0.1mg至200mg
聚山梨醇酯80(例如吐温80)	0.1mg至10mg
		樱桃矫味剂	1mg至100mg
甜味剂	100mg至1g
		苯甲酸钠	1mg至50mg

山梨酸钾	1mg至50mg
		水	适量至5mL

表5：布地奈德组合物#5

成分

数量

布地奈德	0.5mg至2mg
		CMC和MCC(例如Avicel RC-591)	0.02g至0.6g
右旋糖	0.2g至2g
		麦芽糊精	1g至4g
EDTA(例如乙二胺四乙酸二钠)	2mg至20mg
		柠檬酸	0.2mg至200mg
柠檬酸盐(例如柠檬酸钠)	0.2mg至400mg
		聚山梨醇酯80(例如吐温80)	0.2mg至20mg
樱桃矫味剂	2mg至200mg
		甜味剂	200mg至2g
苯甲酸钠	2mg至100mg
		山梨酸钾	2mg至100mg
水	适量至10mL

表6：布地奈德组合物#6

成分	数量(mg/mL)
		布地奈德	0.01至0.5
CMC和MCC(例如Avicel RC-591)	2至100
		右旋糖	10至500
麦芽糊精(M150)	10至500
		EDTA(例如乙二胺四乙酸二钠)	0.01至10
柠檬酸	0.1至10

柠檬酸盐(例如柠檬酸钠)	0.1至10
		聚山梨醇酯80(例如吐温80)	0.01至1
矫味剂(例如樱桃矫味剂)	0.1至100

甘油	10至100
		乙酰磺胺酸钾	0.1至40
Magnasweet 110	0.1至40
		苯甲酸钠	0.1至10
山梨酸钾	0.1至10
		水	适量至1-15mL

表7：布地奈德组合物#7

成分	数量(mg/mL)
		布地奈德	大约0.05至0.2
CMC和MCC(例如Avicel RC-591)	5至50
		右旋糖	50至250
麦芽糊精(M150)	200至500
		EDTA(例如乙二胺四乙酸二钠)	0.1至1
柠檬酸	0.5至5
		柠檬酸盐(例如柠檬酸钠)	0.2至2
聚山梨醇酯80(例如吐温80)	0.01至0.4
		矫味剂(例如樱桃矫味剂)	1至10

甘油	30至80
		乙酰磺胺酸钾	1至10
Magnasweet 110	1至10
		苯甲酸钠	0.5至4
山梨酸钾	0.5至4
		水	适量至1-15mL

表8：布地奈德组合物#8

成分	数量(mg/mL)	数量％w/w
			布地奈德	0.05	0.004
Avicel RC-591	23.6	2
			右旋糖	118	10

麦芽糊精(M150)	306.8	26
			乙二胺四乙酸二钠	0.59	0.05
柠檬酸	1.77	0.15
			柠檬酸钠	0.59	0.05
聚山梨醇酯80	0.12	0.01
			樱桃矫味剂	5.9	0.5
甘油	59	5
			乙酰磺胺酸钾	5.9	0.5
Magnasweet 110	5.9	0.5

苯甲酸钠	2.36	0.2
			山梨酸钾	2.36	0.2
水	适量至1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15mL	适量至1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15mL

表9：布地奈德组合物#9

成分	数量(mg/mL)	数量％w/w
			布地奈德	0.2	0.17
Avicel RC-591	23.6	2
			右旋糖	118	10
麦芽糊精(M150)	306.8	26
			乙二胺四乙酸二钠	0.59	0.05
柠檬酸	1.77	0.15
			柠檬酸钠	0.59	0.05
聚山梨醇酯80	0.12	0.01
			樱桃矫味剂	5.9	0.5
甘油	59	5
			乙酰磺胺酸钾	5.9	0.5
Magnasweet 110	5.9	0.5

苯甲酸钠

2.36

0.2

山梨酸钾	2.36	0.2
			水	适量至1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15mL	适量至1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15mL

表10：氟替卡松丙酸酯组合物#1

成分	数量
		氟替卡松丙酸酯	0.5mg至150mg
CMC、MCC、卡波姆、HPMC和/或HEC	0.5g至10g
		右旋糖	0g至100g
麦芽糊精	0g至100g
		EDTA(例如乙二胺四乙酸二钠)	5mg至200mg
柠檬酸	10mg至1g
		柠檬酸盐(例如柠檬酸钠)	10mg至2g
聚山梨醇酯80(例如吐温80)	5mg至100mg
		矫味剂	任选的
甜味剂	任选的
		防腐剂	任选的
水	适量至100mL

表11：氟替卡松丙酸酯组合物#2

成分

数量

氟替卡松丙酸酯	0.5mg至150mg
		CMC、MCC、卡波姆、HPMC和/或HEC	0g至10g
右旋糖	1g至100g
		麦芽糊精	0g至100g

EDTA(例如乙二胺四乙酸二钠)	5mg至200mg
		柠檬酸	10mg至1g
柠檬酸盐(例如柠檬酸钠)	10mg至2g
		聚山梨醇酯80(例如吐温80)	5mg至100mg
矫味剂	任选的
		甜味剂	任选的
防腐剂	任选的
		水	适量至100mL

表12：氟替卡松丙酸酯组合物#3

成分	数量
		氟替卡松丙酸酯	0.5mg至150mg
CMC、MCC、卡波姆、HPMC和/或HEC	0g至10g
		右旋糖	0g至100g
麦芽糊精	1g至100g
		EDTA(例如乙二胺四乙酸二钠)	5mg至200mg
柠檬酸	10mg至1g

柠檬酸盐(例如柠檬酸钠)	10mg至2g
		聚山梨醇酯80(例如吐温80)	5mg至100mg
矫味剂	任选的
		甜味剂	任选的
防腐剂	任选的
		水	适量至100mL

表13：皮质类固醇组合物

成分	数量％w/w
		皮质类固醇	0.001至1
尼泊金甲酯钠(sodium methylparaben)	0.0001至0.1

山梨醇	5至30
		蔗糖	1至40
玉米淀粉	1至10
		MCC	0.1至5
CMC(NaCMC)	0.1至5
		黄原胶	0.001至1
甘油	0.1至10
		碳酸钙	0至30
氢氧化镁	0至5
		色素(例如FD&C红No.3)	任选的

水	适量至1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15mL

在某些实施方式中，本文提供的组合物被用于治疗GERD的方法中。在部分实施方式中，本发明提供了包含治疗有效量的皮质类固醇(例如局部用皮质类固醇，例如布地奈德或氟替卡松)的药物组合物。在部分实施方式中，本文使用的药物组合物包含治疗有效量的皮质类固醇和治疗有效量的酸抑制剂。在具体实施方式中，所述酸抑制剂选自，例如PPI、H₂RA或它们的组合。在部分实施方式中，本文描述的药物组合物进一步包含辅料或辅料的组合，其增加组合物与食管或目标区域的交互作用。在具体实施方式中，辅料给予组合物增加的粘性、组合物增加的粘膜粘着特征或它们的组合。

在本发明的各种实施方式中，本文给出的药物组合物是液体形态。液体形态包括，以非限定性实例的方式，纯液体、溶液、混悬液、分散体、胶体等等。在其他实施方式中，本文给出的药物组合物是可溶解的口服剂型形式。可溶解的口服剂型包括任意药学上可接受的口服剂型，其与唾液接触时变为液体。可溶解的口服剂型包括，以非限定性实例的方式，锭剂、片剂、溶解薄饼(dissolving wafers)、胶囊或凝胶胶囊。在部分实施方式中，本文描述的药物组合物是液体、半固体或固体形式。在具体实施方式中，本文描述的药物组合物是半固体，例如凝胶、凝胶骨架(gel matrix)、乳膏、糊剂等。在部分实施方式中，半固体形式包含液体载体。

在部分实施方式中，本文描述的任意组合物或制剂是稳定的。在具体实施方式中，组合物是化学和物理稳定的。在某些实施方式中，通过以下(以非限定性实例的方式)证明化学稳定性：组合物在(非限定性实例)1周、2周、3周、1月、3月、6月、1年、2年内或在存放期内包含其中初始量或标识量的皮质类固醇和/或任选的附加活性药物的至少80％、90％、95％、98％或99％。在部分实施方式中，通过以下证明物理稳定性：药物组合物能够实质上获得均匀性、保持实质上均匀(例如在至少1天、3天、1周、2周、3周、1月、3月、6月、1年、2年等内)或实质上恢复均匀性(例如在安静状态1天、3天、1周、2周、3周、1月、3月、6月、1年、2年等之后通过轻微或中等的搅拌)。在某些实施方式中，通过以下证明物理稳定性：组合物在(以非限定性实例的方式)2天、1周、2周、3周、1月、3月、6月、1年、2年内或在存放期内包含其中初始量或标识量的皮质类固醇和/或任选地附加活性药物的至少80％、90％、95％、98％或99％。在某些实施方式中，本文描述的均匀性通过以下证明：整个药物组合物中皮质类固醇颗粒分散的均匀性、整个药物组合物中皮质类固醇分散质量的均匀性、整个药物组合物中组合物内的一个或多个组分的浓度的均匀性等等。在某些实施方式中，轻微或中等的搅拌包括，以非限定性实例的方式，振摇、充分振摇、回荡、温和回荡等等。在部分实施方式中，轻微或中等的搅拌包括不使用特定装置的搅拌。在部分实施方式中，药物组合物的均匀性是指剂量均匀性(例如从组合物递送或取回的每个剂量包含实质上类似量的皮质类固醇)，或来自多剂量制剂的至少一些或全部剂量中的皮质类固醇的浓度是实质上类似的。在某些实施方式中，实质上类似包括，例如在20％、15％、10％、7％、5％、3％、2％或1％内。

在各种实施方式中，通过把这些组合物给予个体，这些药物组合物用于在个体中治疗GERD。在某些实施方式中，所述个体是需要治疗的个体(即患有GERD的个体)。在本文中使用时，术语“个体”包括任意动物。在部分实施方式中，所述动物是哺乳动物。在某些实施方式中，所述哺乳动物是人。在具体实施方式中，所述人是成人。在其他实施方式中，所述人是儿童或婴儿。在某些实施方式中，所述儿童或婴儿是小于16岁、小于12岁、小于8岁、小于6岁、小于4岁、或小于2岁。在某些实施方式中，所述个体是患有GERD症状或相关炎症的个体。在部分实施方式中，所述个体是需要治疗GERD症状或相关炎症的患者。

制剂

在某些实施方式中，本文给出的方法被用于治疗动物的疗法中。在部分实施方式中，本文给出的方法被用于人、灵长类或家养动物的治疗中。

适合用于本发明的药物组合物包括组合物，其中包含实现预期目地有效量的活性成分。在某些实施方式中，在本文描述的药物组合物或方法中使用的活性成分的治疗有效量是足够提供治疗有益效果的数量。在具体实施方式中，治疗有益效果是预防、降低发病率、减轻、缓解(relief)或治疗GERD症状或相关炎症。依据本文的讨论，有效量的确定恰好在本领域普通技术人员的能力之内。

确切的剂量依赖于给药途径、组合物被给予的形式、被治疗的患者、年龄、被治疗患者的体重/身高和主治医师的爱好和经验。在某些实施方式中，组合物中皮质类固醇的最佳浓度依赖于使用的具体皮质类固醇、患者的特征和寻求治疗的炎症的性质。在各种实施方式中，这些因素由医学和药学领域本领域普通技术人员根据本发明公开来确定。

通常，活性成分的治疗有效剂量是被期望得到的。治疗有效剂量是指相对于治疗前的症状和/或炎症的状态，引起这些症状和/或炎症一定程度改善的活性成分的数量。包含有效量的剂型或应用剂型的方法在本发明的范围内。

在各种实施方式中，在本文描述的方法或组合物中使用的皮质类固醇(例如布地奈德或氟替卡松丙酸酯)的数量是从大约2.5至400μg/kg体重每天，或例如在5至300μg/kg每天的范围内、或例如在5至200μg/kg每天的范围内、或例如在5至100μg/kg每天的范围内、或例如在10至100μg/kg每天的范围内、或例如在10-50μg/kg每天的范围内、或例如在10-100μg/kg/天的范围内、或例如在5-50μg/kg/天的范围内或在说明性实施方式中在10-60μg/kg/天的范围内。在部分实施方式中，在本文公开的方法、组合或组合的剂量中使用的皮质类固醇(例如布地奈德或氟替卡松丙酸酯)的数量包括，以非限定性实例的方式，大约100μg至大约20mg、大约300μg至大约4mg、大约50μg至大约500mg、大约50μg至大约200mg、大约50μg至大约100mg、大约50μg至大约50mg、大约250μg至大约20mg、大约250μg至大约15mg、大约250μg至大约10mg、大约250μg至大约5mg、大约250μg至大约3mg、或大约500μg至大约3mg、大约375μg至大约1.5mg、或大约500μg至大约2mg或大约1mg至大约3mg。在说明性实施方式中，提供了足够体积的药量以允许有效数量的组合物抵达食管。在部分实施方式中，本文描述的组合物包含1或多个剂量。在某些实施方式中，本文描述的组合物是包含在多单元的容器中。因此，本文提供了包含本文描述组合物和容器(例如多单元或一单元的容器)的药盒。在某些实施方式中，本文提供了组合物或包含组合物的药盒，其包含从大约2至大约180、大约10至大约60、大约14至大约30的剂量。

在本发明的某些实施方式中，皮质类固醇被以锭剂的形式提供。在部分实施方式中，锭剂在口中溶解，从而抵达和包被食管。在各种实施方式中，锭剂或其他类似的片剂、胶囊或其他固体，在口或食管中快速溶解以产生溶解的口服剂型(例如溶液)，其能随后包被食管。在其他实施方式中，例如对于儿童或其他难以溶解锭剂的患者，所述锭剂被磨碎或另外溶解在少量水或其他药学上合适液体中，其随后被给予。在本发明的其他说明性实施方式中，皮质类固醇被提供的形式是片剂、胶囊或例如凝胶胶囊，设计为缓慢释放和递送到食管。

在部分实施方式中，初始治疗持续，例如，对急性情况大约3天至2周、或对慢性情况大约4周至大约16周、或对慢性情况大约8周至大约12周。在各种实施方式中，更长的治疗是需要的，例如，举例，类似于顽固哮喘慢性治疗的治疗。在本发明的部分方面中，患者被治疗，例如，直至6个月，或直至一年。在某些方面，维持治疗持续直至或长于一年。在部分实施方式中，依赖于病情的严重性，患者接受维持方案治疗或在可疑的发作期间接受需要的方案治疗。在某些实施方式中，患者在旋转治疗基础上(on a rotating treatment basis)进行治疗，其中提供一段时间的治疗，然后患者离开药物一段时间，然后治疗重新开始。当离开药物时，患者可以不给予治疗、用其他疗法治疗、或用降低的剂量治疗。在某些实施方式中，患者被给予高剂量的组合物治疗，直至达到期望的减少的疾病状态，然后以较低剂量的组合物持续。

在本发明的一个实施方式中，可以影响粘性和增加与胃肠道(例如食管)表面(例如粘膜或上皮层)的交互作用的具体辅料能被包括在组合物中。所述粘性增强剂包括但不限于，阿拉伯胶、琼脂、硅酸铝镁、藻酸钠、硬脂酸钠、墨角藻、彭润土、卡波姆、角叉菜胶、卡波普、纤维素、微晶纤维素、角豆胶、角叉菜、右旋糖、富塞兰藻胶、明胶、印度胶、瓜尔胶、锂皂石、乳糖、蔗糖、麦芽糊精、甘露醇、山梨醇、蜂蜜、玉米淀粉、小麦淀粉、水稻淀粉、马铃薯淀粉、明胶、梧桐胶、黄原胶、聚乙二醇(例如PEG200-4500)、黄蓍胶、乙基纤维素、乙基羟基乙基纤维素、乙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚(甲基丙烯酸羟乙酯)、氧化聚明胶、果胶、聚明胶肽、聚维酮、碳酸丙烯、甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚物(PVA/MA)、聚(甲基丙烯酸甲氧基乙酯)、聚(甲基丙烯酸甲氧乙氧乙酯)、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠(CMC)、二氧化硅、聚乙烯吡咯烷酮(PVP，聚维酮)、

(右旋糖、麦芽糊精和蔗糖素)和它们的组合。在某些实施方式中，可以使用的粘性增强辅料是

在具体实施方式中，粘性增强辅料是MCC和CMC的组合(例如，Avicel RC-591)。

在一个方面，组合物的粘性是从大约2厘泊(cP)或更大或大约25cP至大约800cP，用Brookfield粘度计在25摄氏度测量，更优选在大约50cP至大约800、或大约300cP至大约800cP。在其他方面，组合物的粘性可以从大约250cP至大约600cP或大约400cP至大约600cP。在具体实施方式中，制剂的粘性是大约40cP、大约35cP，或大约400cP或大约500cP，用Brookfield粘度计在25摄氏度测量。本文公开参数内的粘性测量的非限定性实例是在通过向4ml水中加入大约5至大约15克

制成的混悬液、或通过向4ml水中加入大约10至大约12克的Splenda制成的混悬液中举例说明的，其中粘性用Brookfield粘度计在25摄氏度测量。在某些实施方式中，粘性在大约13.2秒^-1的剪切下测量的。

在另一个方面，还包括向组合物赋予粘膜粘着特征从而增加组合物与胃肠道(例如食管)表面(例如粘膜或上皮层)交互作用的辅料。具体的粘膜粘着剂可以用作辅料，包括但不限于，至少一种可溶解的聚乙烯吡咯烷酮聚合物(PVP)；水可溶胀但水不可溶解的纤维性交联羧基官能化聚合物、交联聚(丙烯酸)(例如Carbopol 947P)、卡波姆均聚物、卡波姆共聚物、亲水多糖胶、麦芽糊精、交联藻酸凝胶、水可分散的聚羧酸盐乙烯聚合物、至少两种选自二氧化钛、二氧化硅和粘土的颗粒组分或它们的混合物。

在另一个方面，增加组合物通过胃肠道(例如食管)表面(例如粘膜或上皮层)吸收的试剂，可以被用于增加本文公开的组合物与胃肠道(例如食管)表面(例如粘膜或上皮层)的交互作用。这种试剂包括但不限于，酰基肉毒碱；表面活性剂；十二烷基硫酸钠；皂苷；胆汁盐或胆汁酸，包括但不限于胆烷酸、胆酸、去氧胆酸、甘氨胆酸、牛磺胆酸、鹅去氧胆酸、石胆酸、熊胆酸、熊去氧胆酸、异熊去氧胆酸、lagodeoxycholic acid、甘氨去氧胆酸、甘氨鹅去氧胆酸、去氢胆酸、猪胆酸、猪去氧胆酸或它们的组合；二氢夫西地酸盐；脂肪酸衍生物；壳聚糖；卡波普；纤维性药剂；甾醇，包括但不限于结构上相关于甾族化合物的醇，包括但不限于胆甾烷醇、粪甾醇、胆甾醇、表胆甾醇、麦角甾醇、麦角钙化醇或它们的组合；淀粉；葡聚糖；环糊精；和它们的组合。

在其他实施方式中，使用的辅料是粘膜粘着剂，在其他中是粘性增强剂和在另外实施方式中辅料被用作吸收增强剂。也预期到使用的辅料是一种或多种这些试剂的组合、或作为选择可以不包括粘膜粘着剂、粘性增强或吸收增强剂作为辅料。

在某些实施方式中，在向胃肠道(例如食管)表面(例如粘膜或上皮层)给予本文描述组合物或制剂后，在把组合物应用到胃肠道(例如食管)表面(例如粘膜或上皮层)至少5秒、10秒、0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55或60分钟后，至少1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或95％的按重量计的皮质类固醇粘着到胃肠道(例如食管)表面(例如粘膜或上皮层)、驻留在胃肠道(例如食管)表面(例如粘膜或上皮层)上、和/或在胃肠道(例如食管)表面(例如粘膜或上皮层)被吸收。在具体实施方式中，所述胃肠道(例如食管)表面(例如粘膜或上皮层)是胃肠道炎症的位置。在部分实施方式中，一种或多种增加组合物与胃肠道(例如食管)表面(例如粘膜或上皮层)交互作用的辅料被选择，和选择的量足够引起本文描述的组合物或制剂产生以下效果：在应用到胃肠道(例如食管)表面(例如粘膜或上皮层)后，至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少15％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％的按重量计的皮质类固醇粘着到胃肠道(例如食管)表面(例如粘膜或上皮层)、或驻留在胃肠道(例如食管)表面(例如粘膜或上皮层)上5秒、10秒、或0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55或60分钟。

在具体实施方式中，向食管口服给予本文描述的组合物后(例如初始吞咽或饮用组合物后)，在把组合物应用到食管至少5秒、10秒、15秒、20秒、25秒、30秒、40秒、45秒、50秒、或1、1.5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55或60分钟后，至少1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或95％的按重量计皮质类固醇或给予的组合物存在于食管内(例如通过伽马闪烁法测量)。在某些实例中，制剂之间粘着时间(例如驻留时间)甚至很小的差异(例如增加)都能引起治疗上显著的或临床上显著的结果或改善。

发明的一个实施方式包括本文公开组合物的液体混悬液的使用。在部分实施方式中，液体混悬液包括单位剂型的包含皮质类固醇的组合物。在某些实施方式中，液体混悬液包括单位剂型的皮质类固醇和任选地附加活性药物(例如酸抑制剂)的组合。在部分实施方式中，液体混悬液包括单位剂型的皮质类固醇、附加活性药物(例如酸抑制剂)和辅料的组合，所述辅料增加本文公开的组合物与胃肠道(例如食管)表面(例如粘膜或上皮层)的交互作用。单位剂型包括批量制备的本文药物组合物，例如包含在单个容器或小瓶中的多剂量的液体混悬液。单位剂型还包括在单独小瓶或容器中的本文公开的以下物质的剂量：皮质类固醇，皮质类固醇和附加活性药物(例如酸抑制剂)的组合，或皮质类固醇、附加活性药物(例如酸抑制剂)和辅料的组合。任选地，液体混悬液可以包括本文公开的皮质类固醇、皮质类固醇和附加活性药物(例如酸抑制剂)的组合，或皮质类固醇、附加活性药物(例如酸抑制剂)和辅料的组合的多单位剂型。多单位剂型可以包括单独活性药物例如皮质类固醇或皮质类固醇和附加活性药物(例如酸抑制剂)的液体制剂。例如本发明的液体混悬液可以包括如下制备的那些：添加大约5至大约25克

或大约7至大约20克

或大约5至大约15克或大约7至大约15克

或大约8至大约12克

或大约10至大约11克或1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25克

添加到4ml布地奈德，例如获得自布地奈德吸入剂(Budesonide respule)，或具有相同

对布地奈德比例的更大体积。或者，液体混悬液可包含以上制剂和附加的活性药物(例如酸抑制剂，诸如奥美拉唑)。

在发明的其他实施方式中，制剂可以包括用于向患者给药的片剂或胶囊。片剂或胶囊可以包含从1mg至多达1g范围内任意数量的活性药物，所述活性药物包括皮质类固醇、或皮质类固醇和酸抑制剂。组合物能以用于患者口服给予的单位剂量制剂提供。在其他实施方式中，片剂和胶囊可以是多单位剂型。在某些实施方式中，本发明的口服剂型包括在1mg和1g之间的酸抑制剂。在部分实施方式中，所述口服剂型是单剂型。在其他实施方式中，所述口服剂型是计量的剂型，其中每计量剂量(即单位剂量)包含在1mg和1g之间的酸抑制剂。类似的，本发明的某些实施方式提供了包括给予在1mg和1g之间酸抑制剂的方法。

在一个方面，H₂RA在单位剂量中以在1mg和500mg之间的量存在，其与大约500μg至3mg的皮质类固醇组合。在另外方面，PPI在与皮质类固醇组合的单位剂量中以1mg和600mg之间的量存在。在另一个方面，H₂RA和/或PPI以有效减轻胃肠反流大约2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、20倍、30倍、50倍、100倍或更多(或在这中间的任意倍数)的量存在。

在具体实施方式中，包括在本文描述口服剂型或方法中的H₂RA的量选自，以非限定性实例方式：西米替丁，100至800mg/单位剂量；雷尼替丁，50-300mg/单位剂量；法莫替丁，5-100mg/单位剂量；乙溴替丁400-800mg/单位剂量；pabutidine 40mg/单位剂量；拉呋替丁5-20mg/单位剂量；和尼扎替丁，50-600mg/单位剂量。

在某些实施方式中，包括在本文描述的口服剂型或方法中的PPI的数量是从大约5mg至600mg每单位剂量。在具体实施方式中，PPI奥美拉唑是以从5至50mg每单位剂量的量存在，大约20mg每单位剂量是优选的。在其他实施方式中，包括在本文描述的口服剂型或方法中的PPI的数量是，以非限定性实施方式：艾美拉唑，5-100mg/单位剂量；兰索拉唑，15-150mg/单位剂量；泮托拉唑，10-200mg/单位剂量；和雷贝拉唑，5-100mg、单位剂量。在更具体实施方式中，艾美拉唑以大约40mg/单位剂量的数量包含。在其他具体实施方式中，兰索拉唑以大约30mg/单位剂量的数量包含。在更其他具体实施方式中，泮托拉唑以大约50mg/单位剂量的数量包含。在更其他具体实施方式中，雷贝拉唑以大约40mg/单位剂量的数量包含。

制剂也可以用肠溶衣包被，其保护活性药物，例如PPI，防止在酸性环境例如胃中降解，并允许向目标区域例如十二指肠延缓释放以便吸收。肠溶衣可以是，例如甲基丙烯酸共聚物(例如，Eudragit L100和Eudragit L100-55)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素醋酸丁二酸酯、羧乙基甲基纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、醋酸偏苯三酸纤维素(CAT)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物、羟丙基甲基纤维素醋酸丁二酸酯(HPMCAS)、虫胶、壳聚糖丁二酸酯、壳聚糖邻苯二甲酸酯、醋酸偏苯三酸纤维素和聚乙酰醋酸邻苯二甲酸酯(PVAP)或它们的组合。持续释放的基质也可以使用，例如甲基丙烯酸聚合物[例如Eudragit NE30D(商品名)、Eudragit RL30D(商品名)、Eudragit RS30D(商品名)等]；水可溶聚合物；增塑剂例如柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、乙酰胆酸甘油乙酯、三醋酸甘油酯烷基纤维素(triacetine alkyl celluloses)、例如羧甲基纤维素、其他纤维性原料或化合物(例如醋酸邻苯二甲酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯)、甲基纤维素、乙基纤维素或丙基纤维素，更优选乙基纤维素。聚乙烯乙酸聚合物(例如聚乙烯乙酸邻苯二甲酸酯)、衍生自丙烯酸和/或甲基丙烯酸酯的聚合物或共聚物、玉米朊、蜡(单独或与脂肪醇构成混合物)、虫胶、氢化植物油和它们的混合物。另外，可以在活性药物例如PPI和肠溶衣之间提供惰性的中间层，以阻止活性药物与肠溶衣之间的交互作用。

在某些实施方式中，本文描述的组合物包含缓冲剂。在部分实例中，活性药物可以通过其他方式防御胃的酸性环境和延迟释放到十二指肠或下胃肠道中，包括用缓冲剂来缓冲活性药物例如PPI，所述缓冲剂包括碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钙、氧化镁、氢氧化镁、碳酸镁、氢氧化铝或它们的组合。在某些实例中，胃的酸性环境与泡腾缓冲剂例如碳酸盐或碳酸氢盐(例如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钙、碳酸镁)相互作用，以便向食管(例如下食管)递送活性药物。

在本发明的部分实施方式中，组合物包括皮质类固醇和酸抑制剂的组合，与增加组合物与胃肠道(例如食管)表面(例如粘膜或上皮层)交互作用的辅料一起。所述组合可以包括，例如，大约0.25mg至大约20mg、大约0.25mg至大约15mg、大约0.25mg至大约10mg、大约0.25mg至大约5mg、250μg至3mg、或500μg至3mg、或500μg至2mg、或1mg至3mg的皮质类固醇例如布地奈德，与50至300mg、100至300mg、200-300mg雷尼替丁一起。发明的其他实施方式可以包括超过一种的皮质类固醇和/或酸抑制剂，例如，布地奈德和氟替卡松与雷尼替丁一起的组合，或布地奈德与雷尼替丁和奥美拉唑一起的组合。

确切的剂量将依赖于给予途径、组合物给药的形式、被治疗的患者、年龄、被治疗患者的体重/身高，和主治医师的偏爱和经验。组合物中皮质类固醇和/或酸抑制剂的最佳浓度将依赖于使用的具体活性药物、患者的特征、和寻求治疗的酸减少和/或炎症的性质。这些因素由医学和药学领域普通技术人员根据本发明公开来确定。

类似的，酸抑制剂的治疗有效剂量是指相对于治疗前这种症状的状态，引起一定程度的症状缓解和酸减少的酸抑制剂的数量。包含有效量的剂型是在常规实验的范围内，和因此，恰在本发明的范围内。酸抑制剂的这些剂量可以包括1μg至10mg/kg体重每天，或例如，在2.5μg至1mg/kg体重每天范围内。在优选实施方式中，100μg-1mg/kg体重每天的酸抑制剂被给予。

在说明性实施方式中，皮质类固醇的剂量或数量(包括分剂量)被提供到足够体积的组合物中，以允许任意本文公开的组合物以有效量抵达胃肠道的目标和/或炎症部分，包括例如食管。在部分实施方式中，向食管递送的组合物有效量是足够包被或至少部分包被食管并把组合物递送到受影响区域的数量，所述受影响区域包括但不限于下食管、食管胃结合部、胃和/或十二指肠。在某些实施方式中，本文描述的组合物体积为，例如大约1-50mL、或例如大约1-40mL、或例如大约1-30mL、或例如大约1-25mL、或例如大约1-20mL、或例如大约5-25mL、或例如大约10-20mL、或例如大约10mL、或例如大约15mL、或例如大约20mL、或例如大约1-15mL、或例如大约1-10mL、或例如大约2-8mL、或例如大约3-7mL、或例如大约4-6mL、或例如大约5mL、或例如大约6-14mL、或例如大约8-12mL、或例如大约9-11mL、或例如大约10mL。在更具体实施方式中，大约0.25mg至大约6mg、大约0.375mg、大约0.5mg、大约0.75mg、大约1mg、大约1.25mg、大约1.5mg或大约1mg的皮质类固醇(例如布地奈德)被制剂为本文描述药物组合物的单剂量，所述单剂量具有总体积大约1-20mL、大约10-20mL、或例如大约10mL、或例如大约15mL、或例如大约20mL、或例如大约1-15mL、或例如大约1-10mL、或例如大约2-8mL、或例如大约3-7mL、或例如大约4-6mL、或例如大约5mL、或例如大约6-14mL、或例如大约8-12mL、或例如大约9-11mL、或例如大约10mL。在本文中讨论时，“液体”包含了浆液、溶液、混悬液、分散体或它们的任意组合，依赖于溶解度和单独组分的数量和使用的载体和溶剂。在部分实施方式中，合适的适口剂量是足够包被或至少部分包被食管的体积，和在说明性实施方式中，是足够包被或至少部分包被食管和递送皮质类固醇到受影响区域的体积，所述受影响区域包括但不限于下食管、食管胃接合部、胃、十二指肠和/或在Z线的3cm内。组合物能被给予，例如每天四次、每天三次、每天二次、每天一次，每隔一天一次、一周三次、一周二次或一周一次。剂量可以是，例如被分为遍及全天的多剂量，或被提供为，例如每天四剂、三剂、二剂或一剂。在某些实例中，给予更频繁的给药(例如每日二次与每日一次相比)提供了更短的整体治疗或更快的症状缓解的出现。在一个说明性实例中，剂量是每天一次。

在某些实施方式中，本文描述的剂量或组合物与食物一起给药。在部分实施方式中，本文描述的剂量或组合物不与食物一起给药。在某些实施方式中，本文描述的剂量或组合物在进食或禁食状态给药。在部分实施方式中，本文描述的剂量或组合物在早晨、中午、晚上、夜里给予或它们的组合。在一个实施方式中，剂量在夜里给予。在其他方面，剂量在上床前30分钟给予，在给予本文组合物后不再进食或饮水。在另一个本发明实施方式中，剂量在就寝时间前给予，其中在给予组合物后，患者或个体在实质上仰卧的体位至少30分钟、至少1小时、至少2小时、至少3小时或至少8小时。

在部分实施方式中，本文提供了治疗、预防或减轻胃肠道例如食管炎症或炎症相关症状的方法，包括给予需要的个体单剂量的来自多剂量容器的本文所述药物组合物。在具体实施方式中，从多剂量容器给予单剂量包括(1)振摇多剂量容器，所述多剂量容器包含至少一单位剂量的本文所述药物组合物；(2)从多剂量容器倾倒(或其他分配方式)单剂量到给药装置中(例如适合向人类个体给药的装置，例如匙、杯或注射器)；和(3)把单剂量给予需要的个体。在更具体的实施方式中，振摇多剂量容器直至其中液体具有适合倾倒(例如易于倾倒)的粘度。在部分具体实施方式中，过程进一步包含在倾倒单剂量后和向需要的个体给予单剂量前的等待。在具体实施方式中，等待时间是足够允许组合物粘性达到期望水平的时间，例如改善组合物包被能力的粘性。在部分实施方式中，等待时间是，例如大约3秒或更多；大约5秒或更多；大约10秒或更多、大约15秒或更多；大约20秒或更多；大约25秒或更多；大约30秒或更多；大约40秒或更多；大约45秒或更多；大约50秒或更多；大约60秒或更多。在其他具体实施方式中，组合物在把组合物倾倒到给药装置之后立即给予。在部分实施方式中，过程包含充分振摇多剂量容器。

在发明的其他说明性实施方式中，本文公开的任意组合物以可以在口中溶解的锭剂的形式提供，因此抵达和包被食管，和其后递送组合物到受影响区域，包括但不限于，下食管、食管胃接合部、胃、十二指肠和/或在Z线的3cm内。锭剂或其他类似的片剂、胶囊或其他固体将溶解在口或食管中，以产生溶液，所述溶液随后能包被食管和其后递送组合物到受影响区域，包括但不限于，下食管、食管胃接合部、胃和/或十二指肠。或者，对于儿童、婴儿或其他难以溶解锭剂的患者，所述锭剂可以被磨碎或另外溶解在小体积水或其他药学上合适液体中，例如，达到本文实施方式中给出的总体积。在发明的其他说明书实施方式中，本文公开的组合物提供的形式是片剂、胶囊或例如凝胶胶囊，被设计为缓释和递送到胃肠道，包括食管。

本发明的组合物可以包括药学上可接受的盐。药学上可接受的盐被本领域普通技术人员熟知和可以包括，以非限定性实例的方式，醋酸盐、甲苯磺酸盐(atosylate)、苯磺酸盐(benzenesulfonate)、苯磺酸盐(besylate)、苯甲酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物、乙二胺四乙酸钙盐、樟脑磺酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯月桂硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐(gluceptate)、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、对α-羟乙酰氨基苯砷酸盐、己基间苯二酚盐(hexylresorcinate)、海巴明盐(hydrabamine)、氢溴化物、氢氯化物、羟基萘甲酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、扑酸盐(双羟萘酸盐)、泛酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、次乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐或茶氯酸盐(teoclate)。其他药学上可接受的盐可以找到，例如在Remington：The Science and Practice of Pharmacy(20th ed.)Lippincott，Williams & Wilkins(2000)中，优选的药学上可接受的盐包括，例如，醋酸盐、苯甲酸盐、溴化物、碳酸盐、柠檬酸盐、葡萄糖酸盐、氢溴化物、氢氯化物、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、扑酸盐(双羟萘酸盐)、磷酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐或酒石酸盐。这些盐可以用于类固醇、PPI、H₂RA或上述任意组合。

依赖于被治疗的具体情况，组合物可以被制剂为液体或固体剂型和全身性或局部给予。在部分实施方式中，药物被以例如本领域普通技术人员已知的定时或持续低释放形式递送。用于制剂和给药的技术可以在Remington：The Science and Practice of Pharmacy(20th ed.)Lippincott，Williams&Wilkins(2000)中找到。

除了(一种或多种)活性组分外，本发明的各种实施方式提供了包含合适药学上可接受辅料和辅助物(auxiliaries)的药物组合物。例如，在部分实施方式中，药学上可接受的辅料和/或辅助物被用于制备本文公开用于实施发明的皮质类固醇成为适合全身性给予的剂量，是在本发明的范围内。在部分实施方式中，使用本领域已知的药学上可接受辅料和/或辅助物，皮质类固醇被容易的制剂为适合口服给予的剂量。这些辅料和/或辅助物使发明的组合物能够被制剂为片剂、丸剂、糖锭剂(dragees)、胶囊剂、液体、软咀嚼剂、膏剂、糊剂、咀嚼片、凝胶或凝胶骨架、糖浆剂、浆剂、混悬液、口胶剂、锭剂等等，用于被治疗患者经口摄取。在某些实例中，口服制剂(例如混悬液、膏剂或凝胶骨架)被制剂，以便在口服给予时，在口服制剂(例如混悬液、膏剂或凝胶骨架)和胃肠道(例如食管)表面(例如粘膜或上皮层)间有界面层。在部分实例中，与胃肠道(例如食管)表面(例如粘膜或上皮层)接触的口服制剂(例如混悬液、膏剂或凝胶骨架)通过界面层向胃肠道(例如食管)表面(例如粘膜或上皮层)递送皮质类固醇，和当口服制剂(例如混悬液、膏剂或凝胶骨架)邻近界面层的皮质类固醇衰竭时，产生浓度梯度。在某些实例中，相对于口服制剂(例如混悬液、膏剂或凝胶骨架)邻近界面层的部分，口服制剂(例如混悬液、膏剂或凝胶骨架)的具有高浓度皮质类固醇的部分向口服制剂(例如混悬液、膏剂或凝胶骨架)邻近界面层的部分补充皮质类固醇。在某些实例中，向个体口服给予本文描述的口服制剂时，在胃肠道(例如食管)表面(例如粘膜或上皮层)和口服制剂(例如咀嚼片)与个体唾液的混合物之间形成了界面层。

在某些实施方式中，用于口服使用的药物制剂是通过把皮质类固醇和/或酸抑制剂与固体辅料组合获得的，任选地磨碎产物混合物，和如果需要，在添加合适辅助物后，加工颗粒的混合物，以获得片剂或糖衣核(dragee cores)。合适的辅料可以是，特别地，填充剂例如糖或淀粉，包括右旋糖、乳糖、蔗糖、蔗糖素、甘露醇或山梨醇；和玉米淀粉、小麦淀粉、水稻淀粉或马铃薯淀粉、或它们的组合。如果需要，可以添加崩解剂，例如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、或藻酸或其盐例如藻酸钠。合适辅料也可以，例如，包含使溶解片剂适口的那些。

在部分实施方式中，本文描述的药物组合物是液体形式。合适的辅料使用于液体形式，合适辅料可以被用于，例如，使液体组合物适口。辅料可以包括，例如，或糖，包括右旋糖、乳糖、蔗糖、蔗糖素、麦芽糊精、甘露醇或山梨醇；蜂蜜或它们的组合。其他调味或味道增强剂也可以被使用。

本文有用的液态混悬液包括，例如，通过添加大约5至大约25克

或大约7至大约20克

或大约5至大约15克

或大约7至大约15克

或大约8至大约12克

或大约10至大约11克

或1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25克

到4ml或8ml布地奈德混悬液(例如获得自市售Pulmicort Respules单位剂量)所制备的那些，或具有相同

对布地奈德比例的更大体积。

本文描述的任意组合物或制剂任选地包含一个或多个粘合剂，任选地包含一种或多种填充剂，任选地包含一种或多种润滑剂，任选地包含一种或多种溶剂，任选地包含一种或多种混悬剂，任选地包含一种或多种矫味剂，任选地包含一种或多种着色剂，任选地包含一种或多种甜味剂，任选地包含一种或多种防腐剂，任选地包含一种或多种抗氧化剂，任选地包含一种或多种缓冲剂，任选地包含一种或多种保湿剂，任选地包含一种或多种螯合剂，任选地包含一种或多种表面活性剂，或它们的组合。

防腐剂包括，以非限定性实例的方式，苯扎氯铵、溴化十六烷基三甲铵(溴化十六烷基三甲基铵)、苯甲酸、苯甲醇、对羟基苯甲酸的甲基、乙基、丙基和丁基酯、氯己定、三氯叔丁醇、苯汞醋酸盐、硼酸盐和硝酸盐、山梨酸钾、苯甲酸钠、山梨酸、硫柳汞(硫柳酸汞)、它们的组合等等。本文描述的组合物和制剂任选地包括任意合适数量的防腐剂，包括但不限于，大约0.1％w/w至大约5％w/w、大约0.1％w/w至大约3％w/w、大约0.1％w/w至大约1％w/w、大约0.1％w/w至大约0.5％w/w的一种或多种防腐剂。

抗氧化剂包括，以非限定性实例的方式，抗坏血酸棕榈酸盐、丁羟基茴香醚、丁羟甲苯、硫代甘油、维生素C钠、甲醛次硫酸钠、偏亚硫酸氢钠、BHT、BHA、亚硫酸氢钠、维生素E或其衍生物、没食子酸丙酯、乙二胺四乙酸盐(EDTA)(例如乙二胺四乙酸二钠)、二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)、氨三乙酸盐(triglycollamate)(NT)、它们的组合等等。本文描述的组合物和制剂任选地合适量的抗氧化剂，包括但不限于，大约0.01％w/w至大约0.5％w/w、大约0.01％w/w至大约0.3％w/w或大约0.01％w/w至大约0.1％w/w的一种或多种抗氧化剂。

缓冲剂包括，以非限定性实例的方式，柠檬酸盐缓冲系统(即柠檬酸和柠檬酸盐)、磷酸盐缓冲系统、醋酸盐缓冲系统、它们的组合等等。在各种实施方式中，使用任意合适数量的缓冲剂和达到任意合适的pH。

在本文中使用时，“柠檬酸盐”包括式I的所有化合物，其中每个R独立地选自H和负电荷(例如为盐或为解离的盐或酸)。在某些实施方式中，柠檬酸盐选自，以非限定性实例的方式，柠檬酸钠、柠檬酸等等。

式I

保湿剂包括，以非限定性实例的方式，甘油、丙二醇、乙二醇、三乙酸甘油酯、多元醇(例如山梨醇、木糖醇、麦芽糖醇、葡聚糖)等等。本文描述的组合物和制剂任选地包括任意合适数量的保湿剂，包含但不限于，大约0.1％w/w至大约10％w/w、大约1％w/w至大约10％w/w、大约1％w/w至大约8％w/w、或大约5％w/w的保湿剂。在某些实施方式中，保湿剂抑制本文描述组合物或制剂的一个或多个组分(例如甜味剂、粘膜粘着剂或粘性增强剂)的沉淀和/或结晶。

螯合剂包括，以非限定性实例的方式，乙二胺四乙酸盐(EDTA)(例如乙二胺四乙酸二钠)、二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)、氨三乙酸盐等等。本文描述的组合物和制剂任选地包括任意合适数量的螯合剂，包括但不限于，大约0.01％w/w至大约0.5％w/w、大约0.01％w/w至大约0.3％w/w、或大约0.01％w/w至大约0.1％w/w、或大约0.05％w/w的一种或多种螯合剂。

在本文中使用时，“乙二胺四乙酸盐(edetate)”包括了式II的所有化合物，其中每个R独立地选自H和负电荷(例如为盐或为解离的盐或酸)。在某些实施方式中，乙二胺四乙酸盐选自，以非限定性实例的反式，乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸钙、乙二胺四乙酸(ethylenediaminetetraacetic acid)等等。

式II

在某些实施方式中，甜味剂包括，以非限定性实例的方式，甘油、乙酰氨基磺酸钾(AceK)、甘草酸单铵(mono-ammonium glycyrrhizinate)(例如

)、蔗糖、乳糖、葡萄糖、果糖、阿拉伯糖、木糖、核糖、甘露糖、半乳糖、右旋糖、山梨糖、山梨醇、甘露醇、麦芽糖、纤维二糖、木糖醇等等。在部分实施方式中，矫味剂包括，以非限定性实例的方式，薄荷、桔、泡泡糖、冬绿树、葡萄和樱桃。在各种实施方式中，可选择使用任意数量的甜味剂和/或矫味剂。在具体实施方式中，足够的甜味剂和/或矫味剂被使用以使本文描述的任意组合物适口。在某些实施方式中，本文描述的组合物或制剂包含右旋糖。在部分实施方式中，组合物或制剂包含至少50％w/w、40％w/w、30％w/w、20％w/w、15％w/w、10％w/w、5％w/w或3％w/w的右旋糖。在某些实施方式中，右旋糖实质上溶解在组合物或制剂的液体载体中，在某些实施方式中，着色剂包括黄色剂(例如FD&C 5和/或6)、红色剂(例如FD&C Red 40)、蓝色等等。

表面活性剂包括，例如，阴离子、阳离子、非离子或两性离子表面活性剂，例如以非限定性实例的方式，聚山梨醇酯(例如聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯81、聚山梨醇酯85、聚山梨醇酯120)、胆汁酸或它们的盐(例如牛磺胆酸钠、去氧牛磺胆酸钠、鹅去氧胆酸和熊去氧胆酸)、壬苯醇醚或聚氧乙烯二醇脂肪酸酯、pluronic或泊洛沙姆例如Pluronic F68、Pluronic L44、Pluronic L101、它们的组合等等。本文描述的组合物和制剂任选地包括任意合适数量的表面活性剂，包括但不限于，大约0.001％w/w至大约0.5％w/w、大约0.001％w/w至大约0.3％w/w、或大约0.001％w/w至大约0.1％w/w的一种或多种表面活性剂。

糖锭剂核心被提供了合适的包衣。在部分实施方式中，浓缩糖溶液被用于这个目地，其任选地包含阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普凝胶、聚乙二醇(PEG)、和/或二氧化钛、漆(lacquer)溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。染料或色素任选地添加到片剂或糖锭剂包衣，用以识别或表征活性皮质类固醇剂量的不同组合。

在各种实施方式中，口服使用的药物制剂包括由明胶制成的推合式胶囊以及由明胶制成的软、密封胶囊，和增塑剂，例如甘油或山梨醇。在部分实施方式中，推合式胶囊包含与填充剂、粘合剂、润滑剂、稳定剂或其组合相混合的活性成分。填充剂包括，以非限定性实例的方式，乳糖。粘合剂包括，以非限定性实例的方式，淀粉。润滑剂包括，以非限定性实例的方式，滑石和硬脂酸镁。在软胶囊中，皮质类固醇可以是溶解或混悬在合适液体中，例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇(PEG)。另外，任选地添加稳定剂。

在一个实施方式中，本发明提供了具有低生物利用度的(一种或多种)活性药物。皮质类固醇和/或酸抑制剂被用于发明的某些实施方式中，由于低生物利用度，活性药物保持在胃肠道中，例如，在食管中。在部分实施方式中，低生物利用度导致减少的全身副作用和并发症，允许患有慢性状况的患者接受更长时间的治疗。

在部分实施方式中，本文描述的药物组合物或剂型是包含皮质类固醇(例如布地奈德)的混悬液或溶液。在部分实施方式中，组合物(例如混悬液)包含某浓度的皮质类固醇(例如布地奈德)，其溶解在液体介质中(例如使用的溶剂或液体载体，例如水、醇、含水醇等等)。在某些实施方式中，溶解在液体介质中的皮质类固醇(例如布地奈德)的量是大于4μg/mL、大于5μg/mL、大于10μg/mL、大于15μg/mL、大于20μg/mL、大于21μg/mL、大于22μg/mL、大于23μg/mL、大于24μg/mL、大于25μg/mL、大约25μg/mL、大于30μg/mL、大约25μg/mL至大约80μg/mL、大约30μg/mL至大约80μg/mL、大约30μg/mL、大约35μg/mL、大约40μg/mL、大约45μg/mL、大约50μg/mL、大约55μg/mL、大约60μg/mL、大约65μg/mL或大约70μg/mL。

在部分实施方式中，组合物(例如混悬液)包含某浓度的布地奈德，其溶解在液体介质(例如使用的溶剂或液体载体，例如水、醇、含水醇等等)中。在具体实施方式中，溶解的布地奈德的R差向异构体的数量(与布地奈德的全部重量比)是大于28％w/w、大于30％w/w、大于39％w/w、大于40％、大约39-50％、大约40-50％、小于38％w/w、大约29％-37％w/w、小于27w/w等等。在部分实例中，差向异构体的百分率是在组合物中获得的，所述组合物具有大约50-55％w/w或大约53-54％w/w的整体R差向异构体百分率(与全部布地奈德比较)。在某些实例中，一旦溶解在液体中的皮质类固醇(例如布地奈德)浓度实质上稳定，例如在2天、3天、4天、5天、周(a week)、月(a month)等之后，样品的平衡也就实现了。在具体实例中，样品的平衡在2天之后实现。

在某些实施方式中，本文提供的组合物使用任意合适来源的活性药物制备。在部分实施方式中，使用于本文描述的组合物中的皮质类固醇(例如布地奈德)是纯皮质类固醇(例如布地奈德)。在部分实施方式中，所述纯皮质类固醇(例如布地奈德)是纯净的、批量的皮质类固醇。在某些实施方式中，所述纯皮质类固醇(例如布地奈德)是粉末皮质类固醇(例如布地奈德)。在具体实施方式中，所述纯皮质类固醇(例如布地奈德)是微粉化的皮质类固醇(例如布地奈德)。

在部分实施方式中，皮质类固醇在市售制剂中给药。在其他实施方式中，皮质类固醇在包含皮质类固醇市售制剂并按本文描述配方的组合物中给予。例如，在部分实施方式中，本文提供的含有皮质类固醇的组合物包含市售制剂和辅料，例如稀释剂、矫味剂、粘膜粘着剂、粘度增强剂、粘合剂、填充剂、润滑剂、溶剂、混悬剂、着色剂、甜味剂、防腐剂、抗氧化剂、缓冲剂、保湿剂、螯合剂、表面活性剂、它们的组合等等。在部分实施方式中，其中皮质类固醇是布地奈德，所述市售制剂是Pulmicort

(由AstraZeneca分销，例如在NDA 20-929中给出的，其在此通过参考全文引入)。在其他实施方式中，其中皮质类固醇是布地奈德，所述市售制剂是Rhinocort

(由AstraZeneca LP Wilmington，DE 19850分销，例如在NDA 20-746中给出的，其包括所有附录在此通过参考全文引入)。在另外实施方式中，其中皮质类固醇是布地奈德，所述市售制剂是

(由AstraZeneca Dunkerque Production，Dunkerque，France制造，例如在NDA 21-929中给出的，其包括所有附录在此通过参考全文引入)。在部分实施方式中，其中皮质类固醇是氟替卡松，所述市售制剂是

在部分实施方式中，市售制剂与任选的稀释剂的比例是在大约1∶0.5和大约1∶100之间。稀释剂包括任意药学上可接受的口服稀释剂，包括例如粉末稀释剂(例如滑石)和液体稀释剂(例如水、乙醇和它们的组合)。在某些实施方式中，所述市售制剂是

(由AstraZeneca AB，S-15185Sodertalje，Sweden制造，由Prometheus Laboratories Inc，San Diego，CA 92121分销，在NDA 21-324中给出，其包括所有附录在此通过参考全文引入)。在某些实施方式中，制剂被溶解并分散在液体载体中。具体实施方式中，

制剂被分散在液体载体中，所述液体载体具有足以从布地奈德颗粒上移除肠溶衣的pH。在其他实施方式中，

制剂使用pH足以从制剂中的布地奈德颗粒上移除肠溶衣的溶液来预处理，颗粒随后被配方为本文描述的组合物。

在某些实施方式中，本文描述的皮质类固醇组合物包含皮质类固醇、市售制剂、和任选地一种或多种附加辅料。在部分实施方式中，本文描绘的皮质类固醇组合物包含以类似于市售制剂的方式制剂的皮质类固醇(例如缺乏一个或多个制剂的活性成分)，和任选地一种或多种附加辅料。所述一种或多种附加辅料能被用于实现本文描述的制剂。在具体实施方式中，市售制剂是Ultra XCID(由Matrixx Initiatives，Inc.，Phoenix，AZ制造)。

在某些实施方式中，包含皮质类固醇的组合物包含微粉化布地奈德、乙二胺四乙酸二钠、氯化钠、柠檬酸钠、柠檬酸、聚山梨醇酯(例如聚山梨醇酯80)、水，和任选地一种或多种辅料，其中辅料选自任意本文所述的那些。在某些实施方式中，组合物包含大约0.1mg至大约1.0mg布地奈德/2mL组合物。在部分实施方式中，组合物包含大约0.2mg至大约0.6mg布地奈德/2mL组合物。在具体实施方式中，组合物包含大约0.25mg/2mL组合物。在其他具体实施方式中，组合物包含大约0.5mg/2mL组合物。

在其他实施方式中，含有皮质类固醇的组合物包含微粉化的布地奈德、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、无水右旋糖、聚山梨醇酯(例如聚山梨醇酯80)、乙二胺四乙酸二钠、山梨酸钾、水、任选地氢氯酸和任选地一种或多种辅料，其中辅料选自任意本文所述的那些。在具体实施方式中，所述组合物具有大约4.5的pH。在部分实施方式中，组合物包含大约0.1mg至大约1.0mg的布地奈德/g组合物。在某些实施方式中，所述组合物包含大约0.3mg至大约0.6mg的布地奈德/g组合物。在具体实施方式中，组合物包含大约0.4mg或0.44mg的布地奈德/g组合物。在某些具体实施方式中，组合物包含大约3.8mg/8.6g组合物。在部分实施方式中，组合物包含大约0.1mg至大约1.0mg的布地奈德/mL组合物(大约0.01至大约0.1％w/w)。在某些实施方式中，组合物包含大约0.3mg至大约0.8mg的布地奈德/mL组合物(大约0.03至大约0.08％w/w)。在具体实施方式中，组合物包含大约0.6mg至大约0.7mg的布地奈德/mL组合物(大约0.06至大约0.07％w/w)。在更具体实施方式中，组合物包含大约0.63mg的布地奈德/mL组合物(大约0.063％w/w)。

在部分实施方式中，含有皮质类固醇的组合物包含微细的氟替卡松丙酸酯、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、右旋糖、苯扎氯铵、聚山梨醇酯(例如聚山梨醇酯80)、苯乙醇和任选地一种或多种辅料，其中辅料选自本文所述的那些。在部分实施方式中，组合物具有在大约5和大约7之间的pH。在某些实施方式中，组合物包含大约20至大约80μg的氟替卡松丙酸酯/mg组合物。在某些实施方式中，组合物包含大约40至大约60μg的氟替卡松丙酸酯/mg组合物。在具体实施方式中，组合物包含大约50μg氟替卡松丙酸酯/mg组合物。在部分实施方式中，组合物包含大约0.02％w/w苯扎铵钠(benzalkonium sodium)和大约0.25％w/w苯乙醇。

紊乱

本领域技术人员可以理解本文所指的治疗扩展到炎症或其他症状的预防以及治疗。

因此，本文提供了在个体中治疗、预防或减轻GERD相关炎症的方法，包含向所述个体口服给予任意本文所述组合物。此外，本文提供了在个体中治疗、预防或减轻GERD症状的方法，包含向所述个体口服给予任意本文所述组合物。

在一个实施方式中，本发明包括(embody)在个体中治疗、预防或减轻GERD症状的方法，包括向所述个体口服给予组合物，所述组合物包含(i)皮质类固醇；和(ii)辅料或辅料的组合。在部分实施方式中，所述辅料可以增加组合物与食管的交互作用，包括增加组合物粘性或赋予组合物粘膜粘着特征的辅料。在其他实施方式中，所述辅料可以增强活性药物通过胃肠道(例如食管)表面(例如粘膜或上皮层)的吸收。在其他实施方式中，辅料可以包括粘性增加剂、粘膜粘着剂或吸收增强剂的组合。在其他方面，所述辅料可以不向组合物赋予粘性增加、粘膜粘着或吸收增强特征。在部分实施方式中，所述辅料是粘合剂、填充剂、润滑剂或它们的组合。

本文提供的发明的一个方面是在个体中治疗、预防或减轻GERD症状的方法，包括向所述个体口服给予组合物，所述组合物包含(i)皮质类固醇；和(ii)H₂RA。在部分实施方式中，组合物进一步包含辅料或辅料的组合。在部分实施方式中，所述辅料可以增加组合物与食管的交互作用，包括增加组合物粘性或赋予组合物粘膜粘着特征的辅料。在其他实施方式中，所述辅料可以增强活性药物通过胃肠道(例如食管)表面(例如粘膜或上皮层)的吸收。在其他实施方式中，辅料可以包括粘性增加剂、粘膜粘着剂或吸收增强剂的组合。在其他方面，所述辅料可以不向组合物赋予粘性增加、粘膜粘着或吸收增强特征。在部分实施方式中，所述组合物还包含辅料，所述辅料包括例如粘合剂、填充剂、润滑剂或它们的组合。

本文提供的发明的其他方面是在个体中预防或减轻食管炎症的方法，包括向所述个体给予组合物，所述组合物包含(i)皮质类固醇和(ii)PPI。在部分实施方式中，组合物进一步包含辅料或辅料的组合。在部分实施方式中，所述辅料可以增加组合物与食管的交互作用，包括增加组合物粘性或赋予组合物粘膜粘着特征的辅料。在其他实施方式中，所述辅料可以增强活性药物通过胃肠道(例如食管)表面(例如粘膜或上皮层)的吸收。在其他实施方式中，辅料可以包括粘性增加剂、粘膜粘着剂或吸收增强剂的组合。在其他方面，所述辅料可以不向组合物赋予粘性增加、粘膜粘着或吸收增强特征。在部分实施方式中，所述组合物还包含辅料，所述辅料包括例如粘合剂、填充剂、润滑剂或它们的组合。

本文提供的发明的另一个方面是在个体中预防或减轻食管炎症的方法，包含向所述个体口服给予组合物，所述组合物包含(i)皮质类固醇、(ii)H₂RA和(iii)PPI。在部分实施方式中，组合物进一步包含辅料或辅料的组合。在部分实施方式中，所述辅料可以增加组合物与食管的交互作用，包括增加组合物粘性或赋予组合物粘膜粘着特征的辅料。在其他实施方式中，所述辅料可以增强活性药物通过胃肠道(例如食管)表面(例如粘膜或上皮层)的吸收。在其他实施方式中，辅料可以包括粘性增加剂、粘膜粘着剂或吸收增强剂的组合。在其他方面，所述辅料可以不向组合物赋予粘性增加、粘膜粘着或吸收增强特征。在部分实施方式中，所述组合物还包含辅料，所述辅料包括例如粘合剂、填充剂、润滑剂或它们的组合。

可以例如在室温、在大约20-25摄氏度测量粘性，或在大约37摄氏度测量以模拟体温。在本发明的各种实施方式中，本文描述组合物的粘性是适合于递送皮质类固醇到胃肠道目标和/或炎症部分的任意粘性。在部分实施方式中，组合物的粘性是至少大约1厘泊(cP)、至少大约2cP、至少大约3cP、至少大约5cP、至少大约10cP、至少大约15cP、至少大约20cP、至少大约25cP、至少大约30cP、至少大约35cP、至少大约40cP、至少大约50cP、至少大约200cP或至少大约225cP。在部分实施方式中，组合物的粘性是至少大约100cP。在某些实施方式中，组合物的粘性，在25摄氏度测量，是大约50cP至大约250000cP、大约50cP至大约70000cP、大约50cP至大约25000cP、大约50cP至大约10000cP、大约50cP至大约3000cP或大约50cP至大约2000cP。在一个方面，组合物的粘性，在25摄氏度测量，是从大约25厘泊(cP)至大约800cP、大约50cP至大约800cP或大约300cP至大约800cP(例如用Brookfield粘度计测量)。在其他方面，组合物的粘性可以是从大约100cP至大约200cP、大约200cP至大约300cP、大约250cP至大约600cP或大约400cP至大约600cP。在具体实施方式中，制剂的粘性是大约30cP、大约100cP、大约200cP、大约300cP、大约400cP、大约500cP或大约250000cP(例如用装配有超低适配器Brookfield粘度计在25摄氏度测量)。

在部分实施方式中，组合物的粘性是在室温(大约25摄氏度)大约13.2秒-1剪切速率测量的。在某些实施方式中，本文提供的组合物在这种条件下具有的粘性是至少大约2厘泊(cP)、至少大约3cP、至少大约5cP、至少大约10cP、至少大约15cP、至少大约20cP、至少大约25cP、至少大约30cP、至少大约35cP、至少大约40cP、至少大约50cP、至少大约200cP、至少大约225cP、至少大约250cP、至少大约300cP或至少大约400cP。在部分实施方式中，在这种条件下组合物的粘性是大约50cP至大约250000cP、大约50cP至大约70000cP、大约50cP至大约25000cP、大约50cP至大约10000cP、大约50cP至大约3000cP、大约50cP至大约2000cP、大约250cP至大约250000cP、大约250cP至大约70000cP、大约250cP至大约25000cP、大约250cP至大约10000cP、大约250cP至大约3000cP或大约250cP至大约2000cP。在一个方面，组合物的粘性，在25摄氏度测量，是从大约2厘泊(cP)至大约800cP、大约25cP至大约800、大约50cP至大约800或大约300cP至大约800cP(例如用Brookfield粘度计测量)。在其他方面，在这种条件下组合物的粘性可以是从大约100cP至大约200cP、大约200cP至大约300cP、大约250cP至大约600cP或大约400cP至大约600cP。在具体实施方式中，在这种条件下测量的组合物的粘性是大约30cP、大约40cP、大约100cP、大约200cP、大约300cP、大约400cP、大约500cP或大约250000cP。

在部分实施方式中，组合物的粘性是在室温(大约25摄氏度)大约15秒-1剪切速率下测量的(例如锭子和样品室壁间的缝隙是大约6mm或更大)。在某些实施方式中，本文提供了组合物，所述组合物在这种条件下具有的粘性是至少大约2厘泊(cP)、至少大约3cP、至少大约5cP、至少大约10cP、至少大约15cP、至少大约20cP、至少大约25cP、至少大约50cP、至少大约100cP、至少大约150厘泊(cP)、至少大约160cP、至少大约170cP、至少大约180cP、至少大约190cP或至少大约200cP。在部分实施方式中，在这种条件下组合物的粘性是大约150cP至大约250000cP、160cP至大约250000cP、170cP至大约250000cP、180cP至大约250000cP或190cP至大约250000cP。

在发明的某些实施方式中，组合物的粘性是大约通过添加大约5至大约15克到4ml水中制得的混悬液的粘性，其中粘性在25摄氏度测量。

在发明的其他实施方式中，组合物的粘性是大约通过添加大约10至大约12克

到4ml水中制得的混悬液的粘性，其中粘性在25摄氏度测量。

在任意这种方法中，粘性增强剂能是，例如阿拉伯胶、、琼脂、硅酸铝镁、藻酸钠、硬脂酸钠、墨角藻、彭润土、卡波姆、角叉菜胶、卡波普、纤维素、微晶纤维素、角豆胶、角叉菜、右旋糖、富塞兰藻胶、明胶、印度胶、瓜尔胶、锂皂石、乳糖、蔗糖、麦芽糊精、甘露醇、山梨醇、蜂蜜、玉米淀粉、小麦淀粉、水稻淀粉、马铃薯淀粉、明胶、梧桐胶、黄原胶、聚乙二醇(例如PEG200-4500)、黄蓍胶、乙基纤维素、乙基羟基乙基纤维素、乙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚(甲基丙烯酸羟乙酯)、氧化聚明胶、果胶、聚明胶肽、聚维酮、碳酸丙烯、甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚物(PVA/MA)、聚(甲基丙烯酸甲氧基乙酯)、聚(甲基丙烯酸甲氧乙氧乙酯)、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠(CMC)、二氧化硅、聚乙烯吡咯烷酮(PVP，聚维酮)、

(右旋糖、麦芽糊精和蔗糖素)和它们的组合。在某些实施方式中，可以使用的粘性增强辅料是

在具体实施方式中，粘性增强辅料是MCC和CMC的组合(例如，Avicel RC-591)。

在任意上述这种方法中，能赋予组合物粘膜粘着特征的辅料可以包括但不限于，至少一种可溶性聚乙烯吡咯烷酮聚合物(PVP)、水可溶胀但水不溶解的纤维性交联羧基官能化聚合物、交联聚(丙烯酸)(例如Carbopol947P)、卡波姆均聚物、卡波姆共聚物、亲水多糖胶、麦芽糊精、交联藻酸凝胶、水可分散的聚羧酸盐乙烯聚合物、至少两种选自二氧化钛、二氧化硅和粘土的颗粒组分、或它们的混合物。

在任意上述这种方法中，增强组合物通过胃肠道(例如食管)表面(例如粘膜或上皮层)吸收的辅料可以包括但不限于，酰基肉毒碱；表面活性剂；十二烷基硫酸钠；皂苷；胆汁盐或胆汁酸，包括但不限于胆烷酸、胆酸、去氧胆酸、甘氨胆酸、牛磺胆酸、鹅去氧胆酸、石胆酸、熊胆酸、熊去氧胆酸、异熊去氧胆酸、lagodeoxycholic acid、甘氨去氧胆酸、甘氨鹅去氧胆酸、去氢胆酸、猪胆酸、猪去氧胆酸或它们的组合；二氢夫西地酸盐；脂肪酸衍生物；壳聚糖；卡波普；纤维性药剂；甾醇，包括但不限于结构上相关于甾族化合物的醇，包括但不限于胆甾烷醇、粪甾醇、胆甾醇、表胆甾醇、麦角甾醇、麦角钙化醇或它们的组合；淀粉；葡聚糖；环糊精；和它们的组合。

在一个方面，患者被给予局部用皮质类固醇例如，举例，布地奈德或氟替卡松。

本发明的H₂RA包括但不限于，西米替丁、雷尼替丁、乙溴替丁、pabutidine、拉呋替丁、洛克替丁或法莫替丁。在一个非限定性实例中，所述H₂RA是雷尼替丁。

本发明的PPI包括但不限于，奥美拉唑、羟基奥美拉唑、艾美拉唑、替那拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、dontoprazole、habeprazole、哌拉唑、ransoprazole、pariprazole或来明拉唑。在一个非限定性实例中，所述PPI是奥美拉唑。

用本文描述的组合物治疗的患者包括已经被诊断有GERD的那些。在部分实施方式中，患有GERD的患者患有NERD。在其他实施方式中，患有GERD的患者患有糜烂性食管炎(EE)。在部分实施方式中，患有GERD的患者患有巴雷特食管炎。在其他实施方式中，患有GERD的患者也患有巴雷特食管炎。患者能是成人、儿童或婴儿。在一个方面，患者是小于16岁、小于12岁、小于8岁、小于6岁、小于4岁或小于2岁的儿童。在一个方面，患者是小于1岁、小于6个月或小于3个月的婴儿。

本文公开的发明的组合物可以是用于患者口服给药的单位剂量制剂。在一个方面，H2RA在单位剂量内以在大约1mg和1g之间的数量存在。在部分实施方式中，存在于单位剂量的H2RA的数量是在大约1mg和大约500mg之间，大约2.5mg和大约250mg之间或大约5mg和大约100mg之间。在部分实施方式中，PPI在单位剂量内以在大约1mg和大约600mg之间的数量存在。在另一个方面，向所述个体给予大约0.1mg至大约20mg、大约0.3mg至大约4mg、大约0.01mg至大约20mg、大约0.01mg至大约15mg或从大约0.25mg至大约5mg(例如大约1-2mg/天或大约2-3mg/天)皮质类固醇每天。在部分实施方式中，所述皮质类固醇在单位剂量中以在大约0.25mg和大约5mg之间的数量存在。在部分实施方式中，每日给予的或单位剂量中皮质类固醇的数量是在大约0.5mg和大约3mg之间。在其他实施方式中，存在于单位剂量或每日给予的皮质类固醇数量是在大约1和大约3mg之间、或在大约1和大约2mg之间、或在大约2和大约3mg之间。在其他方面，单位剂量制剂包括皮质类固醇和酸抑制剂的组合，包括但不限于H2RA和/或PPI。

在某些方面，每天向患者给予大约0.01mg至大约20mg、大约0.01mg至大约15mg或大约0.25mg至大约5mg(例如大约0.1至大约5mg、大约0.25至大约2.5mg、大约0.3mg至大约2mg、大约0.5mg至大约1mg、大约0.7mg至大约1.5mg、大约0.375mg、大约0.75mg、大约1mg、大约1.25mg、大约1.5mg或大约2mg)皮质类固醇。在部分实施方式，在单位剂量中皮质类固醇存在的数量是在大约0.25mg和大约5mg之间。在部分实施方式中，每日给予的或在单位剂量中皮质类固醇的数量是在大约0.5mg和大约3mg之间。在其他实施方式中，存在于单位剂量或每日给予的皮质类固醇数量是在大约1和大约3mg之间、或大约1和大约2mg之间、或大约2和大约3mg之间。

在部分实施方式中，皮质类固醇以任意有效数量存在于本文描述的药物组合物中。在部分实施方式中，有效数量是足够减少胃肠道(例如食管)炎性疾病或状况的炎症或相关炎症症状的数量，其中所述减少是与给予有效数量之前炎性疾病的炎症或相关炎症症状的水平相比。在某些实施方式中，有效数量是足够维持以任何方式实现的炎症或炎症症状减少的数量，所述方式包括但不限于通过给予足以实现所述减少的有效数量。在部分实施方式中，有效数量是大约0.05mg至大约20mg、大约0.05mg至大约15mg、大约0.05mg至大约10mg、大约0.05mg至大约7.5mg、大约0.05mg至大约5mg、大约0.25mg至大约3mg、大约0.25mg至大约2.5mg、大约0.5mg至大约3mg、大约0.5mg至大约2mg、大约0.5mg至大约0.1mg、大约0.5mg至大约5mg、大约0.5mg至大约4mg、大约1mg至大约4mg、大约1mg至大约3mg、大约2mg至大约3mg或大约2mg至大约4mg。在具体实施方式中，皮质类固醇的有效数量是大约0.05mg、大约0.1mg、大约0.15mg、大约0.25mg、大约0.3mg、大约0.35mg、大约0.4mg、大约0.37mg、大约0.375mg、大约0.7mg、大约0.8mg、大约0.75mg、大约1mg、大约1.2mg、大约1.25mg、大约1.3mg、大约1.5mg、大约2mg、大约2.5mg、大约3mg、大约3.5mg、大约4mg、大约4.5mg、大约5mg、大约5.5mg、大约6mg、大约6.5mg、大约7mg或大约7.5mg或更多。在某些实施方式中，皮质类固醇在药物组合物中存在的浓度是大约0.01mg/mL至大约2mg/mL组合物。在具体实施方式中，皮质类固醇在药物组合物中存在的浓度是大约0.01mg/mL至大约1.5mg/mL、大约0.02mg/mL至大约1.5mg/mL、大约0.04mg/mL至大约1.5mg/mL、大约0.03mg/mL至大约1.5mg/mL、大约0.05mg/mL至大约1.5mg/mL或大约0.07mg/mL至大约1.5mg/mL。在更具体的实施方式中，皮质类固醇在药物组合物中存在的浓度是大约0.07mg/mL至大约1mg/mL。

在部分实施方式中，皮质类固醇选自，以非限定性实例的方式，布地奈德、氟替卡松丙酸酯和它们的组合。在具体实施方式中，皮质类固醇在组合物中存在的数量是大约0.01mg/mL至大约3mg/mL、大约0.01mg/mL至大约2mg/mL、大约0.01mg/mL至大约1.5mg/mL、大约0.07mg/mL至大约1.5mg/mL或大约0.07mg/mL至大约1mg/mL。在更具体实施方式中，布地奈德存在的数量是大约0.01mg/mL至大约3mg/mL、大约0.01mg/mL至大约1.5mg/mL或大约0.07mg/mL至大约1mg/mL。在其他具体实施方式中，氟替卡松丙酸酯存在的数量是大约0.005mg/mL至大约1.5mg/mL或大约0.01mg/mL至大约1mg/mL。

在部分实施方式中，本文描述的组合物或组合物剂量的体积是足够实质上包被(例如至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或至少99％)个体的食管长度的数量，所述个体被给予组合物。在某些实施方式中，本文描述的组合物或组合物剂量的体积是大约0.05mL/cm食管长度至大约1mL/cm食管长度、大约0.1mL/cm食管长度至大约0.8mL/cm食管长度、大约0.2mL/cm食管长度至大约0.6mL/cm食管长度或大约0.3mL/cm食管长度至大约0.5mL/cm食管长度，其中所述食管长度是被给予组合物的个体的食管长度。在部分实施方式中，本文描述的组合物或组合物剂量的体积是基于个体(例如男性、女性或两者)食管的长度，所述个体对于他们的年龄来说是第50百分位数的身高。因此，在部分实施方式中，本文描述的组合物或组合物剂量的体积是大约0.05mL/cm食管长度至大约1mL/cm食管长度、大约0.1mL/cm食管长度至大约0.8mL/cm食管长度、大约0.2mL/cm食管长度至大约0.6mL/cm食管长度、大约0.3mL/cm食管长度至大约0.5mL/cm食管长度、大约0.32mL/cm食管长度至大约0.41mL/cm食管长度或大约0.3mL/cm食管长度至大约0.46mL/cm食管长度，其中食管的长度是被给予组合物的个体的食管长度，所述个体具有对于个体的年龄来说第50百分位数的身高。在某些实例中，食管长度是个体实际的食管长度或基于公式计算：食管长度＝1.048(cm)+(0.167*身高(cm))。在某些实例中，例如，对于男性儿童来说第50百分位数身高(CDC2000)2岁是87cm、3岁是95cm、4岁是102cm、5岁是109cm、6岁是115cm、7岁是122cm、8岁是128cm、9岁是134cm、10岁是139cm、11岁是144cm、12岁是149cm、13岁是156cm、14岁是164cm、15岁是170cm、16岁是174cm、17岁是175cm和18岁是176cm。

此外，在某些实施方式中，在本文描述的组合物或组合物剂量中治疗药物(例如皮质类固醇举例布地奈德)的数量是大约0.005mg/cm食管长度至大约0.3mg/cm食管长度、大约0.008mg/cm食管长度至大约0.2mg/cm食管长度、大约0.01mg/cm食管长度至大约0.15mg/cm食管长度或大约0.015mg/cm食管长度至大约0.1mg/cm食管长度，其中食管长度是被给予组合物的个体的食管长度。在部分实施方式中，本文描述的组合物或组合物剂量的体积是基于个体(例如男性、女性或两者)的食管长度，所述个体对于他们年龄来说是第50百分位数的身高。因此，在部分实施方式中，在本文描述的组合物或组合物剂量中治疗药物(例如皮质类固醇举例布地奈德)的数量是大约0.005mg/cm食管长度至大约0.3mg/cm食管长度、大约0.008mg/cm食管长度至大约0.2mg/cm食管长度、大约0.01mg/cm食管长度至大约0.15mg/cm食管长度或大约0.015mg/cm食管长度至大约0.1mg/cm食管长度，其中食管的长度是被给予组合物的个体的食管长度，所述个体具有对于个体的年龄来说第50百分位数的身高。

在部分实施方式中，本文描述的任意药物组合物或药物组合物剂量以口服给予个体时足够产生大药丸(bolus)的体积来提供或给予。在某些实施方式中，组合物具有不全身性递送过量活性药物的体积。在部分实施方式中，药物组合物或剂量以给予个体时足够产生大药丸的体积来提供，其中在食管远端的大药丸的大小(例如在进入或通过下食管括约肌之前例如紧接之前)是小于90％、小于85％、小于80％、小于75％、小于70％、小于65％、小于60％、小于55％、小于50％、小于45％、小于40％、小于35％、小于30％、小于25％、小于20％、小于15％、小于10％或小于5％的进入食管的大药丸大小(例如在通过上食管括约肌之后例如紧接之后的大药丸大小)。在部分实施方式中，大药丸的大小以体积或直径的测量来确定。在某些实施方式中，使用伽马闪烁法技术能确定括约肌的直径。在具体实施方式中，组合物或剂量的体积根据个体食管的给定长度和/或直径调节，所述个体被给予所述组合物或剂量。

在部分实施方式中，本文提供了多单位容器，包含大约2至大约180、大约10至大约60、大约14或大约30个任意本文描述药物组合物的单位剂量。在更具体实施方式中，每剂量包含大约1mL至大约25mL、大约1mL至大约20mL、大约7mL至大约25mL、大约10mL至大约20mL、大约15mL、大约20mL、大约3至大约7mL、大约5mL、大约8mL至大约12mL、或大约10mL。在更具体实施方式中，每剂量包含大约0.1至大约20mg、大约0.1至大约10mg、大约0.1至大约7.5mg、大约0.1至大约5mg、大约0.3至大约4mg、大约0.25至大约2.5mg、大约0.3mg至大约2mg、大约0.5mg至大约1mg、大约0.7mg至大约1.5mg、大约0.375mg、大约0.75mg、大约1mg、大约1.25mg、大约1.5mg或大约2mg的皮质类固醇。在某些实施方式中，本文提供了多剂量容器，包含大约10mL至大约1500mL、大约50mL至大约600mL、大约150mL、大约300mL、大约600mL或大约1200mL的任意本文描述的药物组合物。在具体实施方式中，所述多剂量容器包含大约330mL或大约55mL的本文描述组合物。在部分实施方式中，本文提供的药盒包含任意本文描述的多剂量容器、本文描述的药物组合物(例如以描述的体积)、和递送或计量装置(例如注射器、杯、匙等等)。在具体实施方式中，递送装置被结合到容器(例如喷雾器、雾化器、泵等等)中。在某些实施方式中，包含在本文描述的任意多单位容器内的药物组合物是物理和化学稳定的。本文参考的每个专利、专利申请、公开物和文献都在此通过参考全文引入。上述专利、专利申请、公开物和文献的引用不是承认任意上述内容是相关现有技术，其也不构成对这些公开物或文献内容或日期的任何认可。

除非另外说明，本文使用的任意技术和科学术语具有本发明所属技术领域普通技术人员常规理解的相同意义。虽然任意类似或等价于本文描述的那些方法和系统能被用于实践或试验本发明，本文还是描述了方法、设备和原料。本文提及的所有公开物通过参考引入本文，意图描述和公开工艺、系统和方法论，其被报道于可能被关联于本发明使用的公开物中。本文的任何内容都不应被解释为承认没有权利通过在先发明而使本发明早于这样的公开物。

在不偏离发明的基本意图的情况下可以对前述内容进行修改。虽然发明通过参考一个或多个具体实施方式已经被实质上详细描述，本领域普通技术人员能认识到可以对本申请中具体公开的实施方式进行改变，和这些改变和改良在发明的范围和精神内。本文说明性描述的发明可以在缺少本文没有具体公开的任意元素的条件下合适的实施。因此，例如，在本文每个实例中，“包含”、“基本组成”和“组成”的任一可以被任意其他两个术语替换。因此，已经使用的术语和解释是用作描述性术语和不是限定、等同于所示和描述的特征，或其一部分，也不排除，和认识到可能在本发明的范围内的各种修改。

虽然已经在本文描述和显示了本发明的优选实施方式，对本领域技术人员来说显然这些实施方式仅是以举例的方式提供的。本领域技术人员不偏离本发明能想到多种变化、改变和替代。可以理解在实施发明时可以使用对本文描述发明实施方式的各种供选方案。意图是附带的权利要求定义发明的范围和这些权利要求范围内的方法和结构和它们的等价物都被在此包括。

实施例1

本实施例详述了在患有GERD的个体(儿童和/或成人)中使用布地奈德每天一次和每天两次引起和维持疾病活动缓和的有效性和安全性。每剂0-1mg、1-2mg、2-3mg、3-4mg、4-5mg和/或5-6mg的剂量被在3、5、7、10、12、15或17.5mL的体积中每天给予一次或每天给予两次(b.i.d)。评价多个个体(例如每个布地奈德剂量频率、数量和体积20人)以确定治疗前、治疗中和治疗后的症状。给药进行7天、14天和28天。主要结果测量(Primary Outcome Measures)包括胃灼热和反胃完全消失(例如在评测时间点之前的整个七天有轻微胃灼热或反胃不超过一天)。次要结果测量(Secondary Outcome Measures)包括：有胃灼热的天数(白天和夜间)；有反胃的天数(白天和夜间)；胃灼热和无反胃天数(24小时)；胃灼热和反胃频率和严重性综合评分；胃灼热/反胃症状消失的时间；另外GERD症状的严重性；生活质量(用PAGI-QOL至PGIC(患者整体印象的改变(Patient Global Impression of Change))评价)；胃灼热全部消失；反胃全部消失；胃灼热的平均严重性(白天和夜里)；反胃的平均严重性(白天和夜里)。这些症状被计分(例如最严重症状给3、中等症状给2、轻微症状给1和无症状给0)和使用，以确定治疗的效果。

参考文献

1.Riddell，R H.The Biopsy Diagnosis of Gastroesophageal Reflux Disease，‘Carditis，’and Barrett’s Esophagus，and Sequelae of Therapy.The American Journal of Surgical Pathology(1996)20(S1)：S31-S50.

2.Fass，R et al.Gastroesophageal Reflux Disease-Should We Adopt a New Conceptual Framework？The American Journal of Gastroenterology(2002)97(8)：1901-1909.

3.Lembo，T  et  al.Inflammation of the  gastro-oesophageal junction (carditis)in patients with sympomatic gastro-oesophageal reflux disease：a prospective study.Gut(1999)45：484-488.

4.Haggit，R C.Histophathology of Reflux-Induced Esophageal and Supraesophageal Injuries.The American Journal of Medicine(2000)108(4A)：109S-111S.

Claims (32)

1.一种方法，所述方法通过给予个体治疗有效量的皮质类固醇在个体中治疗或减轻胃食管反流疾病(GERD)的症状或与胃食管反流疾病(GERD)相关的炎症。

2.如权利要求1的方法，其中胃食管反流疾病是非糜烂性反流疾病(NERD)。

3.如权利要求1的方法，其中胃食管反流疾病是糜烂性食管炎(EE)。

4.如权利要求1的方法，其中皮质类固醇是局部用皮质类固醇。

5.如权利要求4的方法，其中局部用皮质类固醇是布地奈德。

6.如权利要求4的方法，其中局部用皮质类固醇是氟替卡松丙酸酯。

7.如权利要求1的方法，其中大约10μg/天至大约20mg的皮质类固醇被给予个体。

8.如权利要求7的方法，其中在300μg/天和4mg/天之间的皮质类固醇被给予个体。

9.如权利要求1的方法，其中胃食管反流疾病(GERD)对酸抑制剂是不应的。

10.如权利要求1的方法，还包括给予所述个体治疗有效量的H₂RA。

11.如权利要求10的方法，其中皮质类固醇和H₂RA被同时给予。

12.如权利要求10的方法，其中H₂RA选自西米替丁、法莫替丁、尼扎替丁和雷尼替丁。

13.如权利要求12的方法，其中H₂RA是雷尼替丁。

14.如权利要求10的方法，其中给予H₂RA的量在1mg和500mg之间。

15.如权利要求1的方法，还包括给予所述个体治疗有效量的质子泵抑制剂。

16.如权利要求15的方法，其中皮质类固醇和质子泵抑制剂被同时给予。

17.如权利要求15的方法，其中质子泵抑制剂选自奥美拉唑、羟基奥美拉唑、艾美拉唑、替那拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、dontoprazole、habeprazole、哌拉唑、ransoprazole、pariprazole、来明拉唑、S-替那拉唑-Na和右兰索拉唑。

18.如权利要求17的方法，其中质子泵抑制剂是奥美拉唑。

19.如权利要求15的方法，其中给予质子泵抑制剂的量在1mg和600mg之间。

20.如权利要求15的方法，还包括给予所述个体治疗有效量的H₂RA。

21.如权利要求1的方法，其中皮质类固醇以药物组合物的形式给予，所述药物组合物包含皮质类固醇和至少一种辅料。

22.如权利要求21的方法，其中辅料增加组合物与个体食管的交互作用。

23.如权利要求22的方法，其中组合物的粘性是大约2cP或更大，其中粘性是在25摄氏度和大约13.2秒^-1的剪切速率测量的。

24.如权利要求23的方法，其中组合物的粘性是大约200cP至大约600cP，其中粘性是在25摄氏度和大约13.2秒^-1的剪切速率测量的。

25.如权利要求22的方法，其中辅料是粘性增强剂、粘膜粘着剂、吸收增强剂或它们的组合。

26.如权利要求25的方法，其中粘性增强辅料选自阿拉伯胶、琼脂、硅酸铝镁、藻酸钠、硬脂酸钠、墨角藻、膨润土、卡波姆、角叉菜胶、卡波普、纤维素、微晶纤维素(MCC)、角豆胶、角叉菜、右旋糖、富塞兰藻胶、明胶、印度胶、瓜尔胶、锂皂石、乳糖、蔗糖、麦芽糊精、甘露醇、山梨醇、蜂蜜、玉米淀粉、小麦淀粉、水稻淀粉、马铃薯淀粉、明胶、梧桐胶、黄原胶、聚乙二醇(例如PEG200-4500)、黄蓍胶、乙基纤维素、乙基羟基乙基纤维素、乙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚(甲基丙烯酸羟乙酯)、氧化聚明胶、果胶、聚明胶肽、聚维酮、碳酸丙烯、甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚物(PVA/MA)、聚(甲基丙烯酸甲氧基乙酯)、聚(甲基丙烯酸甲氧乙氧乙酯)、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(CMC)、二氧化硅、聚乙烯吡咯烷酮(PVP，聚维酮)、

(右旋糖、麦芽糊精和蔗糖素)和它们的组合。

27.如权利要求26的方法，其中粘性增强辅料是MCC和CMC的组合。

28.如权利要求27的方法，其中CMC/MCC的组合具有大约11/89的混合重量比。

29.如权利要求25的方法，其中粘膜粘着剂选自可溶性聚乙烯吡咯烷酮聚合物(PVP)、水可溶胀但水不溶解的纤维性交联羧基官能化聚合物、交联聚(丙烯酸)、卡波姆均聚物、卡波姆共聚物、亲水多糖胶、麦芽糊精、交联藻酸凝胶、水可分散的聚羧酸盐乙烯聚合物和它们的组合。

30.如权利要求25的方法，其中粘膜粘着剂选自至少二氧化肽、二氧化硅、和粘土及它们的混合物。

31.如权利要求25的方法，其中吸收增强剂选自：酰基肉毒碱；表面活性剂；十二烷基硫酸钠；皂苷；胆汁盐或胆汁酸，包括但不限于胆烷酸、胆酸、去氧胆酸、甘氨胆酸、牛磺胆酸、鹅去氧胆酸、石胆酸、熊胆酸、熊去氧胆酸、异熊去氧胆酸、lagodeoxycholic acid、甘氨去氧胆酸、甘氨鹅去氧胆酸、去氢胆酸、猪胆酸、猪去氧胆酸或它们的组合；二氢夫西地酸盐；脂肪酸衍生物；壳聚糖；卡波普；纤维性药剂；甾醇，包括但不限于结构上相关于甾族化合物的醇，包括但不限于胆甾烷醇、粪甾醇、胆甾醇、表胆甾醇、麦角甾醇、麦角钙化醇或它们的组合；淀粉；葡聚糖；环糊精；和它们的组合。

32.如权利要求1的方法，其中皮质类固醇以用于口服给药的单位剂量制剂来给予。