CN103893120A

CN103893120A - 提高了稳定性的丙酸氟替卡松喷雾剂

Info

Publication number: CN103893120A
Application number: CN201210579018.2A
Authority: CN
Inventors: 兰洁; 陈李平; 张颖; 陈博
Original assignee: Chongqing Huapont Pharm Co Ltd
Current assignee: Chongqing Huapont Pharm Co Ltd
Priority date: 2012-12-27
Filing date: 2012-12-27
Publication date: 2014-07-02

Abstract

本发明提供了一种提高了稳定性的丙酸氟替卡松喷雾剂，本发明首次发现在常规防腐剂苯扎氯铵、苯乙醇中加入依地酸二钠可形成一种联合稳定剂，使丙酸氟替卡松喷雾剂与现有制剂相比，具有更好的稳定性。长期储存后，喷射模式、雾滴分布范围基本保持不变，不使用pH调节剂，也能保持制剂pH值在适宜范围，且长期储存后pH值基本保持不变。本发明还提供了所述喷雾剂的制备方法。

Description

提高了稳定性的丙酸氟替卡松喷雾剂

技术领域：

本发明属于药物制剂领域，涉及一种质量稳定的丙酸氟替卡松鼻喷雾剂及其制备方法。

背景技术：

丙酸氟替卡松是一种糖皮质激素类药物。近年来，葛兰素公司开发了一种丙酸氟替卡松喷雾剂用于治疗过敏性鼻炎。

喷雾剂是一种特殊的液体制剂，使用时通过动力装置将药液喷于患处。

对于喷雾剂来说，喷射模式（喷雾剂喷射图形中最长轴与最短轴长度之比，如图1中X/Y）和雾滴分布（喷射后雾滴的粒径分布）至关重要。因为喷射模式的不同意味着活性成分在患处的分布不同，而雾滴分布不同则意味着含活性成分的量不同。《中国药典2010版》就对喷雾剂的雾滴分布进行了规定；而《美国药典》则对喷射模式和雾滴分布均做了规定。可见，喷射模式和雾滴分布已成为评价喷雾剂质量的重要指标。

CN1805730公开了一种丙酸氟替卡松鼻喷雾剂，制剂中包括微晶纤维素、羧甲纤维素钠、葡萄糖、苯扎氯铵、吐温80、苯乙醇等，并用盐酸调节pH值。但并没有对该制剂的质量进行进一步研究。其中，苯扎氯铵和苯乙醇在制剂中作为防腐剂。

我们通过研究发现，该制剂长期储存后，喷射模式、雾滴分布等都会发生一定程度的变化，影响制剂质量的稳定。

因此，有必要研究一种质量更为稳定的丙酸氟替卡松喷雾剂。

发明内容：

本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种质量更为稳定的丙酸氟替卡松喷雾剂。

发明人对现有丙酸氟替卡松喷雾剂的处方进行了研究，发现现有处方中虽然有苯扎氯铵、苯乙醇作为防腐剂，但在进行加速稳定性试验后，制剂的喷射模式和雾滴分布仍然会发生改变。

发明人意外地发现，在处方中加入一定量的依地酸二钠后，依地酸二钠会与原有的防腐剂苯扎氯铵和苯乙醇联合，发挥稳定剂的作用，使制剂的喷射模式和雾滴分布在长期储存后保持基本不变。

本发明的技术方案是：

一种丙酸氟替卡松喷雾剂，含有丙酸氟替卡松以及助悬剂、渗透压调节剂和表面活性剂等药物可接受的辅剂，其特征是还含有联合稳定剂，所述联合稳定剂包括苯扎氯铵、苯乙醇和依地酸二钠；

优选的联合稳定剂为：苯扎氯铵在制剂中的质量百分含量为0.002-0.02%，苯乙醇在制剂中的质量百分含量为0.05-0.5%，依地酸二钠在制剂中的质量百分含量为0.01-5%。

在本发明中，包括苯扎氯铵、苯乙醇和依地酸二钠的联合稳定剂对喷雾剂的喷射模式和雾滴分布具有关键性的影响。依地酸二钠在传统意义上是作为金属螯合剂使用，但在本发明中，其与苯扎氯铵、苯乙醇相结合形成了联合稳定剂，该联合稳定剂在保持喷雾剂物理稳定和化学稳定的基础上，还出人意料地使制剂的喷射模式和雾滴分布也变得稳定。另外，联合稳定剂中的三种组分在制剂中的含量对于其发挥作用也颇为关键。

所述助悬剂为微晶纤维素和羧甲纤维素钠，所述渗透压调节剂为葡萄糖，所述表面活性剂为吐温80。

其中，微晶纤维素和羧甲纤维素钠的混合物可以采用不同的混合比例，如从99:1到1:99均可，也可以直接购买成品的微晶纤维素与羧甲纤维素钠混合物，如FMC公司生产的

微晶纤维素和羧甲纤维素钠在制剂中的质量百分含量为0.2-5%，优选0.5-3%。

吐温80在制剂中的质量百分含量可以为0.002～0.1%，优选0.008～0.06%。

葡萄糖在制剂中的质量百分含量可以为0.1-5%，优选1-4%。

活性成分丙酸氟替卡松在制剂中的质量百分含量可以为0.01-0.2%，优选0.05%。

在本发明喷雾剂的制备中，不需要加入酸（如盐酸等）调节pH，也能达到6.0左右的合适pH范围，而且pH值在制剂的长期储存过程中也能保持稳定。

上述丙酸氟替卡松喷雾剂，其主要用途为治疗过敏性鼻炎。为使活性成分更好的分散，以及更好地发挥治疗作用，丙酸氟替卡松的粒度D98应小于5μm。

下面提供上述制剂的制备方法：

一种丙酸氟替卡松喷雾剂的制备方法，包括以下步骤：

1)药物分散：将表面活性剂溶于水中形成分散介质；将丙酸氟替卡松加入分散介质中，均匀分散，得到中间体A。

2）辅料溶配：将渗透压调节剂、联合稳定剂用水溶解，再加入助悬剂，充分溶胀，得到中间体B。

3）混合：将上述中间体A和中间体B均匀混合。

其中，所述联合稳定剂包含苯扎氯铵、苯乙醇和依地酸二钠，三者在制剂中的质量百分比分别为0.002-0.02%、0.05-0.5%、以及0.01-5%。

本发明的技术效果是：

1、制剂的喷射模式稳定。长期储存后，喷射模式X/Y基本保持不变。

2、制剂的雾滴分布稳定。长期储存后，雾滴分布范围D₁₀、D₅₀、D₉₀基本保持不变。

3、制剂的pH值方便调节且稳定。不用使用pH调节剂，也能保持制剂pH值在喷雾剂适宜的范围（如6.0左右），且长期储存后pH值基本保持不变。

在试验例1中，分别对上述技术效果予以了证实。

附图说明

图1是实施例1的丙酸氟替卡松喷雾剂1的喷射图像，图中X、Y分别是喷雾剂喷射图形中最长轴与最短轴的长度。

具体实施方式

下面以实施例的方式对本发明的技术方案进行举例说明，但实施例本身并不构成对本发明技术方案的限制。

实施例1制备丙酸氟替卡松喷雾剂1

组方：

1）药物分散：称取0.3g吐温80，用适量水溶解，作为分散介质，再将0.25g丙酸氟替卡松加入分散介质中，分散均匀，得到中间体A。

2）辅料溶配：将6g葡萄糖、0.05g苯扎氯铵、0.5g苯乙醇和10g依地酸二钠，用适量水溶解，再加入微晶纤维素+羧甲基纤维素钠4.5g，充分溶胀，得到中间体B。

3）混合：取中间体A和中间体B，混合均匀，灌装，每瓶16g，即得到成品丙酸氟替卡松喷雾剂。

实施例2～6制备丙酸氟替卡松喷雾剂2-6

组方：见表1。制备方法：同实施例1。

表1实施例1～6中丙酸氟替卡松喷雾剂的组方

对比例1制备CN1805730中的丙酸氟替卡松喷雾剂

组方：见CN1805730说明书第19页表3。

制备方法：同实施例1。

对比例2根据CN1805730的组方种类和本发明实施例3的组方用量来制备丙酸氟替卡松喷雾剂

组方：组方种类见CN1805730说明书第19页表3，组方用量与实施例3相同。

制备方法：同实施例1。

试验例1丙酸氟替卡松喷雾剂稳定性对比试验

试验对象：

本发明实施例1-6、对比例1-2中的丙酸氟替卡松喷雾剂。

试验方法：

将各试验对象分别置于60℃下放置10天、40℃下放置6个月。

分别在0天、60℃下第10天、40℃下第6个月检测其pH值、喷射模式（喷射图像中的长轴X和短轴Y的长度）、雾滴分布（10%雾滴的粒度分布D₁₀、50%雾滴的粒度分布D₅₀、90%雾滴的粒度分布D₉₀值）。

pH值按照《中国药典2010版》附录VI H pH值测定法测定。

喷射模式按照美国药典方法测定（USP35-NF30，3264页，SPRAY PATTERN）。

雾滴分布按照美国药典方法测定（USP35-NF30，3264页，DROPLET SIZEDISTRIBUTION）。

试验结果：

见表2。可以看到，本发明的丙酸氟替卡松喷雾剂在60℃下放置10天以及40℃下放置6个月，pH值均能保持不变，喷射模式X/Y以及雾滴分布也非常稳定。而对比例1和对比例2中的丙酸氟替卡松喷雾剂pH值明显降低、喷射模式X/Y明显增大、雾滴分布中的D₁₀、D₅₀、D₉₀值均明显增长。说明本发明的丙酸氟替卡松喷雾剂与现有技术中的制剂相比，质量更好、更稳定。

表2本发明与现有技术丙酸氟替卡松喷雾剂的稳定性对比（pH值、喷射模式、雾滴分布）

Claims

1.一种丙酸氟替卡松喷雾剂，含有丙酸氟替卡松以及助悬剂、渗透压调节剂和表面活性剂等药物可接受的辅剂，其特征是还含有一种联合稳定剂，所述联合稳定剂包括苯扎氯铵、苯乙醇和依地酸二钠。

2.权利要求1所述的喷雾剂，所述联合稳定剂的成分及在制剂中的质量百分含量分别为：苯扎氯铵0.002%～0.02%，苯乙醇0.05%～0.5%，依地酸二钠0.01%～5%。

3.权利要求1所述的喷雾剂，所述助悬剂为微晶纤维素和羧甲纤维素钠的混合物，所述渗透压调节剂为葡萄糖，所述表面活性剂为吐温80。

4.权利要求3所述的喷雾剂，所述微晶纤维素和羧甲纤维素钠的混合物在制剂中的质量百分含量为0.2～5%，葡萄糖在制剂中的质量百分含量为0.1～5%，吐温80在制剂中的质量百分含量为0.002～0.1%。

5.权利要求3所述的喷雾剂，所述微晶纤维素和羧甲纤维素钠的混合物在制剂中的质量百分含量为0.5-3%，葡萄糖在制剂中的质量百分含量为1～4%，吐温80在制剂中的质量百分含量为0.008～0.06%。

6.权利要求1所述的喷雾剂，其特征是丙酸氟替卡松的粒度为：D98小于5μm，且在制剂中的质量百分含量为0.01～0.2%。

7.权利要求1～6中任一所述的喷雾剂，其特征是不含有酸或其它pH调节剂。

8.依地酸二钠在制备丙酸氟替卡松喷雾剂中的用途。

9.一种丙酸氟替卡松喷雾剂的制备方法，包括以下步骤：

3）混合：将上述中间体A和中间体B均匀混合。

其中，所述联合稳定剂包含苯扎氯铵、苯乙醇和依地酸二钠。

10.权利要求9所述的方法，所述联合稳定剂的成分及在制剂中的质量百分含量分别为：苯扎氯铵0.002%～0.02%，苯乙醇0.05%～0.5%，依地酸二钠0.01%～5%。