CN105596311A - 一种利奥西呱口服固体制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种包含利奥西呱的固体药物制剂，按照重量份数计算，所述1mg规格的利奥西呱口服固体制剂由利奥西呱1mg、填充剂60~80mg、粘合剂2~8mg、崩解剂2~8mg、润滑剂0.5~1.5mg组成。本发明提供的固体药物制剂采用固体分散技术，通过将主药与填充剂混合研磨，提高主药的溶解性，提升溶出效果，确保制剂溶出速率快，含量均匀度高，生物利用度高。本发明制备工艺生产工艺简单，成本低，适于工业化生产。

Description

一种利奥西呱口服固体制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种包含利奥西呱的固体药物制剂及其制备方法。

背景技术

利奥西呱，其化学名为:N-[4,6-二氨基-2-[1-（2-氟苄基）-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶基]-N-甲基氨基甲酸甲酯，具体结构如式(Ⅰ):

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利奥西呱能够激发鸟苷酸环化酶(sGC),sGC通过作用于cGMP而调节多重血管的血管舒张作用，可用于治疗慢性血栓栓塞的肺动脉高压和肺动脉高压。利奥西呱口服片剂于2013年10月获得FDA批准上市，商品名为ADEMPAS，产品规格0.5mg、1mg、1.5mg、2mg、2.5mg。

利奥西呱溶解度极差，溶出速率慢，体外溶出度低，对药物吸收不利。因此，能够开发出能使难溶性药物快速溶出的固体制剂非常有必要。

发明内容

本发明提供了一种包含利奥西呱的固体药物制剂，并提供了其制备方法。利用本方法制备的利奥西呱片，溶出速率快，含量均匀度高，生物利用度高，生产工艺简单，适于工业化生产。

为了解决上诉问题，本发明采用的技术方案为：

本发明提供一种利奥西呱口服固体制剂，按照重量份数计算，所述1mg规格的利奥西呱口服固体制剂由利奥西呱1mg、填充剂60~80mg、粘合剂2~8mg、崩解剂2~8mg、润滑剂0.5~1.5mg组成。

根据上述的利奥西呱口服固体制剂，所述的填充剂选自微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇或其组合。

根据上述的利奥西呱口服固体制剂，所述的粘合剂选自羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮。

根据上述的利奥西呱口服固体制剂，所述的崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠。

根据上述的利奥西呱口服固体制剂，所述的润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、十二烷基硫酸镁、十二烷基硫酸钠或其组合。

根据上述的利奥西呱口服固体制剂，所述的粘合剂需配制成3~5%的乙醇溶液或水溶液。其中所述的乙醇为20%~40%的乙醇溶液。

根据上述的利奥西呱口服固体制剂，还包括包衣，所述的包衣材料是欧巴代，其中欧巴代配方中含有滑石粉、羟丙基纤维素、二氧化钛、色素和羟丙甲基纤维素，其中按照重量份数计算，包衣材料重量份数为2~5份。

一种利奥西呱口服固体制剂的制备方法，包括以下步骤:

1)称取处方量所需的主药与各种辅料；

2)称取处方量50%的崩解剂，与主药和填充剂一起研磨30min，过100目筛；

3)将粘合剂配制成3~5%的溶液，加入到步骤2）所得的混合物中，搅拌均匀后用24目筛制粒。颗粒置于60~70℃下干燥1~3h；

4)将步骤3）制得的颗粒与处方量剩余50%崩解剂和润滑剂混合均匀，得到总混合物；

5)压片：按照常规方法将所得总混合物进行压片，得到片芯;

6)将步骤5)中得到片芯进行包衣得到薄膜包衣片。

本发明的积极有益效果：

1、通过将主药与填充剂一起研磨，有效的保证了利奥西呱片的溶出，经与参比制剂对比，在体外四种溶出介质中的溶出度基本一致；

2、本发明提供的一种利奥西呱口服固体制剂处方构成简单，制备工艺简单，适于工业化生产。

四、附图说明：

图1本发明实施例1制得利奥西呱片和参比制剂溶出曲线对比（溶出介质：水）；

图2本发明实施例1制得利奥西呱片和参比制剂溶出曲线对比（溶出介质：pH1.0盐酸溶液）；

图3本发明实施例1制得利奥西呱片和参比制剂溶出曲线对比（溶出介质：pH4.5磷酸盐缓冲液）；

图4本发明实施例1制得利奥西呱片和参比制剂溶出曲线对比（溶出介质：pH6.8磷酸盐缓冲液）。

五、具体实施方式：

以下结合实施例进一步阐述本发明，但并不限制本发明的内容。

实施例1处方及制备工艺

制备方法。

1)称取处方量所需的主药与各种辅料。

2)称取处方量50%的崩解剂，与主药和填充剂一起研磨30min，过100目筛。

3)将粘合剂配制成3~5%的溶液，加入到步骤2）所得的混合物中，搅拌均匀后用24目筛制粒。颗粒置于60~70℃下干燥1~3h。

4)将步骤3）制得的颗粒与处方量50%崩解剂和润滑剂混合均匀，得到总混合物。

5)压片：按照常规方法将所得总混合物进行压片，得到片芯。

6)将步骤5)中得到片芯进行包衣得到薄膜包衣片。

实施例2处方及制备工艺

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实施例3处方及制备工艺

实施例4处方及制备工艺

实施例5体外溶出实验

体外溶出实验参考“中国药典2010年版”二部附录ⅤD法，将实施例1制备的片剂置于水、pH1.0溶液、pH4.5磷酸盐缓冲液和pH6.8磷酸盐缓冲液四种溶出介质中进行体外溶出测试，以原研作为参比制剂（商品名：Adempas，规格：1mg，生产商：德国拜耳制药公司），考察药物的溶出速率。分别取时的溶出样品，定量测试药物的溶出量。其中HPLC测试方法如下：以十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱，以0.1%磷酸溶液-乙腈为流动相（65:35）；流速1.0ml/min；检测波长260mm；柱温30℃。50r/min下各溶出介质体外溶出结果如表1至4所示；

讨论：以实施例1制备样品与原研样品在体外四种不同溶出介质中的溶出结果对比可以看出，本发明开发利奥西呱样品在体外四种不同溶出介质中的溶度与原研基本一致。

Claims (8)

1.一种包含利奥西呱的固体药物制剂，按照重量份数计算，所述1mg规格的利奥西呱口服固体制剂由利奥西呱1mg、填充剂60~80mg、粘合剂2~8mg、崩解剂2~8mg、润滑剂0.5~1.5mg组成。

2.根据权利要求1的固体药物制剂，所述的填充剂选自微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇或其组合。

3.根据权利要求1的固体药物制剂，所述的粘合剂选自羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮。

4.根据权利要求1的固体药物制剂，所述的崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠。

5.根据权利要求1的固体药物制剂，所述的润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、十二烷基硫酸镁、十二烷基硫酸钠或其组合。

6.根据权利要求1的固体药物制剂，所述的粘合剂需配制成3~5%的乙醇溶液或水溶液；

其中所述的乙醇为20%~40%的乙醇溶液。

7.根据权利要求1的固体药物制剂，还包括包衣，所述的包衣材料是欧巴代，其中欧巴代配方中含有滑石粉、羟丙基纤维素、二氧化钛、色素和羟丙甲基纤维素，其中按照重量份数计算，包衣材料重量份数为2~5份。

8.制备如权利要求1-6任一所述的固体药物制剂方法，包括以下步骤：

1)称取处方量所需的主药与各种辅料；

2)称取处方量50%的崩解剂，与主药和填充剂一起研磨30min，过100目筛；

3)将粘合剂配制成3~5%的溶液，加入到步骤2）所得的混合物中，搅拌均匀后用24目筛制粒；颗粒置于60~70℃下干燥1~3h；

4)将步骤3）制得的颗粒与处方量剩余50%崩解剂和润滑剂混合均匀，得到总混合物；

5)压片：按照常规方法将所得总混合物进行压片，得到片芯；

6)将步骤5)中得到片芯进行包衣得到薄膜包衣片。