CN107320449A - 丙酸氟替卡松鼻喷雾剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

一种丙酸氟替卡松鼻喷雾剂及其制备方法，涉及医药领域，丙酸氟替卡松鼻喷雾剂按质量百分数计主要由以下原料制得：0.03％～0.1％丙酸氟替卡松；3％～8％葡萄糖；1％～1.5％悬浮剂；0.01％～0.04％苯扎氯铵；0.001％～0.005％吐温80；余量为注射用水，该丙酸氟替卡松鼻喷雾剂的有机辅料含量少，副作用小。丙酸氟替卡松鼻喷雾剂的制备方法是将悬浮剂、丙酸氟替卡松、吐温80和注射用水，多次搅拌剪切得到混悬液；将苯扎氯铵、葡萄糖，加入到注射用水中，搅拌至完全溶解，得到溶液；将溶液过滤，并转移至混悬液中，加注射用水至全量，搅拌剪切，冷却，调节pH，该制备工艺简单，易于工业化生产。

Description

丙酸氟替卡松鼻喷雾剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药领域，且特别涉及一种丙酸氟替卡松鼻喷雾剂及其制备方法。

背景技术

过敏性鼻炎，也称变应性鼻炎(allergic rhinitis，AR)是指特应性个体接触变应原后主要由IgE介导的介质(主要是组胺)释放，并有多种免疫活性细胞和细胞因子等参与的鼻黏膜非感染性炎性疾病，临床出现打喷嚏、清水样涕、鼻塞、鼻痒等，可伴有眼痒、结膜充血等眼部症状，体征常见鼻黏膜苍白、水肿、鼻腔水样分泌物，根据患者症状严重程度，以及是否影响生活质量(包括睡眠、日常生活、工作和学习)，将AR分为轻度和中重度。AR发病率居高不下，特别是在城市或发达国家发病率较高，考虑与居住环境过于清洁和外部生活环境日益污染有关。

近年来，丙酸氟替卡松喷雾剂被广泛应用于治疗AR。丙酸氟替卡松虽然是雄甾烷类化合物，但是它对糖皮质激素受体具有高度的选择性而且其雄激素活性可以忽略。同时，丙酸氟替卡松具有高亲脂性，其半衰期长达8～12小时，属于长效糖皮质激素抗炎药物。丙酸氟替卡松经系统吸收的倾向很小，且代谢物对甾体受体不具有活性。

另外，鼻喷剂是鼻腔给药系统的一种，是不含抛射剂、仅通过雾化装置借助压缩空气产生的动力使药液雾化并喷出的一种剂型。鼻腔喷雾剂给药时药液直接均匀地分布到鼻腔黏膜上，药物的弥散度和分散面积较广泛，不像滴鼻剂那样需依液滴的流动逐渐分布到黏膜上去，故可减少药液的用量并不需头部后仰。因此不仅给药方便，而且不会出现药液流至咽喉部产生苦味(此对幼儿用药尤为重要)或药液吸人气管带来并发症。

由于丙酸氟替卡松的溶解性所限，生物利用度低，现有技术所涉鼻喷雾剂大多含较多有机辅料，导致副作用大，而且其制备工艺复杂，不利于工业化生产。

发明内容

本发明的目的在于提供一种丙酸氟替卡松鼻喷雾剂，其有机辅料含量少，副作用小。

本发明的另一目的在于提供一种丙酸氟替卡松鼻喷雾剂的制备方法，制备工艺简单，易于工业化生产。

本发明解决其技术问题是采用以下技术方案来实现的。

本发明提出一种丙酸氟替卡松鼻喷雾剂，其主要由以下原料制成，按质量百分数计，原料包括：

进一步地，在本发明较佳实施例中，所选用的丙酸氟替卡松中，至少90％的丙酸氟替卡松的粒径在5μm以下，其余的丙酸氟替卡松的粒径在8μm以下。

进一步地，在本发明较佳实施例中，悬浮剂包括微晶纤维素、羧甲基纤维素钠中的至少一种。

进一步地，在本发明较佳实施例中，原料还包括0.1％～0.5％的苯乙醇。

本发明提出一种丙酸氟替卡松鼻喷雾剂的制备方法，其包括以下步骤：

按质量百分数计，称取1％～1.5％的悬浮剂、0.03％～0.1％的丙酸氟替卡松、0.001％～0.005％的吐温80和40％～60％的注射用水，进行多次搅拌剪切，得到混悬液；

称取0.01％～0.04％的苯扎氯铵、3％～8％的葡萄糖，加入到15％～25％的注射用水中，搅拌至完全溶解，得到溶液；

将溶液通过0.2～0.25μm滤芯进行至少两次过滤，并将过滤后的溶液转移至混悬液中，加注射用水至全量，搅拌剪切20～30分钟，冷却至35℃以下，调节pH至5.0～6.5。

进一步地，在本发明较佳实施例中，配制混悬液的方法是：将悬浮剂，加注射用水，搅拌剪切得到第一悬浮液，将丙酸氟替卡松、吐温80，加注射用水，搅拌剪切得到的第二悬浮液，将第一悬浮液和第二悬浮液混合均匀。

进一步地，在本发明较佳实施例中，配制混悬液的具体方法是：

将悬浮剂，加入到50℃以下的注射用水中，搅拌剪切40～60分钟，得到第一悬浮液；

将丙酸氟替卡松，加入到吐温80中，搅拌至润湿，再加入注射用水，于90～100℃剪切分散20～30分钟，冷却至50℃以下，得到第二悬浮液；

将第二悬浮液加入到第一悬浮液中，搅拌30～40分钟。

进一步地，在本发明较佳实施例中，配制混悬液的方法是：将丙酸氟替卡松、吐温80，加注射用水，搅拌剪切得到第三悬浮液，在第三悬浮液中加入悬浮剂，搅拌剪切。

进一步地，在本发明较佳实施例中，配制混悬液的具体方法是：

将吐温80加入到90～100℃的注射用水中，搅拌溶解后，再加入丙酸氟替卡松，循环搅拌剪切20～30分钟，冷却至50℃以下，得到第三悬浮液；

在第三悬浮液中加入悬浮剂，循环搅拌剪切40～60分钟。

进一步地，在本发明较佳实施例中，过滤是通过聚醚砜滤芯进行的。

本发明实施例的丙酸氟替卡松鼻喷雾剂及其制备方法的有益效果是：本发明实施例的丙酸氟替卡松鼻喷雾剂的丙酸氟替卡松鼻喷雾剂按质量百分数计主要由以下原料制得：0.03％～0.1％丙酸氟替卡松；3％～8％葡萄糖；1％～1.5％悬浮剂；0.01％～0.04％苯扎氯铵；0.001％～0.005％吐温80；余量为注射用水，该丙酸氟替卡松鼻喷雾剂，的有机辅料含量少，副作用小。本发明实施例的丙酸氟替卡松鼻喷雾剂的制备方法是将悬浮剂、丙酸氟替卡松、吐温80和注射用水，进行多次搅拌剪切，得到混悬液；将苯扎氯铵、葡萄糖，加入到注射用水中，搅拌至完全溶解，得到溶液；将溶液过滤，并将过滤后的溶液转移至混悬液中，加注射用水至全量，搅拌剪切20～30分钟，冷却至35℃以下，调节pH至5.0～6.5，即得，该制备工艺简单，易于工业化生产。

具体实施方式

为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。

下面对本发明实施例的丙酸氟替卡松鼻喷雾剂及其制备方法进行具体说明。

本发明实施例提供一种丙酸氟替卡松鼻喷雾剂，其主要由以下原料制成，按质量百分数计，原料包括：0.03％～0.1％的丙酸氟替卡松；3％～8％的葡萄糖；1％～1.5％的悬浮剂；0.01％～0.04％的苯扎氯铵；以及0.001％～0.005％的吐温80，还可以包括0.1％～0.5％的苯乙醇，余量为注射用水。丙酸氟替卡松鼻喷雾剂多用原料中的有机辅料含量少，副作用小。

其中，丙酸氟替卡松作为主药，含量优选为0.05％，所选用的丙酸氟替卡松中，至少90％的丙酸氟替卡松的粒径在5μm以下，其余的丙酸氟替卡松的粒径在8μm以下；葡萄糖作为渗透压调节剂，其含量优选为5％；悬浮剂包括微晶纤维素、羧甲基纤维素钠中的至少一种；苯乙醇和苯扎氯铵均作为抑菌剂，苯乙醇的含量优选为0.25％，苯扎氯铵的含量优选为0.02％；吐温80(又称聚山梨酯80)作为表面活性剂。

本发明实施例提供一种丙酸氟替卡松鼻喷雾剂的制备方法，其包括以下步骤：

S1、按质量百分数计，称取1％～1.5％的悬浮剂、0.03％～0.1％的丙酸氟替卡松、0.001％～0.005％的吐温80和40％～60％的注射用水，进行多次搅拌剪切，得到混悬液。

S2、称取0.01％～0.04％的苯扎氯铵、3％～8％葡萄糖，优选还有0.1％～0.5％的苯乙醇，加入到15％～25％的注射用水中，搅拌混合20～30分钟，直至完全溶解，得到溶液。

S3、将溶液通过0.2～0.25μm滤芯进行至少两次过滤，优选通过聚醚砜滤芯进行过滤，并将过滤后的溶液转移至混悬液中，加注射用水至全量，搅拌剪切20～30分钟，直至混合均匀，再使药液冷却至35℃以下，调节pH至5.0～6.5，即得丙酸氟替卡松鼻喷雾剂。

本实施例中的丙酸氟替卡松鼻喷雾剂可制作成鼻喷雾剂产品，具体制作方法是：

在丙酸氟替卡松鼻喷雾剂中取样，检测中间体性状、pH、含量，各项指标为：中间体药液性状为白色混悬液；中间体pH为5.0～6.5；中间体药液含量为标示量的97％～105％。

将合格的丙酸氟替卡松鼻喷雾剂灌装于已洗净、灭菌的玻璃瓶中，每瓶装量不少于7g。

上喷雾泵，扎盖，上推钮，即得鼻喷雾剂产品。

本实施例中，混悬液的配制方式有两种：

(1)其中一种混悬液的配制方法是：将悬浮剂，加注射用水，搅拌剪切得到第一悬浮液，将丙酸氟替卡松、吐温80，加注射用水，搅拌剪切得到的第二悬浮液，将第一悬浮液和第二悬浮液混合均匀。

配制混悬液的具体方法是：

a、按处方量准确悬浮剂，加入到50℃以下的部分注射用水中，搅拌剪切40～60分钟，得到第一悬浮液。由于高于50℃的温度会破坏悬浮剂(微晶纤维素、羧甲基纤维素钠)的触变性特性，因此控制处理温度在50℃以下。

b、按处方量准确称取丙酸氟替卡松，加入到处方量吐温80中，搅拌至润湿，再加入适量注射用水，配制成质量分数约5％的溶液，于90～100℃剪切分散20～30分钟，冷却至50℃以下，得到第二悬浮液。控制处理温度为90～100℃，有助于除去原料中的部分微生物，保证成品制剂的微生物限度合格。

c、将第二悬浮液加入到第一悬浮液中，搅拌30～40分钟，至混合均匀，得到混悬液。

(2)另一种混悬液的配制方法是：将丙酸氟替卡松、吐温80，加注射用水，搅拌剪切得到第三悬浮液，在第三悬浮液中加入悬浮剂，搅拌剪切。

配制混悬液的具体方法是：

a、按处方量准确注射用水，升温至90～100℃，加入处方量的吐温80，搅拌溶解后，再加入处方量丙酸氟替卡松，循环搅拌剪切20～30分钟，冷却至50℃以下，得到第三悬浮液。

b、在第三悬浮液中加入处方量的悬浮剂，循环搅拌剪切40～60分钟，得到混悬液。

上述混悬液在一个反应罐内即可配制，设备加单；还可以利用注射用水的温度对丙酸氟替卡松进行杀菌。

以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。

实施例1

本实施例提供一种丙酸氟替卡松鼻喷雾剂，其采用以下制备方法制得：

准确称取、准备原料：0.05kg的丙酸氟替卡松；5kg的葡萄糖；1.2kg的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物(悬浮剂)；0.02kg的苯扎氯铵；0.003kg的吐温80；以及93.727kg的注射用水。

将1.2kg的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物，加入到45℃的49kg注射用水中，搅拌剪切50分钟，得到第一悬浮液。将0.05kg的丙酸氟替卡松，加入到0.003kg的吐温80中，搅拌至润湿，再加入1kg的注射用水，于95℃剪切分散25分钟，冷却至45℃，得到第二悬浮液。将第二悬浮液加入到第一悬浮液中，搅拌35分钟，至混合均匀，得到混悬液。

将0.02kg的苯扎氯铵、5kg的葡萄糖，加入到20kg的注射用水中，搅拌混合25分钟，直至完全溶解，得到溶液。

将溶液通过两级0.22μm聚醚砜(PES)滤芯过滤，并将过滤后的溶液转移至混悬液中，加注射用水至全量，搅拌剪切25分钟，直至混合均匀，再使药液冷却至30℃，调节pH至6.0，即得丙酸氟替卡松鼻喷雾剂。

实施例2

本实施例提供一种丙酸氟替卡松鼻喷雾剂，其采用以下制备方法制得：

准确称取、准备原料：0.03kg的丙酸氟替卡松；8kg的葡萄糖；1kg的微晶纤维素(悬浮剂)；0.04kg的苯扎氯铵；0.001kg的吐温80；以及90.929的注射用水。

将1kg的微晶纤维素，加入到49℃的60kg注射用水中，搅拌剪切40分钟，得到第一悬浮液。将0.03kg的丙酸氟替卡松，加入到0.001kg的吐温80中，搅拌至润湿，再加入1kg的注射用水，于100℃剪切分散20分钟，冷却至49℃，得到第二悬浮液。将第二悬浮液加入到第一悬浮液中，搅拌40分钟，至混合均匀，得到混悬液。

将0.04kg的苯扎氯铵、8kg的葡萄糖，加入到25kg的注射用水中，搅拌混合30分钟，直至完全溶解，得到溶液。

将溶液通过两级0.2μm聚醚砜滤芯过滤，并将过滤后的溶液转移至混悬液中，加注射用水至全量，搅拌剪切30分钟，直至混合均匀，再使药液冷却至35℃，调节pH至6.5。

实施例3

本实施例提供一种丙酸氟替卡松鼻喷雾剂，其采用以下制备方法制得：

准确称取、准备原料：0.05kg的丙酸氟替卡松；5kg的葡萄糖；1.2kg的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物(悬浮剂)；0.02kg的苯扎氯铵；0.25kg的苯乙醇；0.003kg的吐温80；以及93.477kg的注射用水。

取50kg的注射用水，升温至95℃，加入0.003kg的吐温80，搅拌溶解后，再加入0.05kg的丙酸氟替卡松，循环搅拌剪切25分钟，冷却至45℃，得到第三悬浮液。在第三悬浮液中加入1.2kg的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物，循环搅拌剪切45分钟，得到混悬液。

将0.02kg的苯扎氯铵、0.25kg的苯乙醇、5kg的葡萄糖，加入到20kg的注射用水中，搅拌混合25分钟，直至完全溶解，得到溶液。将溶液通过两级0.22μm聚醚砜(PES)滤芯过滤，并将过滤后的溶液转移至混悬液中，加注射用水至全量，搅拌剪切25分钟，直至混合均匀，再使药液冷却至30℃，调节pH至6.0，即得丙酸氟替卡松鼻喷雾剂。

实施例4

本实施例提供一种丙酸氟替卡松鼻喷雾剂，其采用以下制备方法制得：

准确称取、准备原料：0.1kg的丙酸氟替卡松；3kg的葡萄糖；1.5kg的羧甲基纤维素钠(悬浮剂)；0.01kg的苯扎氯铵；0.5kg的苯乙醇；0.005kg的吐温80；以及94.885kg的注射用水。

取40kg的注射用水，升温至90℃，加入0.005kg的吐温80，搅拌溶解后，再加入0.1kg的丙酸氟替卡松，循环搅拌剪切30分钟，冷却至40℃，得到第三悬浮液。在第三悬浮液中加入1.5kg的羧甲基纤维素钠，循环搅拌剪切40分钟，得到混悬液。

将0.01kg的苯扎氯铵、0.5kg的苯乙醇、3kg的葡萄糖，加入到15kg的注射用水中，搅拌混合20分钟，直至完全溶解，得到溶液。

将溶液通过两级0.25μm聚醚砜滤芯过滤，并将过滤后的溶液转移至混悬液中，加注射用水至全量，搅拌剪切20分钟，直至混合均匀，再使药液冷却至33℃以下，调节pH至5.0。

以下结合临床试验对本发明实施例的效果作进一步的详细说明。

一、分别将实施例1～3中的丙酸氟替卡松鼻喷雾剂可制作成鼻喷雾剂产品，具体制作方法是：

在丙酸氟替卡松鼻喷雾剂中取样，检测中间体性状、pH、含量，各项指标为：中间体药液性状为白色混悬液；中间体pH为5.0～6.5；中间体药液含量为标示量的97％～105％。

将合格的丙酸氟替卡松鼻喷雾剂灌装于已洗净、灭菌的玻璃瓶中，每瓶装量10g。

上喷雾泵，扎盖，上推钮，分别对应得到鼻喷雾剂产品1、鼻喷雾剂产品2、鼻喷雾剂产品3和鼻喷雾剂产品4。

二、选取40名过敏性鼻炎患者，每10名患者分为一组，共分成4组，依次编号为患者1组、患者2组、患者3组和患者4组。

患者1组的患者每天使用鼻喷雾剂产品1向鼻腔内喷射两次，每次持续喷射2～3s(每次的用药量约为25mg)；患者2组的患者每天使用鼻喷雾剂产品2向鼻腔内喷射两次，每次持续喷射2～3s(每次的用药量约为25mg)；患者3组的患者每天使用鼻喷雾剂产品3向鼻腔内喷射两次，每次持续喷射2～3s(每次的用药量约为25mg)；患者4组的患者每天使用鼻喷雾剂产品4向鼻腔内喷射两次，每次持续喷射2～3s(每次的用药量约为25mg)。

所有患者在使用本实施例的鼻喷雾剂产品进行约1年治疗后，患者的鼻炎症状得到有效缓解，生活不再受到影响；而且通过患者的健康检查结果可以看出，该鼻喷雾剂产品对患者的身体几乎没有副作用。

综上所述，本发明实施例的丙酸氟替卡松鼻喷雾剂的有机辅料含量少，副作用小；本发明实施例的丙酸氟替卡松鼻喷雾剂的制备方法的制备工艺简单，易于工业化生产。

以上所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。本发明的实施例的详细描述并非旨在限制要求保护的本发明的范围，而是仅仅表示本发明的选定实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

Claims (10)

1.一种丙酸氟替卡松鼻喷雾剂，其特征在于，其主要由以下原料制成，按质量百分数计，所述原料包括：

2.根据权利要求1所述的丙酸氟替卡松鼻喷雾剂，其特征在于，所选用的丙酸氟替卡松中，至少90％的所述丙酸氟替卡松的粒径在5μm以下，其余的所述丙酸氟替卡松的粒径在8μm以下。

3.根据权利要求1所述的丙酸氟替卡松鼻喷雾剂，其特征在于，所述悬浮剂包括微晶纤维素、羧甲基纤维素钠中的至少一种。

4.根据权利要求1所述的丙酸氟替卡松鼻喷雾剂，其特征在于，所述原料还包括0.1％～0.5％的苯乙醇。

5.一种如权利要求1所述的丙酸氟替卡松鼻喷雾剂的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：

按质量百分数计，称取1％～1.5％的悬浮剂、0.03％～0.1％的丙酸氟替卡松、0.001％～0.005％的吐温80和40％～60％的注射用水，进行多次搅拌剪切，得到混悬液；

称取0.01％～0.04％的苯扎氯铵、3％～8％的葡萄糖，加入到15％～25％的注射用水中，搅拌至完全溶解，得到溶液；

将所述溶液通过0.2～0.25μm滤芯进行至少两次过滤，并将过滤后的所述溶液转移至所述混悬液中，加注射用水至全量，搅拌剪切20～30分钟，冷却至35℃以下，调节pH至5.0～6.5。

6.根据权利要求5所述的丙酸氟替卡松鼻喷雾剂的制备方法，其特征在于，配制混悬液的方法是：将所述悬浮剂，加注射用水，搅拌剪切得到第一悬浮液，将所述丙酸氟替卡松、所述吐温80，加注射用水，搅拌剪切得到的第二悬浮液，将所述第一悬浮液和所述第二悬浮液混合均匀。

7.根据权利要求6所述的丙酸氟替卡松鼻喷雾剂的制备方法，其特征在于，配制混悬液的具体方法是：

将所述悬浮剂，加入到50℃以下的注射用水中，搅拌剪切40～60分钟，得到第一悬浮液；

将所述丙酸氟替卡松，加入到所述吐温80中，搅拌至润湿，再加入注射用水，于90～100℃剪切分散20～30分钟，冷却至50℃以下，得到第二悬浮液；

将所述第二悬浮液加入到所述第一悬浮液中，搅拌30～40分钟。

8.根据权利要求5所述的丙酸氟替卡松鼻喷雾剂的制备方法，其特征在于，配制混悬液的方法是：将所述丙酸氟替卡松、所述吐温80，加注射用水，搅拌剪切得到第三悬浮液，在所述第三悬浮液中加入所述悬浮剂，搅拌剪切。

9.根据权利要求8所述的丙酸氟替卡松鼻喷雾剂的制备方法，其特征在于，配制混悬液的具体方法是：

将所述吐温80加入到90～100℃的注射用水中，搅拌溶解后，再加入所述丙酸氟替卡松，循环搅拌剪切20～30分钟，冷却至50℃以下，得到第三悬浮液；

在所述第三悬浮液中加入所述悬浮剂，循环搅拌剪切40～60分钟。

10.根据权利要求5所述的丙酸氟替卡松鼻喷雾剂的制备方法，其特征在于，所述过滤是通过聚醚砜滤芯进行的。