CN103877005A - 一种复方奥氮平皮下埋植缓释剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种复方奥氮平皮下埋植缓释剂,由奥氮平和药用载体组成,所述药用载体为控释剂。进一步的,本发明公开了所述复方奥氮平皮下埋植缓释剂的药用制剂、制备方法和应用方法。本发明公开的复方奥氮平皮下埋植缓释剂具有用药后血液浓度稳定性高、药物有效作用维持时程长、经济实惠、给药方便等优势。
Description
技术领域
本发明涉及一种复方奥氮平皮下埋植缓释剂,属于抗精神病医疗药物技术领域。
背景技术
精神分裂症是精神科临床上最常见的重性精神疾病,其临床特征是易反复发作,由于此种原因,为了有效预防复发,就需要长期维持药物治疗,否则会成为终身性疾病,严重危害患者及家庭、社会,造成多重负担,该病的人群发病率接近1%,属于典型为主,其中最常应用、疗效确切、毒副反应较轻微的新型药物是奥氮平。按诊疗的常见病、多发病,目前在医学上针对此类疾病的治疗常规是:以各种精神药物急性治疗期后,为达到巩固疗效、预防复发之目的,长期维持服药。
奥氮平是精神疾病治疗领域公认的具有卓越疗效并且在实际中广泛应用的药物,已有的此类药物通常是口腔崩解片,例如美国礼来公司的奥氮平口腔崩解片(Zyprexa Zydis),以色列特瓦公司(TEVA Company)利用湿颗粒模制技术制备的奥氮平口腔崩解片等。
现有的奥氮平口腔崩解片通常采用冷冻干燥技术和湿颗粒模制技术制备,生产成本很高。针对这个问题本领域出现了多种新的口腔崩解片制备方案试图克服此问题,然而考虑到由于口腔崩解片自身的制剂特性和奥氮平的理化性质,无论如何改进制备方法都难以克服奥氮平的湿敏性、易氧化性、亚稳性等导致的不稳定缺陷。
同时口腔崩解片还面临着一个应用上的缺陷:由于精神类疾病具有治疗时程过长等特点,奥氮平经口服途径服用后生物利用度较低,病人在临床治疗和后续持续治疗时会出现维持治疗依从性差的问题,患者往往在短期内主动中断用药,导致疾病反复发作,甚至呈持续性的难以缓解状态。
为了解决上述问题,提高此类患者长期维持治疗的依从性,本领域急需开发、研制一次用药维持长时间有效,使用时既方便又经济的新型抗精神病药物剂型。
发明内容
针对已有奥氮平药物口腔崩解片制剂存在的缺陷,申请人经过大量试验研究,通过采用多种药物辅料并对其进行优化组合,发现了通过将奥氮平制备为复方奥氮平皮下埋植缓释剂可以有效克服已有的奥氮平口服制剂存在的多种缺陷,具有一次用药维持有效时程长、经济实惠、给药方便、药物副作用小、药物稳定性好等显著的技术优势。
为实现上述目的,本发明是通过如下技术方案实现的:
一种复方奥氮平皮下埋植缓释剂,由奥氮平和药用载体组成,其中所述药用载体为控释剂,所述控释剂用于控制奥氮平释放速度。
如上所述,在本发明的技术方案中,所述控释剂用于控制药物的释放速度,因此本领域技术人员可以根据疗程、用量等需要合理选择控释剂的用量,从而实现所要求的药物释放速度和时间。优选的,所述奥氮平和控释剂的用量比例为1000∶1-100∶1,以质量计。更优选的,依据临床上治疗常见精神疾病常见的治疗周期和患者康复速度的情况,并有效保证最佳的治疗效果,所述奥氮平和控释剂的用量比例为300∶1。
在本发明中,所述控释剂为药学上已知的可行的安全有保证的控释剂,包括但不限于甲基纤维素、羧甲基纤维素、淀粉、阿拉伯胶、海藻酸钠、聚乙烯醇、聚乙烯、聚丙烯、有机溶剂中的一种或一种以上的混合物;其中,所述有机溶剂选自乳酸、聚乳酸、醋酸、聚醋酸、丙酸、聚乙醇酸、聚氨基酸中的一种或一种以上的混合物。
进一步的,本发明公开了所述的复方奥氮平皮下埋植缓释剂的制备方法,包括下述步骤:1)奥氮平和控释剂充分均匀混合;2)加入有机溶剂使前述混合物成均匀混悬液,挥发有机溶剂即得复方奥氮平的板结块;3)将复方奥氮平的板结块粉碎,通常是成400目粉状,然而别的粒度也是可行的。
在上述制备方法中,所述有机溶剂为乙酸乙酯、乙醇、四氯化碳、乙酸丙酯、甲酸乙酯中的一种或一种以上的混合物,优选的是采用乙醇,所用的乙醇浓度不受到特别限制,药学上可用的乙醇均可用于本发明,最优选所用乙醇的浓度为60-95%之间,具有较好的溶解速度。
进一步的,在上述基础上,本发明还公开了一种复方奥氮平皮下埋植缓释制剂,是复方奥氮平皮下埋植缓释剂的制剂成品,由上述的复方奥氮平皮下埋植缓释剂装入医用硅胶薄膜制成,其中所述医用硅胶薄膜两端由医用粘合剂封固,所述医用粘合剂选自医用硅胶或丙烯酸骨科水泥。
其中,所用的医用硅胶薄膜,又称医用硅胶管,是一种外形为管状的医用胶囊,可以是任意可用型号的硅胶管,优选的是壁厚0.4mm,长度60mm,内径1.6mm的管状胶囊。
上述复方奥氮平皮下埋植缓释制剂的制备方法,包括下述步骤:1)取所需的奥氮平、控释剂、医用硅胶薄膜、医用粘合剂,进行质量确认,并进行必要的消毒处理;2)将奥氮平和控释剂充分均匀混合,加入有机溶剂使前述混合物成均匀混悬液,挥发有机溶剂即得复方奥氮平的板结块,将复方奥氮平的板结块粉碎成400目粉状;3)将前述粉末按计量要求灌装入医用硅胶薄膜中;4)把灌装好的医用硅胶薄膜两端用医用粘合剂封固,即得复方奥氮平皮下埋植缓释制剂。
其中,上述各步骤的进行的条件可以根据实际需要进行选择,挥发有机溶剂的方法也不受到特别限制,减压、蒸馏、常温常压挥发等均可,考虑到生产成本的需要,优选常温常压下进行挥发;所述的板结块在无菌、常温条件下进行粉碎,药物灌装在常温、常压和无菌的条件下进行。
步骤2)所用的有机溶剂如上所述,选自乙酸乙酯、乙醇、四氯化碳、乙酸丙酯、甲酸乙酯中的一种或一种以上的混合物,优选的是采用乙醇,浓度不受到特别限制,药学上可用的任意浓度的乙醇均可用于本发明,最优选所用乙醇的浓度为60-95%之间。
其中,每硅胶管的药物罐装量也是可以根据实际需要调节的,优选的,每医用硅胶薄膜罐装120-180mg的复方奥氮平皮下埋植缓释剂粉末。
在上述步骤的基础上,为了满足法规和药品监管的要求,本领域技术人员可以理解在制成成品以后还将会进行成品检验、包装等步骤,例如抽样对上述制成品进行密封性(模拟人体内环境条件下悬浮浸泡一周观察)、有效成分含量(按药典要求检验)、微生物学指标(将前述的浸泡液按血液细菌学检验要求检验)、释放效果(将前述的浸泡液按药物血液浓度检验要求检验)共四个方面的质量检测等;包装规格可以是对于检测达到设计要求的制成品进行药品包装要求的成品包装,每3支为一组、4支为一组等。这种检验步骤和包装步骤对于任何要上市销售的药品而言都是必须的,虽然根据药品制剂和种类的不同检测项目、包装规格会有差异,但是抽样检验和包装属于本领域的公知常识。
相应的,本发明还公开了所述的复方奥氮平皮下埋植缓释制剂的使用方法,采取下腹壁皮下埋植,每12支制剂为一次用量,每年使用一次。
本发明的制剂,所选用的有效成分和相关辅料组分符合目前国内药品监管法规的要求,安全性有保证,通过利用奥氮平的抗精神病作用、医用硅胶薄膜微透过特性和控释剂的控制释放作用,尤其是医用硅胶薄膜微透过特性和控释剂的控制释放作用对控制奥氮平的释放具有显著的协同作用,所公开的制剂对各型精神分裂症及其他奥氮平治疗适应症患者起到有效、安全、稳定的维持治疗作用,对人体毒副作用轻微,异物刺激性微小,应用方便,药物释放可靠;并且其结构简单,生产方便,能够维持较长的疗效。
在具体使用时,本发明的缓释剂在患者急性期治疗获得满意疗效后,用于在患者下腹壁或大腿内侧皮下组织较为疏松部位,采用小切口加套管针引导埋植其中,一次可埋植数支,例如10支,本发明得皮埋缓释剂,药物在控释剂的引导下通过医用硅胶薄膜壁缓慢、匀速释放,保证稳定、有效的血药浓度,达到维持治疗的目的,从而能广泛适用于各型精神分裂症及其他奥氮平治疗适应症患者。
在本发明的进一步详述和具体实施中,本发明公开了所用的各种成分的优选类型,以便更好、更清楚的说明本发明的发明实质,然而这种详细描述并不构成对本发明的特别限制,不依靠这些细节信息而采用本发明技术领域其他通用的化学材料,只要其符合本发明上述对各组成成分作用所做的限定,依旧属于本发明的保护范围。
具体实施方式
下面结合实施例,对本发明的具体实施作进一步详细描述。以下实施例用于说明本发明,但不用来限制本发明的范围。本领域技术人员在此基础上所进行的变更、替换等依旧属于本发明的保护范围。
实施例1
取150mg奥氮平颗粒加1.5ul丙酸作为控释剂,将其制备为制剂,步骤如下:
1)原材料的准备:取所需的医用硅胶管、奥氮平原药、控释剂、医用粘合剂进行质量确认和消毒处理;
2)复方药物配制:将奥氮平、丙酸例放入容器,再加人60%乙醇,常温、常压下充分搅拌,使起成为均匀混悬液,在常温、常压条件下使乙醇完全挥发,得复方奥氮平的板结块,在无菌、常温条件下把复方奥氮平的板结块粉碎成400目粉状备用;
3)复方药物灌装:将粉剂按计量要求要求,在常温、常压,保证无菌的条件下灌装入医用硅胶管中,规格为150mg每管;
4)灌装后封固:把灌装好的医用硅胶管两端用丙烯酸骨科水泥封固,即得复方奥氮平皮下埋植缓释剂制成品;
5)制成品品质检验:抽样对上述制成品进行质量检测,检测项目如说明书正文所述;
6)制成品的包装:对于检测达到设计要求的制成品进行药品包装要求的成品包装,每3支为一组。
实施例2
取150mg奥氮平颗粒加0.5ul丙酸作为控释剂,将其制备为制剂,制备步骤同实施例1;其中所用医用粘合剂为医用硅胶,所用有机溶剂为70%乙醇,灌装规格为160mg每管。
实施例3
取150mg奥氮平颗粒加0.25ul丙酸作为控释剂,将其制备为制剂,制备步骤同实施例1.其中所用医用粘合剂为医用硅胶,所用有机溶剂为90%乙醇,灌装规格为150mg每管。
实施例4
取150mg奥氮平颗粒加0.3ul丙酸作为控释剂,将其制备为制剂,制备步骤同实施例1.其中所用的医用粘合剂为丙烯酸骨科水泥,所用有机溶剂为乙酸乙酯,灌装规格为155mg每管。
实施例5
取150mg奥氮平颗粒加0.2ul聚乙醇酸作为控释剂,将其制备为制剂,制备步骤同实施例1.其中所用的医用粘合剂为丙烯酸骨科水泥,所用有机溶剂为甲酸乙酯,灌装规格为158mg每管。
实施例6
取150mg奥氮平颗粒加0.4ul醋酸作为控释剂,将其制备为制剂,制备步骤同实施例1.其中所用的医用粘合剂为医用硅胶,所用有机溶剂为乙酸丙酯,灌装规格为153mg每管。
实施例7
取150mg奥氮平颗粒加1.5mg羧甲基纤维素作为控释剂,将其制备为制剂,制备步骤同实施例1.其中所用的医用粘合剂为医用硅胶,所用有机溶剂为85%乙醇,灌装规格为156mg每管。
取上述实施例1-7的制剂,以4年为临床实验期,每个实施例分别选择33病例(发病标准、诊断标准以现行的CMMD-3中国精神疾病诊断标准为判断依据),与目前临床使用的其他奥氮平制剂的安全性、疗效、毒副作用进行了比较和检测,实验结果显示临床疗效、安全性、毒副作用无差别,本发明药物可广泛用于各型精神分裂症及其他奥氮平治疗适应症患者维持治疗。
在上述临床实验中,本发明的药物制剂采用皮下埋植,每个实施例的药物制剂至少具有一年以上的有效作用,证实本发明的药物制剂具有显著的缓释控释效果,其中实施例2、4、6的药物制剂具有至少2-3年的缓释控释效果。
取上述实施例制备的药品制剂分别在7组大鼠上进行了体内皮下埋植实验测试,实验结果显示其为零级释放,满足控释剂的释放要求。并且两个月、六个月、一年的实验检测结果分别显示,以上述七个实施例的制剂取平均值,在大鼠体内60天的药物释放率为17.1%,180天的释放率为53.7%,360天的释放率为97.2%,显示了本发明的药物制剂是一种显著的、缓慢释放的、作用有效期长达至少一年的控释制剂。
将本发明的制剂2、6与商业上已有的奥氮平口腔崩(Zyprexa5mg、ZyprexaZydis5mg)进行了为期三年的长期稳定性实验评价,结果如下:
Claims (10)
1.一种复方奥氮平皮下埋植缓释剂,其特征在于由奥氮平和药用载体组成,所述药用载体为控释剂,用于控制奥氮平释放速度。
2.根据权利要求1所述的复方奥氮平皮下埋植缓释剂,其特征在于所述奥氮平和控释剂的用量比例为1000∶1-100∶1,以质量计。
3.根据权利要求1所述的复方奥氮平皮下埋植缓释剂,其特征在于所述奥氮平和控释剂的用量比例为300∶1。
4.根据权利要求1所述的复方奥氮平皮下埋植缓释剂,其特征在于所述控释剂为高岭土、羧甲基纤维素、阿拉伯胶、海藻酸钠、聚乙烯醇、聚乙烯、聚丙烯、有机溶剂中的一种或一种以上的混合物。
5.根据权利要求4所述的复方奥氮平皮下埋植缓释剂,其特征在于所述有机溶剂为乳酸、聚乳酸、醋酸、聚醋酸、丙酸、聚乙醇酸、聚氨基酸中的一种或一种以上的混合物。
6.一种复方奥氮平皮下埋植缓释剂的制备方法,其特征在于包括下述步骤:1)奥氮平和控释剂充分均匀混合;2)加入有机溶剂将前述混合物制成均匀混悬液,挥发有机溶剂即得复方奥氮平的板结块;3)将复方奥氮平的板结块粉碎成400目粉状。
7.根据权利要求6所述的制备方法,其特征在于所述有机溶剂为乙酸乙酯、乙醇、四氯化碳、乙酸丙酯、甲酸乙酯中的一种或一种以上的混合物。
8.一种复方奥氮平皮下埋植缓释制剂,由复方奥氮平皮下埋植缓释剂装入医用硅胶薄膜制成,其特征在于所述医用硅胶薄膜两端由医用粘合剂封固,所述医用粘合剂选自医用硅胶或丙烯酸骨科水泥。
9.一种复方奥氮平皮下埋植缓释制剂的制备方法,其特征在于包括下述步骤:1)取所需的奥氮平、控释剂、医用硅胶薄膜、医用粘合剂,进行质量确认,并进行必要的消毒处理;2)将奥氮平和控释剂充分均匀混合,加入有机溶剂使前述混合物成均匀混悬液,挥发有机溶剂即得复方奥氮平的板结块,将复方奥氮平的板结块粉碎成400目粉状;3)将前述粉末按计量要求灌装入医用硅胶薄膜中;4)把灌装好的医用硅胶薄膜两端用医用粘合剂封固,即得复方奥氮平皮下埋植缓释制剂。
10.一种复方奥氮平皮下埋植缓释制剂的使用方法,其特征在于采取下腹壁或大腿内侧皮下埋植,每12支制剂为一次用量,每年使用一次。
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