JP2018527397A - 徐放性オランザピン製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、参照により本明細書に組み込まれている、2016年9月21日に出願した米国仮特許出願第62/221,290号の利益を主張するものである。
rmaceuticals社(例えば、WO2007139744参照)、Tolmar社(例えば、WO2009148580参照)、Heron Therapeutics社(例えば、US2014323517参照)、及びIntarcia Therapeutics社(例えば、WO2005048952参照)に関連するものを含む。これらの公表された各国際特許出願の開示は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。有効成分又は薬学的に許容されるその塩を、本方法での使用に適した剤形に製剤化するための方法は、例えば、Huら、IJPSR、2012;第3巻(9):2888〜2896頁、Hoffman、Adv. Drug. Del. Rev. 54(2002)3〜12頁、Al-Tahamiら、Recent Patents on Drug Del. & Formulation 2007、1 65〜71頁、Pattniら、Chem. Rev. 2015年5月26日、及びWright and Burgess(編)Long Acting Injections and Implants(2012)にも記載されており、これらの開示は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
本開示の製剤は、当該分野に公知の方法によって調製し得る。例えば、本開示の製剤は、次の工程によって製造し得る:
工程1:マイクロ粒子形成工程及び下流処理のための供給液の調製。
続いて、先に調製されたポリマー溶液及びAPI溶液(又は粉末)を、特注製造の容器に量り取り、機械式撹拌機を使用して分散する。一定時間後、界面活性剤溶液を、規定の速度で移す。この作業には転相が含まれ、転相はAPI封入マイクロ粒子(API-loaded micro particles)の形成に繋がる。
前記マイクロ粒子の形成工程に続き、前記懸濁液を、磁気撹拌棒の入ったガラスビーカーに入れる。この希薄なマイクロ粒子懸濁液を、磁気撹拌を利用し、激しく撹拌して該マイクロ粒子から前記抽出媒体への前記有機溶媒の移動を促進する。後に、エタノールを該界面活性剤溶液に加える。
前記抽出工程後、前記マイクロ粒子を、濾過によって前記連続相から分離する。この目的のため、加圧濾過装置を使用する。
前記濾過ケーキを、一定量の超純水に再懸濁して望ましい粒子濃度に調整し、懸濁し、凍結し、凍結乾燥するまで保存する。
オランザピンは、市販品を購入すること又は当該分野に公知の方法によって調製することができる。
オランザピン塩基及びパモ酸塩一水和物の溶解度
オランザピン及びパモ酸オランザピン一水和物の飽和溶解度は、室温(約24〜25℃)及び生理学的温度(+37℃)の両方で、過量の前記APIを、イヌ及びヒトの血漿に加え、24時間継続的に撹拌することによって判定された。オランザピン及びパモ酸オランザピン一水和物の酸化を抑えるための試みとして、水溶性抗酸化剤であるトコフェルソランを該血漿に加えた。ボルテックスミキサーを使用した一定の撹拌下で、試料を遮光した。時間間隔をあけて、これらの条件下での該APIの安定性を評価した(T=0、2、4、21、24時間、2日間、及び3日間)。各時点におけるオランザピン回収率はUPLCによって評価した。表2参照。
in vitroにおける剤形のヒト血漿中放出プロファイルの測定
例えば、30mgオランザピン剤形の溶解は、撹拌下、ヒト血漿50mL+1%トコフェルソラン中で実施し、+37℃での溶解速度を3日間にわたって、T=1、2、3、4、6、24、48、及び72時間にモニタリングする。該試験は、3回実施し、製剤のIVRと並行して行う。
in vitroにおけるオランザピン製剤の放出プロファイル
実施例2に明記されている手順を用い、in vitroにおいて、トコフェルソランで改良したヒト血漿中、本開示の4種の徐放性オランザピン製剤の放出を実施し、パモ酸オランザピン(ZALPREXA RELPREVV)を含有する市販の長時間作用型IMデポー製剤の放出と比較した。
in vivoにおける放出プロファイル
本開示の2種の徐放性オランザピン製剤を、用量群毎に4匹の雌のビーグル犬に対し、目標用量10mg/kgで、単回用量として皮下(SC)注射にて投与した。参照である、パモ酸オランザピン(ZALPREXA RELPREVV)を、4匹の雌のビーグル犬の別の集団に対し、10mg/kgの単回用量としてIM投与経路で注射した。投与後29日の期間にわたって、血液試料を採取した。該試験の過程で、臨床観察が実施され、局所耐性が評価された。該2種の徐放性オランザピン製剤の皮下投与及びパモ酸オランザピンのIM投与後のイヌにおける薬物動態プロファイルは、図2に示す。
約350名の患者を対象とした非盲検下の12ヵ月安全性試験
統合失調症及び/又は双極性障害と診断された患者に、本開示の製剤を皮下注射で月1回投与する。オランザピンによって誘発されるPDSSの患者毎のリスクは、ZYPREXA RELPREVVで観察されるリスクを下回る、すなわち、リスクが1.4%未満となる。
1.(a)及び(b)に記載されている状態のいずれか又は両方:
(a)1つ又は複数の症状が少なくとも中等度の重症度であり、オランザピンa過量投与に一致する以下の症状群の少なくとも3つから最低1つの徴候又は症状:
鎮静/傾眠
譫妄/錯乱/失見当識/他
認知障害
構語障害/他の発語障害
運動失調/他の運動障害
錐体外路症状
激越/イライラ感/不安/不穏状態
眩暈/脱力/全身倦怠感
痙攣発作
(b)以下の徴候及び症状のいずれか1つ:
覚醒不能(Unarousable)
意識消失
混迷
昏睡
2.状態が、オランザピンLAI投与24時間以内に発生する。
3.状態が、オランザピンLAIの大幅な用量増加、経口オランザピン若しくは他の鎮静目的の医薬品の投与開始又は追加投与、又はオランザピンLAIへの初めての曝露では説明し得ない。
4.同時の物質使用又は乱用を含め、基礎にある医学的状態を除外した。
患者の割合 サンプルサイズ**
0.30% 1231
0.40% 921
0.50% 736
0.60% 613
0.70% 526
0.80% 460
0.90% 409
1.00% 368
1.10% 334
1.20% 306
1.30% 282
1.40% 262
**:正確確率検定を用い、検出力80%、薬剤性PDSSの割合0.000001、i側α0.025
Claims (47)
- 患者の統合失調症又は双極性障害を治療する方法であって、
オランザピン又は薬学的に許容されるその塩を含む徐放性医薬剤形を、21日毎に1回を超えない頻度で患者に皮下投与すること
を含み、
前記剤形は、治療上有効な用量のオランザピンを、少なくとも21日間供給し、
前記方法は、注射後譫妄/鎮静症候群(PDSS)のモニタリングをせずに実施される、方法。 - 前記医薬剤形が、オランザピンを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記医薬剤形が、薬学的に許容されるオランザピンの塩を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記医薬剤形が、約150mg〜約900mgの間のオランザピン又は薬学的に許容されるその塩を含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記医薬剤形が、約300mg〜約600mgの間のオランザピン又は薬学的に許容されるその塩を含む、請求項4に記載の方法。
- 前記医薬剤形が、約300mgのオランザピン又は薬学的に許容されるその塩を含む、請求項4に記載の方法。
- 前記医薬剤形が、約405mgのオランザピン又は薬学的に許容されるその塩を含む、請求項4に記載の方法。
- 前記医薬剤形が、約600mgのオランザピン又は薬学的に許容されるその塩を含む、請求項4に記載の方法。
- 前記医薬剤形が、少なくとも1種の生分解性ポリマーをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記少なくとも1種の生分解性ポリマーが、ポリ(ラクチド)、ポリ(グリコリド)、ポリ(ラクチド-コ-グリコリド)、ポリ-1-乳酸、ポリ-d-乳酸、ポリ(グリコール酸)、前述の共重合体、ポリ(脂肪族カルボン酸)、コポリオキサレート、ポリカプロラクトン、ポリジオキサノン、ポリ(オルトカーボネート)、ポリ(アセタール)、ポリ(乳酸-カプロラクトン)、ポリオルトエステル、ポリ(グリコール酸-カプロラクトン)、ポリ(アミノ酸)、ポリエステルアミド、ポリ無水物、ポリホスファジン、ポリ(アルキレンアルキレート)、生分解性ポリウレタン、ポリビニルピロリドン、ポリアルカン酸、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールとポリオルトエステルの共重合体、アルブミン、キトサン、カゼイン、ワックス、又はそのブレンド若しくはその共重合体である、請求項9に記載の方法。
- 前記医薬剤形が、治療上有効な用量のオランザピンを、少なくとも約30日間供給する、請求項1から10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記医薬剤形が、治療上有効な用量のオランザピンを、少なくとも約60日間供給する、請求項11に記載の方法。
- 前記医薬剤形が、治療上有効な用量のオランザピンを、約90日間供給する、請求項11に記載の方法。
- 約150mg〜約900mgの間のオランザピン又は薬学的に許容されるその塩を、患者に投与する方法であって、徐放性オランザピン医薬剤形を、21日毎に1回を超えない頻度で患者に皮下投与することを含み、
前記投与後の患者で観察されるPDSSの注射毎のリスクは0.07%未満であり、且つ/又は前記投与後の患者で観察されるPDSSの患者毎のリスクは1.4%未満である、方法。 - 前記投与の頻度が1ヵ月に1回を超えない、請求項14に記載の方法。
- 前記投与の頻度が2ヵ月に1回を超えない、請求項15に記載の方法。
- 前記医薬剤形が、約300mg〜約600mgの間のオランザピン又は薬学的に許容されるその塩を含む、請求項14から16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記医薬剤形が、約300mgのオランザピン又は約300mgのオランザピンに相当する薬学的に許容されるその塩を含む、請求項17に記載の方法。
- 前記医薬剤形が、約405mgのオランザピン又は約405mgのオランザピンに相当する薬学的に許容されるその塩を含む、請求項17に記載の方法。
- 前記医薬剤形が、約600mgのオランザピン又は約600mgのオランザピンに相当する薬学的に許容されるその塩を含む、請求項17に記載の方法。
- 前記医薬剤形が、少なくとも1種の生分解性ポリマーをさらに含む、請求項14から20のいずれか一項に記載の方法。
- 前記少なくとも1種の生分解性ポリマーが、ポリ(ラクチド)、ポリ(グリコリド)、ポリ(ラクチド-コ-グリコリド)、ポリ-1-乳酸、ポリ-d-乳酸、ポリ(グリコール酸)、前述の共重合体、ポリ(脂肪族カルボン酸)、コポリオキサレート、ポリカプロラクトン、ポリジオキサノン、ポリ(オルトカーボネート)、ポリ(アセタール)、ポリ(乳酸-カプロラクトン)、ポリオルトエステル、ポリ(グリコール酸-カプロラクトン)、ポリ(アミノ酸)、ポリエステルアミド、ポリ無水物、ポリホスファジン、ポリ(アルキレンアルキレート)、生分解性ポリウレタン、ポリビニルピロリドン、ポリアルカン酸、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールとポリオルトエステルの共重合体、アルブミン、キトサン、カゼイン、ワックス、又はそのブレンド若しくはその共重合体である、請求項21に記載の方法。
- 前記医薬剤形が、治療上有効な用量のオランザピンを、少なくとも約30日間供給する、請求項14から22のいずれか一項に記載の方法。
- 前記医薬剤形が、治療上有効な用量のオランザピンを、少なくとも約60日間供給する、請求項23に記載の方法。
- 前記医薬剤形が、治療上有効な用量のオランザピンを、約90日間供給する、請求項24に記載の方法。
- 前記投与後の患者で観察されるPDSSの注射毎のリスクが0.01%未満である、請求項14から22のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与後の患者で観察されるPDSSの注射毎のリスクが0.005%未満である、請求項26に記載の方法。
- 前記投与後の患者で観察されるPDSSの注射毎のリスクが0.001%未満である、請求項26に記載の方法。
- 前記投与後の患者で観察されるPDSSの注射毎のリスクが0.0005%未満である、請求項26に記載の方法。
- 前記投与後の患者で観察されるPDSSの注射毎のリスクが0%である、請求項26に記載の方法。
- 前記患者で観察されるPDSSの患者毎のリスクが1.4%未満である、請求項14から22のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者で観察されるPDSSの患者毎のリスクが1%未満である、請求項31に記載の方法。
- 前記患者で観察されるPDSSの患者毎のリスクが0.75%未満である、請求項31に記載の方法。
- 前記患者で観察されるPDSSの患者毎のリスクが0.5%未満である、請求項31に記載の方法。
- 前記患者で観察されるPDSSの患者毎のリスクが0.25%未満である、請求項31に記載の方法。
- 前記患者で観察されるPDSSの患者毎のリスクが0.1%未満である、請求項31に記載の方法。
- 前記患者で観察されるPDSSの患者毎のリスクが0.05%未満である、請求項31に記載の方法。
- 前記患者で観察されるPDSSの患者毎のリスクが0%である、請求項31に記載の方法。
- 前記徐放性オランザピン医薬剤形が、1時間でヒト血漿中に、投与したオランザピンの質量に対して40質量%未満のオランザピンを放出する、請求項1から38のいずれか一項に記載の方法。
- 前記医薬剤形が、1時間でヒト血漿中に、投与したオランザピンの質量に対して30質量%未満のオランザピンを放出する、請求項39に記載の方法。
- 前記医薬剤形が、1時間でヒト血漿中に、投与したオランザピンの質量に対して20質量%未満のオランザピンを放出する、請求項39に記載の方法。
- 前記医薬剤形が、1時間でヒト血漿中に、投与したオランザピンの質量に対して10質量%未満のオランザピンを放出する、請求項39に記載の方法。
- 前記医薬剤形が、1時間でヒト血漿中に、投与したオランザピンの質量に対して5質量%未満のオランザピンを放出する、請求項39に記載の方法。
- 前記医薬剤形が、1時間でヒト血漿中に、投与したオランザピンの質量に対して3質量%未満のオランザピンを放出する、請求項39に記載の方法。
- 前記医薬剤形が、1時間でヒト血漿中に、投与したオランザピンの質量に対して1質量%未満のオランザピンを放出する、請求項39に記載の方法。
- 前記患者が統合失調症と診断されている、請求項14から45のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が双極性障害と診断されている、請求項14から45のいずれか一項に記載の方法。
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