JP2007269778A - 黄斑変性症及び関連眼状態の治療方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】加齢黄斑変性症及び関連状態を治療するために、AIM脂質複合体を提供。
【解決手段】投与の必要な哺乳動物に、可溶性型又は微粒子型のApo A-I Milano("AIM")タンパク質、又はAIM:脂質複合体を投与することを含み、Apo A-I Milanoを、脂質又はリン脂質と複合体化でき、適切なリン脂質を含有する Apo A-I Milano粒子を用いた治療を含み、一実施態様において、該リン脂質はリン脂質POPC(1−パルミトイル−2−オレオイルホスファチジルコリン)であり、典型的な治療粒子において様々なアポリポタンパク質と共投与され、Apo A-I Milanoを、それの必要な哺乳動物に投与する。
【選択図】なし
【解決手段】投与の必要な哺乳動物に、可溶性型又は微粒子型のApo A-I Milano("AIM")タンパク質、又はAIM:脂質複合体を投与することを含み、Apo A-I Milanoを、脂質又はリン脂質と複合体化でき、適切なリン脂質を含有する Apo A-I Milano粒子を用いた治療を含み、一実施態様において、該リン脂質はリン脂質POPC(1−パルミトイル−2−オレオイルホスファチジルコリン)であり、典型的な治療粒子において様々なアポリポタンパク質と共投与され、Apo A-I Milanoを、それの必要な哺乳動物に投与する。
【選択図】なし
Description
(1. 発明の分野)
本発明は、眼科学及び視力の細胞生物学の分野を対象にする。具体的には、本発明は、非滲出型(乾燥型ARMD)及び滲出型(湿潤型ARMD)の形態を含む、加齢性黄斑変性症(ARMD)の、治療、改善、又は予防に関する。 本発明は、ARMD 及び関連眼障害を治療するために、新規組成物及び新規方法を含む。一実施態様において、該方法が、アポリポタンパク質A-I Milano(AIM)又はアポリポタンパク質A-I Milano脂質複合体を使用するか、或いは該組成物が、アポリポタンパク質A-I Milano(AIM)又はアポリポタンパク質A-I Milano脂質複合体を含む。
本発明は、眼科学及び視力の細胞生物学の分野を対象にする。具体的には、本発明は、非滲出型(乾燥型ARMD)及び滲出型(湿潤型ARMD)の形態を含む、加齢性黄斑変性症(ARMD)の、治療、改善、又は予防に関する。 本発明は、ARMD 及び関連眼障害を治療するために、新規組成物及び新規方法を含む。一実施態様において、該方法が、アポリポタンパク質A-I Milano(AIM)又はアポリポタンパク質A-I Milano脂質複合体を使用するか、或いは該組成物が、アポリポタンパク質A-I Milano(AIM)又はアポリポタンパク質A-I Milano脂質複合体を含む。
(2. 発明の背景)
(2.1 加齢黄斑変性症)
加齢黄斑変性症(ARMD)は、先進国における深刻な視力喪失の主要原因の一つである(Taylorらの論文、 Br J Ophthalmol 85:261-266, 2001; VanNewkirkらの論文、Ophthalmol 107:1593-1600, 2000)。該疾患の初期段階において、脈絡膜血管新生から視力喪失が起こる前に、ブルッフ膜における脂質の進行性蓄積が存在する(Pauleikhoffらの論文、PNAS USA 94:4647-4652, 1990; Holzらの論文、Arch Ophthalmol 112:402-406, 1994; Sheraidahらの論文、Ophthalmol 100:47-51, 1993; Spaideらの論文、Retina 19:141-147, 1999)。ブルッフ膜は、網膜の外側とその血液供給源である脈絡毛細管板の間の、重要な接合点に位置する。進行性脂質沈着は、ブルッフ膜における、透水係数及び高分子透過性を低下させ、それにより、網膜の代謝を低下させることができる(Mooreらの論文、Invenst Ophthalmol Vis Sci 36:1290-1297, 1995; Pauleikhoffらの論文、PNAS USA 94:4647-4652,1990; Staritaらの論文、Exp Eye Res 62:565-572, 1996)。ブルッフ膜における、コレステロール及び他の脂質の十分な沈着の後、網膜色素上皮細胞(RPE)は、脈絡膜から新しい血管の成長を促進する血管新生因子(VEGF、vFGFなど)の上昇により、応答することができる。
(2.1 加齢黄斑変性症)
加齢黄斑変性症(ARMD)は、先進国における深刻な視力喪失の主要原因の一つである(Taylorらの論文、 Br J Ophthalmol 85:261-266, 2001; VanNewkirkらの論文、Ophthalmol 107:1593-1600, 2000)。該疾患の初期段階において、脈絡膜血管新生から視力喪失が起こる前に、ブルッフ膜における脂質の進行性蓄積が存在する(Pauleikhoffらの論文、PNAS USA 94:4647-4652, 1990; Holzらの論文、Arch Ophthalmol 112:402-406, 1994; Sheraidahらの論文、Ophthalmol 100:47-51, 1993; Spaideらの論文、Retina 19:141-147, 1999)。ブルッフ膜は、網膜の外側とその血液供給源である脈絡毛細管板の間の、重要な接合点に位置する。進行性脂質沈着は、ブルッフ膜における、透水係数及び高分子透過性を低下させ、それにより、網膜の代謝を低下させることができる(Mooreらの論文、Invenst Ophthalmol Vis Sci 36:1290-1297, 1995; Pauleikhoffらの論文、PNAS USA 94:4647-4652,1990; Staritaらの論文、Exp Eye Res 62:565-572, 1996)。ブルッフ膜における、コレステロール及び他の脂質の十分な沈着の後、網膜色素上皮細胞(RPE)は、脈絡膜から新しい血管の成長を促進する血管新生因子(VEGF、vFGFなど)の上昇により、応答することができる。
従って、RPE及び網膜虚血の、1つの考えられる説明は、透水係数の低下である。他の説明は、脈絡膜血流の低下であり、それは、通常、加齢に伴って減少し、ARMD患者において、より深刻に減少する。脈絡膜血流の悪化の度合いは、ARMDのより深刻な度合いと関係する(Spraulらの論文、Invest Ophthalmol Vis Sci, 39(11):2201-2202, 1998; Grunwaldらの論文、Invest Ophthalmol Vis Sci, 46(3):1033-1038, 2005; Ciullaらの論文、Br J Ophthalmol. 86(2):209-213, 2002)。また、脈絡膜動脈硬化の組織学的証拠がある(Curcioらの論文、Invest Ophthalmol Vis Sci, 42:265, 2001)。
究極的に新血管形成を引き起こす、脂質沈着の発症機序はわかっていない。興味深いことに、ARMDにおいて見出されたブルッフ膜における脂質集積と、アテローム性動脈硬化の動物モデルであるアポリポタンパク質E(apo E)ヌルマウスにおいて観察されたものとの間には、類似点がある(Dithmar らの論文、Invest Ophthalmol Vis Sci., 41:2035-2042, 2000; Kliffenらの論文、Br J Ophthalmol 84:1415-1419, 2000)。死後眼の免疫組織化学から、網膜色素上皮(RPE)の底部においてapo E が示された(Andersonらの論文、Am J Ophthalmol 131)6):767-768, 2001)。培養RPE細胞は、脳において見いだされるレベルに相当する高レベルのapo E mRNAを合成する(Andersonらの論文、2001、上記)。アポリポタンパク質E及びapo Eの対立遺伝子は、アルツハイマー病及びアテローム性動脈硬化などの、いくつかの加齢変性症に関係ある共通の特徴であり得る。これらの関係から、ARMDにおけるapo Eの潜在的な役割に関する最近の研究が促進された。ARMDにおけるapo E多型に関するいくつかの研究が行われており、特定の対立遺伝子への連鎖が見い出されている(Simonelliらの論文、Ophthalmic Res 33:325-328, 2001; Klayerらの論文、Am J Hum Genet 63(1):200-206, 1998; Souiedらの論文、Am J Ophthalmol 125(3):353-359, 1998)。アルツハイマー病と対照的に、apo E-4対立遺伝子は、ARMDの罹患率の低下に関係している。Apo E-2対立遺伝子は、ARMD患者においてわずかに高い。apo Eは、さらにARMD発症機序における役割を支え、ドルーゼンという、ARMDの特徴であるブルッフ膜沈着において検出されている (Klayerらの論文、1998、上記; Andersonらの論文、2001、上記)。
ARMDにおけるapo Eの役割は、示唆されても確立はされてはいないが、このアポリポタンパク質は、この疾患の経過に影響し得るいくつかの機能を有する。Apo Eは、抗血管新生効果(Browningらの論文、J Exp Med 180(5): 1949-1954, 1994)、抗炎症効果(Michaelらの論文、Cellular Immunology 159(2): 124-139, 1994)、及び抗酸化効果(Tangiralaらの論文、E J Biol Chem 276(1): 261-266, 2001)を有する。これらは全て、Apo Eのアテローム保護特性とみなされるが、ARMDの進行に対して保護するのにも重要であり得る。当初、apo Eのアテローム効果は血漿脂質レベルにおけるその効果に由来すると考えられていたが、おそらく、血管マクロファージにおける局所効果も、同等に重要である。従って、動脈壁におけるマクロファージapo Eの選択的発現の増大は、高脂血症にもかかわらず、アテローム性動脈硬化を減少させる(Shimanoらの論文、J Clin Invest 95:469-476, 1995; Bellostaらの論文、J Clin Invest 96:2170-2177, 1995; Hastyらの論文、Circulation 99:2571-2576, 1999)。反対に、C57BL/6野生型マウスへのapo Eヌルマクロファージの再構築による、apo Eレベルの低下により、アテローム性動脈硬化の進行は助長される(Fazioらの論文、1994)。
動脈のapo E 発現のアテローム保護効果は、部分的に、コレステロールの逆輸送の促進に由来すると考えられている(Mazzoneらの論文、Circulation 86 (補巻 I):1-2, 1992; Linらの論文、E J Lipid Res 40:1618-1626, 1999)。apo E がコレステロールの逆輸送を容易にする機構は、完全には理解されていない。Apo E発現は、J774マクロファージにおけるHDL3へのコレステロール流出(Mazzone及びReardonの論文、J Lipid Res 35:1345-1353, 1994)、及び脂質フリーのアポリポタンパク質Al (Langerらの論文、J Mol Med 78:217-227, 2000)を増加させる。また、細胞表面apo Eは、細胞膜からの流出を引き起こすと仮定されている(Linらの論文、1999、上記)。
コレステロール輸送は、RPEからブルッフ膜への脂質流出のため、ARMDの発症機序において重要であり得る。内膜マクロファージによく似て、RPE細胞は、一生を通じて徐々に脂肪沈着を蓄積する;しかしながら、血管壁マクロファージと異なり、RPE脂質供給源は、網膜の光受容体の外側部分(photoreceptor outer segment (POS))であると考えられている(Kennedyらの論文、Eye 9:262-274, 1995)。毎日、各RPE細胞は、リソゾーム酵素を介して、1,000以上のPOSを、食菌かつ分解する。これらのPOSは、リン脂質が豊富であり、かつ光反応性色素であるロドプシンを含む。完全に消化されていないPOSは、RPE中にリポフスチンとして蓄積する。80歳までに、RPE細胞容積の約20%は、リポフスチンによって占められる(Feeney-Burnsらの論文、J Invest Ophthalmol Vis Sci 25:195-200, 1984)。
ブルッフ膜の脂質の分析から、リン脂質、トリグリセリド、コレステロール、及びコレステロールエステルの加齢に関連した蓄積が示される(Holzらの論文、1994、上記; Curcioらの論文、J Invest Ophthalmol Vis Sci 42:265, 2001)。また、これらの脂質の起源は、循環より、むしろ主にPOSに由来すると考えられている(Holzらの論文、1994、上記; Spaideらの論文、1999、上記)。POS脂質は、該RPEからブルッフ膜への流出と仮定されている。ブルッフ膜中のコレステロールエステル沈着物から、血漿脂質からの貢献が示唆されるが、これらのエーテルの生化学分析から、ACAT由来のRPE細胞による、細胞内コレステロールのエーテル化が示唆される(Curcioらの論文、ARVO Abstracts、2002)。網膜からRPE細胞への脂質の輸送は、広く研究されているが、RPEからブルッフ膜への脂質流出の機構は、十分に理解されていない。さらに、病因論の観点から、ブルッフ膜への脂質流出の調節は、加齢において起こる脂質が引き起こす肥厚の速度を決定する上で、重要であり得る。
ブルッフ膜中のコレステロールに関する3つの考えられる供給源は、先に記載された、細胞内コレステロール及び血漿脂質だけでなく、その場での合成も含む。例えば、脳は、独自のコレステロールを合成し、そのほとんどは血漿から調達せず、かつ非常に緩慢なコレステロールの代謝回転を有する。
マクロファージにおけるコレステロールの逆輸送は、核ホルモン受容体リガンドにより、ABCA-1及びapo Eの発現に対するそれらの効果を介して、制御されている。肝臓X受容体(LXR)及び/又はレチノイドX受容体 (RXR)のリガンドは、これらのトランスポーターのレベルを増大させ、かつマクロファージにおけるコレステロール逆輸送を高める(Makらの論文、J Biol Chem 277(35):31900-31908, 2002; Laffitteらの論文、PNAS USA 98(2):507-512, 2001)。また、甲状腺ホルモンは、HepG2細胞において、apo Eの発現を3倍に増大させることが示されている(Laffitteらの論文、Eur J Biochem 224(2):463-471, 1994)。
アテローム性動脈硬化(AS)において、脂質は、細胞外マトリックス中、及び食細胞、主としてマクロファージ内に蓄積する。ASにおける脂質代謝の機構は、詳細に調べられている。RPEによる脂質処理と、それに続くBMへの脂質流出及び循環の同様の研究は、ASに関するものほどの深さでは行われていない。結果として、乾燥型ARMDAに対する可能性のある治療アプローチが、欠けている。
Mullins(Mullinsらの論文、FASEB J 14(7):835-846, 2000)は、ドルーゼンと、アテローム性動脈硬化斑などの他の細胞外沈着物との間におけるの組成の類似性を示した。特に、共通に共有された成分には、ビトロネクチン、アミロイドP、Apo E、及び脂質がある。さらに具体的に、アポリポタンパク質Eが、網膜色素上皮において同定されている。
Friedman(Friedmanの論文、Am J Ophthalmol 130(5):658-663, 2000)は、ARMDの発生機序における、アテローム性動脈硬化の役割を概説している。特に、該概説は、ARMDの新生血管型を治療するために、VEGFのメンバーなど、血管形成経路を標的にすることを言及している。血管形成物質の上昇調節又は作用を妨げることは、脈絡膜新血管形成に役立つことが証明できると記されており、代わりの実施態様において、スタチン類はARMDのリスクを低下させるのに役立つことができる。
Andersonら(Andersonらの論文、2001、上記) は、アポリポタンパク質Eタンパク質が、ドルーゼンと同じ位置で見い出され、おそらく網膜色素上皮に由来すると報告している。
Andersonら(Andersonらの論文、2001、上記) は、アポリポタンパク質Eタンパク質が、ドルーゼンと同じ位置で見い出され、おそらく網膜色素上皮に由来すると報告している。
米国特許第6,071,924号は、 RPE細胞を、レチノイン酸以外のレチノイン酸受容体アゴニストと接触させ、好ましくは、それによりAP-1依存性遺伝子の発現を阻害することによる、網膜色素上皮の増殖の阻害に関する。特定の実施態様において、AP1アンタゴニストは、網膜色素上皮の増殖又はそれに付随する疾患の、阻害のために、それを必要とする対象に送達される。
米国特許第6,075,032号は、RPE細胞をAP-1アンタゴニストと接触させることによる、脈絡膜新血管形成の阻害を対象にする。
米国特許第6,075,032号は、RPE細胞をAP-1アンタゴニストと接触させることによる、脈絡膜新血管形成の阻害を対象にする。
米国特許第5,824,685号は、RPE細胞を、エチル-6-[2-(4,4-ジメチルチオクロマン-6-イル)エチニル]ニコチン酸塩、6-[2-(4,4-ジメチルクロマン-6-イル)エチニル]ニコチン酸、及びp-[(E)-2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-2-ナフチル)プロペニル]安息香酸から選択された、レチノイン酸受容体と接触させることによる、増殖性硝子体網膜症又は牽引性網膜剥離の改善に関する。
米国特許第6,372,753号は、少なくとも1つのAP-1アンタゴニストと、少なくとも1つの、レチノイン酸以外のレチノイン酸受容体(RAR)アゴニストを提供することによる、網膜色素上皮の増殖による眼疾患の阻害を扱う。
国際公開第01/58494号は、眼細胞を、血管形成阻害剤と神経栄養物質をコードする、核酸配列を含む発現ベクターと接触させることにより、加齢黄斑変性症などの眼疾患を、治療又は予防することを対象にする。特定の実施態様において、血管形成阻害剤と神経栄養物質は、色素上皮由来因子(PEDF)などで、同一である。
国際公開第01/58494号は、眼細胞を、血管形成阻害剤と神経栄養物質をコードする、核酸配列を含む発現ベクターと接触させることにより、加齢黄斑変性症などの眼疾患を、治療又は予防することを対象にする。特定の実施態様において、血管形成阻害剤と神経栄養物質は、色素上皮由来因子(PEDF)などで、同一である。
国際公開第02/13812号は、眼疾患などの炎症性疾患の治療のための、インスリン感作物質、好ましくは、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体y(PPAR y)アゴニストの使用に関する。
国際公開第00/52479号は、ARMDなどのドルーゼン付随疾患(ドルーゼン形成を伴う任意の疾患)を、診断、治療、及び予防することを扱う。特定の実施態様において、サイトカイニンのアンタゴニストである腫瘍壊死因子(TNF)アルファなど、免疫細胞の増殖又は分化を阻害する作用物質の、有効量を提供することに関する。
国際公開第00/52479号は、ARMDなどのドルーゼン付随疾患(ドルーゼン形成を伴う任意の疾患)を、診断、治療、及び予防することを扱う。特定の実施態様において、サイトカイニンのアンタゴニストである腫瘍壊死因子(TNF)アルファなど、免疫細胞の増殖又は分化を阻害する作用物質の、有効量を提供することに関する。
国際公開第2004/098506号と国際公開第2004/0266663号には、アテローム性動脈硬化と類似している病因の機構の制御を用いる、加齢黄斑変性症の治療が記載されている。特定の実施態様において、トランスポーター及びHDL画分など、コレステロールの逆輸送の構成要素を、加齢黄斑変性症のための、診断標的又は治療標的として使用する。さらに特定の実施態様において、アポリポタンパク質AI、特に模倣ペプチドを送達することにより、網膜色素上皮及び/又はブルッフ膜の、脂質含量を低下させる。
Arroyoは、"加齢黄斑変性症I及びII" UpToDate (オンラインサービス) (最終更新2005年9月19日)において、疫学、病因/危険因子、臨床所見、診断、治療、及び予防などの、加齢黄斑変性症に関する基礎的な情報を提供する。
Duncanら(Duncanらの論文、Br J Ophthalmol 89(12):1549-51, 2005)は、LDL受容体欠損マウスにおける発見が、初期ARMDの機構への洞察を提供し得ると記載している。
Rudolfら(Rudolfらの論文、2005)は、LDL受容体欠損マウスが、脂質取り込み後にさらに増大する、ブルッフ膜における脂質粒子の蓄積を示すことを記載している。
Nissenら(Nissenらの論文、JAMA 290:2292-2300, 2003)は、組み換えapoA-I Milano-POPC複合体を用いた治療後、アテローム容積が減少するという研究を、開示する。
Duncanら(Duncanらの論文、Br J Ophthalmol 89(12):1549-51, 2005)は、LDL受容体欠損マウスにおける発見が、初期ARMDの機構への洞察を提供し得ると記載している。
Rudolfら(Rudolfらの論文、2005)は、LDL受容体欠損マウスが、脂質取り込み後にさらに増大する、ブルッフ膜における脂質粒子の蓄積を示すことを記載している。
Nissenら(Nissenらの論文、JAMA 290:2292-2300, 2003)は、組み換えapoA-I Milano-POPC複合体を用いた治療後、アテローム容積が減少するという研究を、開示する。
(2.2 アポリポタンパク質A-I Milano)
ヒトApo-I Milanoは、野生型アポリポタンパク質Apo A-Iの自然変異体である(Weisgraberらの論文、J Clin Invest 66:901-907, 1980)。Apo A-I Milanoにおいて、アミノ酸アルギニン(Arg173)が、アミノ酸システイン(Cys173)に置換されている。Apo A-I Milanoを有する個体は、低レベルの、血漿HDLコレステロール及びApo A-Iに特徴づけられる。例えば、Parolini(Paroliniらの論文、Atherosclerosis 183(2):222-229, 2005)、Chiesa及びSirtori (Chiesa及びSirtoriの論文、Curr Opin Lipidol 14(2):159-163, 2003)、並びにGenbankアクセッション番号NP-000030.1 (gi 4557321)を参照されたい。
ヒトApo-I Milanoは、野生型アポリポタンパク質Apo A-Iの自然変異体である(Weisgraberらの論文、J Clin Invest 66:901-907, 1980)。Apo A-I Milanoにおいて、アミノ酸アルギニン(Arg173)が、アミノ酸システイン(Cys173)に置換されている。Apo A-I Milanoを有する個体は、低レベルの、血漿HDLコレステロール及びApo A-Iに特徴づけられる。例えば、Parolini(Paroliniらの論文、Atherosclerosis 183(2):222-229, 2005)、Chiesa及びSirtori (Chiesa及びSirtoriの論文、Curr Opin Lipidol 14(2):159-163, 2003)、並びにGenbankアクセッション番号NP-000030.1 (gi 4557321)を参照されたい。
Apo A-I Milano分子当たり1個のシステイン残基の存在により、ポリペプチド様鎖、又は非ポリペプチド様鎖との間においてジスルフィド結合の形成が可能になる。従って、リポタンパク質粒子内で、Apo A-I Milanoは、単量体型、ホモ二量体型、又はヘテロ二量体型で存在し得る(米国特許第5,876,968号などを参照されたい)。これらの形態は、化学的に交換可能であり、Apo A-I Milanoという用語から、これらの形態は識別されない。DNAレベル上、該変異体型は、遺伝子配列におけるCからTへの置換により、すなわち、コドンCGCがTGCに変えられ、173位のアミノ酸位置において、アルギニン(Arg)の代わりにシステイン(Cys)の翻訳が可能になる。
Apo A-I Milanoを入手する方法は、当技術分野においてよく知られている。例えば、Apo A-I Milanoは、血漿から、例として、密度勾配遠心分離の後のリポタンパク質の脱脂、還元、変性、かつゲルろ過クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、フェニルセファロースなどの疎水性相互作用クロマトグラフィー、又は免疫親和性クロマトグラフィーにより分離できる。或いは、合成的に、半合成的に、又は組み換えDNA技術とそれに続く当業者に知られている精製技術を用いて、製造できる(米国特許第6,107,467号; 第6,559,284号; 第6,423,830号; 第6,090,921号; 第5,834,596号; 第5,990,081号; 第6,506,879号; 第5,059528号; 第5,876,968号; 及び第5,721,114号; Mulugetaらの論文、J. Chromatogr 798(1-2): 83-90 (1998); Chungらの論文、J. Lipid Res 21(3):284-91 (1980); Cheungらの論文、J. Lipid Res 28(8):913-29 (1987); Perssonらの論文、J. Chromatogr 711:97-109 (1998); 並びに特許協力条約公開、国際公開第86/04920号及び国際公開87/02062号などを参照されたい)。
従って、ドルーゼンの大きさ及び脂質含量、並びにブルッフ膜などの網膜及び眼組織の他の病変を減少させることによる、加齢黄斑変性症の治療、改善、又は予防のための新しいアプローチの必要性がある。
(3. 発明の要約)
本発明は、Apo A-I Milano又はAIM:リン脂質複合体など、HDL模倣剤として作用する、体外で製造されたリポタンパク質粒子を用いる、哺乳動物における加齢黄斑変性症又は関連疾患の治療用の、方法及び組成物を包含する。
本発明は、Apo A-I Milano又はAIM:リン脂質複合体など、HDL模倣剤として作用する、体外で製造されたリポタンパク質粒子を用いる、哺乳動物における加齢黄斑変性症又は関連疾患の治療用の、方法及び組成物を包含する。
方法、組成物、及び投与方法を、本明細書中に提供する。それらは、理論により限定されない、安全、有効、かつ非外科的な治療を包含し、網膜、RPE、又はブルッフ膜(ドルーゼンなど)における脂質斑からの、コレステロールの流出又は可動化を速やかに促進し、それにより、視力の改善、視力喪失の予防、又は視力障害をもたらす黄斑変性症の改善又は予防の点で、恩恵を与えると考えられている。作用の機構は、網膜又は脈絡叢の、血流又は血液潅流の改善を包含し、直接間接を問わず、視力の改善又は視力喪失の予防をもたらすか、或いは視力を低下させる、網膜の新血管形成を促進する病変の改善をもたらす。
本発明の方法は、投与の必要な哺乳動物に、可溶性型又は微粒子型のApo A-I Milano("AIM")タンパク質、又はAIM:脂質複合体を投与することを含む。本発明の方法において、Apo A-I Milanoを、脂質又はリン脂質と複合体化できる。本発明は、任意の適切なリン脂質を含有する Apo A-I Milano粒子を用いた治療を含み、一実施態様において、該リン脂質はリン脂質POPCであり、典型的な治療粒子において様々なアポリポタンパク質と共投与される。本明細書に使用された通り、Apo A-I Milano、或いはApo A-I Milanoと脂肪又はリン酸との複合体は、医薬組成物の形態であることも、ないこともある。
本発明の医薬組成品は、1つ以上の、Apo A-I Milano又はその誘導体、及び1つ以上の、AIM:脂質複合体などのペプチド:脂質複合体から選択された、単一活性成分を含むことができる。該Apo A-I Milanoは、当技術分野においてよく知られている任意の方法により、入手可能な任意の供給源から得られた組み換え、合成、又は精製されたヒト又はヒト以外の任意のApo A-I Milanoであり得る。一実施態様において、該Apo A-I Milanoは組み換えタンパク質である。別の実施態様において、該ApoA-I MilanoはヒトApoA-I Milanoである。本発明の、方法及び組成物において、Apo A-I Milanoを、それの必要な哺乳動物に、約1 mg/kg〜約50 mg/kgの用量で投与することができる。付帯
本発明は、粒子型又乳剤型の、Apo A-I Milanoの剤形、或いは脂質又はリン脂質と複合体化されたApo A-I Milano の剤形を含む、医薬キットを提供する。該医薬製剤をラベルを付けることができ、及びその中に含有された製剤並びに、医療提供者、及び加齢黄斑変性症の予防又は治療の対象に有益な他の情報、限定されないが、例として、使用説明書、用量、投与間隔、期間、兆候、矛盾、注意、事前注意、取扱及び保存説明書などを特定する、添付ラベルを付帯させることができる。
(4. 発明の詳細な説明)
(4.1 定義)
本明細書中で使われる下記の用語は、下記の意味を有するものとする:
本明細書中で使われる"ある(a)"又は"ある(an)"は、1つ以上を意味し得る。本請求項で使われる、"含む"という語と併用して用いられる場合、"ある(a)"又は"ある(an)"は、1つ以上を意味し得る。本明細書中で使われる"別の"とは、少なくとも2番目以上を意味し得る。
(4.1 定義)
本明細書中で使われる下記の用語は、下記の意味を有するものとする:
本明細書中で使われる"ある(a)"又は"ある(an)"は、1つ以上を意味し得る。本請求項で使われる、"含む"という語と併用して用いられる場合、"ある(a)"又は"ある(an)"は、1つ以上を意味し得る。本明細書中で使われる"別の"とは、少なくとも2番目以上を意味し得る。
本明細書中で使われる"加齢黄斑変性症"という用語は、通常約50歳を超えた個体においてであるが、該疾患の希少な若年型にもおける、早期、末期にかかわらず、湿潤型と乾燥型の両方の黄斑変性症のことをいう。一特定の実施態様において、網膜の黄斑部分における光受容体の、破壊及び喪失を伴い、中心視力の低下と、進行した場合は法的盲をもたらす。
本明細書中で使われる"ブルッフ膜"という用語は、網膜色素上皮、RPEから、脈絡毛細管を分離する、五層構造のことをいう。この構造は、RPEと脈絡毛細管の基底膜、2つのコラーゲン層、及び1つの弾性層からなる。
本明細書中で使われる"ブルッフ膜"という用語は、網膜色素上皮、RPEから、脈絡毛細管を分離する、五層構造のことをいう。この構造は、RPEと脈絡毛細管の基底膜、2つのコラーゲン層、及び1つの弾性層からなる。
本明細書中で使われる"脂質流出を増加させる"又は"脂質流出を増加させること"とは、脂質流出の、レベル及び/又は速度の増加、脂質流出を促進すること、脂質流出を高めること、脂質流出を容易にすること、脂質流出を上昇させること、脂質流出を改善すること、及び/又は脂質流出を増加させることをいう。一実施態様において、該流出は、リン脂質、トリグリセリド、コレステロール、及び/又はコレステロールエステルの流出を含む。
"コレステロールの逆輸送"という用語は、肝外組織において合成されたり、又は肝汁における排出のため肝臓へのリポタンパク質から得られた、コレステロールなど、コレステロールの正味の移動(流出又は輸送など)のことをいう。
本明細書中で使われる"黄斑"という用語は、網膜の中心部分の、光感受細胞又は光受容体のことをいう。
本明細書中で使われる"黄斑"という用語は、網膜の中心部分の、光感受細胞又は光受容体のことをいう。
本明細書中で使われる"黄斑変性症"という用語は、網膜の中心部分である黄斑の劣化のことをいう。
"治療する"、"治療すること"、又は"治療"という用語は、現状における治療効果である、疾患、障害、及び/又は1つ以上のこれらの症状を、緩和すること、減少させること、無効にすること、或いは調節することをいう。
"治療する"、"治療すること"、又は"治療"という用語は、現状における治療効果である、疾患、障害、及び/又は1つ以上のこれらの症状を、緩和すること、減少させること、無効にすること、或いは調節することをいう。
"治療上効果的な量"という用語は、治療せずに生じる症状に比べて、治療している該状態又は障害の、1つ以上の症状を改善するのに十分な活性成分の量のことをいう。該改善は、一時的又は永続的であり得る。
"予防上効果的な量"という用語は、該状態又は障害の1つ以上の症状の、予防、発病、又は再発をもたらすのに十分な活性成分量のことをいう。
"予防する"、"予防すること"、又は"予防"という用語は、対象が疾患、障害、及び/又はその症状になることを妨げること、又はそのリスクを低下させることをいう。
"予防上効果的な量"という用語は、該状態又は障害の1つ以上の症状の、予防、発病、又は再発をもたらすのに十分な活性成分量のことをいう。
"予防する"、"予防すること"、又は"予防"という用語は、対象が疾患、障害、及び/又はその症状になることを妨げること、又はそのリスクを低下させることをいう。
"医薬製剤"という用語は、活性成分と、対象への投与に適した適切な希釈剤、担体、媒体、又は賦形剤のいずれかを含む、組成物のことをいう。該医薬製剤又は組成物は、ApoA-I Milanoを含む。"組成物"と"製剤"という用語は、本明細書中で同じ意味で使われる。また、該用語は、併用療法の成分が、同一の製剤中又は別個の製剤中にある状況を含むものとする。この用語は、限定されないが、下記のとおり、経口組成物、非経口組成物、眼内組成物、眼周囲組成物、粘膜組成物、及び局所組成物などがある。
"約"という用語は、言及している公称値のプラスマイナス10%の近似値を意味する相対語のことをいい、一実施態様において、プラスマイナス5%までで、別の実施態様において、プラスマイナス2%までである。この開示の分野に関して、該値が範囲の厳しい制限を必要とすると記載されない限り、このレベルの近似値は適切である。
"ラベル"という用語は、医薬活性物質を含むバイアル上に表示された記載物など、品物の直接容器上の記載物、印刷物、又は図式物の表示のことをいう。
"ラベル"という用語は、医薬活性物質を含むバイアル上に表示された記載物など、品物の直接容器上の記載物、印刷物、又は図式物の表示のことをいう。
"ラベル表示"という用語は、全てのラベル並びに、任意の品物上、或いはその容器又は包装のいずれかの上、或いは医薬活性物質の容器に、添付されている又は付随された、添付文書、説明ビデオテープ、説明DVDなど、その品物に添付されている、他の記載物、印刷物、又は図式物のことをいう。
(4.2 本発明の医薬組成物)
本発明の医薬組成物は、1つ以上の、ApoA-I Milano又はその誘導体、及び1つ以上の、AIM:脂質複合体などペプチド:脂質複合体から選択された、活性成分を含む。
本発明の医薬組成物は、pH調整剤、緩衝剤、及び張性調整剤など(酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、及び塩化カルシウムなど)、生理条件に近づけるのに必要とされる医薬として許容し得る賦形剤を含む。また、それらは、マンニトール又はスクロースのような、浸透活性抗凍結剤を含むことができる。抗菌剤(フェノール、塩化ベンザルコニウム、又は塩化ベンゼトニウムなど)を加え、製品、特に複数回用量の非経口用医薬製剤の無菌を維持できる。また、懸濁化剤、安定化剤、及び/又は分散剤を、本発明の組成物中に用いることができる。
本発明の医薬組成物は、1つ以上の、ApoA-I Milano又はその誘導体、及び1つ以上の、AIM:脂質複合体などペプチド:脂質複合体から選択された、活性成分を含む。
本発明の医薬組成物は、pH調整剤、緩衝剤、及び張性調整剤など(酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、及び塩化カルシウムなど)、生理条件に近づけるのに必要とされる医薬として許容し得る賦形剤を含む。また、それらは、マンニトール又はスクロースのような、浸透活性抗凍結剤を含むことができる。抗菌剤(フェノール、塩化ベンザルコニウム、又は塩化ベンゼトニウムなど)を加え、製品、特に複数回用量の非経口用医薬製剤の無菌を維持できる。また、懸濁化剤、安定化剤、及び/又は分散剤を、本発明の組成物中に用いることができる。
該医薬製剤は、限定されないが、非経口投与、眼内投与、眼周囲投与、皮下投与、経口投与、経皮投与、経粘膜投与、及び直腸投与など、任意の投与経路に適した様々な形態であり得る。
一実施態様において、該組成物を、非経口投与に適合された医薬組成物として、常法に従って製剤する。
非経口投与とは、消化管を介さない、任意の投与経路のことをいい、限定されないが、注入液投与(すなわち、本明細書中に記載のとおり、静脈内、動脈内、筋肉内、皮内、眼内、眼周囲など)などがある (一般に、Gennaroら編集「Remingtonの製薬科学」第18版、Mack Printing Company、Easton, ペンシルバニア州, 1990を参照されたい)。
一実施態様において、該組成物を、非経口投与に適合された医薬組成物として、常法に従って製剤する。
非経口投与とは、消化管を介さない、任意の投与経路のことをいい、限定されないが、注入液投与(すなわち、本明細書中に記載のとおり、静脈内、動脈内、筋肉内、皮内、眼内、眼周囲など)などがある (一般に、Gennaroら編集「Remingtonの製薬科学」第18版、Mack Printing Company、Easton, ペンシルバニア州, 1990を参照されたい)。
本発明の医薬製剤は、眼内投与経路に適した形態であり得て、限定されないが、硝子体内注射、眼内(眼房内)注射、結膜下注射、テノン嚢下注射、球後注射、及び局所適用などがある。一実施態様において、該医薬製剤を、硝子体内注射として投与する。本発明の注入液医薬製剤は、眼科として許容し得る、すなわち、房水及び硝子体液を含む、眼中への直接投与に適切である。
注入液医薬製剤は、水性媒体又は油性媒体における、無菌懸濁剤、無菌液剤、又は無菌乳剤であり得る。注入用製剤を、アンプル中又は複数回用量容器中など、単位剤形で提示することができ、かつ添加防腐剤を含むことができる。一実施態様において、非経口医薬製剤の緩衝液は、リン酸緩衝液、クエン酸緩衝液、及び酢酸緩衝液であり、かつ安定剤、又は凍結保存料(スクロース、マンニトール、トレハロースなど)を含むことができる。
本発明の非経口剤形を提供するのに用いることができる適切な媒体は、当業者によく知られている。例として、限定されないが:USP注射水;限定はされないが、塩化ナトリウム注射液、リンガー注射液、ブドウ糖注射液、ブドウ糖及び塩化ナトリウム注射液、乳酸加リンガー注射液などの、水性媒体;限定はされないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコールなどの水混和性媒体;及び限定はされないが、コーン油、綿実油、ピーナツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、及び安息香酸ベンジルなどの非水性媒体;などがある。また、本明細書中に開示された1つ以上の活性成分の、溶解度を増加させる化合物を、本発明の非経口剤形に組み込むことができる。
該医薬製剤を、単独1回使用用途に製剤できるか、或いは複数回用量に製剤できる。併用療法の成分は、同一製剤、又は異なる製剤であり得て、同時に又は連続的に、投与できる。特定の実施態様において、該医薬製剤を、無菌瓶中、或いは凍結又は冷蔵できる、無菌充填済み注射器又は無菌充填済み袋中で、凍結乾燥することができる。また、該製剤を凍結乾燥し、適切な媒体で再構成することができる。
(4.3 アポリポタンパク質A-I Milanoの使用)
一態様において、本発明は、正常ヒトApo A-I、Apo A-I Milano、又はそれらの他の生物活性変異体を含む、組成物を投与することによる、加齢黄斑変性症、その様々な形態(湿潤型、乾燥型;初期、後期など)、又は関連状態の治療用の、組成物又は方法を提供する。該ヒトApo A-Iヌクレオチド配列を下記に示す配列番号:1に記載する。該コード配列は、39〜842番目のヌクレオチドを含む。
AGAGACTGCGAGAAGGAGGTCCCCCACGGCCCTTCAGGATGAAAGCTGCGGTGCTGACCTTGGCCGTGCT
CTTCCTGACGGGGAGCCAGGCTCGGCATTTCTGGCAGCAAGATGAACCCCCCCAGAGCCCCTGGGATCGA
GTGAAGGACCTGGCCACTGTGTACGTGGATGTGCTCAAAGACAGCGGCAGAGACTATGTGTCCCAGTTTG
AAGGCTCCGCCTTGGGAAAACAGCTAAACCTAAAGCTCCTTGACAACTGGGACAGCGTGACCTCCACCTT
CAGCAAGCTGCGCGAACAGCTCGGCCCTGTGACCCAGGAGTTCTGGGATAACCTGGAAAAGGAGACAGAG
GGCCTGAGGCAGGAGATGAGCAAGGATCTGGAGGAGGTGAAGGCCAAGGTGCAGCCCTACCTGGACGACT
TCCAGAAGAAGTGGCAGGAGGAGATGGAGCTCTACCGCCAGAAGGTGGAGCCGCTGCGCGCAGAGCTCCA
AGAGGGCGCGCGCCAGAAGCTGCACGAGCTGCAAGAGAAGCTGAGCCCACTGGGCGAGGAGATGCGCGAC
CGCGCGCGCGCCCATGTGGACGCGCTGCGCACGCATCTGGCCCCCTACAGCGACGAGCTGCGCCAGCGCT
TGGCCGCGCGCCTTGAGGCTCTCAAGGAGAACGGCGGCGCCAGACTGGCCGAGTACCACGCCAAGGCCAC
CGAGCATCTGAGCACGCTCAGCGAGAAGGCCAAGCCCGCGCTCGAGGACCTCCGCCAAGGCCTGCTGCCC
GTGCTGGAGAGCTTCAAGGTCAGCTTCCTGAGCGCTCTCGAGGAGTACACTAAGAAGCTCAACACCCAGT
GAGGCGCCCGCCGCCGCCCCCCTTCCCGGTGCTCAGAATAAACGTTTCCAAAGTGGG (配列番号:1)
一態様において、本発明は、正常ヒトApo A-I、Apo A-I Milano、又はそれらの他の生物活性変異体を含む、組成物を投与することによる、加齢黄斑変性症、その様々な形態(湿潤型、乾燥型;初期、後期など)、又は関連状態の治療用の、組成物又は方法を提供する。該ヒトApo A-Iヌクレオチド配列を下記に示す配列番号:1に記載する。該コード配列は、39〜842番目のヌクレオチドを含む。
AGAGACTGCGAGAAGGAGGTCCCCCACGGCCCTTCAGGATGAAAGCTGCGGTGCTGACCTTGGCCGTGCT
CTTCCTGACGGGGAGCCAGGCTCGGCATTTCTGGCAGCAAGATGAACCCCCCCAGAGCCCCTGGGATCGA
GTGAAGGACCTGGCCACTGTGTACGTGGATGTGCTCAAAGACAGCGGCAGAGACTATGTGTCCCAGTTTG
AAGGCTCCGCCTTGGGAAAACAGCTAAACCTAAAGCTCCTTGACAACTGGGACAGCGTGACCTCCACCTT
CAGCAAGCTGCGCGAACAGCTCGGCCCTGTGACCCAGGAGTTCTGGGATAACCTGGAAAAGGAGACAGAG
GGCCTGAGGCAGGAGATGAGCAAGGATCTGGAGGAGGTGAAGGCCAAGGTGCAGCCCTACCTGGACGACT
TCCAGAAGAAGTGGCAGGAGGAGATGGAGCTCTACCGCCAGAAGGTGGAGCCGCTGCGCGCAGAGCTCCA
AGAGGGCGCGCGCCAGAAGCTGCACGAGCTGCAAGAGAAGCTGAGCCCACTGGGCGAGGAGATGCGCGAC
CGCGCGCGCGCCCATGTGGACGCGCTGCGCACGCATCTGGCCCCCTACAGCGACGAGCTGCGCCAGCGCT
TGGCCGCGCGCCTTGAGGCTCTCAAGGAGAACGGCGGCGCCAGACTGGCCGAGTACCACGCCAAGGCCAC
CGAGCATCTGAGCACGCTCAGCGAGAAGGCCAAGCCCGCGCTCGAGGACCTCCGCCAAGGCCTGCTGCCC
GTGCTGGAGAGCTTCAAGGTCAGCTTCCTGAGCGCTCTCGAGGAGTACACTAAGAAGCTCAACACCCAGT
GAGGCGCCCGCCGCCGCCCCCCTTCCCGGTGCTCAGAATAAACGTTTCCAAAGTGGG (配列番号:1)
この遺伝子は、Apo A-Iをコードし、それは、血漿における高密度リポタンパク質(HDL)の主要タンパク質成分である。該タンパク質は、排出のために、組織から肝臓へのコレステロール流出を促進し、また、それは大部分の血漿コレステリルエステルの形成に関与する、レシチンコレステロールアシルトランスフェラーゼの補因子である(Law及びBrewerの論文、PNAS USA 81(1):66-70, 1984; Genbankアクセス番号NM-000039.1 (gi 4557320)を参照されたい)。該ヒトApo A-I タンパク質前駆体アミノ酸配列を下記に示す配列番号:2に記載する。
MKAAVLTLAVLFLTGSQARHFWQQDEPPQSPWDRVKDLATVYVDVLKDSGRDYVSQFEGSALGKQLNLKL
LDNWDSVTSTFSKLREQLGPVTQEFWDNLEKETEGLRQEMSKDLEEVKAKVQPYLDDFQKKWQEEMELYR
QKVEPLRAELQEGARQKLHELQEKLSPLGEEMRDRARAHVDALRTHLAPYSDELRQRLAARLEALKENGG
ARLAEYHAKATEHLSTLSEKAKPALEDLRQGLLPVLESFKVSFLSALEEYTKKLNTQ (配列番号:2)
MKAAVLTLAVLFLTGSQARHFWQQDEPPQSPWDRVKDLATVYVDVLKDSGRDYVSQFEGSALGKQLNLKL
LDNWDSVTSTFSKLREQLGPVTQEFWDNLEKETEGLRQEMSKDLEEVKAKVQPYLDDFQKKWQEEMELYR
QKVEPLRAELQEGARQKLHELQEKLSPLGEEMRDRARAHVDALRTHLAPYSDELRQRLAARLEALKENGG
ARLAEYHAKATEHLSTLSEKAKPALEDLRQGLLPVLESFKVSFLSALEEYTKKLNTQ (配列番号:2)
一実施態様において、本発明は、加齢黄斑変性症、その様々な形態(湿潤型、乾燥型;初期、後期など)、又は関連状態の治療の必要な対象に、Apo A-I Milanoを含む組成物を投与することによる、その治療用の組成物又は方法を提供する。特定の実施態様において、該Apo A-I Milanoを、脂質又はリン脂質と複合体化することができる。本明細書中で使われる、Apo A-I Milano又はその脂質複合体は、医薬製剤の形態であってもなくてもよい。
特定の実施態様において、該Apo A-I Milanoは、その変異体、又は同類置換されたApo A-I Milano であり得る。"同類置換"に関しては、Apo A-I Milanoの特定のアミノ酸残基を、該タンパク質の活性に有意に有害な影響を及ぼさずに、他のアミノ酸残基に置換できることを意味する。例えば、該タンパク質全体に様々なシステイン置換を有するApo A-Iタンパク質(該Apo A-I突然変異のものと異なる1つ以上のシステイン置換など)は、該Apo A-I突然変異体で見られるのと類似した方法で、二量体形成を促進することにより、所望された機能的な結果をもたらすことができる。従って、該構造の、少なくとも1つの定義されたアミノ酸残基が、別のアミノ酸残基で置換された、Apo A-I Milanoの改質型又は置換型も、本発明により企図される。
本発明で使用された該Apo A-I Milanoは、入手可能な任意の供給源から得ることができる。例えば、該Apo A-I Milanoは、組み換え、合成、半合成、又は精製Apo A-I Milanoであり得る。一実施態様において、該Apo A-I Milanoは、米国特許第5,721,114号並びに、欧州特許第0 469 017号及び第0 267 703号に記載のとおり、酵母菌又は大腸菌中で発現された組み換えタンパク質 (rApo A-I Milano又はrAIM)である。
本発明で使用されたApo A-I Milanoを得る方法は、当技術分野においてよく知られている。例えば、Apo A-I Milanoは、血漿から、例として、密度勾配遠心分離の後のリポタンパク質の脱脂、還元、変性、かつゲルろ過クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、フェニルセファロースなどの疎水性相互作用クロマトグラフィー、又は免疫親和性クロマトグラフィーにより分離できる。或いは、合成的に、半合成的に、又は当業者に公知の組み換えDNA技術とそれに続く当業者に知られている精製技術を用いて、製造できる(米国特許第6,107,467号; 第6,559,284号; 第6,423,830号; 第6,090,921号; 第5,834,596号; 第5,990,081号; 第6,506,879号; 第5,059,528号; 第5,876,968号及び第5,721,114号; Mulugetaらの論文、J. Chromatogr 798(1-2): 83-90 (1998);Chungらの論文、J. Lipid Res 21(3):284-91 (1980);Cheungらの論文、J. Lipid Res 28(8):913-29 (1987); Perssonらの論文、J. Chromatogr 711:97-109 (1998);並びに特許協力条約公開、国際公開第86/04920号及び第87/02062号などを参照されたい)。
該Apo A-I Milano を天然供給源から得る場合は、任意の種の任意の動物供給源から得ることができる。特定の実施態様において、該Apo A-I Milanoを哺乳動物供給源から得る。特定の実施態様において、該Apo A-I Milanoをヒト供給源から得る。本発明の特定の実施態様において、該Apo A-I Milanoは、該Apo A-I Milanoを投与される哺乳動物と同一の種に由来する。
(4.3.1 Apo A-I Milanoをコードする遺伝子の発現)
A-I Milano又はその変異体をコードするヌクレオチド配列を、適切な発現ベクター、すなわち、挿入されたタンパク質をコードする配列の転写及び翻訳のために必要な要素を含むベクター中に挿入できる。また、必要な転写及び翻訳シグナルを、未変性のA-I Milano 遺伝子、及び/又はその隣接領域より供給することができる。様々な宿主-ベクター系を使用して、タンパク質をコードする配列を発現できる。これらには、限定されないが、ウイルスで感染された哺乳動物細胞系(例えば、ワクシニアウイルス、アデノウイルスなど);ウイルスで感染された昆虫細胞系(例えば、バキュロウイルス);酵母ベクターを含有する酵母菌、或いはバクテリオファージ、DNA、プラスミドDNA、又はコスミドDNAで形質転換された細菌などの、微生物などがある。ベクターの発現要素は、その強度と特異性の点で異なる。使用された宿主-ベクター系に応じて、多くの適切な転写要素及び翻訳要素のいずれかを用いることができる。
A-I Milano又はその変異体をコードするヌクレオチド配列を、適切な発現ベクター、すなわち、挿入されたタンパク質をコードする配列の転写及び翻訳のために必要な要素を含むベクター中に挿入できる。また、必要な転写及び翻訳シグナルを、未変性のA-I Milano 遺伝子、及び/又はその隣接領域より供給することができる。様々な宿主-ベクター系を使用して、タンパク質をコードする配列を発現できる。これらには、限定されないが、ウイルスで感染された哺乳動物細胞系(例えば、ワクシニアウイルス、アデノウイルスなど);ウイルスで感染された昆虫細胞系(例えば、バキュロウイルス);酵母ベクターを含有する酵母菌、或いはバクテリオファージ、DNA、プラスミドDNA、又はコスミドDNAで形質転換された細菌などの、微生物などがある。ベクターの発現要素は、その強度と特異性の点で異なる。使用された宿主-ベクター系に応じて、多くの適切な転写要素及び翻訳要素のいずれかを用いることができる。
ベクターへのDNA断片の挿入のための、先に記載された方法のいずれかを用い、適切な転写/翻訳コントロールシグナルと該タンパク質をコードする配列からなるキメラ遺伝子を含有する、発現ベクターを構築することができる。これらの方法は、インビトロ組み換えDNAと合成技術、及びインビボ組み換え体(遺伝的組み換え)を含むことができる。A-I Milanoをコードする核酸配列の発現を、第二の核酸配列により、該A-I Milanoが該組み換えDNA分子で形質転換された宿主において発現されるように調節できる。例えば、A-I Milanoの発現を、当技術分野で知られた任意のプロモーター/エンハンサーにより制御できる。特定の実施態様において、該プロモーターは、特定のA-I Milanoをコードする遺伝子に対して異種である(すなわち、特定のA-I Milanoをコードする遺伝子の本来のプロモーターでない)。A-I Milanoをコードする遺伝子の発現を制御するために用いることができるプロモーターには、限定されないが、SV40初期プロモーター領域(Bernoist及びChambonの論文、Nature 290:304-310 (1981))、ラウス肉腫ウイルスの3'の長い末端反復に含まれたプロモーター(Yamamotoらの論文、Cell 22:787-797 (1980))、ヘルペスチミジンキナーゼプロモーター(Wagnerらの論文、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 78:1441-1445 (1981))、メタロチオネイン遺伝子の調節配列(Brinsterらの論文、Nature 296:39-42 (1982)); β-ラクタマーゼプロモーター(Villa-Kamaroffらの論文、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 75:3727-3731 (1978))、又はtatプロモーター(DeBoerらの論文、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 80:21-25 (1983))などの、原核生物の発現ベクターなどがある。
当業者は、cDNA配列、ゲノム配列、及び合成配列を、クローニングし発現できることを理解するであろう。そのような発現を達成する1つの方法は、A-I Milano遺伝子、或いはA-I Milano又はその変異体をコードする核酸を、組織培養細胞に移入させることによる。該移入させた遺伝子の発現を、その本来のプロモーターにより制御できるか、或いは外来のプロモーターにより制御できる。A-I Milanoをコードする核酸配列を含む核酸を移入することに加えて、該移入された核酸は、特定のA-I Milanoの機能部分、又は、本明細書中で開示されたA-I Milanoに対して、該特定のA-I Milanoの長さと比べて少なくとも60%の配列同一性を有するタンパク質、又は、本明細書中で開示されたA-I Milano変異体に対して、該A-I Milano変異体と比べて少なくとも60%の配列同一性を有するポリペプチドをコードすることができる。細胞への核酸の導入を、電気穿孔法、リポフェクション、リン酸カルシウム介在形質導入、又はウイルス感染のような方法により達成できる。通常、移入の方法は、細胞への選択可能マーカーの移入を含む。その後、細胞を選択下に置き、移入された遺伝子を取り込んでいて、かつ発現している細胞を単離する。
(4.3.2 アポリポタンパク質A-I Milanoの脂質複合体)
特定の実施態様において、本発明の組成物は、Apo A-I Milanoの脂質複合体を含む。いくつかの実施態様において、本発明は、AIM:リン脂質複合体の医薬製剤を提供する。脂質又はリン脂質の、Apo A-I Milanoとの複合体化により、有効性を高めることができる。通常、投与前に、該脂質又はリン脂質を、該Apo A-I Milanoと混合する。Apo A-I Milanoと脂質を、適切な割合で水溶液中に混合でき、かつ凍結乾燥サイクル又は凍結融解サイクル、界面活性剤可溶化に続く透析、顕微溶液化、超音波処理、及びホモジナイゼーションなどの、当技術分野で知られた方法により複合化できる。複合体効率を、圧力、超音波周波数、又は界面活性剤濃度を変えることなどにより、最適化できる。AIM:リン脂質複合体を製造するのに一般的に用いられる、界面活性剤の一例は、コール酸ナトリウムである。
特定の実施態様において、本発明の組成物は、Apo A-I Milanoの脂質複合体を含む。いくつかの実施態様において、本発明は、AIM:リン脂質複合体の医薬製剤を提供する。脂質又はリン脂質の、Apo A-I Milanoとの複合体化により、有効性を高めることができる。通常、投与前に、該脂質又はリン脂質を、該Apo A-I Milanoと混合する。Apo A-I Milanoと脂質を、適切な割合で水溶液中に混合でき、かつ凍結乾燥サイクル又は凍結融解サイクル、界面活性剤可溶化に続く透析、顕微溶液化、超音波処理、及びホモジナイゼーションなどの、当技術分野で知られた方法により複合化できる。複合体効率を、圧力、超音波周波数、又は界面活性剤濃度を変えることなどにより、最適化できる。AIM:リン脂質複合体を製造するのに一般的に用いられる、界面活性剤の一例は、コール酸ナトリウムである。
いくつかの場合において、該Apo A-I Milanoを単独、本質的に脂質なしで投与し、様々な形態を含む加齢黄斑変性症を治療する。他の実施態様において、AIM:脂質複合体を含む治療を、それを必要とする対象に行う。
一実施態様において、該AIM:リン脂質は、適切な医薬用希釈剤との溶液中に存在する。別の実施態様において、AIM:リン脂質複合体のフリーズドライ製剤又は凍結乾燥製剤を、投与前に、適切な医薬用希釈剤で、水和させるか、或いは再構成することができる。また別の実施態様において、該AIM:脂質複合体は、それを必要とする対象への投与前に均質の溶液になるまで融解される、凍結製剤であり得る。
一実施態様において、該AIM:リン脂質は、適切な医薬用希釈剤との溶液中に存在する。別の実施態様において、AIM:リン脂質複合体のフリーズドライ製剤又は凍結乾燥製剤を、投与前に、適切な医薬用希釈剤で、水和させるか、或いは再構成することができる。また別の実施態様において、該AIM:脂質複合体は、それを必要とする対象への投与前に均質の溶液になるまで融解される、凍結製剤であり得る。
該脂質は、当業者に知られている任意の適切な脂質であり得る。ステアリルアミン、ドデシルアミン、パルミチン酸アセチル、(1,3)-D-マンノシル-(1,3)ジグリセリド、アミノフェニルグリコシド、3-コレステリル-6'-(グリコシルチオ)ヘキシルエーテル糖脂質、N-(2,3-ジ(9-(Z)-オクタデセニルオキシ))-プロプ-1-イル-N,N,N-トリメチルアンモニウムクロライド、及び脂肪酸アミドなどの、リンを含まない脂質を用いることができる。
一実施態様において、該脂質はリン脂質である。該リン脂質を、当業者に知られている任意の供給源から入手できる。例えば、該リン脂質を、商業的供給源、天然供給源から、又は当業者に知られた合成方法又は半合成方法により入手できる(Mel'nichuk らの論文、Ukr Biokhim Zh 59(6):75-7 (1987); Mel'nichukらの論文、Ukr Biokhim Zh 59(5):66-70 (1987); Rameshらの論文、J Am Oil Chem Soc 56(5):585-7 (1979); Patel及びSparrowの論文、J. Chromatogr 150(2):542-7 (1978); Kaduceらの論文、J. Lipid Res 24(10):1398-403 (1983); Schlueterらの論文、Org. Lett 5(3):255-7 (2003); Tsujiらの論文、日本薬理学雑誌120(1):67P-69P (2002)などを参照されたい)。
該リン脂質は、当業者に知られている任意のリン脂質であり得る。例を挙げると、該リン脂質は、低分子量アルキル鎖リン脂質、ホスファチジルコリン、卵ホスファチジルコリン、大豆ホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、大豆ホスファチジルグリセロール、卵ホスファチジルグリセロール、ジステアロイルホスファチジルグリセロール、ジミリストイルホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルコリン、ジラウリルホスファチジルコリン、1-ミリストイル-2-パルミトイルホスファチジルコリン、1-パルミトイル-2-ミリストイルホスファチジルコリン、1-パルミトイル-2-ステアロイルホスファチジルコリン、1-ステアロイル-2-パルミトイルホスファチジルコリン、ジオレオイルホスファチジルコリン、1-パルミトイル-2-オレオイルホスファチジルコリン、1-オレオイル-2-パルミチルホスファチジルコリン、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン、ジラウロイルホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリセロール、ジホスファチジルグリセロール、ジミリストイルホスファチジルグリセロール、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール、ジステアロイルホスファチジルグリセロール、ジオレオイルホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ジミリストイルホスファチジン酸、ジパルミトイルホスファチジン酸、ジミリストイルホスファチジルエタノールアミン、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン、ジミリストイルホスファチジルセリン、ジパルミトイルホスファチジルセリン、脳ホスファチジルセリン、スフィンゴミエリン、スフィンゴ脂質、脳スフィンゴミエリン、ジパルミトイルスフィンゴミエリン、ジステアロイルスフィンゴミエリン、ガラクトセレブロシド、ガングリオシド、セレブロシド、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、リゾレシチン、リゾホスファチジルエタノールアミン、ケファリン、カルジオリピン、ジセチルホスフェート、ジステアロイル-ホスファチジルエタノールアミン、及びコレステロールとその誘導体であり得る。
また、該リン脂質は、先のリン脂質のいずれかの、誘導体又は類似体であり得る。特定の実施態様において、該AIM:リン脂質複合体は、2つ以上のリン脂質の組合せを含む。
また、該リン脂質は、先のリン脂質のいずれかの、誘導体又は類似体であり得る。特定の実施態様において、該AIM:リン脂質複合体は、2つ以上のリン脂質の組合せを含む。
一実施態様は、該治療はAIM:リン脂質複合体を含む。別の実施態様において、該脂質は、1-パルミトイル-2-オレオイルホスファチジルコリン("POPC")又は("1-パルミトイル-2-オレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン")などの、リン脂質であり得る。別の実施態様において、該AIM:POPCは、約1:1の重量比のAIM:POPCを含む。また別の実施態様において、該AIM:POPC複合体は医薬製剤である。該AIM:POPC複合体は、ETC-000216又はETC-216を指す(Nissenらの論文、JAMA 290:2292-2300, 2003; また、TV放送"グッドモーニングアメリカ"、2004年4月15日放送)。
Apo A-I Milanoと脂質を含む該複合体は、任意の量の、リン脂質などの脂質並びに、加齢黄斑変性症及びその様々な形態を治療するのに効果的な、任意の量のApo A-I Milano を含むことができる。特定の実施態様において、該Apo A-I Milanoは、Apo A-I Milanoとリン脂質の複合体を、約1:1 の重量比で含む。該Apo A-I Milanoは、約100:1、約10:1、約5:1、約3:1、約2:1、約1:1、約1:2、約1:3、約1:5、約1:10、又は約1:100など、他の割合のリン脂質対Apo A-I Milanoを有する複合体を含むことができる。特定の実施態様において、重量比は約1:0.5〜約1:3の間であり、一実施態様において、約1:0.8〜約1:1.2の比から、リポタンパク質粒子の最も均一な集団が製造され、かつ安定な再現可能なバッチが製造される。別の実施態様において、Apo A-I Milano対リン脂質の重量比は1:0.95である。
本発明の組成物及び方法で用いるのに適したさらなる脂質は、当業者によく知られてている。また、さまざまな公知の出典に引用されており、例を挙げると、"McCutcheonの界面活性剤及び乳化剤"、及び" McCutcheonの機能材料"、Allured Publishing社、Ridgewood、ニュージャージー州などがあり、その両方は、引用により、本明細書中に組み込まれるものとする。特定の実施態様において、該脂質は、37℃、35℃、又は32℃において液晶である。別の実施態様において、該脂質は、37℃において液晶である。
特定の実施態様において、該治療は、加齢黄斑変性症又は関連眼障害の治療の必要な哺乳動物において、それを治療するのに十分な濃度のETC-216を含む。特定の実施態様において、ETC-216の該濃度は、約2.5/kg〜約50 mg/kgである。他の実施態様において、該ETC-216濃度は、約10 mg/kg〜約20 mg/kgである。別の実施態様において、ETC-216の該濃度は、約13 mg/kg〜約16 mg/kgである。ETC-216の該濃度を、当業者に知られている任意の適切な方法により決定できる。特定の実施態様において、該ETC-216濃度を、サイズ排除高速液体クロマトグラフィー(SE-HPLC)により決定できる。
特定の実施態様において、該医薬組成物は、ETC-216を用いて医薬として適切な製剤を製造するのに十分な量のスクロースを含む。特定の実施態様において、該医薬製剤は、約0.5%〜約20%のスクロースを含む。特定の実施態様において、該医薬製剤は、約3%〜約12%のスクロースを含む。他の実施態様において、該医薬製剤は、約5%〜約7%のスクロースを含む。他の実施態様において、該医薬製剤は、約6.0%〜約6.4%のスクロースを含む。別の実施態様において、該医薬製剤は約6.2%のスクロースを含む。
特定の実施態様において、該医薬組成物は、ETC-216の医薬として適切な製剤を製造するのに十分な量のマンニトールを含む。いくつかの実施態様において、該医薬製剤は、約0.01%〜約5%のマンニトールを含む。他の実施態様において、該医薬製剤は、約0.1%〜約3%のマンニトールを含む。特定の実施態様において、該医薬製剤は、約0.5%〜約2%のマンニトールを含む。他の実施態様において、該医薬製剤は、約0.7%〜約1%のマンニトールを含む。別の実施態様において、該医薬製剤は約0.8%のマンニトールを含む。
特定の実施態様において、該医薬製剤は、Apo A-I Milano又はAIM:脂質複合体の、医薬として適切な製剤を製造するのに十分な量の緩衝液を含む。いくつかの実施態様において、該医薬組成物はリン酸緩衝液を含む。特定の実施態様において、該緩衝液濃度は約3 mM〜約25 mMである。他の実施態様において、該緩衝液濃度は約5 mM〜約20 mMである。別の実施態様において、該緩衝液濃度は約8 mM〜約15 mMである。
特定の実施態様において、適切な緩衝液を加え、該医薬製剤のpHを、対象への投与に適切な範囲に調整する。特定の実施態様において、該医薬製剤は約6.8〜約7.8のpHを有する。いくつかの実施態様において、該医薬製剤は約7.0〜約7.8のpHを有する。他の実施態様において、該医薬製剤は約7.2〜約7.5のpHを有する。好ましい実施態様において、該医薬製剤は約7.4のpHを有する。
(4.3.3 アポリポタンパク質A-I Milanoの脂質複合体の製造)
該AIM:脂質複合体を、当業者に知られている任意の方法により製造できる。いくつかの場合において、該脂質とApo A-I Milanoを投与前に混合する。脂質は、液体、又はApo A-I Milanoとの複合体の製造に適切な任意の他の形態であり得る。
AIM:脂質複合体を、当技術分野においてよく知られている方法を用いて、限定はされないが、媒体、リポソーム、又はプロテオリポソームなど、様々な形態で製造できる。
該AIM:脂質複合体を、当業者に知られている任意の方法により製造できる。いくつかの場合において、該脂質とApo A-I Milanoを投与前に混合する。脂質は、液体、又はApo A-I Milanoとの複合体の製造に適切な任意の他の形態であり得る。
AIM:脂質複合体を、当技術分野においてよく知られている方法を用いて、限定はされないが、媒体、リポソーム、又はプロテオリポソームなど、様々な形態で製造できる。
特定の実施態様において、Apo A-I Milanoを予め形成された脂質小胞と組合せ、AIM:脂質複合体の自然形成をもたらすことができる。別の実施態様において、該Apo A-I Milano を、界面活性剤透析法により製造できる。例えば、A-I Milanoと脂質とコール酸塩などの界面活性剤の混合物を透析し、該界面活性剤を除去でき、かつ再構成し、該脂質複合体を製造できる(Jonasらの論文、Methods Enzymol 128, 553-82 (1986)などを参照されたい)。別の実施態様において、該脂質複合体を、共凍結乾燥により製造できる(米国特許第6,004,925号、第6,037,323号、第6,046,166号、第6,287,590号、及び第6,455,088号などを参照されたい)。AIM:脂質複合体を製造する他の方法は、当業者に明らかである。
別の実施態様において、該脂質複合体をホモジナイゼーションにより製造できる。一実施態様において、該AIM:脂質複合体を、最初に組み換えApo A-I Milanoを注射用水で溶液中15 mg/mlの濃度まで希釈することにより、製造する。その後、リン酸ナトリウムを9〜15 mMの最終濃度まで加え、該pHを約7.0と約7.8の間に調整する。次に、マンニトールを約0.8%〜約1%(w/v)の濃度まで加え、POPCを加え、約1:0.95(タンパク質重量/脂質重量)の混合物にする。該温度を37℃〜43℃の間に維持しながら、該混合物を、オーバーヘッドプロペラとULTRA TURRAX分注装置を用いて、5000 rpmで約20分間撹拌する。該温度を、直列型熱交換器(Avestin社)で32℃〜43℃の間に維持しながら、該原料容器を100〜300 rpmで連続的に撹拌する。最初の30分間のホモジナイゼーションを50MPa (7250 psi)において行い、その後、ゲル透過クロマトグラフィーによる中間検査により、タンパク質標準品間で>70%の%AUCが示されるまで、該圧力を80〜120 MPa (11600〜17400 psi)に維持する。
(4.3.4 ETC-216の医薬組成物)
ETC-216の医薬組成物は、加齢黄斑変性症又は関連状態の治療に適した、Apo A-I Milano:脂質複合体を含む。
一実施態様において、Apo A-I Milano:脂質複合体の医薬組成物は、医薬として許容し得る担体又は媒体を含む。スクロース-マンニトール、生理食塩水、グルコース、トレハロース、スクロース、無菌水、緩衝水、0.45%食塩水(生理食塩水の半分)、及び0.3%グリシン溶液などの、多くの医薬として許容し得る担体又は媒体を使用でき、さらにアルブミンなど、安定性の増大のために糖タンパク質を含むことができる。これらの製剤は、従来の公知の滅菌技術により滅菌できる。該結果として得られた水溶液を、使用するために包装したり、或いは無菌条件下でろ過し、かつ凍結乾燥(フリーズドライ)することができる。その後、該凍結乾燥製剤を、投与前に、無菌水溶液と組み合わせることができる。
ETC-216の医薬組成物は、加齢黄斑変性症又は関連状態の治療に適した、Apo A-I Milano:脂質複合体を含む。
一実施態様において、Apo A-I Milano:脂質複合体の医薬組成物は、医薬として許容し得る担体又は媒体を含む。スクロース-マンニトール、生理食塩水、グルコース、トレハロース、スクロース、無菌水、緩衝水、0.45%食塩水(生理食塩水の半分)、及び0.3%グリシン溶液などの、多くの医薬として許容し得る担体又は媒体を使用でき、さらにアルブミンなど、安定性の増大のために糖タンパク質を含むことができる。これらの製剤は、従来の公知の滅菌技術により滅菌できる。該結果として得られた水溶液を、使用するために包装したり、或いは無菌条件下でろ過し、かつ凍結乾燥(フリーズドライ)することができる。その後、該凍結乾燥製剤を、投与前に、無菌水溶液と組み合わせることができる。
該ETC-216を含む医薬製剤は、塩の形態であり得る。例えば、タンパク質は、酸性及び/又は塩基性の、末端及び/又は側鎖を含むことができるので、該ETC-216は、遊離酸又は遊離塩基のいずれかの形態として、或いは医薬として許容し得る塩として含有する医薬製剤中にあり得る。該ETC-216と医薬として許容し得る塩を形成できる適切な酸には、例として、塩酸、臭化水素酸、過塩素酸、硝酸、チオシアン酸、硫酸、リン酸などの無機酸;及びギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、アントラニル酸、桂皮酸、ナフタレンスルホン酸、スルファニル酸などの有機酸などがある。Apo A-I Milanoと塩を形成することができる適切な塩基には、例として、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カリウムなどの無機塩基;及びモノアルキルアミン、ジアルキルアミン、及びトリアルキルアミン(例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、メチルアミン、ジメチルアミンなど)などの有機塩基;及び任意に置換されたエタノールアミン類(例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミンなど)などを含むことができる。
別の実施態様において、該医薬製剤を、限定されないが、無菌ピロゲンフリー水、生理食塩水、又はブドウ糖などの適切な媒体との、使用前の再構成用に、粉末形態又は凍結乾燥形態で提供できる。そのために、該ETC-216を凍結乾燥できる。別の実施態様において、該医薬製剤を、単位剤形で提供し、使用前に再構成することができる。
持続性送達のために、該医薬製剤を、インプラントによる投与用に;例として、皮下注射、皮内注射、眼内注射、眼周囲注射、又は筋肉内注射のために、デポ製剤として提供できる。従って、例として、ETC-216の組成物を、適切なポリマー材料又は疎水性材料(許容し得る油中の乳剤としてなど)、又はイオン交換樹脂を用いて;或いは該ETC-216の難溶性塩の形態など、難溶性誘導体として、製剤することができる。
持続性送達のために、該医薬製剤を、インプラントによる投与用に;例として、皮下注射、皮内注射、眼内注射、眼周囲注射、又は筋肉内注射のために、デポ製剤として提供できる。従って、例として、ETC-216の組成物を、適切なポリマー材料又は疎水性材料(許容し得る油中の乳剤としてなど)、又はイオン交換樹脂を用いて;或いは該ETC-216の難溶性塩の形態など、難溶性誘導体として、製剤することができる。
眼組織を標的にすることを、様々な方法のうちのいずれか1つで達成できる。1つの手段は、眼の房水又は硝子体液中への注射である。RPE又はブルッフ膜の近くへ該ETC-216を直接注射することにより、該複合体を、ARMDのいくつかの形態に標的させることが提供される。一実施態様において、該複合体を、眼内持続性送達(Bausch and Lomb社による、Vitrasert(商標)又はEnvision(商標)など)を介して投与できる。別の実施態様において、該化合物を、後部テノン嚢下眼周囲注射により、送達する。
特定の実施態様において、該ETC-216の該医薬製剤は、単位用量包装である。当業者に知られているとおり、単位用量包装は、対象に1回用量の薬剤の送達を提供する。本発明の組成物及び方法は、包装当たり1050 mgのApo A-I Milanoタンパク質などを含む、単位用量包装の医薬製剤を提供する。例えば、1050 mgのApo A-I Milanoタンパク質は、70 kgの対象に15 mg/kgのApo A-I Milanoを投与する量である。該単位は、例として、無菌単回使用バイアル、無菌充填済み注射器、無菌充填済み袋(すなわち、ピギーバック)などであり得る。
他の実施態様において、該医薬製剤は、使用単位包装である。当業者に知られているとおり、使用単位包装は、便利な処方規模の、医療従事者による直接配布のためにラベル表示された、患者がすぐに使える単位である。使用単位包装は、既定の指示のために、典型的な投与間隔及び投与期間に必要な量の医薬製剤を含む。本発明の組成物及び方法は、普通の大きさの成人男女を、例として、15 mg/kgのApo A-I Milanoタンパク質で、静脈内に週1回5週間治療するの十分な量のETC-216を含む、使用単位包装の医薬製剤を提供する。従って、使用単位包装は、(バイアル又は充填済み注射器中で利用可能な)該ETC-216の5回分を含むことができる。一実施態様において、該使用単位包装は、普通の大きさの成人男女を、15 mg/kg、30 mg/kg、又は45 mg/kgのApo A-I Milanoの用量で、週1回5週間治療するのに十分な量の該ETC-216を含む、医薬製剤を含む。当業者にとって、本明細書中に記載された用量は、対象の体重に基づいていることは明らかである。
該ETC-216を含む医薬組成物は、対象に対して安全な投与を可能にするため、適切なpH、浸透圧、張性、純度、かつ無菌でなくてならない。
ETC-216の該医薬製剤は、2005年6月30日に公開された米国特許出願公開第20050142180号、2004年2月26日に公開された米国特許出願公開第20040038891号、及び2003年6月12日に公開された米国特許出願公開第20030109442号に記載されており、それらは、その全体が、引用により本明細書中に取り込まれるものとする。
ETC-216の該医薬製剤は、2005年6月30日に公開された米国特許出願公開第20050142180号、2004年2月26日に公開された米国特許出願公開第20040038891号、及び2003年6月12日に公開された米国特許出願公開第20030109442号に記載されており、それらは、その全体が、引用により本明細書中に取り込まれるものとする。
(4.3.5 加齢黄斑変性症(ARMD)を治療するためのETC-216の使用)
本発明が包含するETC-216の用量は、本明細書中に記載されている。加齢黄斑変性症の治療に有用な用量は、約50 mg/kgのまでの用量で、該ETC-216をその必要がある対象に静脈内投与することを含む。特定の実施態様において、該組成物及び方法は、対象の体重の約1 mg/kg〜約50 mg/kgの用量で、該ETC-216を投与することを含む。特定の実施態様において、該組成物及び方法は、約10 mg/kg〜約50 mg/kgの用量で、該ETC-216の静脈内投与を含む。他の実施態様において、該組成物及び方法は、約0.5〜約2.5 mg/kgの用量で、ETC-216を眼内投与することを含む。他の実施態様において、該組成物及び方法は、約15 mg/kgの用量で、該ETC-216の医薬製剤を静脈内投与することを含む。別の実施態様において、該組成物及び方法は、約30 mg/kgの用量で、該ETC-216を投与することを含む。また別の実施態様において、該組成物と方法は、約45 mg/kgの用量で、該ETC-216を投与することを含む。また、該組成物及び方法は、加齢黄斑変性症又は関連障害の治療のために、15 mg/kg又は30 mg/kgの用量の、単独又は45 mg/kgの用量と組み合わせての、使用を含む。
本発明が包含するETC-216の用量は、本明細書中に記載されている。加齢黄斑変性症の治療に有用な用量は、約50 mg/kgのまでの用量で、該ETC-216をその必要がある対象に静脈内投与することを含む。特定の実施態様において、該組成物及び方法は、対象の体重の約1 mg/kg〜約50 mg/kgの用量で、該ETC-216を投与することを含む。特定の実施態様において、該組成物及び方法は、約10 mg/kg〜約50 mg/kgの用量で、該ETC-216の静脈内投与を含む。他の実施態様において、該組成物及び方法は、約0.5〜約2.5 mg/kgの用量で、ETC-216を眼内投与することを含む。他の実施態様において、該組成物及び方法は、約15 mg/kgの用量で、該ETC-216の医薬製剤を静脈内投与することを含む。別の実施態様において、該組成物及び方法は、約30 mg/kgの用量で、該ETC-216を投与することを含む。また別の実施態様において、該組成物と方法は、約45 mg/kgの用量で、該ETC-216を投与することを含む。また、該組成物及び方法は、加齢黄斑変性症又は関連障害の治療のために、15 mg/kg又は30 mg/kgの用量の、単独又は45 mg/kgの用量と組み合わせての、使用を含む。
当業者にとって当然のことながら、本発明によるETC-216の実際の用量は、投与経路、身長、体重、年齢、該対象の病気の重症度、合併病状の存在などにより変えることができる。例として、腎機能又は肝機能に障害のある高齢の対象を、該治療の一環として、約1 mg/kgの低い範囲の用量(0.8 mg/kg又は0.9 mg/kgなど)で、該ETC-216を投与することにより治療できる。良好な腎機能及び肝機能を有し肥満体である、深刻な循環器疾患又は関連障害を有する対象を、該治療の一環として、例えば、約45 mg/kgの高い範囲の用量(50 mg/kg、48 mg/kg、45 mg/kg など)で、該ETC-216を投与することにより治療できる。これらの用量から、許容し得るリスク対ベネフィットプロファイルを有する効果的な用量を含む、血中濃度の範囲が達成される。
ETC-216の用量を、治療期間中変えることができる。例として、対象に、45 mg/kgの用量で週1回3週間、その後、15 mg/kgの用量で、4ヶ月に1度又は1年に1度、対象の生涯にわたって、該ETC-216の該医薬製剤を静脈内に投与し、治療できる。 そのような断続的な用量を投与し、ブルッフ膜中のドルーゼンの大きさ及び数の減少を維持できる。該ドルーゼンの脂質量の減少を維持するために、該対象の生涯にわたる断続的に投与することは、本発明の範囲内である。
特定の実施態様において、該対象に、単回高用量(50 mg/kg又は45 mg/kg)で、該ETC-216を静脈内投与する。他の実施態様において、該対象に、1回以上の高用量、続いて1回以上の同一かより低い用量(約1 mg/kg、約5 mg/kg、約10 mg/kg、約15 mg/kg、約45 mg/kg、又は約50 mg/kgなど)で、該ETC-216を投与する。さらに、1回以上の低用量(約1 mg/kg、約5 mg/kg、約10 mg/kg、又は約15 mg/kgなど)、続いて1回以上の同一かより高い用量(約1 mg/kg、約5 mg/kg、約10 mg/kg、約15 mg/kg、約45 mg/kg、又は約50 mg/kgなど)で、該ETC-216をの投与することを含む、反対の用法を用いることができる。黄斑変性症(湿潤型など)のより進行した段階には、特定の実施態様における高用量を最初に送達する。
特定の実施態様において、該ETC-216を、静脈内注入として投与する。特定の実施態様において、該組成物及び方法は、静脈内プッシュ注入として投与することを含む。特定の実施態様において、該ETC-216を、例えば2〜5分間など、5分間までなどの短時間の間に、静脈内プッシュ注入により静脈内投与する。特定の実施態様において、該ETC-216の投与は、連続的な静脈内注入を含む。特定の実施態様において、ETC-216を、約1時間〜約3時間、好ましくは約30分間〜約120分間などの時間にわたって、連続的静脈内注入により投与する。連続的静脈内注入を、注入ポンプ又は注入装置を援用して投与できる。特定の実施態様において、該ETC-216の投与は、連続的静脈内注入と静脈内プッシュ注入("ボーラス用量")の組合せであり得る。該ボーラス用量を、連続的注入前、連続的注入後、又は連続的注入中に投与できる。
該組成物及び方法は、該用法のApoMilano成分を静脈内注入することを提供する。注入のために、任意の適切な血管を用いることができ、例として、腕の肘前のくぼみ、又は胸の大静脈への中心線における血管などの末梢血管がある。特定の実施態様において、該医薬製剤を、対象の肘前のくぼみにおける、橈側皮血管又は肘正中皮血管へ注入する。
(4.3.6 ETC-216の投与の時期)
特定の実施態様において、加齢黄斑変性症又は関連状態の治療方法は、その必要のある対象に、ほぼ毎週、ほぼ隔週、ほぼ5日おき、ほぼ6日おき、ほぼ7日おき、ほぼ8〜10日おき、又はほぼ11〜14日おきに、該ETC-216を投与することを含む。一実施態様において、該ETC-216をほぼ7日おきに投与できる。特定の実施態様において、該ETC-216の投与は、6ヶ月ごと又は毎年の単発投与であり得る。特定の実施態様において、約1週間、約2週間、約3週間、約4週間、約5週間、約6週間、約7〜12週間、約13〜24週間、又は約25〜52週間、投与を継続できる。特定の実施態様において、ほぼ7日ごと約5週間、該ETC-216を投与する。特定の実施態様において、例えば、約5週間の後、断続的に投与することができる。例として、対象に、週に1回約5週間、その後、翌年を通じて約3回〜約4回投与することにより治療できる。特定の実施態様において、該対象に、本明細書中に記載された医薬組成物を断続的に投与し、ブルッフ膜におけるドルーゼンの、大きさ及び数の減少を維持できる。例として、該ETC-216を、約15 mg/kgの用量でほぼ10日ごとに約7週間、その後、例として、約26週間後又は約52週間後に、投与することができる。
特定の実施態様において、加齢黄斑変性症又は関連状態の治療方法は、その必要のある対象に、ほぼ毎週、ほぼ隔週、ほぼ5日おき、ほぼ6日おき、ほぼ7日おき、ほぼ8〜10日おき、又はほぼ11〜14日おきに、該ETC-216を投与することを含む。一実施態様において、該ETC-216をほぼ7日おきに投与できる。特定の実施態様において、該ETC-216の投与は、6ヶ月ごと又は毎年の単発投与であり得る。特定の実施態様において、約1週間、約2週間、約3週間、約4週間、約5週間、約6週間、約7〜12週間、約13〜24週間、又は約25〜52週間、投与を継続できる。特定の実施態様において、ほぼ7日ごと約5週間、該ETC-216を投与する。特定の実施態様において、例えば、約5週間の後、断続的に投与することができる。例として、対象に、週に1回約5週間、その後、翌年を通じて約3回〜約4回投与することにより治療できる。特定の実施態様において、該対象に、本明細書中に記載された医薬組成物を断続的に投与し、ブルッフ膜におけるドルーゼンの、大きさ及び数の減少を維持できる。例として、該ETC-216を、約15 mg/kgの用量でほぼ10日ごとに約7週間、その後、例として、約26週間後又は約52週間後に、投与することができる。
(4.4 該治療により治療されるべき、患者及び疾患)
本発明は、加齢黄斑変性症、又は関連障害又は形態(湿潤型、乾燥型、初期、後期)を治療するために、新規の組成物及び方法を提供する。
本発明は、加齢黄斑変性症、又は関連障害又は形態(湿潤型、乾燥型、初期、後期)を治療するために、新規の組成物及び方法を提供する。
いくつかの実施態様において、本発明の該組成物及び方法は、加齢黄斑変性症又は関連障害の、兆候又は症状を有する対象における、その治療のためのものである。加齢黄斑変性症(ARMD)は、視覚障害の存在、及び散瞳検査における特徴的な所見に基づく臨床診断である。乾燥型ARMD患者において、ドルーゼンが散瞳検査で視認できる。そのような患者において、円形又は楕円形の斑点の、網膜の地図状萎縮が、脱色素の範囲として明らかになり得て、色素沈着の増加をRPE色素モデルで見ることができる。湿潤型ARMD 患者において、散瞳検査から、網膜下液、出血、及び脂質滲出液を明らかにすることができる。そのような患者において、新血管形成が、該黄斑部分おいて灰色の変色として現れる。疫学、病因/危険因子、臨床所見、診断、治療、及び予防など、加齢黄斑変性症(ARMD)のさらなる情報は、Jorge G. Arroyoの"加齢黄斑変性症I及びII" UpToDate (オンラインサービス) (最終更新2005年9月19日)に含まれており、それは、引用により、本明細書中に組み込まれるものとする。
RPEと網膜の虚血に関しては、2つの考えられる説明がある。1つは、ブルッフ膜を介する透水係数の減少であり、もう1つは、脈絡膜血流の低下である。通常、脈絡膜血流は、年齢とともに減少し、ARMD患者においては、さらに深刻に減少する。脈絡膜血流の悪化程度は、より重度のARMDと関連がある(Spraulらの論文、Invest Ophthalmol Vis Sci, 39(11):2201-2202, 1998; Grunwaldらの論文、Invest Ophthalmol Vis Sci, 46(3):1033-1038, 2005; Ciullaらの論文、Br J Ophthalmol. 86(2):209-213, 2002)。また、脈絡膜動脈硬化の組織学的証拠がある(Curcioらの論文、Invest Ophthalmol Vis Sci, 42:265, 2001)。Apo A-I Milano が働いて、動脈硬化の全般的な減少を促進するのであれば、脈絡膜動脈硬化が軽減し、脈絡膜血流が改善されることが期待できることが、理論の中にとらわれずに提案された。脈絡膜血流の改善により、順に、RPEと網膜の虚血が軽減され、従って、ARMDを改善するのに役立つことができる。
一実施態様において、本発明の組成物及び方法は、ARMDを発症するリスクがある対象において、加齢黄斑変性症又は関連障害を治療することを提供する。多数の考えられる危険因子が同定されており、そのうち、年齢、喫煙歴、及び家族歴は、明らかにARMDのリスクを上昇させると思われる、最も強力な因子の一部である。さらなる危険因子は、先に参照のとおり、Jorge G. Arroyoの"加齢黄斑変性症I及びII" UpToDate (オンラインサービス)に記載されている。
(5. 実施例)
本発明は、下記の限定されない実施例を参照することにより、さらに理解されるであろう。
本発明は、下記の限定されない実施例を参照することにより、さらに理解されるであろう。
(5.1.実施例1:ETC-216の製剤)
ETC-216は、1対0.9の重量比の、組み換えアポリポタンパク質A-I Milano/1 パルミトイル-2-オレオイルホスファチジルコリン複合体である。ETC-216の原液は、スクロースマンニトール緩衝液中、14.5 mg タンパク質/mlを含む。
ETC-216は、1対0.9の重量比の、組み換えアポリポタンパク質A-I Milano/1 パルミトイル-2-オレオイルホスファチジルコリン複合体である。ETC-216の原液は、スクロースマンニトール緩衝液中、14.5 mg タンパク質/mlを含む。
(5.2.実施例2:Apo A-I Milano突然変異保因者における、ARMDの発症に対するApo A-I Milano突然変異の効果の比較研究)
この研究の目的は、Apo A-I Milano突然変異保因者における、ARMDの発症に対するApo A-I Milano突然変異の効果を決定することであった。
該研究を、Limon sul Garda、イタリアで行った。実験群を、Apo A-I Milano突然変異を有する家系から作り、>50歳の7人で構成した。コントロール群は、>50歳の24人の群であった。両群とも、喫煙者及び非喫煙者で構成された。
この研究の目的は、Apo A-I Milano突然変異保因者における、ARMDの発症に対するApo A-I Milano突然変異の効果を決定することであった。
該研究を、Limon sul Garda、イタリアで行った。実験群を、Apo A-I Milano突然変異を有する家系から作り、>50歳の7人で構成した。コントロール群は、>50歳の24人の群であった。両群とも、喫煙者及び非喫煙者で構成された。
ARMDの発症を示唆するために測定されたパラメータは、>63ミクロンのドルーゼン、色素沈着増加のある任意の大きさのドルーゼン、及び色素沈着低下のある任意の大きさのドルーゼンであった。
該結果を、表1及び表2に示す。
該結果を、表1及び表2に示す。
本研究から、該Apo A-I Milano突然変異保因者は、より少ないドルーゼン、より少ない>63ミクロンのドルーゼン、及びより少ない>125ミクロンのドルーゼンを有することが示された。該RPEの色素増加及び色素低下は、実験群において、有意に明らかではない。全体としては、該Apo A-I Milano突然変異保因者は、コントロール群と比べると、より少数のARMDを示した。
本発明の様々な実施態様を記載している。説明及び実施例は、本発明を例証することを目的とし、限定するものでない。実際、本発明の精神、又は下記に記載の添付請求項の範囲から離れることなく、記載された本発明の実施態様に改良を行うことができることは、当業者には明らかである。本明細書中で引用された全ての文献は、その全体が、引用により本明細書中に組み込まれるものとする。
Claims (28)
- 加齢黄斑変性症の治療が必要な対象における、その治療用又は予防用薬剤の製造のための、アポリポタンパク質A-I Milano (Apo A-I Milano又はAIM)又はその変異体の使用。
- 該Apo A-I Milano又はその変異体が、タンパク質脂質複合体として投与するために適合されている、請求項1記載の使用。
- 前記複合体が、約1 mg/kg〜約50 mg/kgの用量で静脈内投与するのために適合されている、請求項2記載の使用。
- 前記複合体が、約0.1〜約3 mg/kgの用量で眼内投与するために適合されている、請求項2記載の使用。
- 前記複合体が、約10 mg/kg〜約45 mg/kgの用量で投与するために適合されている、請求項2記載の使用。
- 前記複合体が、約15 mg/kg〜約45 mg/kgの用量で投与するために適合されている、請求項2記載の使用。
- 前記複合体が、約10 mg/kgの用量で投与するために適合されている、請求項2記載の使用。
- 前記複合体が、約15 mg/kgの用量で投与するために適合されている、請求項2記載の使用。
- 前記複合体が、約45 mg/kgの用量で投与するために適合されている、請求項2記載の使用。
- 前記複合体が、約30 mg/kgの用量で投与するために適合されている、請求項2記載の使用。
- 前記タンパク質脂質複合体が、Apo A-I Milano: 1-パルミトイル-2-オレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン複合体 (Apo A-IM: POPC複合体)である、請求項2〜10のいずれか1項記載の使用。
- 前記加齢黄斑変性症が、非滲出型加齢黄斑変性症、又は乾燥型加齢黄斑変性症である、請求項1〜11のいずれか1項記載の使用。
- 前記加齢黄斑変性症が、滲出型加齢黄斑変性症、又は湿潤型加齢黄斑変性症である、請求項1〜11のいずれか1項記載の使用。
- 前記Apo A-I Milanoが組み換えApoである、請求項1〜13のいずれか1項記載の使用。
- 前記脂質が、リン脂質、コレステロール、トリグリセリド、又はコレステロールエステルである、請求項2〜14のいずれか1項記載の使用。
- 前記脂質がリン脂質である、請求項15記載の方法。
- 前記リン脂質が、下記からなる群から選択される請求項16記載の使用:ホスファチジルコリン、卵ホスファチジルコリン、大豆ホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジミリストイルホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルコリン、ジラウリルホスファチジルコリン、1ミリストイル2パルミトイルホスファチジルコリン、1パルミトイル2ミリストイルホスファチジルコリン、1パルミトイル2ステアロイルホスファチジルコリン、1ステアロイル2パルミトイルホスファチジルコリン、ジオレオイルホスファチジルコリン、1-パルミトイル-2-オレオイルホスファチジルコリン, 1-オレオイル-2-パルミチルホスファチジルコリン、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン、ジラウロイルホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリセロール、 ジホスファチジルグリセロール、ジミリストイルホスファチジルグリセロール、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール、ジステアロイルホスファチジルグリセロール、ジオレオイルホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ジミリストイルホスファチジン酸、ジパルミトイルホスファチジン酸、 ジミリストイルホスファチジルエタノールアミン、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン、ジミリストイルホスファチジルセリン、ジパルミトイルホスファチジルセリン、脳ホスファチジルセリン、スフィンゴミエリン、脳スフィンゴミエリン、ジパルミトイルスフィンゴミエリン、及びジステアロイルスフィンゴミエリン。
- 前記リン脂質が1-パルミトイル-2-オレオイルホスファチジルコリン(POPC)である、請求項17記載の使用。
- 前記Apo A-I MilanoとPOPCが、約1:0.8〜約1:1.0の重量比で該複合体に存在している、請求項11記載の使用。
- 前記Apo A-I MilanoとPOPCが、約1:0.9の重量比で該複合体に存在している、請求項19記載の使用。
- 前記複合体が、医薬製剤として投与するために適合されている、請求項20記載の使用。
- 前記医薬製剤が、スクロース及びマンニトールを含む緩衝液を含み、かつ前記Apo A-I Milanoが、緩衝液ml当たり約12 mg〜約18 mgの濃度である組み換えApo A-I Milanoである、請求項21記載の使用。
- 前記組み換えApo A-I Milanoの濃度が、緩衝液ml当たり14.5 mgである、請求項22記載の使用。
- 前記医薬製剤が、グルコース及びリン酸ナトリウムを含む水性緩衝液を含み、かつ前記緩衝液が約7.0〜7.8のpHを有する、請求項23記載の使用。
- 前記緩衝液が、2%グルコース及び4 mMのリン酸ナトリウムの溶液であり、かつ前記pHが約7.4である、請求項24記載の使用。
- 前記医薬製剤が無菌液状医薬製剤である、請求項21〜25のいずれか1項記載の使用。
- Apo A-I Milano: 1-パルミトイル-2-オレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン複合体(Apo A-IM: POPC複合体)を含む、対象における加齢黄斑変性症の治療用又は予防用医薬組成物。
- 前記Apo A-I Milano が、対象において加齢黄斑変性症を治療するように、コレステロールの逆輸送を促進するのに十分な量で用いられる、対象における加齢黄斑変性症の治療用又は予防用薬剤の製造のための、アポリポタンパク質A-I Milano又はその変異体の使用。
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Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013540106A (ja) * | 2010-08-30 | 2013-10-31 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | テトラネクチン−アポリポタンパク質a−i、それを含有する脂質粒子及びその使用 |
KR101424217B1 (ko) | 2011-05-18 | 2014-08-13 | 다이아텍코리아 주식회사 | 노년 황반변성의 진단, 치료 및 예방용 조성물 및 노년 황반변성에 대한 정보를 얻기 위한 방법 |
WO2017222042A1 (ja) * | 2016-06-24 | 2017-12-28 | 国立大学法人京都大学 | 眼用医薬組成物 |
JP2018527397A (ja) * | 2015-09-21 | 2018-09-20 | テバ・ファーマシューティカルズ・インターナショナル・ゲーエムベーハーTeva Pharmaceuticals International GmbH | 徐放性オランザピン製剤 |
US11813359B2 (en) | 2017-03-20 | 2023-11-14 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Sustained release olanzapine formulations |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2279730B1 (es) * | 2006-02-14 | 2008-08-01 | Italfarmaco, S.A. | Uso de derivados del acido sulfonico en el tratamiento de enfermedades vasoproliferativas oculares. |
MX2012005973A (es) * | 2009-12-04 | 2012-06-25 | Euclid Systems Corp | Composicion y metodos para la prevencion y tratamiento de degeneracion macular, retinopatia diabetica, y edema macular diabetico. |
AU2011274238B2 (en) | 2010-06-30 | 2013-09-26 | Csl Limited | A reconstituted high density lipoprotein formulation and production method thereof |
MX2014001920A (es) | 2011-08-25 | 2014-04-14 | Hoffmann La Roche | Proteina de fusion acortada de tetranectina-apolipoproteina a-i, una particula lipidica que la contiene, y usos de la misma. |
US9125943B2 (en) * | 2012-11-02 | 2015-09-08 | Csl Limited | Reconstituted HDL formulation |
EP3554531A1 (en) * | 2017-01-24 | 2019-10-23 | MacRegen, Inc. | Treatment of age-related degeneration and other eye diseases with apolipoprotein mimetics |
US10426817B2 (en) * | 2017-01-24 | 2019-10-01 | Macregen, Inc. | Treatment of age-related macular degeneration and other eye diseases with apolipoprotein mimetics |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE9103701D0 (sv) * | 1991-12-13 | 1991-12-13 | Kabi Pharmacia Ab | Apolipoprotein |
SE9203753D0 (sv) * | 1992-12-11 | 1992-12-11 | Kabi Pharmacia Ab | Expression system for producing apolipoprotein ai-m |
US5824685A (en) * | 1995-02-01 | 1998-10-20 | The Johns Hopkins University School Of Medicine | Method of preventing proliferation of retinal pigment epithelium by retinoic acid receptor agonists |
JP3257391B2 (ja) * | 1996-03-18 | 2002-02-18 | 東洋インキ製造株式会社 | インクジェット記録液 |
SE9603304D0 (sv) * | 1996-09-11 | 1996-09-11 | Pharmacia & Upjohn Ab | Process for purifying a compound |
US6046166A (en) * | 1997-09-29 | 2000-04-04 | Jean-Louis Dasseux | Apolipoprotein A-I agonists and their use to treat dyslipidemic disorders |
US6037323A (en) * | 1997-09-29 | 2000-03-14 | Jean-Louis Dasseux | Apolipoprotein A-I agonists and their use to treat dyslipidemic disorders |
US6004925A (en) * | 1997-09-29 | 1999-12-21 | J. L. Dasseux | Apolipoprotein A-I agonists and their use to treat dyslipidemic disorders |
US6287590B1 (en) * | 1997-10-02 | 2001-09-11 | Esperion Therapeutics, Inc. | Peptide/lipid complex formation by co-lyophilization |
DE10141018A1 (de) * | 2001-08-22 | 2003-03-13 | Eth Zuerich Eidgenoessische Te | Verwendung von negativ geladenen Phospholipiden, sowie Zusammensetzungen umfassend Phospholipide zur Behandlung des Auges |
JP2005504085A (ja) * | 2001-09-28 | 2005-02-10 | エスペリオン セラピューティクス,インコーポレイテッド | 薬剤の局所投与による再狭窄の予防および治療 |
US7470659B2 (en) * | 2001-12-07 | 2008-12-30 | The Regents Of The University Of California | Methods to increase reverse cholesterol transport in the retinal pigment epithelium (RPE) and Bruch's membrane (BM) |
BR0310100A (pt) * | 2002-05-17 | 2007-04-27 | Esperion Therapeutics Inc | métodos para tratar, prevenir ou reduzir a lesão de reperfusão isquêmica em um tecido ou órgão, e para prevenir ou tratar de uma condição associada com a privação de oxigênio, seguida por suprimento de oxigênio aumentado a um tecido ou órgão em necessidade disto |
PE20050438A1 (es) * | 2003-10-20 | 2005-06-14 | Esperion Therapeutics Inc | Formulas farmaceuticas, metodos y regimenes de dosificacion para el tratamiento y la prevencion de sindromes coronarios agudos |
US7427662B2 (en) * | 2005-02-01 | 2008-09-23 | Baord Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College | Inhibition of angiogenesis and destruction of angiogenic vessels by apolipoprotein A-I and high density lipoprotein |
-
2007
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Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013540106A (ja) * | 2010-08-30 | 2013-10-31 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | テトラネクチン−アポリポタンパク質a−i、それを含有する脂質粒子及びその使用 |
KR101424217B1 (ko) | 2011-05-18 | 2014-08-13 | 다이아텍코리아 주식회사 | 노년 황반변성의 진단, 치료 및 예방용 조성물 및 노년 황반변성에 대한 정보를 얻기 위한 방법 |
JP2018527397A (ja) * | 2015-09-21 | 2018-09-20 | テバ・ファーマシューティカルズ・インターナショナル・ゲーエムベーハーTeva Pharmaceuticals International GmbH | 徐放性オランザピン製剤 |
JP2021167331A (ja) * | 2015-09-21 | 2021-10-21 | テバ・ファーマシューティカルズ・インターナショナル・ゲーエムベーハーTeva Pharmaceuticals International GmbH | 徐放性オランザピン製剤 |
WO2017222042A1 (ja) * | 2016-06-24 | 2017-12-28 | 国立大学法人京都大学 | 眼用医薬組成物 |
US11813359B2 (en) | 2017-03-20 | 2023-11-14 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Sustained release olanzapine formulations |
Also Published As
Publication number | Publication date |
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