ES2897976T3 - Composiciones para implantes in situ biodegradables inyectables - Google Patents
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Abstract
Una composición de absorción lenta estéril inyectable para administración intramuscular, que comprende: un polímero biocompatible que es un polímero o copolímero a base de ácido láctico y/o ácido láctico más ácido glicólico que tiene una proporción de monómeros de ácido láctico a ácido glicólico en el intervalo de 48:52 a 100:0, y una viscosidad inherente en el intervalo de 0,25-0,48 dl/g medida a 25 ºC en cloroformo a una concentración de 0,1 %, y comprende grupos terminales alquilo o éster de alquilo; un disolvente polar miscible en agua, que tiene un momento dipolar de aproximadamente 3,7-4,5 D y una constante dieléctrica entre 30 y 50, que es dimetilsulfóxido (DMSO), y un fármaco con una solubilidad en agua inferior a 2 mg/ml que se selecciona del grupo que consiste en fentanilo, risperidona, olanzapina y letrozol, solos o en cualquier combinación; caracterizada por que la viscosidad de la solución polimérica que consiste en el polímero y el DMSO está en el intervalo de 0,20-7,0 Pa-s, donde dicha viscosidad de la solución polimérica se mide a 25 ºC.
Description
DESCRIPCIÓN
Composiciones para implantes in situ biodegradables inyectables
Campo técnico
La presente invención se refiere a composiciones implantables para dispositivos de administración prolongada de fármacos que comprenden determinados fármacos. Específicamente, la presente invención se refiere a composiciones para implantes biodegradables de formación in situ inyectables.
Antecedentes de la técnica
Los dispositivos de liberación mantenida normalmente son un procedimiento de administración muy satisfactorio para determinados fármacos, en particular (pero no limitados a) fármacos para pacientes que necesitan un tratamiento para enfermedades tales como la esquizofrenia. Algunos tratamientos para los trastornos implican normalmente el uso de comprimidos o soluciones orales de administración diaria. Sin embargo, uno de los problemas intrínsecos de estos tratamientos es la desvinculación de algunos pacientes esquizofrénicos del tratamiento, más aún cuando consiste en una medicación diaria, lo que conduce a tratamientos irregulares o inconstantes y favorece la aparición de crisis psicóticas. Además, este tipo de terapia da lugar a grandes diferencias en las concentraciones plasmáticas (medidas como la diferencia entre Cmáx y Cmín) en los pacientes, por lo que suele afectar al estado de ánimo del paciente. En cambio, los dispositivos de liberación mantenida proporcionan un método de administración de fármacos capaz de proteger a un paciente durante periodos de tiempo prolongados con tan solo una dosis y sin la necesidad de cuidadores que presten atención a una medicación diaria, y cuando se desean concentraciones plasmáticas más homogéneas en el paciente.
Actualmente, una de las maneras más habituales de administrar determinados fármacos es mediante el uso de inyecciones de absorción lenta. Las inyecciones de absorción lenta permiten el control meticuloso del uso del fármaco (al contrario de los fármacos administrados por vía oral) y garantizan el contacto regular entre el equipo de cuidadores y el paciente, de manera que se pueden identificar la eficacia del tratamiento y/o los efectos secundarios globales. Además, es fácil identificar los fallos y preparar intervenciones. Sin embargo, los implantes de formación in situ descritos actualmente en el estado de la técnica no pueden controlar adecuadamente la liberación de los fármacos desde el implante y no consiguen obtener concentraciones plasmáticas terapéuticas en un protocolo de administración quincenal con diferencias razonables entre las concentraciones máximas y mínimas.
Por ejemplo, la formulación de risperidona inyectable de acción prolongada, Risperdal Consta®, es el primer fármaco antipsicótico atípico de absorción lenta en el mercado. Es una formulación intramuscular de micropartículas de PLGA que contiene risperidona y está destinada a suministrar concentraciones terapéuticas de risperidona mediante administraciones quincenales. Sin embargo, debido a la fase inherente de retardo de la mayoría de los productos a base de micropartículas, es necesario que el paciente complemente las primeras semanas con dosis diarias de risperidona por vía oral después de la primera administración. Aproximadamente tres semanas después de una única inyección intramuscular de Risperdal Consta® y dosis diarias simultáneas de risperidona por vía oral, las microesferas liberan suficiente risperidona en la circulación sistémica para que el paciente pueda interrumpir el aporte complementario con dosis diarias de la terapia por vía oral. Sin embargo, este periodo de aporte complementario por vía oral podría ser un factor de riesgo de incumplimiento terapéutico. Además, la presencia en el cuerpo de dos dosis al mismo tiempo podría suponer un riesgo potencial de acontecimientos adversos, tales como el comportamiento irregular de la formulación y la toxicidad.
En cambio, las composiciones y los dispositivos de la invención pueden generar concentraciones plasmáticas terapéuticas de fármaco desde el primer día y durante al menos 14 días, evitando la necesidad de terapia por vía oral diaria complementaria desde el momento de la administración. Estas composiciones también pueden reducir las diferencias entre Cmáx y Cmín, como se observan con los comprimidos administrados diariamente por vía oral, y posteriormente pueden reducir las variaciones en el estado de ánimo del paciente. Además, también pueden proteger durante un periodo entre administraciones que es al menos tan prolongado como el periodo cubierto por las formulaciones de risperidona de liberación prolongada comercializadas actualmente.
Las composiciones de la invención están basadas en una matriz de copolímero de poli(DL-lactida-co-glicolida) biodegradable. Estos polímeros se han usado durante muchos años en aplicaciones médicas como las suturas descritas en la patente US 3,636,956 de Schneider, los clips quirúrgicos y las grapas descritos en la patente US 4,523,591 de Kaplan y col., y los sistemas de administración de fármacos descritos en la patente US 3,773,919 de Boswell y col. Sin embargo, la mayoría de las formulaciones existentes que usan estos polímeros biodegradables requieren la fabricación de un dispositivo implantable en forma sólida antes de la administración al cuerpo, este dispositivo se introduce a continuación a través de una incisión o se suspende en un vehículo y a continuación se inyecta. En tales casos, el fármaco se incorpora al polímero y la mezcla se moldea para darle una determinada forma, tal como un cilindro, un disco o una fibra, para la implantación. Con dichos implantes sólidos, el sistema de administración de fármacos debe introducirse en el cuerpo a través de una incisión. Estas incisiones a menudo son más grandes de lo deseado por el profesional médico y en ocasiones conducen a una reticencia de los pacientes a aceptar tal implante o sistema de administración de fármacos.
Los implantes de matriz polimérica biodegradable inyectables a base de ácido láctico, ácido glicólico y/o sus copolímeros para liberación mantenida ya se han descrito en el estado de la técnica. Por ejemplo, la patente US 5,620,700 expedida a Berggren describe un material oligomérico o polimérico bioerosionable que contiene un fármaco para aplicación local en una cavidad tisular enferma, tal como una bolsa periodontal. Sin embargo, el material requiere el calentamiento a temperaturas altas para que se vuelva lo suficientemente fluido para permitir la inyección, de modo que el endurecimiento del material tras el enfriamiento a la temperatura corporal conforma el implante.
La patente US 6,673,767 expedida a Brodbeck describe procedimientos para obtener implantes biodegradables de formación in situ usando polímeros biocompatibles y disolventes poco miscibles en agua biocompatibles. Según este documento, mediante el uso de disolventes poco solubles en agua se puede obtener una solución polimérica viscosa que contiene el fármaco que, tras la inyección, libera el fármaco de manera controlada. En este documento, se usan disolventes poco solubles en agua (miscibilidad en agua inferior a 7 %) como un método para reducir la liberación del fármaco en medios acuosos, lo que permite liberaciones iniciales de fármaco de 10 % o inferiores durante las primeras 24 horas. Sin embargo, en nuestra experiencia, el uso de disolventes inmiscibles en agua y/o poco miscibles en agua no puede controlar satisfactoriamente la liberación inicial in vivo de risperidona durante las primeras 24 horas. Por ejemplo, el uso de alcohol bencílico, un disolvente incluido específicamente en la patente US 6,673,767, proporciona concentraciones plasmáticas de risperidona muy altas en los primeros 3 días y a continuación las concentraciones plasmáticas disminuyen a concentraciones muy bajas en 7 días, mientras que el uso de N-metilpirrolidona, un disolvente con una solubilidad en agua mucho más alta, proporciona concentraciones plasmáticas de risperidona iniciales mucho menores y, por lo tanto, un control mejor de la liberación del fármaco durante los primeros 5 días después de la inyección. Este efecto sobre la liberación de risperidona es completamente inesperado a partir de la patente US 6,673,767.
La patente US 6,331,311, de nuevo expedida a Brodbeck, también describe composiciones de absorción lenta inyectables que comprenden un polímero biocompatible tal como PLGA, un disolvente tal como N-metil-2-pirrolidona y un agente beneficioso tal como un fármaco, que comprenden además un agente emulsionante tal como polioles. Sin embargo, las composiciones descritas no se comportan satisfactoriamente cuando el agente beneficioso es risperidona porque el uso de una composición bifásica con agentes emulsionantes acelera la hidratación del implante y aumenta el área de la superficie de liberación efectiva, lo que altera el control sobre la liberación inmediata inicial y origina una disminución rápida en la liberación de fármaco de los primeros días a los siguientes.
La patente US 4,938,763, expedida a Dunn et al., describe un método para un implante de formación in situ inyectable. Un polímero o copolímero biodegradable disuelto en un disolvente miscible en agua con un agente biológicamente activo se disuelve o dispersa en la solución polimérica. Una vez expuesta la solución polimérica a los líquidos corporales, el disolvente difunde y el polímero solidifica atrapando el fármaco dentro de la matriz polimérica. Aunque la patente 4,938,763 describe el uso de disolventes miscibles en agua para obtener implantes poliméricos de formación in situ, este documento describe varios polímeros y disolventes, e incluso proporciones entre los diferentes ingredientes, que no producen un implante satisfactorio con las características de liberación apropiadas, particularmente cuando el implante contiene risperidona como principio activo.
Otra manera de evitar la cirugía para administrar estos fármacos es la inyección de partículas poliméricas de tamaño pequeño, microesferas o micropartículas que contienen el fármaco correspondiente. Por ejemplo, las patentes US 4,389,330 y US 4,530,840 describen un método para la preparación de micropartículas biodegradables. Las patentes US 5,688,801 y US 6,803,055 se refieren a la microencapsulación de 1,2-benzazoles en partículas poliméricas para conseguir una liberación de fármaco a lo largo de periodos de tiempo prolongados en el tratamiento de trastornos mentales. Estas micropartículas requieren la resuspensión en disolventes acuosos antes de la inyección. En cambio, las composiciones de la invención se inyectan como formulaciones líquidas o semisólidas que precipitan por difusión del disolvente después de la inyección y forman un único implante sólido (no en forma de múltiples partículas).
En base a estas patentes anteriores, la patente US 5,770,231 describe un método para producir micropartículas biodegradables de risperidona y 9-hidroxi-risperidona para liberación mantenida disolviendo el fármaco en una fase orgánica. Sin embargo, el uso de disolventes orgánicos que son capaces de disolver la risperidona en gran medida o completamente da lugar a concentraciones plasmáticas iniciales de risperidona muy altas debido a la difusión del fármaco junto con la difusión del disolvente.
La patente US 7,118,763 describe dos métodos para fabricar formulaciones multifásicas de micropartículas de liberación mantenida a base de la combinación de diferentes tamaños de las partículas o micropartículas que presentan diferentes perfiles de liberación. La combinación de dos perfiles de liberación diferentes permite la liberación del fármaco durante periodos superiores a dos semanas. Sin embargo, en la práctica, esta combinación requiere una mezcla de partículas de al menos dos lotes diferentes, lo que implica la multiplicación de las especificaciones del producto final y aumenta la variabilidad entre lotes. En cambio, las composiciones de la presente invención proporcionan un método más sencillo para la producción de un implante o un dispositivo implantable de una única unidad que permite concentraciones plasmáticas constantes y eficaces durante un periodo que comprende desde el primer día hasta al menos 14 días, lo que evita la liberación inmediata inicial irregular del fármaco.
Además, aunque las formulaciones de micropartículas se pueden administrar mediante inyección, no siempre pueden
satisfacer la demanda de un implante biodegradable porque en ocasiones presentan dificultades en la producción a gran escala. Asimismo, en caso de cualquier complicación médica después de la inyección, son más problemáticas de retirar del cuerpo que las composiciones implantables tales como las de la invención.
También hay varios documentos de la técnica anterior que describen dispositivos de administración de liberación mantenida que comprenden un fármaco, PLGA como polímero y un disolvente miscible en agua tal como nmetilpirrolidona (NMP) o dimetilsulfóxido (DMSO). Sin embargo, en la práctica, los experimentos descritos en prácticamente todos los casos usan NMP como disolvente (solicitudes de patente WO 2004081196, WO 2001035929, WO 2008153611) o necesitan diferentes aditivos para controlar la liberación inmediata inicial (solicitudes de patente WO 2000024374, WO 2002038185, WO 2008100576), mientras que las composiciones de la invención presentan perfiles de liberación satisfactorios que usan DMSO como disolvente y sin la necesidad de ningún aditivo adicional para controlar la liberación inmediata inicial de la composición. La solicitud de patente WO 2008153611 describe un sistema de administración de liberación mantenida que comprende risperidona, PLGA 50/50 o 72/25 y NMP.
En resumen, sigue existiendo una necesidad de composiciones y dispositivos para sistemas de administración de liberación mantenida que proporcionen una liberación controlada y constante del fármaco desde el primer día, que eviten liberaciones inmediatas iniciales irregulares y que presenten el perfil del liberación controlada durante periodos de tiempo prolongados.
Compendio de la invención
Por lo tanto, las composiciones ya descritas en el estado de la técnica no cubren las necesidades existentes en periodos de tratamiento largos, tales como las composiciones, los kits y los dispositivos para tratamientos crónicos.
La solución se basa en el hecho de que los presentes inventores han identificado que la liberación inmediata inicial del fármaco se puede controlar satisfactoriamente en una formulación que libera el principio activo durante al menos 14 días controlando al menos uno de los tres factores siguientes en cualquier combinación de los mismos:
■ la viscosidad de la solución polimérica. A lo largo de la presente memoria descriptiva, por “solución polimérica” se entiende la combinación del polímero y el disolvente en el que está disuelto. Si no se especifica de otro modo, los valores de viscosidad de las soluciones poliméricas se proporcionan en unidades de Pas, medidos a 25 °C.
■ la viscosidad intrínseca o inherente (n¡nh) del polímero. A lo largo de la presente memoria descriptiva, la “viscosidad intrínseca” se define como el cociente entre el logaritmo natural de la viscosidad relativa, qr, y la concentración másica del polímero, c, es decir:
Hinh = (In r|r)/c
siendo la viscosidad relativa (qr) el cociente entre la viscosidad de la solución r y la viscosidad del disolvente r|d, es decir:
Si no se especifica de otro modo, a lo largo de la presente memoria descriptiva, los valores de viscosidad intrínseca se deben entender como medidos a 25 °C en cloroformo a una concentración de 0,1 %. El valor de viscosidad intrínseca se considera en la presente memoria descriptiva, como se acepta habitualmente en la técnica, como un indicador indirecto del peso molecular del polímero. De esta manera, una reducción en la viscosidad intrínseca de un polímero, medida a una concentración dada en un disolvente determinado, con la misma composición de monómeros y grupos terminales, es una indicación de una reducción en el peso molecular del polímero (IUPAC. Basic definitions of terms relating to polymers 1974. Pure Appl. Chem. 40, 477-491 (1974);
■ los grupos terminales de las moléculas de un polímero determinado; y
■ la solubilidad en agua del principio activo que se va a incluir en la composición.
Controlando adecuadamente determinadas combinaciones de estos factores, se puede controlar con precisión la liberación desde el implante durante al menos los primeros 14 días, lo que permite perfiles de liberación satisfactorios desde el primer día hasta al menos 14 días, y que perduran en la mayoría de los casos más de 21 días y hasta 6 meses después de una única administración.
En las combinaciones implantables de la invención, se proporcionan composiciones y kits en los que un polímero o copolímero sólido se disuelve en un disolvente, que no es tóxico y es miscible en agua, para formar una solución líquida, a la que se incorpora el fármaco. Cuando estas composiciones se exponen a los líquidos corporales o al agua, el disolvente difunde lejos de la mezcla de polímero-fármaco y el agua difunde a la mezcla en la que coagula el polímero, atrapando o encapsulando de ese modo el fármaco dentro de la matriz polimérica a medida que el implante solidifica. La liberación del fármaco sigue a continuación las reglas generales de difusión o disolución de un fármaco en una matriz polimérica y también se libera por la erosión/degradación del polímero.
Por lo tanto, las composiciones inyectables de la invención pueden formar una suspensión/disolución/dispersión en
una solución polimérica biodegradable y biocompatible que se puede administrar por vía parenteral, por ejemplo, mediante una jeringa y una aguja, y que solidifica dentro del cuerpo por difusión del disolvente, formando de ese modo el implante.
Las composiciones de la invención comprenden al menos un polímero, un disolvente y un fármaco que tiene determinados intervalos y proporciones seleccionados de al menos uno de los parámetros siguientes en cualquier combinación:
■ la solubilidad en agua del fármaco;
■ la viscosidad intrínseca del polímero;
■ los grupos terminales de las moléculas del polímero; y/o
■ la viscosidad de la solución polimérica.
Algunos de los puntos clave de que las formulaciones de la invención presenten mejoras con respecto al estado de la técnica son:
- la estabilidad, usando un producto sólido para la reconstitución antes de la inyección;
- el perfil farmacocinético:
■ Comienzo de la acción: Las composiciones de la invención presentan concentraciones plasmáticas terapéuticas desde el primer día, lo que evita las 2-3 semanas de retardo que presentan algunos de los productos de liberación prolongada comercializados actualmente.
■ Duración: Las composiciones de la invención pueden permitir un aumento en el intervalo entre administraciones en comparación con los productos de liberación prolongada comercializados actualmente.
- Concentraciones: Las composiciones de la invención inducen concentraciones plasmáticas mantenidas mejores y con diferencias inferiores entre Cmáx y Cmín que los productos de liberación prolongada comercializados actualmente. Por consiguiente, un primer aspecto de la invención se refiere a una composición de absorción lenta inyectable, que comprende:
- un polímero biocompatible que es un polímero o copolímero a base de ácido láctico y/o ácido láctico más ácido glicólico que tiene una proporción de monómeros de ácido láctico a glicólico en el intervalo de 48:52 a 100:0, - un disolvente polar miscible en agua, que tiene un momento dipolar de aproximadamente 3,7-4,5 D y una constante dieléctrica de aproximadamente 30-50, que es dimetilsulfóxido (DMSO), y
- un fármaco,
- caracterizada por que
- el fármaco tiene una solubilidad en agua inferior a 2 mg/ml, el cual se selecciona del grupo que consiste en fentanilo, risperidona, olanzapina y letrozol, solos o en cualquier combinación
- el polímero biocompatible tiene una viscosidad inherente en el intervalo de 0,25-0,48 dl/g medida a 25 °C en cloroformo a una concentración de 0,1 %, y comprende grupos terminales alquilo o éster de alquilo; y
- la viscosidad de la solución polimérica que consiste en el polímero y el disolvente está en el intervalo de 0,20-7,0 Pas, donde dicha viscosidad de la solución polimérica se mide a 25 °C.
Un segundo aspecto de la invención se refiere a dichas composiciones para uso en el tratamiento de trastornos crónicos en seres humanos.
Un tercer aspecto de la invención se refiere al uso de dichas composiciones en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos crónicos en los seres humanos.
Y un cuarto aspecto de la invención se refiere a un kit farmacéutico adecuado para la formación in situ de un implante biodegradable en un cuerpo que comprende dichas composiciones, donde el fármaco y el polímero biocompatible están contenidos en un primer envase y el disolvente está contenido en un segundo envase independiente. Estos envases pueden ser jeringas y la mezcla de los contenidos del primer y segundo envases se puede realizar mediante conexión directa o indirecta, seguida de movimiento hacia delante y hacia atrás de los émbolos de las jeringas. Descripción detallada de la invención
Las composiciones de la invención comprenden al menos un polímero o matriz polimérica, un disolvente y un fármaco.
El polímero o matriz polimérica es preferiblemente una matriz polimérica biocompatible y biodegradable. Con el fin de no causar ninguna lesión grave al cuerpo después de la administración, los polímeros preferidos son biocompatibles, no son tóxicos para el cuerpo humano, no son cancerígenos y no inducen una inflamación tisular significativa. Los polímeros son preferiblemente biodegradables con el fin de permitir la degradación natural por los procesos corporales, de modo que sean fácilmente desechables y no se acumulen en el cuerpo. Las matrices poliméricas preferidas en la puesta en práctica de esta invención se seleccionan de entre copolímeros de polilactida y poli(ácido glicólico) mezclados en una proporción de 48:52 a 100:0, con grupos terminales alquilo o éster de alquilo y con una viscosidad inherente o intrínseca preferiblemente en el intervalo de 0,16-0,60 dl/g, y más preferiblemente entre 0,25-0,48 dl/g, medida en cloroformo a 25 °C y concentración de 0,1 %. La concentración del componente polimérico en las composiciones de la invención está comprendida preferiblemente en el intervalo de 20-50 % (expresado como el porcentaje de peso del polímero con respecto al componente de solución polimérica total) y más preferiblemente de 30-40 %.
El disolvente no es tóxico, es biocompatible y es apropiado para inyección parenteral. Los disolventes propensos a causar toxicidad no se deben utilizar para la inyección de ningún material en un organismo vivo. El disolvente seleccionado es biocompatible con el fin de no causar ninguna irritación grave a los tejidos ni necrosis en el punto de inyección. Por lo tanto, el disolvente se clasifica como de clase III, según las directrices de la Conferencia Internacional sobre Armonización. Para la formación del implante in situ, el disolvente difunde rápidamente desde la solución polimérica hacia los tejidos circundantes cuando es expuesto a los líquidos fisiológicos. La difusión del disolvente también debe conducir a la formación de un precipitado de polímero que retiene el principio activo, hasta ahora se ha conseguido controlar eficazmente la liberación del principio activo durante al menos 14 días en determinados casos. Por consiguiente, el disolvente es miscible en agua y presenta determinadas características de polaridad. El término polaridad se considera como una función de tres parámetros: la miscibilidad en agua, el momento dipolar y la constante dieléctrica. El disolvente es un disolvente aprótico polar con una solubilidad alta en agua, que tiene un momento dipolar en el intervalo de 3,7-4,5 D a 25 °C y una constante dieléctrica en el intervalo de 30-50 a 25 °C. El disolvente es DMSO.
El fármaco se selecciona de entre un fármaco poco soluble en agua con una solubilidad en agua inferior a 2 mg/ml a 20 °C, que se selecciona del grupo que consiste en fentanilo, risperidona, olanzapina y letrozol, solos o en cualquier combinación. La solubilidad del fármaco en DMSO no es un parámetro crítico, ya que la composición descrita puede controlar eficazmente la difusión de fármaco cuando el fármaco se disuelve o suspende en forma sólida en la composición líquida lista para inyectar.
Uno de los factores principales que controlan la liberación inicial de la composición de la invención es la viscosidad de la solución polimérica. La “solución polimérica”, que se define como la combinación de la matriz polimérica y el disolvente en el que está disuelta, tiene una viscosidad en el intervalo de 0,20-7,0 Pas, preferiblemente entre 0,7 3,3 Pas y más preferiblemente entre 0,7-2,0 Pas.
Opcionalmente, se puede incluir en la matriz polimérica un agente alcalino con poca solubilidad baja en agua, tal como inferior a 0,02 mg/ml. Los agentes alcalinizantes preferidos son hidróxidos alcalinos o alcalinotérreos tales como el hidróxido de magnesio. Preferiblemente, el agente alcalino es Mg(OH)2 en una proporción molar entre 2/3 y 2/5, expresada como la proporción molar de fármaco a Mg(OH)2. Más preferiblemente, el tamaño de las partículas del hidróxido de magnesio es inferior a 10 micrómetros.
En otra realización preferida, la composición de absorción lenta inyectable es estéril como producto acabado. Más preferiblemente, el polímero biocompatible se esteriliza, antes de su procedimiento aséptico de llenado, usando irradiación en el intervalo de 5-25 kGy. En otra realización, el polímero biocompatible se esteriliza, disuelto previamente en un disolvente, mediante un procedimiento de filtración en un filtro con un tamaño de los poros de 0,22 pm. Alternativamente, el fármaco y/o el polímero biocompatible de la composición se pueden someter a procedimientos de esterilización terminal, preferiblemente mediante irradiación en el intervalo de 5-25 kGy.
Otro aspecto de la invención se refiere a un kit que comprende un primer envase, preferiblemente una jeringa, que contiene un polímero liofilizado tal como PLGA y al menos un fármaco (que contiene opcionalmente además un agente modificador del pH poco soluble en agua, por ejemplo, Mg(OH)2) en las cantidades apropiadas y un segundo envase, como jeringas, viales, dispositivos o cartuchos, que son todos ellos desechables o no, que contiene el disolvente miscible en agua. Cuando proceda, los contenidos de ambos recipientes se combina, por ejemplo, mediante un conector o usando jeringas macho-hembra, viales o cartuchos, todos ellos desechables o no, y se mezclan entre sí de modo que las composiciones según la invención se reconstituyan, por ejemplo, moviendo hacia adelante y hacia atrás los émbolos de las jeringas. En una realización preferida, los envases son conectables mediante un dispositivo conector.
Breve descripción de las figuras
Figura 1. Perfil de liberación de rivastigmina y bemiparina desde los implantes obtenidos en el Ejemplo comparativo 1. Los resultados se expresan como % de fármaco liberado desde los implantes en función del tiempo.
Figura 2. Perfil de las concentraciones plasmáticas de rivastigmina en conejos de Nueva Zelanda inducidas por los implantes obtenidos en el Ejemplo comparativo 1. Los resultados se expresan como las concentraciones de
rivastigmina en función del tiempo.
Figura 3. Perfil de liberación de fentanilo y olanzapina desde los implantes obtenidos en el Ejemplo 1. Los resultados se expresan como % de fármaco liberado desde los implantes en función del tiempo.
Figura 4. Perfil de liberación de risperidona y letrozol desde los implantes obtenidos en el Ejemplo 1. Los resultados se expresan como % de fármaco liberado desde los implantes en función del tiempo.
Figura 5. Perfil de las concentraciones plasmáticas de risperidona en conejos de Nueva Zelanda inducidas por el implante obtenido en el Ejemplo 1. Los resultados se expresan como la suma de las concentraciones de risperidona y su metabolito activo 9-hidróxido-risperidona en función del tiempo.
Figura 6. Perfil de las concentraciones plasmáticas de letrozol en conejos de Nueva Zelanda inducidas por el implante obtenido en el Ejemplo 1. Los resultados se expresan como las concentraciones de letrozol en función del tiempo.
Figura 7. Perfil de las concentraciones plasmáticas de fentanilo en conejos de Nueva Zelanda inducidas por el implante obtenido en el Ejemplo 2. Los resultados se expresan como las concentraciones de fentanilo en función del tiempo.
Figura 8. Perfil de las concentraciones plasmáticas de olanzapina en conejos de Nueva Zelanda inducidas por el implante obtenido en el Ejemplo 2. Los resultados se expresan como las concentraciones de olanzapina en función del tiempo.
Figura 9. Perfil de liberación de fentanilo desde los implantes obtenidos en el Ejemplo 3. Los resultados se expresan como % de fentanilo liberado desde los implantes en función del tiempo.
Figura 10. Perfil de las concentraciones plasmáticas de fentanilo en conejos de Nueva Zelanda inducidas por el implante obtenido en el Ejemplo 3. Los resultados se expresan como las concentraciones de fentanilo en función del tiempo.
Figura 11. Perfil de las concentraciones plasmáticas de fentanilo en conejos de Nueva Zelanda inducidas por el implante obtenido en el Ejemplo 3. Los resultados se expresan como las concentraciones de fentanilo en función del tiempo.
Figura 12. Perfil de liberación de olanzapina desde los implantes obtenidos en el Ejemplo 4. Los resultados se expresan como % de olanzapina liberada desde los implantes en función del tiempo.
Figura 13. Perfil de liberación de olanzapina desde los implantes obtenidos en el Ejemplo 4. Los resultados se expresan como % de olanzapina liberada desde los implantes en función del tiempo.
Figura 14. Perfil de las concentraciones plasmáticas de olanzapina en conejos de Nueva Zelanda inducidas por los implantes obtenidos en el Ejemplo 4. Los resultados se expresan como las concentraciones de olanzapina en función del tiempo.
Figura 15. Perfil de liberación de risperidona desde los implantes obtenidos en el Ejemplo 5. Los resultados se expresan como % de risperidona liberada desde los implantes en función del tiempo.
Figura 16. Perfil de las concentraciones plasmáticas de risperidona en conejos de Nueva Zelanda inducidas por los implantes obtenidos en el Ejemplo 5. Los resultados se expresan como la suma de las concentraciones de risperidona y su metabolito activo 9-hidróxido-risperidona en función del tiempo.
Figura 17. Perfil de las concentraciones plasmáticas de risperidona en conejos de Nueva Zelanda inducidas por los implantes obtenidos en el Ejemplo 5. Los resultados se expresan como la suma de las concentraciones de risperidona y su metabolito activo 9-hidróxido-risperidona en función del tiempo.
Figura 18. Perfil de liberación de letrozol desde los implantes obtenidos en el Ejemplo 6. Los resultados se expresan como % de letrozol liberado desde los implantes en función del tiempo.
Figura 19. Perfil de las concentraciones plasmáticas de letrozol en conejos de Nueva Zelanda inducidas por los implantes obtenidos en el Ejemplo 6. Los resultados se expresan como las concentraciones de letrozol en función del tiempo.
Figura 20. Perfil de las concentraciones plasmáticas de letrozol en conejos de Nueva Zelanda inducidas por el implante obtenido en el Ejemplo 6. Los resultados se expresan como las concentraciones de letrozol en función del tiempo.
Figura 21. Perfil de liberación de fentanilo desde los implantes obtenidos en el Ejemplo 7. Los resultados se expresan como % de fentanilo liberado desde los implantes en función del tiempo.
Figura 22. Perfil de las concentraciones plasmáticas de fentanilo en conejos de Nueva Zelanda inducidas por el implante obtenido en el Ejemplo 7. Los resultados se expresan como las concentraciones de fentanilo en función del tiempo.
Figura 23. Perfil de liberación de olanzapina desde los implantes obtenidos en el Ejemplo 8. Los resultados se expresan como % de olanzapina liberada desde los implantes en función del tiempo.
Figura 24. Perfil de liberación de risperidona desde los implantes obtenidos en el Ejemplo 9. Los resultados se expresan como % de risperidona liberada desde los implantes en función del tiempo.
Figura 25. Perfil de las concentraciones plasmáticas de risperidona en conejos de Nueva Zelanda inducidas por los implantes obtenidos en el Ejemplo 9. Los resultados se expresan como la suma de las concentraciones de risperidona y su metabolito activo 9-hidróxido-risperidona en función del tiempo.
Figura 26. Perfil de las concentraciones plasmáticas de risperidona en conejos de Nueva Zelanda inducidas por los implantes obtenidos en el Ejemplo 9. Los resultados se expresan como la suma de las concentraciones de risperidona y su metabolito activo 9-hidróxido-risperidona en función del tiempo.
Figura 27. Perfil de liberación de letrozol desde los implantes obtenidos en el Ejemplo 10. Los resultados se expresan como % de letrozol liberado desde los implantes en función del tiempo.
Figura 28. Perfil de liberación de letrozol desde los implantes obtenidos en el Ejemplo 10. Los resultados se expresan como % de letrozol liberado desde los implantes en función del tiempo.
Figura 29. Perfil de las concentraciones plasmáticas de letrozol en conejos de Nueva Zelanda inducidas por los implantes obtenidos en el Ejemplo 10. Los resultados se expresan como las concentraciones de letrozol en función del tiempo.
Figura 30. Perfil de las concentraciones plasmáticas de letrozol en conejos de Nueva Zelanda inducidas por el implante obtenido en el Ejemplo 10. Los resultados se expresan como las concentraciones de letrozol en función del tiempo.
Figura 31. Perfil de liberación de fentanilo desde los implantes obtenidos en el Ejemplo 11. Los resultados se expresan como % de fentanilo liberado desde los implantes en función del tiempo.
Figura 32. Perfil de las concentraciones plasmáticas de fentanilo en conejos de Nueva Zelanda inducidas por el implante obtenido en el Ejemplo 11. Los resultados se expresan como las concentraciones de fentanilo en función del tiempo.
Figura 33. Perfil de liberación de risperidona desde los implantes obtenidos en el Ejemplo 12. Los resultados se expresan como % de risperidona liberada desde los implantes en función del tiempo.
Figura 34. Perfil de liberación de risperidona desde los implantes obtenidos en el Ejemplo 12. Los resultados se expresan como % de risperidona liberada desde los implantes en función del tiempo.
Figura 35. Perfil de las concentraciones plasmáticas de risperidona en conejos de Nueva Zelanda inducidas por los implantes obtenidos en el Ejemplo 12. Los resultados se expresan como la suma de las concentraciones de risperidona y su metabolito activo 9-hidróxido-risperidona en función del tiempo.
Figura 36. Perfil de liberación de letrozol desde los implantes obtenidos en el Ejemplo 13. Los resultados se expresan como % de letrozol liberado desde los implantes en función del tiempo.
Figura 37. Perfil de liberación de fentanilo y risperidona desde los implantes obtenidos en los Ejemplos comparativos 2-3. Los resultados se expresan como % de fármaco liberado desde los implantes en función del tiempo.
Figura 38. Perfil de liberación de olanzapina, risperidona y letrozol desde los implantes obtenidos en los Ejemplos comparativos 2-3. Los resultados se expresan como % de fármaco liberado desde los implantes en función del tiempo.
Figura 39. Perfil de las concentraciones plasmáticas de fentanilo en conejos de Nueva Zelanda inducidas por los implantes obtenidos en los Ejemplos comparativos 2-3. Los resultados se expresan como las concentraciones de fentanilo en función del tiempo.
Figura 40. Perfil de las concentraciones plasmáticas de risperidona en conejos de Nueva Zelanda inducidas por los implantes obtenidos en los Ejemplos comparativos 2-3. Los resultados se expresan como la suma de las concentraciones de risperidona y su metabolito activo 9-hidróxido-risperidona en función del tiempo.
Figura 41. Perfil de liberación de fentanilo desde los implantes obtenidos en el Ejemplo 14. Los resultados se expresan como % de fentanilo liberado desde los implantes en función del tiempo.
Figura 42. Perfil de liberación de risperidona desde los implantes obtenidos en el Ejemplo 15. Los resultados se expresan como % de risperidona liberada desde los implantes en función del tiempo.
Figura 43. Perfil de las concentraciones plasmáticas de risperidona en conejos de Nueva Zelanda inducidas por los implantes obtenidos en el Ejemplo 15. Los resultados se expresan como la suma de las concentraciones de risperidona y su metabolito activo 9-hidróxido-risperidona en función del tiempo.
Figura 44. Perfil de liberación de letrozol desde los implantes obtenidos en el Ejemplo 16. Los resultados se expresan como % de letrozol liberado desde los implantes en función del tiempo.
Figura 45. Perfil de las concentraciones plasmáticas de risperidona en conejos de Nueva Zelanda inducidas por los implantes obtenidos en el Ejemplo 17. Los resultados se expresan como la suma de las concentraciones de risperidona y su metabolito activo 9-hidróxido-risperidona en función del tiempo.
Figura 46. Perfil de liberación de risperidona desde los implantes obtenidos en el Ejemplo 18. Los resultados se expresan como % de risperidona liberada desde los implantes en función del tiempo.
Figura 47. Perfil de liberación de risperidona desde los implantes obtenidos en el Ejemplo 18. Los resultados se expresan como % de risperidona liberada desde los implantes en función del tiempo.
Figura 48. Perfil de las concentraciones plasmáticas de risperidona en conejos de Nueva Zelanda inducidas por los implantes obtenidos en el Ejemplo 18. Los resultados se expresan como la suma de las concentraciones de risperidona y su metabolito activo 9-hidróxido-risperidona en función del tiempo.
Figura 49. Perfil de las concentraciones plasmáticas de risperidona en conejos de Nueva Zelanda inducidas por los implantes obtenidos en el Ejemplo 18. Los resultados se expresan como la suma de las concentraciones de risperidona y su metabolito activo 9-hidróxido-risperidona en función del tiempo.
Figura 50. Perfil de liberación de risperidona desde los implantes obtenidos en el Ejemplo 19. Los resultados se expresan como % de risperidona liberada desde los implantes en función del tiempo.
Figura 51. Perfil de las concentraciones plasmáticas de risperidona en conejos de Nueva Zelanda inducidas por los implantes obtenidos en el Ejemplo 19. Los resultados se expresan como la suma de las concentraciones de risperidona y su metabolito activo 9-hidróxido-risperidona en función del tiempo.
Figura 52. Perfil de las concentraciones plasmáticas de risperidona en conejos de Nueva Zelanda inducidas por los implantes obtenidos en el Ejemplo 19. Los resultados se expresan como la suma de las concentraciones de risperidona y su metabolito activo 9-hidróxido-risperidona en función del tiempo.
EJEMPLOS
Los siguientes ejemplos ilustran la invención y no deben considerarse en un sentido limitante de la misma.
A lo largo de la presente descripción, sin limitación y en relación con los ejemplos in vivo, por “liberación inmediata inicial” o liberación inicial se entiende la suma de las concentraciones plasmáticas del fármaco desde el momento de la inyección hasta el tercer día después de la administración. En el caso de la risperidona como fármaco, las concentraciones plasmáticas comprenden tanto risperidona como 9-OH-risperidona, cuya suma también se denomina “el resto activo” a lo largo de la presente descripción.
Ejemplo comparativo 1: Composición implantable que incluye un fármaco que tiene una solubilidad en agua >2 mg/mL (ejemplo no según la invención).
En el presente ejemplo, la composición de la formulación implantable fue como se indica a continuación:
Las formulaciones implantables se prepararon disolviendo completamente el polímero en el disolvente, formando de ese modo la denominada “solución polimérica”, y añadiendo posteriormente el fármaco en dicha solución polimérica.
Perfil de liberación in vitro:
La liberación de fármaco desde cada formulación de este ejemplo se evaluó según el procedimiento siguiente. La cantidad de formulación que correspondía a 25 mg de fármaco se inyectó desde jeringas precargadas a matraces que
tenían un medio de liberación precalentado usando una aguja 21G. El medio de liberación fue 250 ml de tampón fosfato pH = 7,4. Los matraces se colocaron a continuación en un horno a 37 °C y se mantuvieron con agitación horizontal a 50 rpm. A intervalos de tiempo previamente programados (2 horas, 1 día y periódicamente hasta 14 días), se recogieron 5 ml de medio de liberación, se volvieron a colocar con tampón recién preparado y se determinó la cantidad de fármaco presente en la muestra mediante espectrofotometría UV para la base y el tartrato de rivastigmina y mediante nefelometría en el caso de la bemiparina. El perfil del fármaco liberado desde los implantes de este ejemplo se muestra en la Figura 1. Los resultados se expresan como % de fármaco liberado desde los implantes en función del tiempo.
Como se puede observar en esta Figura 1, la liberación de tartrato de rivastigmina y de bemiparina durante las primeras 24 horas resultó ser completamente incontrolable, siendo superior a 70 % de la cantidad inyectada. En el caso de la base de rivastigmina, la liberación fue sustancialmente inferior, sin embargo, también fue bastante alta durante las primeras 24 horas, próxima a 15 % de la cantidad inyectada y próxima a 35 % en las primeras 48 horas y 80 % después de 5 días, produciendo por lo tanto una liberación alta de fármaco mediante el proceso de difusión y la consiguiente incapacidad de la formulación para controlar la liberación de los fármacos.
Concentraciones plasmáticas in vivo después de la administración intramuscular a conejos de Nueva Zelanda:
Las formulaciones de rivastigmina de este ejemplo se inyectaron por vía intramuscular a conejos blancos de Nueva Zelanda que pesaban un promedio de 3 kg. La cantidad inyectada correspondió a una dosis de 30 mg de rivastigmina y la formulación se colocó por vía intramuscular en la pata trasera izquierda usando una jeringa con una aguja 20G. El número total de conejos por formulación fue 3. Después de la inyección, se obtuvieron las concentraciones plasmáticas a 0, 4 h, 1 día, 2 días, 4 días y 7 días.
Se evaluó la cinética de las concentraciones plasmáticas que correspondían a la rivastigmina. El perfil de las concentraciones plasmáticas de la rivastigmina se muestra en la Figura 2. Como se puede observar en esta figura, la inyección de una cantidad de formulación equivalente a 30 mg de rivastigmina a conejos blancos de Nueva Zelanda dio como resultado concentraciones plasmáticas iniciales muy altas, seguidas de una disminución rápida, sin concentraciones plasmáticas significativas del día 2 en adelante.
Estos resultados concuerdan con los hallazgos in vitro, lo que demuestra el control bastante malo de la liberación inicial de fármaco conseguido cuando se usan fármacos con solubilidad >2 mg/ml en la formulaciones de la invención.
Ejemplo 1: Composición implantable que incluye un fármaco con solubilidad en agua <2 mg/mL
En el presente ejemplo, la composición de la formulación implantable fue como se indica a continuación:
Las formulaciones implantables se prepararon disolviendo completamente el polímero en el disolvente y añadiendo posteriormente el fármaco en dicha solución polimérica.
Perfil de liberación in vitro:
La liberación de fármaco desde cada formulación de este ejemplo se evaluó según el procedimiento siguiente dependiendo del fármaco formulado: La cantidad de formulación que correspondía a 9, 10, 25 o 3 mg de fentanilo, olanzapina, risperidona o letrozol se inyectó desde jeringas precargadas a matraces que tenían un medio de liberación precalentado usando una aguja 21G. El medio de liberación fue tampón fosfato pH = 7,4 (100 ml para el fentanilo y 250 ml para el resto de fármacos). Los matraces se colocaron a continuación en un horno a 37 °C y se mantuvieron con agitación horizontal a 50 rpm. A intervalos de tiempo previamente programados (2 horas, 1 día y periódicamente hasta 21,42 o 58 días), se recogieron 5 ml de medio de liberación, se volvieron a colocar con tampón recién preparado y se determinó la cantidad de fármaco presente en la muestra mediante espectrofotometría UV (fentanilo, olanzapina, risperidona) o CLAR-DFL (letrozol). El perfil del fármaco liberado desde los implantes de este ejemplo se muestra en la Figura 3 (fentanilo, olanzapina) y la Figura 4 (risperidona, letrozol). Los resultados se expresan como % de fármaco liberado desde los implantes en función del tiempo.
Como se puede observar en la Figura 3 y la Figura 4, la liberación de los cuatro fármacos se controló en diferente medida dependiendo del fármaco, pero en todos los casos se obtuvo un cierto control al menos durante 21 días. Ninguno de los fármacos presentó una liberación inmediata inicial alta, siendo dicha liberación inferior a 10 % durante las primeras 24 horas e inferior a 15 % durante los primeros 3 días en todos los casos.
Concentraciones plasmáticas in vivo después de la administración intramuscular a conejos de Nueva Zelanda:
Las formulaciones de risperidona y letrozol de este ejemplo se inyectaron por vía intramuscular a conejos blancos de Nueva Zelanda que pesaban un promedio de 3 kg. La cantidad inyectada correspondió a una dosis de 15 mg de risperidona o 5,4 mg de letrozol y la formulación se colocó por vía intramuscular en la pata trasera izquierda utilizando una jeringa con una aguja 20G. El número total de conejos por composición fue 3. Después de la inyección, se obtuvieron las concentraciones plasmáticas a 0, 4 h, 1 día, 2 días, 3 días, 5 días, 7 días, 10 días, 14 días y periódicamente hasta 35 días y 56 días, respectivamente.
Se evaluó la cinética de las concentraciones plasmáticas de fármaco que correspondían a cada composición. El perfil de las concentraciones plasmáticas de la risperidona (resto activo, que corresponde a risperidona más su metabolito farmacológicamente equivalente 9-OH-risperidona) y el letrozol se muestran en la Figura 5 y la Figura 6, respectivamente. Como se puede observar en estas figuras, la inyección de una cantidad de formulación equivalente a 15 mg de risperidona o 5,4 mg de letrozol a conejos blancos de Nueva Zelanda dio como resultado concentraciones plasmáticas iniciales controladas, que confirieron a las composiciones una duración de al menos 21 y 49 días, respectivamente, con concentraciones constantes hasta que el fármaco se hubo liberado completamente, momento en que las concentraciones plasmáticas decrecieron.
Ejemplo 2: Composición implantable que incluye un fármaco con solubilidad en agua <2 mg/mL (continuación).
En el presente ejemplo, la composición de la formulación implantable fue como se indica a continuación:
Concentraciones plasmáticas in vivo después de la administración intramuscular a conejos de Nueva Zelanda:
Las formulaciones de este ejemplo se inyectaron por vía intramuscular a conejos blancos de Nueva Zelanda que pesaban un promedio de 3 kg. La cantidad inyectada correspondió a una dosis de 4,2 mg de fentanilo o 46,2 mg de olanzapina, y la composición se colocó por vía intramuscular en la pata trasera izquierda usando una jeringa con una aguja 20G. El número total de conejos por formulación fue 3. Después de la inyección, se obtuvieron las concentraciones plasmáticas a 0, 4 horas, 1 día, 2 días y periódicamente hasta 14 días y 36 días, respectivamente.
Se evaluó la cinética de las concentraciones plasmáticas de fármaco que correspondían a cada composición. El perfil de las concentraciones plasmáticas del fentanilo y la olanzapina se muestra en la Figura 7 y la Figura 8, respectivamente. Como se puede observar en estas figuras, la inyección de una cantidad de composición equivalente a 4,2 mg de fentanilo o 46,2 mg de olanzapina a conejos blancos de Nueva Zelanda dio como resultado concentraciones plasmáticas iniciales controladas, que confirieron a las composiciones una duración de al menos 14 y 28 días, respectivamente, con concentraciones constantes, particularmente en el caso de la olanzapina, hasta que el fármaco se hubo liberado casi por completo, momento en que las concentraciones plasmáticas decrecieron.
Los resultados de este ejemplo, junto con el Ejemplo 1, demuestran que los fármacos que tienen una solubilidad en agua inferior a 2 mg/mL se pueden usar satisfactoriamente en las formulaciones implantables de la invención.
Ejemplo 3: Diferentes viscosidades inherentes del polímero para el fármaco fentanilo.
En el presente ejemplo, la composición de la formulación implantable fue como se indica a continuación:
Las formulaciones implantables se prepararon disolviendo completamente el polímero en el disolvente y añadiendo posteriormente el fármaco en dicha solución polimérica.
Perfil de liberación in vitro:
La liberación de fármaco desde las formulaciones A y C de este ejemplo se evaluó según el procedimiento siguiente. La cantidad de formulación que correspondía a 9 mg de fentanilo se inyectó desde jeringas precargadas a matraces que tenían un medio de liberación precalentado usando una aguja 21G. El medio de liberación fue 100 ml de tampón fosfato pH = 7,4. Los matraces se colocaron a continuación en un horno a 37 °C y se mantuvieron con agitación horizontal a 50 rpm. A intervalos de tiempo previamente programados (2 horas, 1 día y periódicamente hasta 20 días), se recogieron 5 ml de medio de liberación, se volvieron a colocar con tampón recién preparado y se determinó la cantidad de fentanilo presente en la muestra mediante espectrofotometría UV. El perfil del fentanilo liberado desde los implantes de este ejemplo se muestra en la Figura 9. Los resultados se expresan como % de fármaco liberado desde los implantes en función del tiempo.
Como se puede observar en esta Figura 9, la liberación del fentanilo se controla mejor cuando se usa un polímero de viscosidad inherente 0,40 dL/g (composición A) en lugar de 0,20 dL/g (composición C). El polímero de viscosidad inherente superior es capaz de controlar la liberación inmediata inicial durante las primeras 24 horas, siendo dicha liberación inmediata inferior a 10 % en el caso de 0,40 dL/g, mientras que es superior a 10 % en el caso del polímero de 0,20 dL/g. Después de 3 días, en el caso de la viscosidad inherente de 0,20 dL/g, la liberación es próxima a 30 % y próxima a 60 % después de 10 días, mientras que en el caso de la viscosidad de 0,40 dL/g, la liberación es inferior a 15 % y a 30 % después de 3 y 10 días, respectivamente.
Concentraciones plasmáticas in vivo después de la administración intramuscular a conejos de Nueva Zelanda:
Las formulaciones de fentanilo de este ejemplo se inyectaron por vía intramuscular a conejos blancos de Nueva Zelanda que pesaban un promedio de 3 kg. La cantidad inyectada correspondió a una dosis de 4,2 mg de fentanilo y la formulación se colocó por vía intramuscular en la pata trasera izquierda utilizando una jeringa con una aguja 20G. El número total de conejos por composición fue 3. Después de la inyección, se obtuvieron las concentraciones plasmáticas a 0, 4 horas, 1 día, 2 días, 4 días, 7 días, 10 días y 14 días.
Se evaluó la cinética de las concentraciones plasmáticas de fentanilo que correspondían a cada composición. El perfil de las concentraciones plasmáticas de fentanilo se muestra en la Figura 10 y la Figura 11. Como se puede observar en estas figuras, la inyección de una cantidad de formulación equivalente a 4,2 mg de fentanilo a conejos blancos de Nueva Zelanda dio como resultado concentraciones plasmáticas iniciales mejor controladas (primeros 3 días) cuando se usó un polímero con una viscosidad inherente de 0,40 dL/g (composiciones A y B) en lugar de 0,20 dL/g (composiciones C y D).
Ejemplo 4: Diferentes viscosidades inherentes del polímero para el fármaco olanzapina.
En el presente ejemplo, la composición de la formulación implantable fue como se indica a continuación:
Las formulaciones implantables se prepararon disolviendo completamente el polímero en el disolvente y añadiendo posteriormente el fármaco en dicha solución polimérica.
Perfil de liberación in vitro:
La liberación de fármaco desde las composiciones A, C, D y E de este ejemplo se evaluó según el procedimiento siguiente. La cantidad de formulación que correspondía a 10 mg de olanzapina se inyectó desde jeringas precargadas a matraces que tenían un medio de liberación precalentado usando una aguja 21G. El medio de liberación fue 250 ml de tampón fosfato pH = 7,4. Los matraces se colocaron a continuación en un horno a 37 °C y se mantuvieron con agitación horizontal a 50 rpm. A intervalos de tiempo previamente programados (2 horas, 1 día y periódicamente hasta 21 días o 49 días), se recogieron 5 ml de medio de liberación, se volvieron a colocar con tampón recién preparado y se determinó la cantidad de olanzapina presente en la muestra mediante espectrofotometría UV. El perfil de la olanzapina liberada desde los implantes de este ejemplo se muestra en la Figura 12 y la Figura 13. Los resultados se expresan como % de fármaco liberado desde los implantes en función del tiempo.
Como se puede observar en la Figura 12, la liberación de la olanzapina no se controla satisfactoriamente cuando se usa una formulación de viscosidad inherente de 0,20 dL/g (formulación C) en lugar de 0,43 dL/g (formulación A), presentando esta última una liberación general de fármaco más rápida a pesar del hecho de que la formulación anterior comprende un polímero láctico/glicólico 75:25 con un tiempo de degradación más lento que una de 50:50, probablemente debido a un proceso de difusión alta que da como resultado la incapacidad demostrada de retener el fármaco. Por otra parte, la formulación con viscosidad inherente de 0,43 dL/g presentó una liberación de fármaco controlada hasta que el polímero comenzó a degradarse (alrededor de 10 días). La Figura 13 muestra cómo los polímeros con viscosidad inherente de 0,30 y 0,38 dL/g también son capaces de controlar satisfactoriamente la liberación inicial de olanzapina hasta al menos el momento en que el polímero comienza a degradarse, a saber, alrededor de 21 días para el polímero láctico/glicólico 75:25 (formulación D) y tras más de 49 días para el polímero láctico/glicólico 100:0 (formulación E).
Concentraciones plasmáticas in vivo después de la administración intramuscular a conejos de Nueva Zelanda:
Las formulaciones de olanzapina B y D de este ejemplo se inyectaron por vía intramuscular a conejos blancos de Nueva Zelanda que pesaban un promedio de 3 kg. La cantidad inyectada correspondió a una dosis de 46,3 mg de olanzapina, y la composición se colocó por vía intramuscular en la pata trasera izquierda usando una jeringa con una aguja 20G. El número total de conejos por composición fue 3. Después de la inyección, se obtuvieron las concentraciones plasmáticas a 0, 4 horas, 1 día, 2 días, 4 días, 7 días, 10 días y periódicamente hasta 56 días.
Se evaluó la cinética de las concentraciones plasmáticas de olanzapina que correspondían a cada composición. El perfil de las concentraciones plasmáticas de olanzapina se muestra en la Figura 14. Como se puede observar en esta figura, la inyección de una cantidad de formulación equivalente a 46,2 mg de olanzapina a conejos blancos de Nueva Zelanda dio como resultado concentraciones plasmáticas iniciales constantes y controladas (primeros 3 días) cuando se usó un polímero con una viscosidad inherente de 0,38 y 0,43 dL/g, con periodos de duración de 49 y 28 días, respectivamente.
Ejemplo 5: Diferentes viscosidades inherentes del polímero para el fármaco risperidona.
En el presente ejemplo, la composición de la formulación implantable fue como se indica a continuación:
Las formulaciones implantables se prepararon disolviendo completamente el polímero en el disolvente y añadiendo posteriormente el fármaco en dicha solución polimérica.
Perfil de liberación in vitro:
La liberación de fármaco desde las formulaciones A, C y D de este ejemplo se evaluó según el procedimiento siguiente. La cantidad de formulación que correspondía a 25 mg de risperidona se inyectó desde jeringas precargadas a matraces que tenían un medio de liberación precalentado usando una aguja 21G. El medio de liberación fue 250 ml de tampón fosfato pH = 7,4. Los matraces se colocaron a continuación en un horno a 37 °C y se mantuvieron con agitación horizontal a 50 rpm. A intervalos de tiempo previamente programados (2 horas, 1 día y periódicamente hasta 49 días), se recogieron 5 ml de medio de liberación, se volvieron a colocar con tampón recién preparado y se determinó la cantidad de risperidona presente en la muestra mediante espectrofotometría UV. El perfil de la risperidona liberada desde los implantes de este ejemplo se muestra en la Figura 15. Los resultados se expresan como % de fármaco liberado desde los implantes en función del tiempo.
Como se puede observar en la Figura 15, la liberación de la risperidona no se controló satisfactoriamente cuando se usaron polímeros que tenían valores de viscosidad inherente de 0,20 dL/g y 0,22 dL/g (Formulaciones D y A, respectivamente) en lugar de 0,40 dL/g (Formulación C), presentando estas últimas formulaciones liberaciones de fármaco más rápidas a pesar del hecho de que el polímero láctico/glicólico 75:25 (composición D) tiene un tiempo de degradación más lento que un polímero 50:50. Estos polímeros de viscosidad inherente baja demuestran su incapacidad de un control adecuado de la liberación de fármaco, probablemente debido al hecho de que generan procesos de difusión alta de fármaco. De nuevo, los polímeros de viscosidad inherente de 0,40 dL/g presentan una liberación de fármaco bien controlada hasta que el polímero comienza a degradarse (alrededor de 14 días).
Concentraciones plasmáticas in vivo después de la administración intramuscular a conejos de Nueva Zelanda:
Las composiciones de risperidona B, C, D, E y F de este ejemplo se inyectaron por vía intramuscular a conejos blancos de Nueva Zelanda que pesaban un promedio de 3 kg. La cantidad inyectada correspondió a una dosis de 15 mg de risperidona, y la composición se colocó por vía intramuscular en la pata trasera izquierda usando una jeringa con una aguja 20G. El número total de conejos por composición fue 3. Después de la inyección, se obtuvieron las concentraciones plasmáticas a 0, 4 horas, 1 día, 2 días, 4 días, 7 días, 10 días y periódicamente hasta 28 días.
La cinética de las concentraciones plasmáticas que correspondían al resto activo de risperidona se evaluó midiendo tanto la risperidona como su metabolito activo 9-OH-risperidona en las muestras de plasma. El perfil de las concentraciones plasmáticas del resto activo de risperidona se muestra en las Figuras 16 y 17. Los resultados se expresan como la suma de las concentraciones de risperidona más 9-OH-risperidona (ng/ml) en función del tiempo, ya que la actividad terapéutica de la 9-OH-risperidona es sustancialmente equivalente a la de la risperidona. Como se puede observar en estas figuras, la inyección de una cantidad de composición equivalente a 15 mg de risperidona a conejos blancos de Nueva Zelanda dio como resultado concentraciones plasmáticas mal controladas cuando se usó un polímero de viscosidad inherente baja, 0,20 y 0,22 dL/g (Formulaciones D y B, respectivamente). La composición D es incapaz de controlar satisfactoriamente la liberación inicial de fármaco, provocando concentraciones plasmáticas iniciales altas y una disminución posterior rápida, mientras que la composición B no puede evitar una liberación incontrolada, presentando un perfil con dos máximos plasmáticos. Por otra parte, los polímeros con viscosidad inherente superior (0,30-0,40 dL/g) indujeron concentraciones plasmáticas iniciales moderadas durante las primeras 24 horas, seguidas de concentraciones mantenidas durante al menos 28 días.
Ejemplo 6: Diferentes viscosidades inherentes del polímero para el fármaco letrozol.
En el presente ejemplo, la composición de la formulación implantable fue como se indica a continuación:
Las formulaciones implantables se prepararon disolviendo completamente el polímero en el disolvente y añadiendo posteriormente el fármaco en dicha solución polimérica.
Perfil de liberación in vitro:
La liberación de fármaco desde las composiciones A, B y C de este ejemplo se evaluó según el procedimiento siguiente. La cantidad de formulación que correspondía a 3 mg de letrozol se inyectó desde jeringas precargadas a matraces que tenían un medio de liberación precalentado usando una aguja 21G. El medio de liberación fue 250 ml de tampón fosfato pH = 7,4. Los matraces se colocaron a continuación en un horno a 37 °C y se mantuvieron con agitación horizontal a 50 rpm. A intervalos de tiempo previamente programados (2 horas, 1 día y periódicamente hasta 94 días, dependiendo del perfil), se recogieron 5 ml de medio de liberación, se volvieron a colocar con tampón recién preparado y se determinó la cantidad de letrozol presente en la muestra mediante CLAR-DFL. El perfil del letrozol liberado desde los implantes de este ejemplo se muestra en la Figura 18. Los resultados se expresan como % de fármaco liberado desde los implantes en función del tiempo.
Como se puede observar en la Figura 18, la liberación del letrozol no se controló cuando se usó un polímero de viscosidad inherente de 0,20 dL/g (Formulación B) en lugar de 0,38 o 0,43 dL/g (Formulaciones C y A, respectivamente), presentando esta última una liberación más rápida de fármaco, probablemente debido a procesos de difusión alta de fármaco. Por otra parte, los polímeros de viscosidad inherente de 0,38 dL/g y 0,43 dL/g presentaron una liberación controlada de fármaco durante al menos 63 días o más (Formulación A).
Concentraciones plasmáticas in vivo después de la administración intramuscular a conejos de Nueva Zelanda:
Las composiciones de letrozol A, C y D de este ejemplo se inyectaron por vía intramuscular a conejos blancos de Nueva Zelanda que pesaban un promedio de 3 kg. La cantidad inyectada correspondió a una dosis de letrozol de 5,4 mg (composiciones A y C) o 16,2 mg (composición D), y la composición se colocó por vía intramuscular en la pata trasera izquierda usando una jeringa con aguja 20G. El número total de conejos por composición fue 3. Después de la inyección, se obtuvieron las concentraciones plasmáticas a 0, 4 horas, 1 día, 2 días, 4 días, 7 días, 10 días y periódicamente hasta 56 días.
Se evaluó la cinética de las concentraciones plasmáticas de letrozol que correspondían a cada composición. El perfil de las concentraciones plasmáticas de letrozol se muestra en la Figura 19 y la Figura 20. Como se puede observar en la Figura 19, la inyección de una cantidad de formulación equivalente a 5,4 mg de letrozol a conejos blancos de Nueva Zelanda dio como resultado concentraciones plasmáticas iniciales controladas (primeros 3 días) con un periodo de duración de al menos 56 días cuando se usaron polímeros que tenían una viscosidad inherente de 0,38-0,43 dL/g. Por tanto, una viscosidad inherente de 0,30 dL/g (Figura 20) dio como resultado un control adecuado de las concentraciones plasmáticas iniciales, seguidas de concentraciones plasmáticas constantes durante al menos 35 días.
Ejemplo 7: Diferentes viscosidades de la solución polimérica para el fármaco fentanilo.
En el presente ejemplo, la composición de la formulación implantable fue como se indica a continuación:
Las formulaciones implantables se prepararon disolviendo completamente el polímero en el disolvente y añadiendo posteriormente el fármaco en dicha solución polimérica.
Perfil de liberación in vitro:
La liberación de fármaco desde las Formulaciones A y B de este ejemplo se evaluó según el procedimiento siguiente. La cantidad de formulación que correspondía a 9 mg de fentanilo se inyectó desde jeringas precargadas a matraces que tenían un medio de liberación precalentado usando una aguja 21G. El medio de liberación fue 100 ml de tampón fosfato pH = 7,4. Los matraces se colocaron a continuación en un horno a 37 °C y se mantuvieron con agitación horizontal a 50 rpm. A intervalos de tiempo previamente programados (2 horas, 1 día y periódicamente hasta 20 días), se recogieron 5 ml de medio de liberación, se volvieron a colocar con tampón recién preparado y se determinó la cantidad de fentanilo presente en la muestra mediante espectrofotometría UV. El perfil del fentanilo liberado desde los implantes de este ejemplo se muestra en la Figura 21. Los resultados se expresan como % de fármaco liberado desde los implantes en función del tiempo.
Como se puede observar en esta Figura 21, la liberación del fentanilo se controla mejor cuando se usa una solución polimérica que tiene una viscosidad de 1,12 Pas en lugar de 0,18 Pas. La solución polimérica de viscosidad baja (Formulación A) no es capaz de controlar la liberación de fentanilo, permitiendo una difusión de 30 % del fármaco durante las primeras 24 horas, mientras que la solución polimérica de viscosidad superior (composición B) permitió una liberación controlada durante 21 días.
Concentraciones plasmáticas in vivo después de la administración intramuscular a conejos de Nueva Zelanda:
Las Formulaciones de fentanilo B y C de este ejemplo se inyectaron por vía intramuscular a conejos blancos de Nueva Zelanda que pesaban un promedio de 3 kg. La cantidad inyectada correspondió a una dosis de 4,2 mg de fentanilo, y la composición se colocó por vía intramuscular en la pata trasera izquierda usando una jeringa con una aguja 20G. El número total de conejos por composición fue 3. Después de la inyección, se obtuvieron las concentraciones plasmáticas a 0, 4 horas, 1 día, 2 días, 4 días, 7 días, 10 días y 14 días.
Se evaluó la cinética de las concentraciones plasmáticas de fentanilo que correspondían a cada composición. El perfil de las concentraciones plasmáticas de fentanilo se muestra en la Figura 22. Como se puede observar en esta figura, la inyección de una cantidad de composición equivalente a 4,2 mg de fentanilo a conejos blancos de Nueva Zelanda dio como resultado concentraciones plasmáticas iniciales controladas (primeros 3 días) cuando la viscosidad de la solución polimérica de la composición estaba en el intervalo de 1,12-6,77 Pas y una duración de alrededor de 14 días.
Ejemplo 8: Diferentes viscosidades de la solución polimérica para el fármaco olanzapina.
En el presente ejemplo, la composición de la formulación implantable fue como se indica a continuación:
Las formulaciones implantables se prepararon disolviendo completamente el polímero en el disolvente y añadiendo posteriormente el fármaco en dicha solución polimérica.
Perfil de liberación in vitro:
La liberación de fármaco desde las formulaciones de este ejemplo se evaluó según el procedimiento siguiente. La cantidad de formulación que correspondía a 10 mg de olanzapina se inyectó desde jeringas precargadas a matraces que tenían un medio de liberación precalentado usando una aguja 21G. El medio de liberación fue 250 ml de tampón fosfato pH = 7,4. Los matraces se colocaron a continuación en un horno a 37 °C y se mantuvieron con agitación horizontal a 50 rpm. A intervalos de tiempo previamente programados (2 horas, 1 día y periódicamente hasta 21 días o 49 días), se recogieron 5 ml de medio de liberación, se volvieron a colocar con tampón recién preparado y se determinó la cantidad de olanzapina presente en la muestra mediante espectrofotometría UV. El perfil de la olanzapina liberada desde los implantes de este ejemplo se muestra en la Figura 23. Los resultados se expresan como % de fármaco liberado desde los implantes en función del tiempo.
Como se pude observar en la Figura 23, la liberación de la olanzapina se controló satisfactoriamente en el momento inicial y posteriormente cuando se usaron polímeros que tenían diferentes proporciones de láctico/glicólico (de 50:50 a 100:0) en formulaciones con una viscosidad de la solución polimérica en el intervalo de 0,46-3,16 Pas.
Ejemplo 9: Diferentes viscosidades de la solución polimérica para el fármaco risperidona.
En el presente ejemplo, la composición de la formulación implantable fue como se indica a continuación:
Las formulaciones implantables se prepararon disolviendo completamente el polímero en el disolvente y añadiendo posteriormente el fármaco en dicha solución polimérica.
Perfil de liberación in vitro:
La liberación de fármaco desde las composiciones A, B, C y D de este ejemplo se evaluó según el procedimiento siguiente. La cantidad de formulación que correspondía a 25 mg de risperidona se inyectó desde jeringas precargadas a matraces que tenían un medio de liberación precalentado usando una aguja 21G. El medio de liberación fue 250 ml de tampón fosfato pH = 7,4. Los matraces se colocaron a continuación en un horno a 37 °C y se mantuvieron con agitación horizontal a 50 rpm. A intervalos de tiempo previamente programados (2 horas, 1 día y periódicamente hasta 49 días), se recogieron 5 ml de medio de liberación, se volvieron a colocar con tampón recién preparado y se determinó la cantidad de risperidona presente en la muestra mediante espectrofotometría UV. El perfil de la risperidona liberada desde los implantes de este ejemplo se muestra en la Figura 24. Los resultados se expresan como % de fármaco liberado desde los implantes en función del tiempo.
Como se puede observar en la Figura 24, la liberación de risperidona no se controló en absoluto cuando la viscosidad de la solución polimérica fue 0,04 Pas, y no se controló satisfactoriamente en el caso de 0,18 Pas, con la que se observó una liberación inicial de fármaco superior a 15 % durante las primeras 24 horas y próxima a 25 % durante los primeros 3 días. Por otra parte, las viscosidades superiores de la solución polimérica, en este ejemplo 1,12 y 6,77 Pas, dieron como resultado un control adecuado de la liberación de fármaco, permitiendo tiempos de liberación prolongada de al menos 35 días.
Concentraciones plasmáticas in vivo después de la administración intramuscular a conejos de Nueva Zelanda:
Las Formulaciones de risperidona C, D, E y F de este ejemplo se inyectaron por vía intramuscular a conejos blancos
de Nueva Zelanda que pesaban un promedio de 3 kg. La cantidad inyectada correspondió a una dosis de 15 mg de risperidona, y la composición se colocó por vía intramuscular en la pata trasera izquierda usando una jeringa con una aguja 20G. El número total de conejos por composición fue 3. Después de la inyección, se obtuvieron las concentraciones plasmáticas a 0, 4 horas, 1 día, 2 días, 5 días, 7 días, 10 días y periódicamente hasta 35 días.
La cinética de las concentraciones plasmáticas que correspondían al resto activo de risperidona se evaluó midiendo tanto la risperidona como su metabolito activo 9-OH-risperidona en las muestras de plasma. El perfil de las concentraciones plasmáticas del resto activo de risperidona se muestra en las Figuras 25 y 26. Los resultados se expresan como la suma de las concentraciones de risperidona más 9-OH-risperidona (ng/ml) en función del tiempo, ya que la actividad terapéutica de la 9-OH-risperidona es sustancialmente equivalente a la de la risperidona. Como se puede observar en estas figuras, la inyección de una cantidad de composición equivalente a 15 mg de risperidona a conejos blancos de Nueva Zelanda dio como resultado concentraciones plasmáticas controladas satisfactoriamente en todos los casos cuando se usaron viscosidades de la solución polimérica en el intervalo de 0,26-6,77 Pas, proporcionando de ese modo concentraciones plasmáticas terapéuticas después de 4 horas y concentraciones plasmáticas mantenidas desde el tercer día hasta al menos 21 días.
Ejemplo 10: Diferentes viscosidades de la solución polimérica para el fármaco letrozol.
En el presente ejemplo, la composición de la formulación implantable fue como se indica a continuación:
Las formulaciones implantables se prepararon disolviendo completamente el polímero en el disolvente y añadiendo posteriormente el fármaco en dicha solución polimérica.
Perfil de liberación in vitro:
La liberación de fármaco desde las Formulaciones A, B, D y E de este ejemplo se evaluó según el procedimiento siguiente. La cantidad de formulación que correspondía a 3 mg de letrozol se inyectó desde jeringas precargadas a matraces que tenían un medio de liberación precalentado usando una aguja 21G. El medio de liberación fue 250 ml de tampón fosfato pH = 7,4. Los matraces se colocaron a continuación en un horno a 37 °C y se mantuvieron con agitación horizontal a 50 rpm. A intervalos de tiempo previamente programados (2 horas, 1 día y periódicamente dependiendo del perfil obtenido), se recogieron 5 ml de medio de liberación, se volvieron a colocar con tampón recién preparado y se determinó la cantidad de letrozol presente en la muestra mediante CLAR-DFL El perfil del letrozol liberado desde los implantes de este ejemplo se muestra en la Figura 27 y la Figura 28. Los resultados se expresan como % de fármaco liberado desde los implantes en función del tiempo.
Como se puede observar en estas figuras, la liberación del letrozol se controló satisfactoriamente en todos los casos en los que se usaron soluciones poliméricas que tenían una viscosidad en el intervalo de 0,26-1,62 Pas. Todas las formulaciones presentaron una liberación inicial inferior a 10 % durante el primer día. Como muestra la Figura 27, tanto el polímero láctico/glicólico 50:50 (Composición A) como el 75:25 (Composición B) controlan satisfactoriamente la liberación de letrozol, aunque la velocidad de liberación fue lógicamente más lenta (con un periodo de duración consiguiente más largo) para el polímero 75:25. Un polímero con una proporción láctico/glicólico de 100:0 (Figura 28, Composiciones D y E) también dio como resultado un control inicial y mantenido satisfactorio.
Concentraciones plasmáticas in vivo después de la administración intramuscular a conejos de Nueva Zelanda:
Las composiciones de letrozol A, C y E de este ejemplo se inyectaron por vía intramuscular a conejos blancos de Nueva Zelanda que pesaban un promedio de 3 kg. La cantidad inyectada correspondió a una dosis de letrozol de 5,4 mg (Formulación A) o 16,2 mg (Formulaciones C y E), y la composición se colocó por vía intramuscular en la pata trasera izquierda usando una jeringa con una aguja 20G. El número total de conejos por composición fue 3. Después de la inyección, se obtuvieron las concentraciones plasmáticas a 0, 4 horas, 1 día, 2 días, 3 días, 5 días, 7 días, 10
días y periódicamente hasta 56 días.
Se evaluó la cinética de las concentraciones plasmáticas de letrozol que correspondían a cada composición. El perfil de las concentraciones plasmáticas de letrozol se muestra en la Figura 29 y la Figura 30. Como se puede observar en la Figura 29, la inyección de una cantidad de composición equivalente a 16,2 mg de letrozol a conejos blancos de Nueva Zelanda dio como resultado concentraciones plasmáticas iniciales controladas (primeros 3 días) con un periodo de duración de al menos 21 días cuando la viscosidad de la solución polimérica fue 1,20-1,45 Pas y se usaron polímeros láctico/glicólicos 75:25 o 100:0. Asimismo, la inyección de una cantidad de composición equivalente a 5,4 mg de letrozol con una composición que tenía una viscosidad de la solución polimérica de 1,62 Pas (Figura 30) dio como resultado concentraciones plasmáticas iniciales controladas satisfactoriamente, seguidas de concentraciones plasmáticas constantes durante al menos 42 días usando un polímero láctico/glicólico 50:50.
Ejemplo 11: Diferentes grupos terminales del polímero para el fármaco fentanilo.
En el presente ejemplo, la composición de la formulación implantable fue como se indica a continuación:
A lo largo de la presente memoria descriptiva, por “polímero protegido” se entiende un polímero donde la mayoría de sus grupos terminales son grupos alquilo o éster de alquilo, mientras que un “polímero no protegido” es un polímero donde una minoría de sus grupos terminales son grupos alquilo o éster de alquilo.
Las formulaciones implantables se prepararon disolviendo completamente el polímero en el disolvente y añadiendo posteriormente el fármaco en dicha solución polimérica.
Perfil de liberación in vitro:
La liberación de fármaco desde las Formulaciones A y B de este ejemplo se evaluó según el procedimiento siguiente.
La cantidad de formulación que correspondía a 9 mg de fentanilo se inyectó desde jeringas precargadas a matraces que tenían un medio de liberación precalentado usando una aguja 21G. El medio de liberación fue 100 ml de tampón fosfato pH = 7,4. Los matraces se colocaron a continuación en un horno a 37 °C y se mantuvieron con agitación horizontal a 50 rpm. A intervalos de tiempo previamente programados (2 horas, 1 día y periódicamente hasta 20 días), se recogieron 5 ml de medio de liberación, se volvieron a colocar con tampón recién preparado y se determinó la cantidad de fentanilo presente en la muestra mediante espectrofotometría UV. El perfil del fentanilo liberado desde los implantes de este ejemplo se muestra en la Figura 31. Los resultados se expresan como % de fármaco liberado desde los implantes en función del tiempo.
Como se puede observar en la Figura 31, la liberación del fentanilo se controló mejor cuando se usó un polímero con un grupo carboxílico terminal protegido en lugar de uno no protegido. Aunque en este último caso la liberación inicial de fármaco fue sustancialmente similar, el polímero no protegido presentó una velocidad de liberación posterior más rápida, probablemente debido a su naturaleza más hidrófila, y por tanto una absorción de agua y degradación más rápidas.
Concentraciones plasmáticas in vivo después de la administración intramuscular a conejos de Nueva Zelanda:
Las composiciones de letrozol C y D de este ejemplo se inyectaron por vía intramuscular a conejos blancos de Nueva Zelanda que pesaban un promedio de 3 kg. La cantidad inyectada correspondió a una dosis de 4,2 mg de fentanilo, y la composición se colocó por vía intramuscular en la pata trasera izquierda usando una jeringa con una aguja 20G. El número total de conejos por composición fue 3. Después de la inyección, se obtuvieron las concentraciones plasmáticas a 0, 4 horas, 1 día, 2 días, 4 días, 7 días, 10 días y 14 días.
Se evaluó la cinética de las concentraciones plasmáticas de fentanilo que correspondían a cada composición. El perfil de las concentraciones plasmáticas de fentanilo se muestra en la Figura 32. Como se puede observar en esta figura, la inyección de una cantidad de composición equivalente a 4,2 mg de fentanilo a conejos blancos de Nueva Zelanda dio como resultado concentraciones plasmáticas iniciales controladas, principalmente durante los primeros momentos,
cuando el implante está endureciendo por la difusión del disolvente y la precipitación del polímero, en los casos en los que se usó un polímero protegido en sus extremos en las formulaciones implantable en lugar de uno no protegido, presentado este último una velocidad de difusión más alta durante los momentos iniciales mencionados.
Ejemplo 12: Diferentes grupos terminales del polímero para el fármaco risperidona.
En el presente ejemplo, la composición de la formulación implantable fue como se indica a continuación:
Las formulaciones implantables se prepararon disolviendo completamente el polímero en el disolvente y añadiendo posteriormente el fármaco en dicha solución polimérica.
Perfil de liberación in vitro:
La liberación de fármaco desde las formulaciones de este ejemplo se evaluó según el procedimiento siguiente. La cantidad de formulación que correspondía a 25 mg de risperidona se inyectó desde jeringas precargadas a matraces que tenían un medio de liberación precalentado usando una aguja 21G. El medio de liberación fue 250 ml de tampón fosfato pH = 7,4. Los matraces se colocaron a continuación en un horno a 37 °C y se mantuvieron con agitación horizontal a 50 rpm. A intervalos de tiempo previamente programados (2 horas, 1 día y periódicamente hasta 42 días), se recogieron 5 ml de medio de liberación, se volvieron a colocar con tampón recién preparado y se determinó la cantidad de risperidona presente en la muestra mediante espectrofotometría UV. El perfil de la risperidona liberada desde los implantes de este ejemplo se muestra en la Figura 33 y la Figura 34. Los resultados se expresan como % de fármaco liberado desde los implantes en función del tiempo.
Como se puede observar en la Figura 33 y la Figura 34, la liberación de risperidona se controla mejor cuando el polímero usado tiene un grupo terminal protegido, especialmente en el caso de una viscosidad alta de la solución polimérica (Formulaciones C y D), que cuando se usa uno no protegido. Al igual que en el Ejemplo 11 para el fentanilo, los polímeros no protegidos generaron velocidades de liberación más rápidas que los protegidos, probablemente debido a la absorción de agua y la degradación más rápidas.
Concentraciones plasmáticas in vivo después de la administración intramuscular a conejos de Nueva Zelanda:
Las composiciones de risperidona A y B de este ejemplo se inyectaron por vía intramuscular a conejos blancos de Nueva Zelanda que pesaban un promedio de 3 kg. La cantidad inyectada correspondió a una dosis de 15 mg de risperidona, y la composición se colocó por vía intramuscular en la pata trasera izquierda usando una jeringa con una aguja 20G. El número total de conejos por composición fue 3. Después de la inyección, se obtuvieron las concentraciones plasmáticas a 0, 4 horas, 1 día, 2 días, 5 días, 7 días, 10 días y periódicamente hasta 35 días.
La cinética de las concentraciones plasmáticas que correspondían al resto activo de risperidona se evaluó midiendo tanto la risperidona como su metabolito activo 9-OH-risperidona en las muestras de plasma. El perfil de las concentraciones plasmáticas del resto activo de risperidona se muestra en la Figura 35. Los resultados se expresan como la suma de las concentraciones de risperidona más 9-OH-risperidona (ng/ml) en función del tiempo, ya que la actividad terapéutica de la 9-OH-risperidona es sustancialmente equivalente a la de la risperidona. Como se puede observar en esta figura, la inyección de una cantidad de composición equivalente a 15 mg de risperidona a conejos blancos de Nueva Zelanda dio como resultado concentraciones plasmáticas mejor controladas para el caso en el que se usó un polímero con los extremos protegidos, mientras que el uso de polímeros no protegidos generó concentraciones plasmáticas iniciales altas, probablemente debido a un proceso de precipitación más lento durante el endurecimiento del implante después de la administración. Las concentraciones plasmáticas de polímero no protegido disminuyen antes que las de polímero protegido debido a su degradación y liberación de fármaco más rápidas.
Ejemplo 13: Diferentes grupos terminales del polímero para el fármaco letrozol.
En el presente ejemplo, la composición de la formulación implantable fue como se indica a continuación:
Las formulaciones implantables se prepararon disolviendo completamente el polímero en el disolvente y añadiendo posteriormente el fármaco en dicha solución polimérica.
Perfil de liberación in vitro:
La liberación de fármaco desde las formulaciones de este ejemplo se evaluó según el procedimiento siguiente. La cantidad de formulación que correspondía a 3 mg de letrozol se inyectó desde jeringas precargadas a matraces que tenían un medio de liberación precalentado usando una aguja 21G. El medio de liberación fue 250 ml de tampón fosfato pH = 7,4. Los matraces se colocaron a continuación en un horno a 37 °C y se mantuvieron con agitación horizontal a 50 rpm. A intervalos de tiempo previamente programados (2 horas, 1 día y periódicamente hasta 31 días), se recogieron 5 ml de medio de liberación, se volvieron a colocar con tampón recién preparado y se determinó la cantidad de letrozol presente en la muestra mediante CLAR-DFL. El perfil del letrozol liberado desde los implantes de este ejemplo se muestra en la Figura 36. Los resultados se expresan como % de fármaco liberado desde los implantes en función del tiempo.
Como se puede observar en la Figura 36, la liberación de letrozol se controla mejor cuando la formulación comprende un polímero con un grupo carboxílico terminal protegido que cuando comprende uno no protegido, que es según los Ejemplos 11 y 12. Como se observa en el caso del grupo de risperidona, cuando se usa una solución polimérica con una viscosidad de alrededor de 1 Pas, la liberación inicial es similar en ambos polímeros, pero la degradación del polímero no protegido comenzó antes que en el caso del protegido, acelerando así la liberación de fármaco y reduciendo por consiguiente el posible efecto farmacológico de la formulación.
Ejemplos comparativos 2-3: Formulaciones implantables que incluyen un disolvente poco miscible en agua (ejemplo no según la invención)
En el presente ejemplo, la composición de la formulación implantable fue como se indica a continuación:
Perfil de liberación in vitro:
La liberación de fármaco desde las composiciones B, D, E, F y G de este ejemplo se evaluó según el procedimiento siguiente, variable dependiendo del fármaco formulado. La cantidad de formulación que correspondía a 9, 10, 25 o 3 mg de fentanilo, olanzapina, risperidona o letrozol se inyectó desde jeringas precargadas a matraces que tenían un medio de liberación precalentado usando una aguja 21G. El medio de liberación fue tampón fosfato pH = 7,4 (100 ml
para el fentanilo y 250 ml para el resto de fármacos). Los matraces se colocaron a continuación en un horno a 37 °C y se mantuvieron con agitación horizontal a 50 rpm. A intervalos de tiempo previamente programados (2 h, 1 día y periódicamente hasta 28 días, dependiendo de las composiciones), se recogieron 5 ml de medio de liberación, se volvieron a colocar con tampón recién preparado y se determinó la cantidad de fármaco presente en la muestra mediante espectrofotometría UV (fentanilo, olanzapina, risperidona) o CLAR-DFL (letrozol). El perfil del fármaco liberado desde los implantes de este ejemplo se muestra en la Figura 37 y la Figura 38. Los resultados se expresan como % de fármaco liberado desde los implantes en función del tiempo.
Como se puede observar en estas figuras, los disolventes poco miscibles en agua, tales como el benzoato de bencilo y el alcohol bencílico, resultaron ser inadecuados para su uso en los sistemas implantables de liberación prolongada inyectables según la invención, ya que su perfil de liberación de fármaco es demasiado rápido para las dianas deseadas y resultó incontrolable, como se puede observar en base a la liberación inicial alta de fármaco durante los primeros días.
Concentraciones plasmáticas in vivo después de la administración intramuscular a conejos de Nueva Zelanda:
Las formulaciones de fentanilo y risperidona de este ejemplo se inyectaron por vía intramuscular a conejos blancos de Nueva Zelanda que pesaban un promedio de 3 kg. La cantidad inyectada correspondió a una dosis de 4,2 mg de fentanilo o 15 mg de risperidona, y la composición se colocó por vía intramuscular en la pata trasera izquierda usando una jeringa con una aguja 20G. El número total de conejos por composición fue 3. Después de la inyección, se obtuvieron las concentraciones plasmáticas a 0, 4 horas, 1 día, 2 días y periódicamente hasta 14 y 28 días, respectivamente.
Se evaluó la cinética de las concentraciones plasmáticas de fármaco que correspondían a cada composición. El perfil de las concentraciones plasmáticas del fentanilo y la risperidona (resto activo, que corresponde a la risperidona más su metabolito farmacológicamente equivalente 9-OH-risperidona) se muestran en la Figura 39 y la Figura 40, respectivamente. Como se puede observar en la Figura 39, las composiciones implantables de fentanilo a base de disolventes poco miscibles en agua, como el benzoato de bencilo, el alcohol bencílico y el ácido acético, generan concentraciones plasmáticas iniciales enormes durante el primer día, seguidas de una liberación rápida sin prácticamente concentraciones desde el segundo día. En el caso de la risperidona (Figura 40), el uso de los mismos disolventes poco miscibles en agua da como resultado concentraciones plasmáticas iniciales muy altas (primeras 4 horas) y, al igual que para el fentanilo, seguidas de una disminución muy rápida a concentraciones plasmáticas bajas, no consiguiendo por lo tanto el objetivo de concentraciones plasmáticas mantenidas durante al menos 14 días.
Ejemplo 14: Uso de diferentes disolventes solubles en agua que tienen diferentes polaridades para el fármaco fentanilo.
En el presente ejemplo, la composición de la formulación implantable fue como se indica a continuación:
Las formulaciones implantables se prepararon disolviendo completamente el polímero en el disolvente y añadiendo posteriormente el fármaco en dicha solución polimérica.
Perfil de liberación in vitro:
La liberación de fármaco desde las formulaciones de este ejemplo se evaluó según el procedimiento siguiente. La cantidad de formulación que correspondía a 9 mg de fentanilo se inyectó desde jeringas precargadas a matraces que tenían un medio de liberación precalentado usando una aguja 21G. El medio de liberación fue 100 ml de tampón fosfato pH = 7,4. Los matraces se colocaron a continuación en un horno a 37 °C y se mantuvieron con agitación horizontal a 50 rpm. A intervalos de tiempo previamente programados (2 horas, 1 día y periódicamente hasta 20 días), se recogieron 5 ml de medio de liberación, se volvieron a colocar con tampón recién preparado y se determinó la cantidad de fentanilo presente en la muestra mediante espectrofotometría UV. El perfil del fentanilo liberado desde los implantes de este ejemplo se muestra en la Figura 41. Los resultados se expresan como % de fármaco liberado desde los implantes en función del tiempo.
Como se puede observar en la Figura 41, la liberación del fentanilo se controla bien y se mantiene durante al menos 21 días cuando el disolvente usado, probablemente debido a su miscibilidad alta en agua, presenta determinadas características de polaridad, tales como un momento dipolar grande (3,7-4,5 D) y una constante dieléctrica alta (3050), como los usados en este ejemplo.
Ejemplo 15: Uso de diferentes disolventes solubles en agua que tienen diferentes polaridades para el fármaco risperidona.
En el presente ejemplo, la composición de la formulación implantable fue como se indica a continuación:
Las formulaciones implantables se prepararon disolviendo completamente el polímero en el disolvente y añadiendo posteriormente el fármaco en dicha solución polimérica.
Perfil de liberación in vitro:
La liberación de fármaco desde las formulaciones de este ejemplo se evaluó según el procedimiento siguiente. La cantidad de formulación que correspondía a 25 mg de risperidona se inyectó desde jeringas precargadas a matraces que tenían un medio de liberación precalentado usando una aguja 21G. El medio de liberación fue 250 ml de tampón fosfato pH = 7,4. Los matraces se colocaron a continuación en un horno a 37 °C y se mantuvieron con agitación horizontal a 50 rpm. A intervalos de tiempo previamente programados (2 horas, 1 día y periódicamente hasta 42 días), se recogieron 5 ml de medio de liberación, se volvieron a colocar con tampón recién preparado y se determinó la cantidad de risperidona presente en la muestra mediante espectrofotometría UV. El perfil de la risperidona liberada desde los implantes de este ejemplo se muestra en la Figura 42. Los resultados se expresan como % de fármaco liberado desde los implantes en función del tiempo.
Como se puede observar en la Figura 42, la liberación de la risperidona se controla mejor cuando se usa DMSO como disolvente en lugar de dioxano. La liberación inicial es inferior en el caso del DMSO y se observaron diferencias muy significativas durante los primeros 7 días entre los disolventes ensayados. Cuando se usa DMSO, la formulación es capaz de mantener una difusión de fármaco mantenida durante al menos 14 días. Por otra parte, se observó una difusión continua de fármaco cuando se usó dioxano, dando como resultado así a liberaciones más rápidas y periodos de duración inferiores para el posible efecto terapéutico. Este hecho revela que la miscibilidad en agua no es la única característica del disolvente que se debe tener en cuenta con el fin de diseñar y desarrollar formulaciones implantables in situ inyectables. El uso de disolventes muy polares (DMSO) en lugar de otros menos polares (dioxano) induce un endurecimiento más rápido del implante y provoca por tanto una difusión inferior de fármaco durante la formación del implante.
Concentraciones plasmáticas in vivo después de la administración intramuscular a conejos de Nueva Zelanda:
Las composiciones de risperidona B y C de este ejemplo se inyectaron por vía intramuscular a conejos blancos de Nueva Zelanda que pesaban un promedio de 3 kg. La cantidad inyectada correspondió a una dosis de 15 mg de risperidona, y la composición se colocó por vía intramuscular en la pata trasera izquierda usando una jeringa con una aguja 20G. El número total de conejos por composición fue 3. Después de la inyección, se obtuvieron las concentraciones plasmáticas a 0, 4 horas, 1 día, 2 días, 5 días, 7 días, 10 días y periódicamente hasta 35 días.
La cinética de las concentraciones plasmáticas que correspondían al resto activo de risperidona se evaluó midiendo tanto la risperidona como su metabolito activo 9-OH-risperidona en las muestras de plasma. El perfil de las concentraciones plasmáticas del resto activo de risperidona se muestra en la Figura 43. Los resultados se expresan como la suma de las concentraciones de risperidona más 9-OH-risperidona (ng/ml) en función del tiempo, ya que la actividad terapéutica de la 9-OH-risperidona es sustancialmente equivalente a la de la risperidona. Como se puede observar en esta figura, la inyección de una cantidad de composición equivalente a 15 mg de risperidona a conejos blancos de Nueva Zelanda dio como resultado concentraciones plasmáticas iniciales bien controladas (primeros 3 días) cuando se usaron disolventes apróticos miscibles en agua muy polares que tenían un momento dipolar de 3,7 4,5 D y una constante dieléctrica de 30-50. Esto concuerda con los resultados presentados anteriormente en lo que respecta a la liberación in vitro tanto de fentanilo como de risperidona donde, como se esperaba, los disolventes que presentan una liberación in vitro controlada y mantenida tienen la capacidad de reproducir el mismo comportamiento después de la administración in vivo, y provocar concentraciones plasmáticas iniciales controladas y mantenidas durante al menos 21 días, minimizando así las diferencias entre las concentraciones plasmáticas Cmáx y Cmín.
Ejemplo 16: Uso de diferentes disolventes solubles en agua que tienen diferentes polaridades para el fármaco letrozol.
En el presente ejemplo, la composición de la formulación implantable fue como se indica a continuación:
Las formulaciones implantables se prepararon disolviendo completamente el polímero en el disolvente y añadiendo posteriormente el fármaco en dicha solución polimérica.
Perfil de liberación in vitro:
La liberación de fármaco desde las formulaciones de este ejemplo se evaluó según el procedimiento siguiente. La cantidad de formulación que correspondía a 3 mg de letrozol se inyectó desde jeringas precargadas a matraces que tenían un medio de liberación precalentado usando una aguja 21G. El medio de liberación fue 250 ml de tampón fosfato pH = 7,4. Los matraces se colocaron a continuación en un horno a 37 °C y se mantuvieron con agitación horizontal a 50 rpm. A intervalos de tiempo previamente programados (2 horas, 1 día y periódicamente hasta 31 días), se recogieron 5 ml de medio de liberación, se volvieron a colocar con tampón recién preparado y se determinó la cantidad de letrozol presente en la muestra mediante CLAR-DFL. El perfil del letrozol liberado desde los implantes de este ejemplo se muestra en la Figura 44. Los resultados se expresan como % de fármaco liberado desde los implantes en función del tiempo.
Como se puede observar en la Figura 44, y según los Ejemplos 14 y 15, la liberación del letrozol se controla bien cuando se usan disolventes miscibles en agua que tienen un momento dipolar grande (3,7-4,5 D) y una constante dieléctrica (30-50) alta, tales como NMP y DMSO, en lugar de disolventes menos polares (dioxano), presentando este último una difusión más rápida a los líquidos corporales y, por lo tanto, un endurecimiento más rápido del implante, especialmente durante la liberación inicial, reduciendo por tanto el fenómeno de difusión de fármaco.
Ejemplo 17: Estudio de la adición de un modificador del pH
Se prepararon las mismas formulaciones implantables de risperidona disolviendo completamente el polímero en el disolvente (DMSO) y dispersando posteriormente el fármaco en la solución polimérica mencionada con la adición óptima de un agente alcalino tal como hidróxido de magnesio.
El polímero corresponde a un polímero láctico/glicólico 50:50 con los extremos protegidos, viscosidad inherente 0,40 dL/g.
Concentraciones plasmáticas in vivo después de la administración intramuscular a conejos de Nueva Zelanda
Las composiciones de risperidona de este ejemplo se inyectaron por vía intramuscular a conejos blancos de Nueva Zelanda que pesaban un promedio de 3 kg. La cantidad inyectada correspondió a una dosis de 15 mg de risperidona y la composición se colocó por vía intramuscular en la pata trasera izquierda usando una jeringa con una aguja 20G. El número total de conejos fue 2. Después de la inyección, se obtuvieron las concentraciones plasmáticas a 0, 4 horas, 1 día, 2 días, 3 días, 5 días, 7 días, 10 días, 14 días, 17 días, 21 días, 24 días, 28 días, 31 días, 35 días, 38 días y 42
días.
La cinética de las concentraciones plasmáticas que correspondían al resto activo de risperidona se evaluó midiendo tanto la risperidona como su metabolito activo 9-OH-risperidona en las muestras de plasma. El perfil de las concentraciones plasmáticas del resto activo de risperidona se muestra en la Figura 45. Los resultados se expresan como la suma de las concentraciones de risperidona más 9-OH-risperidona (ng/ml) en función del tiempo, ya que la actividad terapéutica de la 9-OH-risperidona es sustancialmente equivalente a la de la risperidona. Como se muestra en la figura mencionada, la inyección de una cantidad de formulación que correspondía a 15 mg de risperidona a conejos blancos de Nueva Zelanda dio como resultado concentraciones plasmáticas iniciales a partir de las 4 horas posteriores a la administración hasta al menos 23 días. Sin embargo, mediante el uso de un agente alcalino en la matriz polimérica, se consiguen concentraciones plasmáticas más mantenidos a partir de las 4 horas posteriores a la administración y una prolongación del tiempo en el que se consiguen concentraciones plasmáticas de risperidona terapéuticas hasta al menos 32 días.
Ejemplo 18: Estudio del efecto de la esterilización por irradiación.
En el presente ejemplo, la composición de las formulaciones implantables de risperidona fue como se indica a continuación, manteniendo siempre las mismas cantidades de fármaco, polímero y disolvente.
Las formulaciones implantables se prepararon mediante reconstitución directa del contenido de 2 jeringas precargadas, una primera con una mezcla de polímero y risperidona, y una segunda con el disolvente. Las jeringas se conectaron.
La jeringa que contenía polímero más mezclas de risperidona se esterilizó mediante irradiación p en el intervalo de 5 25 kGy. Como se muestra en la tabla, se ensayaron dos polímeros diferentes, siendo uno un polímero 50:50 con los extremos protegidos y con un peso molecular medio de 27,020 g/mol, no irradiado o irradiado a 10, 15 o 25 kGy (Formulaciones A-D), y siendo el otro un polímero 50:50 con los extremos protegidos y con un peso molecular medio de 39,708 g/mol, no irradiado o irradiado a 15 o 25 kGy (Formulaciones E-G).
Las Formulaciones A y E recibieron irradiaciones de esterilización que generaron diferentes composiciones debido a las pérdidas en el peso molecular del polímero durante el procedimiento. Sin embargo, la viscosidad inherente resultante no fue inferior a 0,25 dL/g en ningún caso, y la viscosidad de la solución polimérica se mantuvo en el intervalo de 0,26-6,77 Pas, este intervalo se estudió previamente y se encontró adecuado para esta clase de formulaciones implantables de liberación prolongada (Ejemplo 9).
Perfil de liberación in vitro:
La liberación de fármaco desde las composiciones de este ejemplo se evaluó según el procedimiento siguiente. La cantidad de formulación que correspondía a 25 mg de risperidona se inyectó desde jeringas precargadas a matraces que tenían un medio de liberación precalentado usando una aguja 21G. El medio de liberación fue 250 ml de tampón fosfato pH = 7,4. Los matraces se colocaron a continuación en un horno a 37 °C y se mantuvieron con agitación horizontal a 50 rpm. A intervalos de tiempo previamente programados (2 horas, 1 día y periódicamente hasta 28 días), se recogieron 5 ml de medio de liberación, se volvieron a colocar con tampón recién preparado y se determinó la
cantidad de risperidona presente en la muestra mediante espectrofotometría UV. El perfil de la risperidona liberada desde los implantes de este ejemplo se muestra en la Figura 46 y la Figura 47. Los resultados se expresan como % de fármaco liberado desde los implantes en función del tiempo.
Como se puede observar en la Figura 46, la liberación de la risperidona desde la misma formulación, no irradiada (composición A) o irradiada a diferentes niveles (composiciones B, C y D) en el intervalo de 5-25 kGy, dio como resultado perfiles muy similares porque la viscosidad inherente del polímero y la viscosidad de la solución polimérica seguían estando en el intervalo preferido de 0,25-0,48 dL/g y 0,20 a 7 Pas, respectivamente. La Figura 47 muestra cómo el otro polímero con un peso molecular superior (39,708 g/mol) (composición E), que presenta un perfil de liberación ligeramente más lento, una vez que se irradia (composiciones F y G) presenta un perfil de liberación similar al del polímero de peso molecular inferior no irradiado (composición A), debido a la pérdida de peso molecular durante el procedimiento de esterilización, que conduce a una composición con una viscosidad inherente del polímero y una viscosidad de la solución polimérica comprendidas en los intervalos preferidos.
Concentraciones plasmáticas in vivo después de la administración intramuscular a conejos de Nueva Zelanda:
Las composiciones de risperidona A, B, C, D y G de este ejemplo se inyectaron por vía intramuscular a conejos blancos de Nueva Zelanda que pesaban un promedio de 3 kg. La cantidad inyectada correspondió a una dosis de 15 mg de risperidona, y la composición se colocó por vía intramuscular en la pata trasera izquierda usando una jeringa con una aguja 20G. El número total de conejos por composición fue 3. Después de la inyección, se obtuvieron las concentraciones plasmáticas a 0, 4 horas, 1 día, 2 días, 5 días, 7 días, 10 días y periódicamente hasta 28 días.
La cinética de las concentraciones plasmáticas que correspondían al resto activo de risperidona se evaluó midiendo tanto la risperidona como su metabolito activo 9-OH-risperidona en las muestras de plasma. El perfil de las concentraciones plasmáticas del resto activo de risperidona se muestra en la Figura 48 y la Figura 49. Los resultados se expresan como la suma de las concentraciones de risperidona más 9-OH-risperidona (ng/ml) en función del tiempo, ya que la actividad terapéutica de la 9-OH-risperidona es sustancialmente equivalente a la de la risperidona. Como se puede observar en estas figuras, la inyección de una cantidad de composición equivalente a 15 mg de risperidona a conejos blancos de Nueva Zelanda dio como resultado concentraciones plasmáticas muy similares, como se podía predecir, ya que el comportamiento in vitro era muy similar después de la irradiación. Las Figuras 48 y 49 no revelaron cambios importantes en las concentraciones plasmáticas del resto activo de risperidona cuando se irradió una formulación que comprendía un polímero de peso molecular medio de 27,020 g/mol a 10, 15 y 25 kGy, porque los parámetros esenciales, tales como la viscosidad inherente del polímero y la viscosidad de la solución polimérica, siguen estando comprendidas en los intervalos preferidos determinados previamente de 0,25-0,48 dL/g y 0,20 a 7 Pas, respectivamente.
Un polímero de peso molecular superior (39,708 g/mol), con una viscosidad inherente fuera del intervalo preferible (0,58 dL/g), una vez que se irradia a 25 kGy (ya que los polímeros de peso molecular superior sufrieron pérdidas superiores de peso molecular proporcionales durante la irradiación), condujo a un polímero con una viscosidad inherente en el intervalo preferido y a una viscosidad aún adecuada de la solución polimérica de 1,78 dL/g. El polímero de peso molecular superior, después de la irradiación a 25 kGy, resultó ser extremadamente similar al polímero de peso molecular inferior (27,020 g/mol) no irradiado, permitiendo de ese modo sistemas implantables de liberación prolongada adecuados y presentando un comportamiento in vivo (perfil de las concentraciones plasmáticas) muy similar al observado en la Figura 49.
Ejemplo 19: Estudios de reconstitución de las formulaciones.
Se prepararon formulaciones implantables de risperidona con la composición siguiente:
El polímero corresponde a un polímero láctico/glicólico 50:50 con los extremos protegidos, viscosidad inherente 0,40 dL/g.
La risperidona seleccionada para las composiciones de este ejemplo presentó una distribución habitual del tamaño de las partículas entre 25-225 micrómetros (un máximo de 10 % de las partículas de fármaco con un tamaño de partícula menor de 15 micrómetros y un máximo de 10 % mayores de 225 micrómetros). Se aplicaron tres métodos diferentes para reconstituir la composición:
A) Vial. La solución polimérica se preparó pesando las cantidades apropiadas de polímero y disolvente y mezclándolos mediante agitación con formación de vórtice hasta que el polímero se disolvió completamente en el disolvente. A continuación, se añadió la cantidad apropiada de risperidona a la solución polimérica y se obtuvo una suspensión homogénea mediante agitación con formación de vórtice.
B) Jeringas. La risperidona, el polímero y el disolvente se pesaron independientemente en jeringas de vidrio. La solución polimérica se preparó a continuación conectando las jeringas correspondiente mediante un conector de fluidos de modo que el disolvente se movió de la jeringa que lo contenía a la jeringa que contenía el polímero y haciendo a continuación varios ciclos hacia delante y hacia atrás de una jeringa a la otra empujando los émbolos correspondientes. Una vez que el polímero se había disuelto completamente en el disolvente, se conectó la tercera jeringa que contenía la risperidona y a continuación se obtuvo una suspensión homogénea realizando varios ciclos adicionales.
C) Liofilización. El polímero y la risperidona se liofilizaron en una jeringa de vidrio precargada y el disolvente se colocó en una segunda jeringa. Las jeringas se conectaron mediante un conector de fluidos, a continuación se movió el disolvente a la jeringa que contenía la mezcla liofilizada de polímero-risperidona y, por último, se repitieron varios ciclos hacia delante y hacia atrás hasta que se consiguió una suspensión homogénea.
Los métodos de preparación B y C también se pueden llevar a cabo mediante la conexión directa de jeringas que usan jeringas Luer hembra-macho.
Perfil de liberación in vitro:
La risperidona liberada de las formulaciones que correspondían a los 3 métodos se evaluó según el procedimiento siguiente: la cantidad de formulación que correspondía a 25 mg de risperidona se inyectó desde jeringas precargadas a matraces usando una aguja 21G, seguido de la adición con cuidado de un medio de liberación precalentado. El medio de liberación fue 250 ml de tampón fosfato pH = 7,4. Los matraces se colocaron a continuación en un horno a 37 °C y se mantuvieron con agitación horizontal a 50 rpm. A intervalos de tiempo previamente programados (2 horas, 1 día, 3 días, 7 días, 10 días, 14 días, 17 días, 21 días, 24 días, 28 días, 31 días y 35 días), se recogieron 5 ml de medio de liberación, se volvieron a colocar con tampón recién preparado y se determinó la cantidad de risperidona presente en la muestra mediante espectrofotometría UV.
El perfil de la risperidona liberada desde los implantes de este ejemplo se muestra en la Figura 50. Los resultados se expresan como % de risperidona liberada desde los implantes en función del tiempo. Como se puede observar en la Figura 50, el perfil de liberación de las formulaciones implantables preparadas mediante los tres métodos diferentes fue el mismo durante las primeras 2 semanas. Sin embargo, después de 14 días, el método de preparación A dio como resultado una velocidad de liberación ligeramente más lenta, probablemente debido a la porosidad superior de los implantes formados mediante los otros 2 métodos por el aire introducido en la formulación durante el procedimiento de reconstitución.
Concentraciones plasmáticas in vivo después de la administración intramuscular a conejos de Nueva Zelanda
Las composiciones de risperidona de este ejemplo se inyectaron por vía intramuscular a conejos blancos de Nueva Zelanda que pesaban un promedio de 3 kg. La cantidad inyectada correspondió a una dosis de 15 mg de risperidona y la composición se colocó por vía intramuscular en la pata trasera izquierda usando una jeringa con una aguja 20G. El número total de conejos fue 2. Después de la inyección, se obtuvieron las concentraciones plasmáticas a 0, 4 horas, 1 día, 2 días, 3 días, 5 días, 7 días, 10 días, 14 días, 17 días, 21 días, 24 días, 28 días, 31 días, 35 días, 38 días y 42 días.
La cinética de las concentraciones plasmáticas que correspondían al resto activo de risperidona se evaluó midiendo tanto la risperidona como su metabolito activo 9-OH-risperidona en las muestras de plasma. El perfil de las concentraciones plasmáticas del resto activo de risperidona se muestra en la Figura 51. Los resultados se expresan como la suma de las concentraciones de risperidona más 9-OH-risperidona (ng/ml) en función del tiempo, ya que la actividad terapéutica de la 9-OH-risperidona es sustancialmente equivalente a la de la risperidona. Como se puede observar en la figura mencionada, la inyección de una cantidad de formulación que correspondía a 15 mg de risperidona a conejos blancos de Nueva Zelanda dio como resultado concentraciones plasmáticas iniciales a partir de las 4 horas posteriores a la administración y hasta al menos 28 días. Los métodos que consisten en la reconstitución de una formulación precargada en diferentes envases mezclándolos (Métodos B y C) generaron concentraciones plasmáticas iniciales ligeramente superiores. Esto podía deberse a la porosidad superior, y por consiguiente la difusión inicial superior, de las formulaciones implantables preparadas mediante estos dos métodos en comparación con el Método A (preparación en un vial). Este hecho también podría ser el motivo de sus concentraciones plasmáticas superiores durante la primera semana después de la administración.
Concentraciones plasmáticas in vivo después de la administración intramuscular a perros Beagle
Las formulaciones de risperidona de este ejemplo también se inyectaron por vía intramuscular a perros Beagle que pesaban un promedio de 10 kg. La cantidad inyectada correspondió a una dosis de 25 mg de risperidona y la composición se colocó por vía intramuscular en la pata trasera izquierda usando una jeringa con una aguja 20G. El
número total de perros fue 3. Después de la inyección, se obtuvieron las concentraciones plasmáticas a 0, 4 horas, 1 día, 2 días, 3 días, 5 días, 7 días, 10 días, 14 días, 17 días, 21 días, 24 días, 28 días, 31 días, 35 días, 38 días y 42 días.
La cinética de las concentraciones plasmáticas que correspondían al resto activo de risperidona se evaluó midiendo tanto la risperidona como su metabolito activo 9-OH-risperidona en las muestras de plasma. El perfil de las concentraciones plasmáticas del resto activo de risperidona se muestra en la Figura 52. Los resultados se expresan como la suma de las concentraciones de risperidona más 9-OH-risperidona (ng/ml) en función del tiempo, ya que la actividad terapéutica de la 9-OH-risperidona es sustancialmente equivalente a la de la risperidona. Como se puede observar en la figura mencionada, la inyección de una cantidad de formulación que correspondía a 25 mg de risperidona a perros Beagle dio como resultado concentraciones plasmáticas iniciales bien controladas y a concentraciones similares y mantenidas hasta al menos 35 días usando diferentes métodos de preparación, tales como la elaboración previa de solución polimérica seguida de la adición de fármaco (vial, método A) o mediante la reconstitución partiendo de componentes sólidos (jeringas, método B).
Conclusiones
Los experimentos anteriores demuestran indudablemente que, en una composición de absorción lenta inyectable destinada a liberar un fármaco contenido en la misma, la liberación inmediata inicial de fármaco se puede controlar satisfactoriamente controlando al menos uno de los factores siguientes:
■ la viscosidad de la solución polimérica;
■ la viscosidad intrínseca o inherente (q¡nh) del polímero;
■ los grupos terminales del polímero; y
■ la solubilidad en agua del fármaco.
Controlando adecuadamente al menos uno de estos factores, la liberación del fármaco desde el implante se puede controlar con precisión durante al menos los primeros 14 días y hasta 6 meses después de una única administración. Por lo tanto, las composiciones inyectables de la invención pueden formar una suspensión/disolución/dispersión en una solución polimérica biodegradable y biocompatible que se puede administrar por vía parenteral, por ejemplo, mediante una jeringa y una aguja, y que solidifica dentro del cuerpo por difusión del disolvente, formando de ese modo el implante.
Claims (13)
1. Una composición de absorción lenta estéril inyectable para administración intramuscular, que comprende:
un polímero biocompatible que es un polímero o copolímero a base de ácido láctico y/o ácido láctico más ácido glicólico que tiene una proporción de monómeros de ácido láctico a ácido glicólico en el intervalo de 48:52 a 100:0, y una viscosidad inherente en el intervalo de 0,25-0,48 dl/g medida a 25 °C en cloroformo a una concentración de 0,1 %, y comprende grupos terminales alquilo o éster de alquilo;
un disolvente polar miscible en agua, que tiene un momento dipolar de aproximadamente 3,7-4,5 D y una constante dieléctrica entre 30 y 50, que es dimetilsulfóxido (DMSO), y
un fármaco con una solubilidad en agua inferior a 2 mg/ml que se selecciona del grupo que consiste en fentanilo, risperidona, olanzapina y letrozol, solos o en cualquier combinación;
caracterizada por que
la viscosidad de la solución polimérica que consiste en el polímero y el DMSO está en el intervalo de 0,20-7,0 Pas, donde dicha viscosidad de la solución polimérica se mide a 25 °C.
2. La composición de absorción lenta inyectable de la reivindicación 1 anterior, que comprende además un agente modificador del pH poco soluble en agua.
3. La composición de absorción lenta inyectable de la reivindicación 2, donde el agente modificador del pH poco soluble en agua comprende Mg(OH)2 en una proporción molar de fármaco a Mg(OH)2 entre 2:3 y 2:5.
4. La composición de absorción lenta inyectable de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 anteriores, que es estéril como producto acabado y donde el fármaco y/o el polímero biocompatible se han esterilizado mediante irradiación en el intervalo de 5-25 kGy.
5. La composición de absorción lenta inyectable de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 anteriores, donde la viscosidad de la solución polimérica que consiste en el polímero y DMSO está comprendida en el intervalo entre 0,7 y 7,0 Pas.
6. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 anteriores para uso en el tratamiento de trastornos crónicos en seres humanos.
7. La composición según la reivindicación 6, donde el trastorno crónico es esquizofrenia o trastorno bipolar.
8. El uso de una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 anteriores en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos crónicos en seres humanos.
9. Un kit farmacéutico adecuado para la formación in situ de un implante biodegradable en un cuerpo que comprende la composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -5, donde el fármaco y el polímero biocompatible están contenidos en un primer envase y el disolvente miscible en agua está contenido en un segundo envase independiente.
10. El kit farmacéutico según la reivindicación 9, donde al menos uno del primer y segundo envases es una jeringa, un vial, un dispositivo o un cartucho, desechables o no.
11. El kit farmacéutico según la reivindicación 10, donde los recipientes son conectables mediante un dispositivo conector.
12. El kit farmacéutico según una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, donde el contenido de al menos uno del primer y el segundo envases está liofilizado.
13. El kit farmacéutico según una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12, donde el contenido de al menos uno del primer y el segundo envases está esterilizado mediante irradiación en el intervalo de 5-25 kGy.
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