JP2016512523A - 高粘性液体キャリアを含む注射用制御放出組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
1. 25℃および1気圧で純結晶化しない、37℃で少なくとも5000cPの粘度を有する非高分子、非水溶性高粘性液体キャリア材料(HVLCM)の、組成物の総重量に基づく25重量%〜80重量%;
アルコキシ末端基を含むポリ(乳酸)(グリコール酸)であり、ポリ(乳酸)(グリコール酸)は65:35以上である乳糖のグリコール酸に対するモル比を有する、乳酸系ポリマー;および
有機溶媒、を含む組成物。
2. 乳酸系ポリマーが1000ダルトン〜30,000ダルトンの重量平均分子量を有する、態様1に記載の組成物。
3. 乳酸系ポリマーが4000ダルトン〜15,000ダルトンの重量平均分子量を有する、態様1および2のうちいずれか1つに記載の組成物。
4. ポリ(乳酸)(グリコール酸)が少なくとも70:30である乳糖とグリコール酸のモル比を有する、態様1〜3のうちいずれか1つに記載の組成物。
5. 25℃および1気圧で純結晶化しない、37℃で少なくとも5000cPの粘度を有する非高分子、非水溶性高粘性液体キャリア材料(HVLCM)の、組成物の総重量に基づく25重量%〜80重量%;
5000ダルトン〜30,000ダルトン、6000ダルトン〜30,000ダルトン、または7000ダルトン〜30,000ダルトンの重量平均分子量を有する、アルコキシ末端基を含む乳酸系ポリマー;および
有機溶媒、を含む組成物。
6. 乳酸系ポリマーが5000ダルトン〜15,000ダルトン、6000ダルトン〜15,000ダルトン、または7000ダルトン〜15,000ダルトンの重量平均分子量を有する、態様5に記載の組成物。
7. 組成物がさらに薬学的活性剤を含む、態様1〜6のうちいずれか1つに記載の組成物。
8. 薬学的活性剤;
25℃および1気圧で純結晶化しない、37℃で少なくとも5000cPの粘度を有する非高分子、非水溶性高粘性液体キャリア材料(HVLCM)の、組成物の総重量に基づく25重量%〜80重量%;
アルコキシ末端基を含む乳酸系ポリマー;および
有機溶媒、を含む組成物。
9. 薬学的活性剤を含む、レーザー回折により測定された0.5マイクロメートル〜10マイクロメートルまたは0.2マイクロメートル〜10マイクロメートルの中心粒径を有する、粒子;
25℃および1気圧で純結晶化しない、37℃で少なくとも5000cPの粘度を有する非高分子、非水溶性高粘性液体キャリア材料(HVLCM)の、組成物の総重量に基づく25重量%〜80重量%;
乳酸系ポリマー;および
有機溶媒、を含む組成物。
10. 薬学的活性剤を含むガンマ線照射された組成物であって;
ガンマ線照射された組成物がさらに:
25℃および1気圧で純結晶化しない、37℃で少なくとも5000cPの粘度を有する非高分子、非水溶性高粘性液体キャリア材料(HVLCM)の、組成物の総重量に基づく25重量%〜80重量%;
乳酸系ポリマー;および
有機溶媒を含む、組成物。
11. 乳酸系ポリマーが1000ダルトン〜30,000ダルトンの重量平均分子量を有する、態様8〜10のうちいずれか1つに記載の組成物。
12. 乳酸系ポリマーが4000ダルトン〜15,000ダルトンの重量平均分子量を有する、態様8〜11のうちいずれか1つに記載の組成物。
13. 薬学的活性剤が、約10mg/ml未満の、25℃の組成物での溶解度を有する、態様7〜12のうちいずれか1つに記載の組成物。
14. 薬学的活性剤が、ペプチド、タンパク質、抗体、炭水化物、小分子、核酸、およびヌクレオシドから選択される少なくとも1種を含む、態様7〜13のうちいずれか1つに記載の組成物。
15. 薬学的活性剤が、抗精神病薬(antipsychotic)、エクセナチド、またはGLP−1を含む、態様7〜14のうちいずれか1つに記載の組成物。
16. 薬学的活性剤が、非定型抗精神病薬を含む、態様7〜15のうちいずれか1つに記載の組成物。
17. 薬学的活性剤が、クロルプロマジン、フルフェナジン、メソリダジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、プロマジン、チオリダジン、スルホリダジン、トリフルオペラジン、モリンドン、アザペロン、ベンペリドール、ドロペリドール、ハロペリドール、フルペンチキソール、クロルプロチキセン、チオチキセン、ズクロペンチキソール、フルスピリレン、ペンフルリドール、ピモジド、ロクサピン、メルペロン、セルチンドール、ジプラシドン、スルピリド、レモキシプリド、アミスルプリド 、クロザピン、オランザピン、クエチアピン、アリピプラゾール、リスペリドン、パリペリドン、ゾテピン、アミスルプリド 、アセナピン、イロペリドン、ルラシドン、カンナビジオール、テトラエナジン(tetraenazine)、およびL−テアニン、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、またはそれらの薬学的に許容可能なエステルから選択される少なくとも1種を含む、態様7〜16のうちいずれか1つに記載の組成物。
18. 薬学的活性剤がリスペリドンまたはその薬学的に許容可能な塩またはその薬学的に許容可能なエステルを含む、態様7〜17のうちいずれか1つに記載の組成物。
19. リスペリドンまたはその薬学的に許容可能な塩である薬学的活性剤;
25℃および1気圧で純結晶化しない、37℃で少なくとも5000cPの粘度を有する非高分子、非水溶性高粘性液体キャリア材料(HVLCM)、アルコキシ末端基を含む乳酸系ポリマー、および有機溶媒を、組成物が単回投与としてヒト患者に対して皮下投与される場合に少なくとも7日間リスペリドンまたはその薬学的に許容可能な塩の治療有効血漿濃度を維持するのに十分な割合で含む、組成物。
20. 前記期間が少なくとも14日間である、態様19に記載の組成物。
21. 前記期間が少なくとも21日間である、態様19に記載の組成物。
22. 前記期間が少なくとも28日目である、態様19に記載の組成物。
23. リスペリドンまたはその薬学的に許容可能な塩である薬学的活性剤;
25℃および1気圧で純結晶化しない、37℃で少なくとも5000cPの粘度を有する非高分子、非水溶性高粘性液体キャリア材料(HVLCM)、アルコキシ末端基を含む乳酸系ポリマー、および有機溶媒を、組成物が単回投与としてヒト患者に対して皮下投与される場合に、組成物から放出される薬学的活性剤の量によりAUC(0〜28日目)の10%未満、例えば5%未満等のAUC(0〜1日目)が得られるような割合で含む、組成物。
24. 乳酸系ポリマーが1000ダルトン〜30,000ダルトンの重量平均分子量を有する、態様19〜23のうちいずれか1つに記載の組成物。
25. 乳酸系ポリマーが4000ダルトン〜15,000ダルトンの重量平均分子量を有する、態様19〜24のうちいずれか1つに記載の組成物。
26. 薬学的活性剤が、レーザー回折により測定された0.1マイクロメートル〜100マイクロメートルの中心粒径を有する粒子を含む、態様7〜25のうちいずれか1つに記載の組成物。
27. 薬学的活性剤が、レーザー回折により測定された0.5マイクロメートル〜10マイクロメートルの中心粒径を有する粒子を含む、態様7〜26のうちいずれか1つに記載の組成物。
28. 薬学的活性剤が、レーザー回折により測定された0.5マイクロメートル〜7マイクロメートルの中心粒径を有する粒子を含む、態様7〜27のうちいずれか1つに記載の組成物。
29. 薬学的活性剤が、組成物の総重量に基づき、1重量%〜50重量%の量で存在する、態様7〜28のうちいずれか1つに記載の組成物。
30. HVLCMが、組成物の総重量に基づき、30重量%〜60重量%の量で存在する、態様1〜29のうちいずれか1つに記載の組成物。
31. HVLCMが、スクロースアセテートイソブチレート、ステアリン酸エステル、プロピレングリコール、グリセリル、ジエチルアミノエチル、グリコール、ステアリン酸アミド(stearate amide)、長鎖脂肪酸アミド、N,N’−エチレンジステアルアミド、ステアリン酸モノエタノールアミド(stearamide monoethanolamine)(MEA)、ステアリン酸ジエタノールアミド(stearamide diethanolamine)(DEA)、エチレンビスステアロアミド、ココアミンオキシド、長鎖脂肪アルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、長鎖エステル、ミリスチン酸ミリスチル、エルカ酸ビヘニ(beheny erucate)、リン酸グリセリル、およびアセチル化ジステアリン酸スクロースから選択される少なくとも1種を含む、態様1〜30のうちいずれか1つに記載の組成物。
32. HVLCMが、スクロースアセテートイソブチレートを含む、態様1〜31のうちいずれか1つに記載の組成物。
33. 乳酸系ポリマーが、組成物の総重量に基づき、1重量%〜50重量%の量で存在する、態様1〜32のうちいずれか1つに記載の組成物。
34. 乳酸系ポリマーが、組成物の総重量に基づき、5重量%〜30重量%の量で存在する、態様1〜33のうちいずれか1つに記載の組成物。
35. 溶媒が親水性溶媒を含む、態様1〜34のうちいずれか1つに記載の組成物。
36. 溶媒が、20%超の溶媒能(solvent capacity)を有する、態様1〜35のうちいずれか1つに記載の組成物。
37. 溶媒が、N−メチル−ピロリドン(NMP)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、炭酸プロピレン(PC)、ベンジルアルコール(BA)、安息香酸ベンジル(BB)、ジメチルアセトアミド、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、12−ヒドロキシステアリン酸のポリオキシエチレンエステル、エタノール、乳酸エチル、グリコフロール、プロピレングリコール、アセトン、酢酸メチル、酢酸エチル、メチルエチルケトン、トリアセチン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、カプロラクタム、デシルメチルスルホキシド、オレイン酸、トコフェロール、リノール酸、オレイン酸、リシノール酸、ピロリドン、フタル酸ジエチル、イソプロピリデングリセリン、および1−ドデシルアザシクロヘプタン−2−オンから選択される少なくとも1種を含む、態様1〜36のうちいずれか1つに記載の組成物。
38. 溶媒がN−メチル−ピロリドン(NMP)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、炭酸プロピレン(PC)、安息香酸ベンジル(BB)、ジメチルアセトアミド、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、12−ヒドロキシステアリン酸のポリオキシエチレンエステル、エタノール、乳酸エチル、グリコフロール、プロピレングリコール、アセトン、酢酸メチル、酢酸エチル、メチルエチルケトン、トリアセチン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、カプロラクタム、デシルメチルスルホキシド、オレイン酸、トコフェロール、リノール酸、オレイン酸、リシノール酸、ピロリドン、フタル酸ジエチル、イソプロピリデングリセリン、および1−ドデシルアザシクロヘプタン−2−オンから選択される少なくとも1種を含む、態様1〜37のうちいずれか1つに記載の組成物。
39. 溶媒がN−メチル−ピロリドンを含む、態様1〜38のうちいずれか1つに記載の組成物。
40. 溶媒がDMSOを含む、態様1〜39のうちいずれか1つに記載の組成物。
41. 溶媒が炭酸プロピレンを含む、態様1〜40のうちいずれか1つに記載の組成物。
42. 溶媒が、組成物の総重量に基づき、10重量%〜60重量%の量で存在する、態様1〜41のうちいずれか1つに記載の組成物。
43. 溶媒が、組成物の総重量に基づき、10重量%〜40重量%の量で存在する、態様1〜42のうちいずれか1つに記載の組成物。
44. 乳酸系ポリマーがホモポリマーを含む、態様4〜43のうちいずれか1つに記載の組成物。
45. 乳酸系ポリマーが共重合体を含む、態様4〜44のうちいずれか1つに記載の組成物。
46. 乳酸系ポリマーがポリ(乳酸)(グリコール酸)を含む、態様4〜45のうちいずれか1つに記載の組成物。
47. ポリ(乳酸)(グリコール酸)が、100:0〜40:60の乳糖とグリコール酸のモル比を有する、態様46に記載の組成物。
48. ポリ(乳酸)(グリコール酸)が、95:5〜60:40の乳糖とグリコール酸のモル比を有する、態様46に記載の組成物。
49. リスペリドンまたはその薬学的に許容可能な塩である薬学的活性剤を含み、レーザー回折により測定された0.5マイクロメートル〜7マイクロメートルの中心粒径を有する粒子の、組成物の総重量に基づく5重量%〜20重量%;
25℃および1気圧で純結晶化しない、37℃で少なくとも5000cPの粘度を有する非高分子、非水溶性高粘性液体キャリア材料(HVLCM)の、組成物の総重量に基づく30重量%〜60重量%、ここでHVLCMはスクロースアセテートイソブチレート;
アルコキシ末端基を含むポリ(乳酸)(グリコール酸)である乳酸系ポリマーの、組成物の総重量に基づく5重量%〜30重量%、ここでポリ(乳酸)(グリコール酸)は95:5〜60:40の乳酸とグリコール酸のモル比を有し、ポリ(乳酸)(グリコール酸)は4000ダルトン〜15,000ダルトンの重量平均分子量を有する;および
N−メチル−ピロリドン、炭酸プロピレンおよびジメチルスルホキシドから選択される少なくとも1種である溶媒の、組成物の総重量に基づく10重量%〜50重量%または10重量%〜40重量%、を含む組成物。
50. ガンマ線照射された組成物である、態様1〜49のうちいずれか1つに記載の組成物。
51. 37℃で150日間貯蔵後、ガンマ線照射された組成物の乳酸系ポリマーの重量平均分子量が、37℃で150日間貯蔵される前のガンマ線照射されていない他の同一組成物の乳酸系ポリマーの重量平均分子量の少なくとも90%である、態様50に記載の組成物。
52. 37℃で150日間貯蔵後、組成物の乳酸系ポリマーの重量平均分子量が、ガンマ線放射の直前の乳酸系ポリマーの重量平均分子量の少なくとも50%である、態様50に記載の組成物。
53. HVLCMと乳酸系ポリマーと溶媒の重量比は1:0.25〜0.5:0.4〜0.8である、態様1〜52のうちいずれか1つに記載の組成物。
54. 25℃で7日間貯蔵する場合、HVLCM、乳酸系ポリマー、および溶媒が単相性である、態様1〜53のうちいずれか1つに記載の組成物。
55. 25℃で1ヶ月間貯蔵する場合、HVLCM、乳酸系ポリマー、および溶媒が単相性である、態様1〜54のうちいずれか1つに記載の組成物。
56. 25℃、50s−1の剪断速度で、5000cP未満の粘度を有する、態様1〜55のうちいずれか1つに記載の組成物。
57. 25℃、100s−1の剪断速度で、3000cP未満の粘度を有する、態様1〜56のうちいずれか1つに記載の組成物。
58. 25℃、150s−1の剪断速度で、50cP〜2000cPの粘度を有する、態様1〜57のうちいずれか1つに記載の組成物。
59. 25℃、200s−1の剪断速度で、500cP〜1500cPの粘度を有する、態様1〜58のうちいずれか1つに記載の組成物。
60. さらに、増粘剤、酸化防止剤、防腐剤、および粒子安定剤から選択される少なくとも1種を含む、態様1〜59のうちいずれか1つに記載の組成物。
61. さらに、リシノール酸およびポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体から選択される少なくとも1種を含む、態様1〜60のうちいずれか1つに記載の組成物。
62. 組成物が薬学的活性剤を含み、また、2mLの組成物が直立型(upright)2mLバイアル瓶に10ヶ月間5℃で保管される場合に初期濃度で除算した最高濃度と最低濃度との差は35%未満であり、
最高濃度は10ヶ月の保管後での直立型2mLバイアル瓶中の組成物の最高10%の薬学的活性剤の濃度であり、
最低濃度が10ヶ月の貯蔵後での直立型2mLバイアル瓶中の組成物の最低10%の薬学的活性剤の濃度であり、および
初期濃度が10ヶ月の貯蔵前の組成物の薬学的活性剤濃度である、態様1〜61のうちいずれか1つに記載の組成物。
63. 初期濃度で除算した最高濃度と最低濃度との差が15%未満である、態様62に記載の組成物。
64. 初期濃度で除算した最高濃度と最低濃度との差が10%未満である、態様62に記載の組成物。
65. 組成物が薬学的活性剤を含む態様1〜64のうちいずれか1つに記載の組成物であって、また、組成物が皮下に単回投与として投与される場合、ヒト患者への投与の4週目の組成物から放出される薬学的活性剤の中央量が、投与時の組成物中の薬学的活性剤総量の20%〜100%または20%〜75%である、組成物。
66. 薬学的活性剤を含む、態様1〜65のうちいずれか1つに記載の組成物であって、組成物がリン酸緩衝生理食塩水に37℃で保管される場合、リン酸緩衝生理食塩水で保管されて4週目の組成物から放出された薬学的活性剤量が組成物中の薬学的活性剤総量の20%〜100%である、組成物。
67. 薬学的活性剤を含む態様1〜66のうちいずれか1つに記載の組成物であって、また皮下に単回投与としてヒト患者に投与される場合、組成物から放出される薬学的活性剤の中央量により、AUC(0〜28日目)の20%未満であるAUC(0〜1日目)が得られる、組成物。
68. 組成物が単回投与としてヒト患者に皮下投与される場合、組成物から放出される薬学的活性剤の中央量により、AUC(0〜28日目)の10%未満であるAUC(0〜1日目)が得られる、態様67に記載の組成物。
69. 薬学的活性剤を含む態様1〜68のうちいずれか1つに記載の組成物であって、また前記組成物が皮下に単回投与としてヒト患者に投与される場合、組成物から放出される薬学的活性剤の中央量により、AUCinfの10%未満であるAUC(0〜1日目)が得られる、組成物。
70. 組成物が薬学的活性剤を含む態様1〜69のうちいずれか1つに記載の組成物であって、組成物がリン酸緩衝生理食塩水に37℃で保管される場合、リン酸緩衝生理食塩水に保管後24時間で組成物から放出される薬学的活性剤の量は28日目に放出される量の10%である、組成物。
71. リン酸緩衝生理食塩水に37℃で保管後28日目に放出される薬学的活性剤の量が、組成物中の薬学的活性剤の総量の30%超または50%超である、態様70に記載の組成物。
72. 乳酸系ポリマーが炭素数8〜24からなるアルコキシ末端基を含む、態様1〜71のうちいずれか1つに記載の組成物。
73. アルコキシ末端基が炭素数12からなる、態様72に記載の組成物。
74. 乳酸系ポリマーが脂肪アルコールおよびジオールから選択される1つにより開始される、態様9および10のうちいずれか1つに記載の組成物。
75. 乳酸系ポリマーが1,6-ヘキサンジオールにより開始される、態様9および10のうちいずれか1つに記載の組成物。
76. 乳酸系ポリマーがドデカノールにより開始される、態様9および10のうちいずれか1つに記載の組成物。
77. リスペリドンまたはその薬学的に許容可能な塩である薬学的活性剤;
投与する必要がある患者に組成物が投与される場合に薬学的活性剤の放出プロファイルを延長させる手段、を含む組成物。
78. リスペリドンまたはその薬学的に許容可能な塩である薬学的活性剤;
組成物中での薬学的活性剤の沈殿(settling)を低減させる手段、を含む組成物。
79. 組成物が薬学的活性剤を含む態様1〜78のうちいずれか1つに記載の組成物を含む単位剤形であって、単位剤形が薬学的活性剤を10mg〜500mg含む、単位剤形。
80. 組成物がバイアル瓶内に収容される、態様79に記載の単位剤形。
81. 組成物が注射器内に収容される、態様79に記載の単位剤形。
82. 組成物が無針注射器内に収容される、態様79に記載の単位剤形。
83. 組成物が薬学的活性剤を含む、態様1〜78のうちいずれか1つに記載の組成物を収容する容器。
84. 組成物が薬学的活性剤を含む、態様1〜78のうちいずれか1つに記載の組成物を含む無針注射器。
85. さらに薬剤カプセルを含む、態様84に記載の無針注射器。
86. 薬剤カプセルが透明である、態様85に記載の無針注射器。
87. 薬剤カプセルがピストンにより1端で閉塞されている、態様85および86のいずれか1つに記載の無針注射器。
88. ピストンが高分子を含む、態様87に記載の無針注射器。
89. ピストンがポリテトラフルオロエチレンを含む、態様87に記載の無針注射器。
90. 薬剤カプセルが少なくとも一部が透明である、態様85および87〜89のうちいずれか1つに記載の無針注射器。
91. 薬剤カプセルがガラスを含む、態様85〜90のうちいずれか1つに記載の無針注射器。
92. 薬剤カプセルが透明な高分子を含む、態様85〜88のうちいずれか1つに記載の無針注射器。
93. ガンマ線照射された場合に薬剤カプセルの透明部分が変色しない、態様88〜92のうちいずれか1つに記載の無針注射器。
94. ガラスがホウケイ酸ガラスを含む、態様91に記載の無針注射器。
95. ガラスがイオン交換により強化されている、態様91に記載の無針注射器。
96. 薬剤カプセルが予充填されている、態様85〜95のうちいずれか1つに記載の無針注射器。
97. 無針注射器が使い捨て(single use)および消耗品(disposable)である、態様84〜96のうちいずれか1つに記載の無針注射器。
98. 薬剤カプセルが少なくとも1つの注入オリフィス(injection orifice)を含む、態様84〜97のうちいずれか1つに記載の無針注射器。
99. 少なくとも1つの注入オリフィスが貯蔵中に密封要素により閉塞されている、態様98に記載の無針注射器。
100. 密封要素が被覆担体により注入オリフィスに強固に保持される、態様99に記載の無針注射器。
101. 被覆担体が使用前に取り除かれねばならない、態様100に記載の無針注射器。
102. 被覆担体が以下の:
脆弱接続部、
ネジ接続部、
バヨネット接続部、および
ルアー接続部、
から選択される少なくと1つの要素により、薬剤カプセルに接続される、態様101に記載の無針注射器。
103. さらにトリガ機構(triggering mechanism)を含む、態様84〜102のうちいずれか1つに記載の無針注射器。
104. トリガ機構が少なくとも1つの注入オリフィスを標的注射面(injection surface)に押圧することにより作動する、態様103に記載の無針注射器。
105. さらに、早期作動することができないようにする安全機構を含む、態様84〜104のうちいずれか1つに記載の無針注射器。
106. 安全機構が被覆担体の除去後まで器具が作動することができないようにする、態様105に記載の無針注射器。
107. さらに自給式エネルギー供給源を含む、態様84〜106のうちいずれか1つに記載の無針注射器。
108. 自給式エネルギー供給源が、以下の:
圧縮機械バネ、
圧縮ガス、
火工品チャージ(pyrotechnic charge)、および
電池
から選択される少なくとも1種を含む、態様107に記載の無針注射器。
109. トリガ機構を作動して直ぐに、エネルギー供給源の付勢下で、空隙を横切り(traverse)し、次いで、ピストンを打撃し、組成物中に圧力スパイクを生成するラムを有する、態様107および108のうちいずれか1つに記載の無針注射器。
110. 使用時に、注入の90%超が、その組成物の90%超を皮下に注入するように、エネルギー供給源の付勢、ラム量、空隙長、ピストンの機会特性およびオリフィス径が選択される、態様109に記載の無針注射器。
111. 薬学的活性剤、
25℃および1気圧で純結晶化しない、37℃で少なくとも5000cPの粘度を有する非高分子、非水溶性高粘性液体キャリア材料(HVLCM);
乳酸系ポリマー;および
有機溶媒;を組み合わせること、を含み、
それにより、態様1〜78のうちいずれか1つに記載の、および薬学的活性剤を含有する組成物が得られることを含む、相分離を低減させる方法。
112. 薬学的活性剤と相分離低減を達成させる手段とを組み合わせることを含む、相分離を低減させる方法。
113. 薬学的活性剤がリスペリドンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む、態様112に記載の方法。
114. 薬学的活性剤が、レーザー回折により測定された0.2マイクロメートルまたは7マイクロメートルまたは0.5マイクロメートル〜7マイクロメートルの中心粒径を有する粒子を含む、態様112および113のうちいずれか1つに記載された方法。
115. 薬学的活性剤、
25℃および1気圧で純結晶化しない、37℃で少なくとも5000cPの粘度を有する非高分子、非水溶性高粘性液体キャリア材料(HVLCM);
乳酸系ポリマー;および
有機溶媒;を組み合わせること、を含み、
それにより、態様1〜78のうちいずれか1つに記載の、および薬学的活性剤を含有する組成物が得られることを含む、放出プロファイルの再現性を改良する方法。
116. 態様1〜78のうちいずれか1つに記載の、および薬学的活性剤を含有する組成物の有効量を、投与する必要がある患者に投与することを含む、薬学的活性剤を投与する方法。
117. 組成物が薬学的活性剤の0.1mg〜500mgを含む、態様116に記載の方法。
118. 組成物が0.05mL〜10mLの量で投与される、態様116および117のうちいずれか1つに記載の方法。
119. 薬学的活性剤およびその代謝産物のいずれかが、患者で、投与後28日目で少なくとも5ng/mLの血中漿濃度を有する、態様116〜118のうちいずれか1つに記載の方法。
120. 薬学的活性剤のCmaxが5ng/mL〜300ng/mLである、態様116〜119のうちいずれか1つに記載の方法。
121. 投与後28日目にわたり測定された薬学的活性剤のCmaxとCminの比が2〜40である、態様116〜120のうちいずれか1つに記載の方法。
122. 投与後21日間にわたり測定された薬学的活性剤のCmaxとCminの比が2〜40である、態様116〜121のうちいずれか1つに記載の方法。
123. 投与後14日間にわたり測定された薬学的活性剤のCmaxとCminの比が2〜40である、態様116〜122のうちいずれか1つに記載の方法。
124. 皮下投与の24週目に血漿に送達した薬学的活性剤量が投与された薬学的活性剤の総量の0.5%〜15%である、態様116〜123のうちいずれか1つに記載の方法。
125. 皮下投与の4週目に血漿に送達した薬学的活性剤量が投与された薬学的活性剤の総量の20%〜100%または20%〜75%である、態様116〜124のうちいずれか1つに記載の方法。
126. 投与の4週目に送達された薬学的活性剤量で除算した、皮下投与の24時間目で血漿に送達した薬学的活性剤量が0.05〜0.15である、態様116〜125のうちいずれか1つに記載の方法。
127. 投与が組成物を皮下に投与することを含む、態様116〜126のうちいずれか1つに記載の方法。
128. 薬学的活性剤が抗統合失調症剤である態様116〜127のうちいずれか1つに記載の方法であって、前記方法が統合失調症および双極性障害のうち少なくとも1つを治療する方法である、方法。
129. 抗統合失調症剤がリスペリドンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む、態様128に記載の方法。
130.薬学的活性剤を水溶液中で20℃未満にて湿式粉砕し、粉砕した薬学的活性剤を形成すること;
粉砕した薬学的活性剤を5℃未満で維持すること;および
粉砕した薬学的活性剤を凍結乾燥して、レーザー回折により測定された5マイクロメートル未満の中心粒径を有する凍結乾燥された薬学的活性剤を形成すること、
を含む工程。
131. 中心粒径が3マイクロメートル未満である、態様130に記載の工程。
132. 中心粒径が2マイクロメートル未満である、態様130に記載の工程。
133. 薬学的活性剤を水溶液中で20℃未満にて湿式粉砕し、粉砕した薬学的活性剤を形成すること;
粉砕した薬学的活性剤を5℃未満で維持すること;および
粉砕した薬学的活性剤を凍結乾燥して、レーザー回折により測定された5マイクロメートル未満の中心粒径を有する凍結乾燥された薬学的活性剤を形成すること、により作製される懸濁液。
134. 中心粒径が3マイクロメートル未満である、態様133に記載の懸濁液。
135. 中心粒径が2マイクロメートル未満である、態様133に記載の懸濁液。
136. スクロースアセテートイソブチレートの、組成物の総重量に基づく25重量%〜80重量%;
炭素数12からなるアルコキシ末端基を含み、少なくとも70:30の乳酸とグリコール酸とのモル比を有するポリ(乳酸)(グリコール酸);および
組成物を25℃および1気圧で単相性に維持する有機溶媒、
を含む単相性組成物。
137. 態様1〜78のうちいずれか1つに記載され、薬学的活性剤を含有する、医薬としての使用のための組成物。
138. 態様1〜78のうちいずれか1つに記載され、抗統合失調症剤である薬学的活性剤を含有する、統合失調症および双極性障害のうち少なくとも1つを治療する方法での使用のための組成物。
139. 抗統合失調症剤がリスペリドンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む、態様138に記載の使用のための組成物。
140. 統合失調症および双極性障害のうち少なくとも1つの治療用薬剤を製造するための、態様1〜78のうちいずれか1つに記載の組成物の使用であって、前記組成物が、抗統合失調症剤である薬学的活性剤を含有する、使用。
141. 抗統合失調症剤がリスペリドンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む、態様140に記載の使用。
142. 工程が態様1〜78のいずれか1つに記載の組成物をガンマ線照射することを含む、組成物を殺菌する工程。
143. スクロースアセテートイソブチレートの、組成物の総重量に基づく25重量%〜80重量%;
炭素数12からなるアルコキシ末端基を含み、少なくとも70:30の乳酸とグリコール酸とのモル比を有するポリ(乳酸)(グリコール酸);および
組成物を25℃および1気圧で単相性に維持する有機溶媒、
を含む単相性組成物。
144. さらに薬学的活性剤を含む、態様143に記載の組成物。
145. 薬学的活性剤が抗統合失調症剤である、態様144に記載の組成物。
146. 抗統合失調症剤がリスペリドンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む、態様145に記載の組成物。
147. スクロースアセテートイソブチレートの、組成物の総重量に基づく25重量%〜80重量%;
炭素数12からなるアルコキシ末端基を含み、少なくとも70:30の乳酸とグリコール酸モル比を有するポリ(乳酸)(グリコール酸);
25℃および1気圧で組成物を単相性に維持する有機溶媒;
および薬学的活性剤、
からなる処方物を注射することにより、対象に投与することを含む、治療方法。
148. 薬学的活性剤が抗統合失調症剤である、態様147に記載の方法。
149. 抗統合失調症剤がリスペリドンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む、態様148に記載の方法。
150. 態様147に記載の方法であって、
処方物が単回投与としてヒト患者に対して皮下投与され、さらに:
薬学的活性剤の総量の10%未満が、注射から8時間以内に対象の血液循環に放出され、
薬学的活性剤の総量の10%〜80%が、注射から6日以内に対象の血液循環に放出され、および
薬学的活性剤の総量の20%〜100%が、注射から28日以内に対象の血液循環に放出される、方法。
151. 薬学的活性剤が抗統合失調症剤である、態様150に記載の方法。
152. 抗統合失調症剤がリスペリドンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む、態様151に記載の方法。
153. 薬学的活性剤;および
担体ビヒクルを含む組成物であって、
組成物の1mlが単回投与としてヒト患者に対して皮下投与される場合:
薬学的活性部分のAUC中央値(0〜5時間)がAUC中央値(0〜28日目)の10%未満であり、
薬学的活性部分のAUC中央値(5時間〜7日間)がAUC中央値(0〜28日目)の10%〜80%であり、および
薬学的活性部分のAUC中央値(7日間〜28日目)がAUC中央値(0〜28日目)の10%〜90%または10%〜80%である、組成物。
154. 薬学的活性部分がリスペリドンおよび9−ヒドロキシリスペリドンからなる、態様153に記載の組成物。
155. 薬学的活性剤;および
担体ビヒクルを含む組成物であって、
組成物の1mlが単回投与としてヒト患者に対して皮下投与される場合:
薬学的活性剤のAUC中央値(0〜5時間)がAUC中央値(0〜28日目)の10%未満であり、
薬学的活性剤のAUC中央値(5時間〜7日間)がAUC中央値(0〜28日目)の10%〜80%であり、および
薬学的活性剤のAUC中央値(7日間〜28日目)がAUC中央値(0〜28日目)の10%〜80%である、組成物。
156. 薬学的活性剤;および
担体ビヒクルを含む組成物であって、
組成物の1mlが単回投与としてヒト患者に対して皮下投与される場合:
薬学的活性部分の中央血漿濃度値が上昇し、
薬学的活性部分の中央血漿濃度値が上昇後、薬学的活性部分の中央血漿濃度値が定常状態のために一定に保たれ、薬学的活性部分の中央血漿濃度値が少なくとも4日間±30%未満の変動となるようにする、および
薬学的活性部分の中央血漿濃度値が一定に保たれた後、薬学的活性部分の中央血漿濃度値が、定常状態の終わりと比較して減少前に約0%〜約40%の量まで上昇する、組成物。
157. 薬学的活性部分の中央血漿濃度値が、定常状態の終わりと比較して、減少前に約5%〜約35%の量まで上昇する、態様156に記載の組成物。
158. 薬学的活性部分がリスペリドンおよび9−ヒドロキシリスペリドンからなる、態様156および157のうちいずれか1つに記載の組成物。
159. 薬学的活性剤;および
担体ビヒクルを含む組成物であって、
組成物の1mlが単回投与としてヒト患者に対して皮下投与される場合:
薬学的活性剤の中央血漿濃度値が上昇し、
薬学的活性剤の中央血漿濃度値が上昇後、薬学的活性剤の中央血漿濃度値が定常状態のために一定に保たれ、薬学的活性剤の中央血漿濃度値が少なくとも4日間±30%未満の変動となるようにする、および
薬学的活性剤の中央血漿濃度値が一定に保たれた後、薬学的活性剤の中央血漿濃度値が、定常状態の終わりと比較して、減少前に約5%〜約40%の量まで上昇する、組成物。
160. 薬学的活性剤の中央血漿濃度値が、定常状態の終わりと比較して、減少前に約5%〜約35%の量まで上昇する、態様159に記載の組成物。
161. 中央PKプロファイルが、以下の3吸収段階:
投与直後に生じる、一次速度定数が0.1hr−1〜0.4hr−1である、第1の吸収段階;
投与後2.5時間〜8.5時間の遅延時間後に生じる、一次速度定数が0.0005hr−1〜0.005hr−1である、第2の吸収段階;および
投与後5日〜10日の遅延時間後に生じる、一次速度定数が0.0005hr−1〜0.005hr−1である、第3の吸収段階、
で表される、態様153〜160のうちいずれか1つに記載の組成物。
162. 中央PKプロファイルが、以下の3吸収段階:
投与直後に生じる、一次速度定数が0.2hr−1〜0.3hr−1である、第1の吸収段階;
投与後4.5時間〜6.5時間の遅延時間後に生じる、一次速度定数が0.001hr−1〜0.003hr−1である、第2の吸収段階;および
投与後6日〜9日の遅延時間後に生じる、一次速度定数が0.001hr−1〜0.003hr−1である、第3の吸収段階、
で表される、態様153〜160のうちいずれか1つに記載の組成物。
163. 薬学的活性剤;および
担体ビヒクルを含む組成物であって、
組成物の1mlが単回投与としてヒト患者に対して皮下投与される場合、組成物により、投与された薬学的活性剤の100mgあたり、25ng/mLの約70%〜約140%の薬学的活性部分の中央最大血液血漿中濃度(Cmax)、および、投与された薬学的活性剤の100mgあたり、14,200ng・hr/mLの約70%〜約140%の薬学的活性部分のAUC中央値(0〜28日目)が得られる、組成物。
164. 態様163に記載の組成物であって、前記組成物により、投与された薬学的活性剤の100mgあたり、25ng/mLの約80%〜約125%の薬学的活性部分の最大中央血漿濃度値(Cmax)、および、投与された薬学的活性剤の100mgあたり、14,200ng・hr/mLの約80%〜約125%の薬学的活性部分のAUC中央値(0〜28日目)が得られる、組成物。
165. 薬学的活性部分がリスペリドンおよび9−ヒドロキシリスペリドンからなる、態様163および164のうちいずれか1つに記載の組成物。
166. 薬学的活性剤;および
担体ビヒクルを含む組成物であって、
組成物の1mlが単回投与としてヒト患者に対して皮下投与される場合、組成物により、投与された薬学的活性剤の100mgあたり、11ng/mLの約70%〜約140%の薬学的活性剤の中央最大血液血漿中濃度(Cmax)、および、投与された薬学的活性剤の100mgあたり、3670ng・hr/mLの約70%〜約140%の薬学的活性剤のAUC中央値(0〜28日目)が得られる、組成物。
167. 態様166に記載の組成物であって、組成物により、投与された薬学的活性剤の100mgあたり11ng/mLの約80%〜約125%の薬学的活性剤の中央最大血液血漿中濃度(Cmax)、および、投与された薬学的活性剤の100mgあたり、3670ng・hr/mLの約80%〜約125%の薬学的活性剤のAUC中央値(0〜28日目)が得られる、組成物。
168. 薬学的活性剤;および
担体ビヒクルを含む組成物であって、
組成物が単回投与としてヒト患者に対して皮下投与される場合、組成物により、図30の100mg用量プロファイルの、投与された薬学的活性剤の100mgあたり±20%以内の薬学的活性部分の中央薬物動態プロファイルが得られる、組成物。
169. 薬学的活性剤;および
担体ビヒクルを含む組成物であって、
組成物の1mlが単回投与としてヒト患者に対して皮下投与される場合、組成物により、以下の:
投与後2時間から投与後4日目までの第1期間の第1ピーク中央値、
投与後4日目から投与後14日目までの第2期間の第2ピーク中央値、および
第1ピーク中央値と第2ピーク中央値との間のトラフ中央値(トラフ値(trough)での薬学的活性部分の血漿中濃度は、第2ピーク中央値での薬学的活性部分の中央血漿濃度値の40%〜90%)、
を含む薬学的活性部分の薬物動態プロファイルが得られる、組成物。
170. 第1ピーク中央値が、投与された薬学的活性剤の100mgあたり、約15ng/mL〜約25ng/mLである、態様169に記載の組成物。
171.第2ピーク中央値が、投与された薬学的活性剤の100mgあたり約20ng/mL〜約30ng/mLである、態様169に記載の組成物。
172. 薬学的活性部分がリスペリドンおよび9−ヒドロキシリスペリドンからなる、態様169〜171のうちいずれか1つに記載の組成物。
173. 薬学的活性剤;および
担体ビヒクルを含む組成物であって、
組成物の1mlが単回投与としてヒト患者に対して皮下投与される場合、組成物により以下の:
投与後2時間から投与後4日目までの第1期間の第1ピーク中央値、
投与後4日目から投与後14日目までの第2期間の第2ピーク中央値、および
第1ピーク中央値と第2ピーク中央値との間のトラフ値(トラフ値での薬学的活性剤の血漿中濃度は、第2ピーク中央値での薬学的活性剤の血漿中濃度の30%〜90%)、
を含む、薬学的活性剤の薬物動態プロファイルが得られる、組成物。
174. 第1ピーク中央値(median peak)が、投与された薬学的活性剤の100mgあたり、約8ng/mL〜約14ng/mLである、態様173に記載の組成物。
175. 第2ピーク中央値が、投与された薬学的活性剤の100mgあたり、約4ng/mL〜約10ng/mLである、態様173に記載の組成物。
176.薬学的活性剤;および
担体ビヒクルを含む組成物であって、
組成物の1mlが単回投与としてヒト患者に対して皮下投与される場合、組成物により以下の3状態:
薬学的活性部分の中央血漿濃度値(median plasma concentration)が、投与前の約0ng/mLから、投与後約24時間目の、投与された薬学的活性剤の100mgあたり少なくとも5ng/mLまで上昇する、上昇状態、
薬学的活性部分の中央血漿濃度値が、投与された薬学的活性剤の100mgあたり約5ng/mL〜約35ng/mLとなる、投与後約24時間から投与後約6日目までの定常状態、および
薬学的活性部分の中央血漿濃度値が減少前に増加する投与後約6日目から少なくとも投与後約28日目までの最終状態、
を含む薬学的活性部分の薬物動態プロファイルがもたらされる組成物。
177. 薬学的活性部分がリスペリドンおよび9−ヒドロキシリスペリドンからなる、態様176に記載の組成物。
178. 薬学的活性剤;および
担体ビヒクルを含む組成物であって、
組成物の1mLが単回投与としてヒト患者に対して皮下投与される場合、組成物により、以下の3状態:
薬学的活性剤の中央血漿濃度値が、投与前の約0ng/mLから、投与後約24時間目に投与された薬学的活性剤の100mgあたり少なくとも2ng/mLまで上昇する、上昇状態、
薬学的活性剤の中央血漿濃度値が、投与された薬学的活性剤の100mgあたり約2ng/mL〜15ng/mLである、投与後約24時間から投与後約6日目の定常状態、および
薬学的活性剤の血漿中濃度が減少前に増加する投与後約6日目から少なくとも投与後約28日目までの最終状態、
を含む薬学的活性剤薬物動態プロファイルが得られる、組成物。
179. 薬学的活性剤が、抗精神病性の小分子を含む、態様153〜178のうちいずれか1つに記載の組成物。
180. 薬学的活性剤が、リスペリドンを含む、態様153〜179のうちいずれか1つに記載の組成物。
181. 担体ビヒクルが、25℃および1気圧で純結晶化しない、37℃で少なくとも5000cPの粘度を有する非高分子、非水溶性高粘性液体キャリア材料(HVLCM)を含む、態様153〜180のうちいずれか1つに記載の組成物。
182. 担体ビヒクルが生分解性高分子を含む、態様153〜181のうちいずれか1つに記載の組成物。
183. 担体ビヒクルが乳酸系ポリマーを含む、態様153〜182のうちいずれか1つに記載の組成物。
184. 担体ビヒクルがポリ(乳酸)(グリコール酸)を含む、態様153〜183のうちいずれか1つに記載の組成物。
185. 担体ビヒクルがアルコキシ末端基を含むポリ(乳酸)(グリコール酸)を含む、態様153〜184のうちいずれか1つに記載の組成物。
186. 担体ビヒクルがドデオキシ末端基(dodeoxy end group)を含むポリ(乳酸)(グリコール酸)を含む、態様153〜185のうちいずれか1つに記載の組成物。
187. 担体ビヒクルが、有機溶媒を含む、態様153〜186のうちいずれか1つに記載の組成物。
188. 患者に、薬学的活性剤および担体ビヒクルを含む組成物を投与することを含む方法であって、
薬学的活性部分のAUC(0〜5時間)がAUC(0〜28日目)の10%未満であり、
薬学的活性部分のAUC(5時間〜7日目)がAUC(0〜28日目)の10%〜80%であり、および
薬学的活性部分のAUC(7日目〜28日目)がAUC(0〜28日目)の10%〜80%である、方法。
189. 薬学的活性部分がリスペリドンおよび9−ヒドロキシリスペリドンからなる、態様188に記載の方法。
190. 患者に、薬学的活性剤および担体ビヒクルを含む組成物を投与することを含む方法であって、
薬学的活性剤のAUC(0〜5時間)がAUC(0〜28日目)の10%未満であり、
薬学的活性剤のAUC(5時間〜7日目)がAUC(0〜28日目)の10%〜80%であり、および
薬学的活性剤のAUC(7日間〜28日目)がAUC(0〜28日目)の10%〜80%である、方法。
191. 患者に薬学的活性剤および担体ビヒクルを含む組成物を投与することを含む方法であって、
薬学的活性部分の血漿中濃度が上昇し、
薬学的活性部分の血漿中濃度が上昇後、薬学的活性部分の血漿中濃度が、定常状態のために一定に保たれ、薬学的活性剤の血漿中濃度が少なくとも4日間±30%未満の変動となるようにする、および
薬学的活性部分の血漿中濃度が一定に保たれた後、薬学的活性剤の血漿中濃度が、定常状態の終わりと比較して、減少前に約0%〜約40%の量まで上昇する、
方法。
192. 薬学的活性部分の血漿中濃度が、定常状態の終わりと比較して、減少前に約5%〜約35%の量まで上昇する、態様191に記載の方法。
193. 薬学的活性部分がリスペリドンおよび9−ヒドロキシリスペリドンからなる、態様190および191のうちいずれか1つに記載の方法。
194. 患者に薬学的活性剤および担体ビヒクルを含む組成物を投与することを含む方法であって、
薬学的活性剤の血漿中濃度が上昇し、
薬学的活性剤の血漿中濃度が上昇後、薬学的活性剤の血漿中濃度が定常状態のために一定に保たれ、薬学的活性剤の血漿中濃度が少なくとも4日間±30%未満の変動となるようにする、および
薬学的活性剤の血漿中濃度が一定に保たれた後、薬学的活性剤の血漿中濃度が、定常状態の終わりと比較して、減少前に約0%〜約40%の量まで上昇する、
方法。
195. 薬学的活性剤の血漿中濃度が、定常状態の終わりと比較して、減少前に約5%〜約35%の量まで上昇する、態様194に記載の方法。
196. PKプロファイルが以下の3吸収段階:
投与直後に生じる、一次速度定数が0.1hr−1〜0.4hr−1である、第1の吸収段階;
投与後2.5時間〜8.5時間の遅延時間後に生じる、一次速度定数が0.0005hr−1〜0.005hr−1である、第2の吸収段階;および
投与後5日〜10日の遅延時間後に生じる、一次速度定数は0.0005hr−1〜0.005hr−1である、第3の吸収段階、
で表される、態様188〜195のうちいずれか1つに記載の方法。
197. PKプロファイルが以下の3吸収段階:
投与直後に生じる、一次速度定数が0.2hr−1〜0.3hr−1である、第1の吸収段階;
投与後4.5時間〜6.5時間の遅延時間後に生じる、一次速度定数が0.001hr−1〜0.003hr−1である、第2の吸収段階;および
投与後6日〜9日の遅延時間後に生じる、一次速度定数は0.001hr−1〜0.003hr−1である、第3の吸収段階、
で表される、態様188〜195のうちいずれか1つに記載の方法。
198. 患者に、薬学的活性剤および担体ビヒクルを含む組成物を投与することを含む方法であって、
薬学的活性部分の最高血液血漿濃度(Cmax)が投与された薬学的活性剤の100mgあたり、25ng/mLの約70%〜約140%であり、また薬学的活性部分のAUC(0〜28日目)が投与された薬学的活性剤の100mgあたり14,200ng・hr/mLの約70%〜約140%である、
方法。
199. 薬学的活性部分の最高血液血漿濃度(Cmax)が投与された薬学的活性剤の100mgあたり、25ng/mLの約80%〜約125%であり、また薬学的活性部分のAUC(0〜28日目)が投与された薬学的活性剤の100mgあたり14,200ng・hr/mLの約80%〜約125%である、態様198に記載の方法。
200. 薬学的活性部分がリスペリドンおよび9−ヒドロキシリスペリドンからなる、態様198および199のうちいずれか1つに記載の方法。
201. 患者に薬学的活性剤および担体ビヒクルを含む組成物を投与することを含む方法であって、
薬学的活性剤の最高血液血漿濃度(Cmax)が投与された薬学的活性剤の100mgあたり、11ng/mLの約70%〜約140%であり、また薬学的活性剤のAUC(0〜28日目)が投与された薬学的活性剤の100mgあたり3670ng・hr/mLの約70%〜約140%である、方法。
202. 薬学的活性剤の最高血液血漿濃度(Cmax)が投与された薬学的活性剤の100mgあたり、11ng/mLの約80%〜約125%であり、また薬学的活性剤のAUC(0〜28日目)が投与された薬学的活性剤の100mgあたり3670ng・hr/mLの約80%〜約125%である、態様201に記載の方法。
203. 患者に、薬学的活性剤および担体ビヒクルを含む組成物を投与することを含む方法であって、
薬学的活性部分の薬物動態プロファイルが、図30の100mg用量プロファイルの、投与された薬学的活性剤の100mgあたり、±20%以内である、方法。
204. 患者に、薬学的活性剤および担体ビヒクルを含む組成物を投与することを含む方法であって、
薬学的活性部分の薬物動態プロファイルが:
投与後2時間から投与後4日目までの第1期間の第1ピーク、
投与後4日目から投与後14日目までの第2期間の第2ピーク、および
第1ピークと第2ピークとの間のトラフ(トラフでの薬学的活性部分の血漿中濃度は、第2ピークでの薬学的活性部分の血漿中濃度の40%〜90%)、を含む方法。
205. 第1ピークが投与された薬学的活性剤の100mgあたり約15ng/mL〜約25ng/mLである、態様204に記載の方法。
206. 第2のピークが投与された薬学的活性剤の100mgあたり約20ng/mL〜約30ng/mLである、態様204に記載の方法。
207. 薬学的活性部分がリスペリドンおよび9−ヒドロキシリスペリドンからなる、態様204〜206のうちいずれか1つに記載の方法。
208. 患者に、薬学的活性剤および担体ビヒクルを含む組成物を投与することを含む方法であって、
薬学的活性剤の薬物動態プロファイルが:
投与後2時間から投与後4日目までの第1期間の第1ピーク、
投与後4日目から投与後14日目までの第2期間の第2ピーク、および
第1ピークと第2ピークとの間のトラフ(トラフでの薬学的活性剤の血漿中濃度は、第2ピークでの薬学的活性剤の血漿中濃度の30%〜90%)、
を含む、方法。
209. 第1ピークが投与された薬学的活性剤の100mgあたり約8ng/mL〜約14ng/mLである、態様208に記載の方法。
210. 第2ピークが投与された薬学的活性剤の100mgあたり約4ng/mL〜約10ng/mLである、態様208に記載の方法。
211. 患者に、薬学的活性剤および担体ビヒクルを含む組成物を投与することを含む方法であって、
薬学的活性部分の薬物動態プロファイルが以下の3状態:
薬学的活性部分の血漿中濃度が、投与前の約0ng/mLから、投与後約24時間目に投与された薬学的活性剤の100mgあたり少なくとも5ng/mLまで上昇する、上昇状態(increasing phase)、
薬学的活性部分の血漿中濃度が、投与された薬学的活性剤の100mgあたり約5ng/mL〜約35ng/mLとなる、投与後約24時間から投与後約6日目の定常状態、および
薬学的活性部分の血漿中濃度が、減少前に増加する投与後約6日目から少なくとも投与後約28日目までの最終状態、
を含む方法。
212. 薬学的活性部分がリスペリドンおよび9−ヒドロキシリスペリドンからなる、態様211に記載の方法。
213. 患者に薬学的活性剤および担体ビヒクルを含む組成物を投与することを含む方法であって、
薬学的活性剤の薬物動態プロファイルが以下の3状態:
薬学的活性剤の血漿中濃度が、投与前の約0ng/mLから、投与後約24時間目に投与された薬学的活性剤の100mgあたり少なくとも2ng/mLまで上昇する、上昇状態、
薬学的活性剤の血漿中濃度が、投与された薬学的活性剤の100mgあたり約2ng/mL〜15ng/mLとなる、投与後約24時間から投与後約6日目の定常状態、および
薬学的活性剤の血漿中濃度が減少前に増加する投与後約6日目から少なくとも投与後約28日目までの最終状態、を含む方法。
214. 薬学的活性剤が、抗精神病の小分子を含む、態様188〜213のうちいずれか1つに記載の方法。
215. 薬学的活性剤がリスペリドンを含む、態様188〜214のうちいずれか1つに記載の方法。
216. 担体ビヒクルが、25℃および1気圧で純結晶化しない、37℃で少なくとも5000cPの粘度を有する非高分子、非水溶性高粘性液体キャリア材料(HVLCM)を含む、態様188〜215のうちいずれか1つに記載の方法。
217. 担体ビヒクルが生分解性高分子を含む、態様188〜216のうちいずれか1つに記載の方法。
218. 担体ビヒクルが乳酸系ポリマーを含む、態様188〜217のうちいずれか1つに記載の方法。
219. 担体ビヒクルがポリ(乳酸)(グリコール酸)を含む、態様188〜218のうちいずれか1つに記載の方法。
220. 担体ビヒクルがアルコキシ末端基を含むポリ(乳酸)(グリコール酸)を含む、態様188〜219のうちいずれか1つに記載の方法。
221. 担体ビヒクルがドデオキシ末端基を含むポリ(乳酸)(グリコール酸)を含む、態様188〜220のうちいずれか1つに記載の方法。
222. 担体ビヒクルが有機溶媒を含む、態様188〜221のうちいずれか1つに記載の方法。
223. 統合失調症および双極性障害のうち少なくとも1つを治療することを含む、態様188〜222のうちいずれか1つに記載の方法。
224. 投与が非経口投与を含む、態様188〜223のうちいずれか1つに記載の方法。
225. 投与が皮下投与を含む、態様188〜224のうちいずれか1つに記載の方法。
226. 組成物が自己投与される、態様116〜129および188〜225のうちいずれか1つに記載の方法。
227. 組成物が非医療従事者により投与される、態様116〜129および188〜226のうちいずれか1つに記載の方法。
228. 組成物が注射針および注射器により投与される、態様116〜129および188〜227のうちいずれか1つに記載の方法。
229. 注射針が1インチ以下の長さを有する、態様228に記載の方法。
230. 注射針が5/8インチ以下の長さを有する、態様228に記載の方法。
231. 注射針が0.5インチ以下の長さを有する、態様228に記載の方法。
232. 組成物が予充填注射器またはプレフィルドシリンジにより投与される、態様116〜129および188〜227のうちいずれか1つに記載の方法。
233. 組成物が1ヶ月に1回投与される、態様116〜129および188〜232のうちいずれか1つに記載の方法。
234. 異なる頻度で投与された別個の負荷用量を含まない、態様116〜129および188〜233のうちいずれか1つに記載の方法。
235. 薬学的活性部分の血漿中濃度が、単回投与後1日目から単回投与後28日目までの間、投与された薬学的活性剤の100mgあたり約5ng/mL〜約45ng/mLである、態様116〜129および188〜234のうちいずれか1つに記載の方法。
236. 薬学的活性部分の血漿中濃度が、単回投与後1日目から単回投与後28日目までの間、投与された薬学的活性剤の100mgあたり約10ng/mL〜約35ng/mLである、態様116〜129および188〜235のうちいずれか1つに記載の方法。
237. 薬学的活性部分の血漿中濃度が、単回投与後1日目から単回投与後28日目までの間、投与された薬学的活性剤の100mgあたり約10ng/mL〜約30ng/mLである、態様116〜129および188〜236のうちいずれか1つに記載の方法。
238. 薬学的活性剤の血漿中濃度が、単回投与後1日目から単回投与後28日目までの間、投与された薬学的活性剤の100mgあたり約2ng/mL〜約20ng/mLである、態様116〜129および188〜237のうちいずれか1つに記載の方法。
239. 薬学的活性剤の血漿中濃度が、単回投与後1日目から単回投与後28日目までの間、投与された薬学的活性剤の100mgあたり約2ng/mL〜約15ng/mLである、態様116〜129および188〜238のうちいずれか1つに記載の方法。
240. ペプチド、その小分子、または薬学的に許容可能な塩である薬学的活性剤;
25℃および1気圧で純結晶化しない、37℃で少なくとも5000cPの粘度を有する非高分子、非水溶性高粘性液体キャリア材料(HVLCM)、アルコキシ末端基を含む乳酸系ポリマー、および有機溶媒を、薬学的活性剤の治療有効血漿濃度を組成物が単回投与としてヒト患者に対して皮下投与される場合に少なくとも7日間維持するのに十分な割合で含む、組成物。
式中、
v=沈降速度、
r=粒子半径
ρ1及びρ2=それぞれ粒子及び流体の密度、
g=重力加速度、
η=流体の粘度
・大きな粒子(大きなr)は、急速に沈降することが予測される。
・粒子と流体の密度の差が大きいほど、予測される沈降速度が大きい。沈降速度の差は、密度の全体的な差に比例すると予測される。
・流体の粘度が低いほど、粒子が急速に沈降すると予測される。
本実施例では代表的なポリマー合成を行う。
本実施例では、スクロースアセテートイソブチレート、ポリマー、及び溶媒を含む配合物を代表的な方法で作製する。
配合物の変数に対する熱力学的理解を得るとともに、配合物設計に関する知識を得るために相適合性試験を実施した。その1つとして、ポリマー末端基の役割及びそれら末端基が相安定性に及ぼす影響について評価した。
さらなるビヒクル実施例を調製した。これらの実施例の関連資料を表1に記載する。ビヒクル番号1〜7は米国公開出願第2008/0287464号に記載のものを使用した。明瞭さを期すため、米国公開出願第2008/0287464号に記載の実施例すべてが下記表1に含まれているわけではない。
SAIB:スクロースアセテートイソブチレート
NMP:N−メチル−ピロリドン
DMSO:ジメチルスルホキシド
CremophorEL:クレモフォールEL
Pluronic L44:プルロニックL44
BB:安息香酸ベンジル
PC:炭酸プロピレン
DMA:ジメチルアセトアミド
Solutol:ソルトール(登録商標)HS15、12−ヒドロキシステアリン酸のポリオキシエチレンエステル
PLGA:ポリ(乳酸)(グリコール酸)
PLA:ポリ乳酸
PLA R202H:レソマー(Resomer)202H、ポリ乳酸
TerCGL:ポリ(カプロラクトン)(グリコール酸)(乳酸)
H2O:水
HD:1−ヘキサンジオール
DD:ドデカノール
LA:乳酸
L:G:乳酸のグリコール酸に対するモル比
L:G:C:乳酸とリコール酸とカプロラクトンのモル比
C8:オクタノール
C16:1−ヘキサデカノール
表1
以下でより詳しく考察するように、本実施例は、オランザピン、スクロースアセテートイソブチレート、さまざまな溶媒(炭酸プロピレン、安息香酸ベンジル、ジメチルスルホキシド)、及びポリマー(ドデカノール(DD)を開始剤に用いたポリ乳酸あるいはポリ(乳酸)(グリコール酸))を含む各配合物間でオランザピンのインビトロ放出挙動を比較することを目的とした。
以下でより詳しく考察するように、本実施例は、エクセナチド、スクロースアセテートイソブチレート、さまざまな溶媒(N−メチル−ピロリドン、炭酸プロピレン、及びジメチルスルホキシド)、並びにドデカノール(DD)、1−オクタノール(C8)、及び1−ヘキサデカノール(C16)など異なる開始剤を用いたポリマー(ポリ(乳酸)(グリコール酸))を含む配合物からのエクセナチドのインビトロ放出挙動の比較を目的とした。
以下でより詳しく考察するように、本実施例は、ラットにおいて、配合物からの2種の異なるGLP−1類似体のインビボ放出の検討を目的とし、配合物にはいずれか1種のGLP−1類似体、スクロースアセテートイソブチレート、溶媒(例えば、ベンジルアルコール、エタノール、ジメチルスルホキシド、及び/又はN−メチル−ピロリドン)、及びPLA R202H、すなわち、開始剤に乳酸を用いたMwが14kDaであるポリ乳酸(PLA)が含まれた。
GLP#1=第1GLP−1類似体
GLP#2=第2GLP−1類似体
表2に示すようなさまざまなリスペリドン配合物を調製した。配合物番号R1〜R6は溶液とした。それ以外は、配合物リスペリドン懸濁液とした。表2では、ビヒクル成分の割合を、特に明記しない限り重量部で示している。
凍結サイクル
棚温度設定値:−30℃
凍結時間:180分(3時間)
一次乾燥
棚温度設定値:−6℃
真空設定値:700mT
乾燥時間:1440分(24時間)
ニ次乾燥
棚温度設定値:5℃
真空設定値:100mT
乾燥時間:1440分(24時間)
RSP:リスペリドン
SAIB:スクロースアセテートイソブチレート
NMP:N−メチル−ピロリドン
DMSO:ジメチルスルホキシド
CremophorEL:クレモフォールEL
Pluronic L44:プルロニックL44
BB:安息香酸ベンジル
PC:炭酸プロピレン
DMA:ジメチルアセトアミド
Solutol:ソルトール(登録商標)HS15、12−ヒドロキシステアリン酸のポリオキシエチレンエステル
PLGA:ポリ(乳酸)(グリコール酸)
PLA:ポリ乳酸
PLA R202H:レソマー(Resomer)202H、ポリ乳酸
DD:ドデカノール
LA:乳酸
L:G:乳酸のグリコール酸に対するモル比
C8:オクタノール
C16:1−ヘキサデカノール
PVP:プラスドン(Plasdone)C−17、ポリビニルピロリドン
F68:ルトロール(Lutrol)F68又はプルロニック(Pluronic)F68
HPMC:ヒドロキシプロピルメチルセルロース
Tween20:ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウラート
Tween80:ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレアート
CMC:カボキシメチルセルロースナトリウム
DOC:デオキシコール酸塩
表2
以下でより詳しく考察するように、本実施例は、N−メチルピロリドン系の懸濁配合物と、炭酸プロピレン系の懸濁配合物との間でリスペリドン粒子の沈降挙動を比較することを目的とした。リアルタイムの沈降を解析した。
・ρ1−ρ2=1.30g/mL−1.123g/mL=0.177g/mL(配合物番号R66)
・ρ1−ρ2=1.30g/mL−1.179g/mL=0.121g/mL(配合物番号R131)
以下でより詳しく考察するように、本実施例は、リスペリドン、スクロースアセテートイソブチレート、N−メチル−ピロリドン、及びポリマー(ポリ(乳酸)(グリコール酸)又はポリ乳酸)を含む配合物からのリスペリドンのインビトロ放出挙動を比較することを目的とした。
以下でより詳しく考察するように、本実施例は、ラットにおける、リスペリドン、スクロースアセテートイソブチレート、溶媒(例えば、ベンジルアルコール、エタノール、安息香酸ベンジル、及びN−メチル−ピロリドン)、及びポリマー(例えば、開始剤にヘキサンジオールを用いたポリ乳酸(PLA)及びポリ(乳酸)(グリコール酸)(PLGA))を含む配合物からのリスペリドンのインビボ放出の検討を目的とした。
RSP=リスペリドン
以下でより詳しく考察するように、本実施例は、スクロースアセテートイソブチレート、N−メチル−ピロリドン、及び開始剤にヘキサンジオールを用いたポリ(乳酸)(グリコール酸)を含む配合物にリスペリドンを含む場合と含まない場合のガンマ線安定性を評価することを目的とした。
以下でより詳しく考察するように、本実施例は、ラットにおける、リスペリドン、スクロースアセテートイソブチレート、溶媒(N−メチル−ピロリドン又はジメチルスルホキシド)、開始剤にドデカノールを用いたポリ(乳酸)(グリコール酸)、及び必要に応じポリ乳酸を含む配合物からのリスペリドンのインビボ放出を目的とした。
ラット350gに対する名目上の投与量
RSP=リスペリドン
Cmax 平均±標準偏差として表したデータ;
Tmaxデータ中央値として表したデータ
RSP=リスペリドン
9−OH RSP=9−ヒドロキシリスペリドン
平均±標準偏差として表したデータ(Tmaxについては、中央値±%変動値係数で報告した)
RSP=リスペリドン
9−OH RSP=9−ヒドロキシリスペリドン
AM=活性部分
以下でより詳しく考察するように、本実施例は、イヌにおける、リスペリドン、スクロースアセテートイソブチレート、溶媒、及び開始剤にドデカノールを用いたポリ(乳酸)(グリコール酸)(L:G=75:25)を含む配合物からのリスペリドンのインビボ放出の検討を目的とした。
10kgのイヌに対する名目上の投与量
試験報告書には、ビヒクル組成と、そのビヒクルに分散させたリスペリドンの具体的なwt%が記載されている
RSP=リスペリドン
PC=炭酸プロピレン
データは平均±標準偏差として表した
IVボーラスに対する生物学的利用能
RSP=リスペリドン
9−OH RSP=9−ヒドロキシリスペリドン
AM=活性部分=RSP+9−OH RSP
NC=計算せず
本試験の主目的は以下のとおりである:
・リスペリドン−ビヒクル配合物を、針と注射器による単回皮下(SC)注射で、又はDosePro(登録商標)無針デリバリーシステムによる同等用量で投与した場合の薬物動態(PK)プロファイルを評価すること。
・リスペリドン−ビヒクル配合物を、単回皮下注射又はDosePro(登録商標)無針デリバリーシステムで腹部領域に投与した場合の安全性及び忍容性を評価すること。
・コホートA:リスペリドン−ビヒクル配合物25mgを0.25mL(濃度100mg/mL)皮下注射で腹部領域に投与した。
・コホートB:リスペリドン−ビヒクル配合物50mgを、DosePro(登録商標)無針デリバリーシステム0.5mL(濃度100mg/mL)により腹部領域に投与した。
・コホートC:リスペリドン−ビヒクル配合物50mgを0.5mL(濃度100mg/mL)皮下注射で腹部領域に投与した。
・コホートD:リスペリドン−ビヒクル配合物100mgを1.0mL(濃度100mg/mL)皮下注射で腹部領域に投与した。
リスペリドン、9−OHリスペリドン、及び薬学的活性部分の単回投与PKパラメータを濃度と時間のデータから解析した。コホートA、C、及びDの結果を図30に示す。また、コホートBの結果を図31に示す。4週間を超えるリスペリドンの徐放性が観察された。これらのデータは、負荷投与の必要がないことを示している。
上記実施例15のコホートA、C、及びDの臨床試験データを以下の目的で解析した:
・コホートA、C、及びDの健常被検者に配合物を経口投与及び皮下投与した後のリスペリドンのPKモデル母集団を作成すること;
・モデルベースのシミュレーションを実施し、異なる皮下投与レジメンで達成された、定常状態でのリスペリドンと9−OH−リスペリドンの濃度を評価すること;及び
・定常状態プロファイルを、リスパダール・コンスタ(Risperdal Consta)及びインヴェガ・サステナ(Invega Sustenna)の文献記載の平均定常状態プロファイルと比較すること。
・個体及び母集団の平均PKパラメータ推測値、及び平均標準誤差率(%(SEM))で測定したそれら推測値の精密度の評価;
・診断適合度プロットの図による検討;
・観察された濃度−時間データと個々の事後的予測による濃度−時間データとの一致について図による検討;
・σ2及びω2双方の低下;及び
・コホート内モデル間の最小目的関数値(MVOF)の比較。
個体PKプロファイル検査を基に、初めに、一次吸収と一次消失とを含む2−コンパートメント(2−CMT)モデルを評価してリスペリドンと9−OH−リスペリドンの血漿中PKデータを明らかにし、以下を使用してパラメータ表示した:
・初回通過による代謝を回避し、親剤(Fh)又は代謝物(1−Fh)として全身で利用される用量
・親剤や代謝物が血漿中に出現するまでの一次速度定数(ka,PO)及びラグタイム(Tlag)
・親剤の全身クリアランス(CL)、代謝物に変換される親剤の全身利用率(Fm;CLpm=CL・Fm)、及び代謝物のクリアランス(CLm)
・親剤(Vc)及び代謝物(Vcm)の中心分布容積
・親剤(CLd)及び代謝物(CLdm)における中心コンパートメントと末梢コンパートメント間の分布クリアランス
・親剤(Vp)及び代謝物(Vpm)の末梢分布容積
親リスペリドンのみを、初期放出相と非常に緩徐な放出相2相とで体循環へ放出させるため、二相性及び三相性の吸収モデルを導入し(体循環へ入ってしまった後の分布と代謝は経口投与の場合と同様と仮定した)、これらの追加パラメータを推定した:
・時間0から一次速度定数ka,SC1で短時間に体循環へ入る皮下投与量(FRC)
・皮下デポー部位で長時間遅延された後(Tlag4)、一次速度定数ka,SC2で緩徐に体循環へ入る、残りの皮下投与量[FRC2・(1−FRC)]
・皮下デポー部位で長時間遅延された後(Tlag9)、一次速度定数ka,SC3で緩徐に体循環へ入る、残りの皮下投与量[1−FRC2・(1−FRC)−FRC]
・経口投与に対する皮下投与の相対的生物学的利用能(FSC)
モンテカルロシミュレーション:
・母集団PK最終モデルを使用し、単回投与後28日間及び定常状態(4月ごとの投与)のリスペリドンと9−OH−リスペリドンの濃度を算出するためモンテカルロシミュレーション(MCS)を実施した。
・定常状態での活性部分濃度(リスペリドン濃度と9−OH−リスペリドン濃度の和)の5パーセンタイル、50パーセンタイル及び95パーセンタイルを計算し投与群ごとにプロットした。
・定常状態時の活性部分の暴露測定値(Cmax、Cmin、AUCなど)の要約統計量も算出し、投与群ごとに表で表した。
・リスパダール・コンスタ(Risperdal Consta)及びインヴェガ・サステナ(Invega Sustenna)の定常状態での活性部分の濃度−時間データを文献からデジタル化し、それを本発明の単回投与後(比較はサステナ(Sustenna)のみ)及び定常状態での(コンスタ(Consta)及びサステナ(Sustenna)両剤と比較)PKシミュレーションデータ上に重ねあわせた。
・デジタル化処理にエラーがないわけではないこと、また、デジタル化処理した意図は、あくまで母集団PKモデルを使用してシミュレーションした本発明のレジメンとの比較対照を視覚的に行うことであることに留意されたい。
以下でより詳しく考察するように、本実施例は、イヌにおける、異なる濃度のリスペリドン、スクロースアセテートイソブチレート、N−メチルピロリドン、及び開始剤にドデカノールを用いたL:G比の異なる各種ポリ(乳酸)(グリコール酸)を含む配合物からのリスペリドンのインビボ放出の検討を目的とした。
以下でより詳しく考察するように、本実施例は、アリピプラゾール、スクロースアセテートイソブチレート、さまざまな溶媒(N−メチルピロリドン及び炭酸プロピレン)、及び開始剤にドデカノール(DD)を用いたポリ(乳酸)(グリコール酸)を含む配合物のアリピプラゾールのインビトロ放出挙動を比較することを目的とした。
Claims (23)
- 薬学的活性剤;
25℃および1気圧で純結晶化しない、37℃で少なくとも5000cPの粘度を有する非高分子、非水溶性高粘性液体キャリア材料(HVLCM)の、組成物の総重量に基づく25重量%〜80重量%;
アルコキシ末端基を含む乳酸系ポリマー;および
有機溶媒、を含む組成物。 - 乳酸系ポリマーが、1000ダルトン〜30,000ダルトンの重量平均分子量を有する、請求項1に記載の組成物。
- 薬学的活性剤が、ペプチド、タンパク質、および小分子から選択される少なくとも1種を含む、請求項1および2のうちいずれか1つに記載の組成物。
- 薬学的活性剤が、リスペリドンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む、請求項1〜3のうちいずれか1つに記載の組成物。
- 薬学的活性剤が、レーザー回折により測定された0.5マイクロメートル〜10マイクロメートルの中心粒径を有する粒子を含む、請求項1〜4のうちいずれか1つに記載の組成物。
- HVLCMが、スクロースアセテートイソブチレートを含む、請求項1〜5のうちいずれか1つに記載の組成物。
- 溶媒が、N−メチル−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、および炭酸プロピレンから選択される少なくとも1種を含む、請求項1〜6のうちいずれか1つに記載の組成物。
- 25℃、100s−1剪断速度で3000cP未満の粘度を有する、請求項1〜7のうちいずれか1つに記載の組成物。
- 組成物を殺菌するのに十分な量のガンマ線照射で殺菌されている、請求項1〜8のうちいずれか1つに記載の組成物。
- リスペリドンまたはその薬学的に許容可能な塩である薬学的活性剤を含み、レーザー回折により測定された0.5マイクロメートル〜7マイクロメートルの中心粒径を有する粒子の、組成物の総重量に基づく5重量%〜20重量%;
スクロースアセテートイソブチレートであるHVLCMの、組成物の総重量に基づく30重量%〜60重量%;
アルコキシ末端基を含み、乳酸とグリコール酸のモル比が95:5〜60:40であり、4000ダルトン〜15,000ダルトンの重量平均分子量を有するポリ(乳酸)(グリコール酸)である乳酸系ポリマーの、組成物の総重量に基づく5重量%〜30重量%;および
N−メチル−ピロリドン、炭酸プロピレン、およびジメチルスルホキシドから選択される少なくとも1種である有機溶媒の、組成物の総重量に基づく10重量%〜40重量%、
を含む、請求項1〜9のうちいずれか1つに記載の組成物。 - 組成物が単回投与としてヒト患者に対して皮下投与される場合:
薬学的活性剤の総量の10%未満が注射後8時間以内に対象の血液循環に放出され、
薬学的活性剤の総量の10%〜80%が注射後6日以内に対象の血液循環に放出され、および
薬学的活性剤の総量の20%〜100%が注射後28日以内に対象の血液循環に放出される、請求項1〜10のうちいずれか1つに記載の組成物。 - PKプロファイル中央値が次の3吸収段階:
投与直後に生じる、一次速度定数が0.1hr−1〜0.4hr−1である、第1の吸収段階;
投与後2.5時間〜8.5時間の遅延時間後に生じる、一次速度定数が0.0005hr−1〜0.005hr−1である、第2の吸収段階;および
投与後5日〜10日の遅延時間後に生じる、一次速度定数が0.0005hr−1〜0.005hr−1である、第3の吸収段階、
により表される、請求項1〜11のうちいずれか1つに記載の組成物。 - 組成物が単回投与としてヒト患者に対して皮下投与される場合に、組成物により、図30の100mg用量プロファイルの、投与される薬学的活性剤の100mgあたり±30%以内の、薬学的活性部分の薬物動態プロファイル中央値が得られる、請求項1〜12のうちいずれか1つに記載の組成物。
- ピストンにより1端で閉塞されている薬剤カプセル;
トリガ機構;および
自給式エネルギー供給源、を含み、
薬剤カプセルが請求項1〜10のうちいずれか1つに記載の組成物を収容している、無針注射器。 - 薬剤カプセルが少なくとも1つの注入オリフィスを含む、請求項14に記載の無針注射器。
- 自給式エネルギー供給源が:
圧縮機械バネ、
圧縮ガス、
火工品チャージ、および
電池、
から選択される少なくとも1種を含む、
請求項14および15のうちいずれか1つに記載の無針注射器。 - 統合失調症および双極性障害のうち少なくとも1つを治療する方法で使用するための、請求項1〜13のいずれか1つに記載される、抗統合失調症剤である薬学的活性剤を含有する組成物。
- 抗統合失調症剤がリスペリドンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む、請求項17に記載の使用のための組成物。
- 統合失調症および双極性障害のうち少なくとも1つを治療用薬剤を製造するための、請求項1〜13のうちいずれか1つに記載の組成物の使用であって、前記組成物が抗統合失調症剤である薬学的活性剤を含有する、前記使用。
- 抗統合失調症剤がリスペリドンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む、請求項19に記載の使用。
- 抗統合失調症剤がリスペリドンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む請求項17に記載の使用のための組成物であって、
組成物が単回投与としてヒト患者に対して皮下投与される場合に、組成物により、図30の100mg用量プロファイルの、投与されるリスペリドンまたはその薬学的に許容可能な塩100mgあたり±30%以内の、リスペリドンまたはその薬学的に許容可能な塩の薬物動態プロファイル中央値が得られる、前記組成物。 - 統合失調症および双極性障害のうち少なくとも1つの治療用薬剤を製造するための、請求項1〜13のうちいずれか1つに記載の組成物の使用であって、該組成物が抗統合失調症剤である薬学的活性剤を含有し、
組成物が単回投与としてヒト患者に対して皮下投与される場合、組成物により、次の3吸収段階:
投与直後に生じる、一次速度定数が0.1hr−1〜0.4hr−1である、第1の吸収段階;
投与後2.5時間〜8.5時間の遅延時間後に生じる、一次速度定数が0.0005hr−1〜0.005hr−1である、第2の吸収段階;および
投与後5日〜10日の遅延時間後に生じる、一次速度定数が0.0005hr−1〜0.005hr−1である、第3の吸収段階、
により表されるPKプロファイル中央値が得られる、前記使用。 - 抗統合失調症剤がリスペリドンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む、請求項22に記載の使用であって、
組成物が単回投与としてヒト患者に対して皮下投与される場合、組成物により、以下の3吸収段階:
投与の直後に生じる、一次速度定数は0.2hr−1〜0.3hr−1である、第1の吸収段階;
投与後4.5時間〜6.5時間の遅延時間後に生じる、一次速度定数が0.001hr−1〜0.003hr−1である、第2の吸収段階;および
投与後6日〜9日の遅延時間後に生じる、一次速度定数が0.001hr−1〜0.003hr−1である、第3の吸収段階、
により表されるPKプロファイル中央値が得られる、前記使用。
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