CN1703197A - 可注射的长效组合物和其使用 - Google Patents

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Abstract

提供了可注射的长效组合物，所述组合物包括生物可侵蚀、生物相容的聚合物、25℃时在水中的混溶性小于或等于7％重量的溶剂，存在的量有效塑化聚合物并与之形成凝胶，以及有益剂。所述组合物还可含有芳香酸的酯或芳香酮。所述组合物可通过注射容易地植入患者的体表之下，所述芳香醇不仅促进所述聚合物的溶解，而且可作为触变剂，显著增加组合物的剪切稀化行为。

Description

可注射的的长效组合物和其使用
                    相关专利申请的相互参照
此专利申请要求2001年11月14日提交的美国临时专利申请号60/336,307的权益。
                          发明背景
                          技术领域
本发明涉及的长效组合物可注射到患者体内的所需位置以形成提供有益剂持续释放的植入物。本发明也涉及用长效组合物将有益剂施用给患者的方法。
                         相关领域的描述
生物可降解的聚合物在医学应用中使用多年。由生物可降解聚合物组成的说明性装置包括缝线、手术夹、钉、植入物和药物传递系统。大部分这些生物可降解的聚合物以乙交酯、丙交酯、己内酯及其共聚物为基础。
生物可降解的聚合物可以是热塑性物质，意味着它们能加热并形成多种形状如纤维、夹子钉、大头针、薄膜等。另外，它们可以通过交联反应形成热固性物质，产生在高温不熔化或形成可流动液体的高分子量物质。
尽管热塑性和热固性生物可降解的聚合物有许多有用的生物医学应用，它们在不同的动物体内使用有一些重要的限制，动物包括人、动物、鸟、鱼和爬行动物。由于这些聚合物是固体，所有情况，包括其应用，都需要最初在体外形成聚合结构，然后将固体结构插入身体。例如，在使用之前由热塑性生物可降解的聚合物形成了缝线、夹子和钉。当插入身体时它们保持其原始形状。尽管这种特性对许多应用是必需的，但想要使该材料流入充满空隙或腔时这就是一个缺点，而这是最需要的。
采用热塑性或热固性生物可降解聚合物的药物传递系统也必须在体外形成。此时，药物被掺入聚合物同时混合物被制成一定的形状，如柱状、盘状或纤维状以供移植。通过切口用这种固体植入物将药物传递系统插入体内。这些切口有时比医师所需的要大，且偶尔会导致患者不愿意接受这种植入物或药物传递系统。尽管如此，生物可降解和非生物可降解的可植入的药物传递系统已成功地广泛使用。
美国专利5,085,866描述了一种为口内植入特别设计的具有速度控制膜和药剂零级(zero-order)释放的储器装置。该装置由喷有溶液的核心制成，溶液中含有聚合物和溶剂，所述溶剂由快速蒸发、低沸点第一溶剂和缓慢蒸发、高沸点第二溶剂组成。
其它渗透性传递系统的例子在美国专利：3,797,492；3,987,790；4,008,719；4,865,845；5,057,318；5,059,423；5,112,614；5,137,727；5,151,093；5,234,692；5,234,693；5,279,608和5,336,057中描述。脉动传递系统也是已知的，它可以脉动方式传递有益剂，如美国专利5,209,746；5,308,348和5,456,679所述。
一种避免切口的植入药物传递系统的方法是将它们作为小颗粒、微球体或微胶囊注射。例如，美国专利5,019,400描述了通过非常低温度的铸造过程制备控制释放微球体。这些物质可以含或不含能释放入体内的药物。尽管可用注射器将这些物质注射入体内，但它们不一定能满足对生物可降解的植入物的要求。由于实质上是颗粒，它们不形成具有某些修复术所需的结构完整性的连续薄膜或固体植入物。当插入一些有很多液体流动的体腔，如口、牙周袋、眼或阴道时，这些小的颗粒、微球体或微胶囊由于其尺寸小和不连续的特性很难保留。此外，这些颗粒有聚集的倾向因此难以预测它们的行为。此外，用这些聚合物制备的并含有要释放到体内的药物的微球体或微胶囊有时难以大规模生产，而且它们的储存和注射特性也存在问题。此外，微胶囊或小颗粒系统的一个主要限制是其缺乏没有外科价入的可逆性。即，如果在注射后有并发症，将它们从身体中取出就比固体植入物困难得多。对微粒或微胶囊化更进一步的限制是难以包囊没有降解的基于蛋白质或DNA的药物，这是由于溶剂和极端温度造成的。
本领域开发了各种药物传递系统来相应上述挑战。例如，美国专利4,938,762及其分案申请美国专利5,278,201涉及一种生物可降解的聚合物，这种聚合物用于为动物提供可注射的、原位形成的、固态的生物可降解的植入物。在一个实施方案中，使用了一种热塑性系统，其中一种非反应性聚合物溶解于一种生物相容的溶剂以形成一种放置在动物体内的液体，溶剂在动物体内分散以产生固体植入物。或者，使用了一种热固系统，其中形成了一种有效量的液体丙烯酸酯封端、生物可降解的预聚物和一种硬化剂，将液体混合物置于动物体内，所述预聚物硬化形成固体植入物。据称这种系统可提供可注射的、固态的生物可降解传递系统，方法是在注射到动物体内之前在所述液体中加入有效水平的生物活性剂。
美国专利5,599,552描述了热塑性和热固性聚合组合物，它采用可混溶分散在水中的溶剂，如N-甲基-2-吡咯烷酮，这使得聚合物溶液能够迅速从周围组织中的吸收水。溶剂的极性应能在水中有效提供至少约10％的溶解度。这种聚合物基质系统描述为在多孔性皮肤周围形成多孔核心。
美国专利5,242,910描述了一种用于治疗牙周疾病的持续释放组合物。该组合物含有丙交酯和乙交酯的共聚物、三醋精(作为溶剂/增塑剂)和一种用来减轻口腔疾病的试剂。所述组合物可具有凝胶形式并可用针头或导管通过注射器将其插入牙周腔。作为其它的任选成分，所述组合物可含有表面活性剂、调味剂、粘度控制剂、络合剂、抗氧化剂、其它聚合物、树胶、蜡/油和着色剂。在一个实施例中列出的一种说明性的粘度控制剂是聚乙二醇400。美国专利5,620,700和5,556,905涉及用于可注射植入物的使用溶剂和/或增塑剂的聚合组合物。
现有技术的用于可注射植入物的聚合组合物使用含水体液中非常或相对可溶的溶剂/或增塑剂以促进移植部位聚合物的迅速固化且促进药物从植入物扩散。然而，现已观察到当植入物被置于体中且暴露于含水体液时，与利用水溶性聚合物溶剂的现有技术聚合植入物有关的严重问题是水迅速移入聚合组合物中。这种特性通常导致有益剂释放不受控制，由有益剂从聚合组合物的初始、迅速释放证明，对应于从植入物释放的有益剂“爆发”。爆发通常导致大部分有益剂，如果不是所有，在很短时间中释放，如几小时或1-2天。这种效果可能无法接受，特别在一些情况中，其中需要持续传递，即有益剂以控制方式传递超过1周的时间段或1个月或更多，或者其中治疗窗狭窄且过多有益剂的释放可导致对被治疗受试者的不利结果，或者其中需要在被治疗受试者体内模拟有益剂如激素等的天然产生的日分布。
试图控制爆发以及调节和稳定有益剂的传递，现有技术涂布了有效试剂的颗粒以延缓其释放入含水环境且延长有益剂释放一定时间。或者，使用各种稳定调节剂或释放调节剂，如美国专利5,656,297、5,654,010、4,985,404和4,853,218中所述的金属盐。美国专利3,923,939描述了降低活性剂从传递装置最初爆发的方法，该方法是在植入之前除去传递装置外表面和通过从装置外表面延伸至少为身体总厚度5％一层的活性剂。
尽管取得了一些成功，但在通过移植物有效传递大量有益剂的那些方法无法完全令人满意，因为在多数情况下，调节和稳定效果是金属离子和有益剂形成络合物的结果。当未形成这种络合物时，这种稳定/调节效果就不足以防止在将有益剂引入植入部位时不希望发生的“爆发”。
现有技术装置显示的水迅速摄入聚合植入物以及溶剂分散入体液的现象常常会导致植入物具有大小和形状不均匀的孔结构。通常，表面采用手指样的孔结构，从植入物表面延伸多达1/3厘米或更多到植入物中，这种手指样的孔在植入物表面对使用环境敞开。内部孔趋于更小，且使用环境中存在的液体不易接近。因此，当植入这种装置时，这种手指样的孔可非常迅速地将含水体液摄入植入物内，随后立即并迅速溶解大量有益剂且不阻止有益剂扩散到使用环境中，这就产生了上述爆发效应。
此外，迅速吸收水可能导致聚合物过早沉淀，从而产生硬化的植入物或皮肤变硬。内部孔和许多含有益剂的聚合物内部被关闭而不接触体液，有益剂释放显著减少可能导致一段不是无用的时间(“延迟时间”)。从控制、持续释放有益剂到被治疗受试者的立场出发，不需要此延迟时间。然后在移植后短时间段中观察到释放的有益剂爆发，延迟时间中没有或很少的有益剂释放，随后连续传递有益剂(假定有益剂在爆发后保持)直到有益剂的供应耗尽。
溶剂基的长效组合物由溶于溶剂的聚合物组成，随着溶剂从长效制剂中扩散所述组合物在注射后固化。由于这些组合物需要是非粘性的以便注射，当溶剂扩散系统形成时释放大量药物。这种效应被称为“爆发”效应。在这方面，溶剂基的组合物在药物爆发时通常有30-75％的所含药物在开始注射1天内被释放。
前面以溶剂为基础的长效组合物所遇到的另外问题是可注射组合物的粘度相对高，特别是当使用较高分子量聚合物时，因此将组合物导入患者体内所需注射力也高(参见例如，美国专利6,130,200)。针对此问题，本领域工作人员使用较低分子量聚合物和相对挥发性水溶性溶剂如乙醇。参见例如，Dunn等的美国专利5,733,950；5,780,044和5,990,194以及国际专利申请WO 98/27962。然而，这些方法可导致药物颗粒沉淀和/或较高初始释放爆发和/或相对大量的乳化剂，如约组合物总重量的三分之一。而且，从生产观点来看，溶剂挥发性是有问题的，且一羟低级烷醇(如乙醇)可变性蛋白质和肽药物。此外，从生产观点来看，具有低分子量的生物可侵蚀的聚合物需要受到完全的限制。
                           发明概述
本发明涉及本领域中的上述需要，提供可注射的长效组合物表现出改进的剪切稀化性质并因此能降低注射力和使用小直径(如16号和更高)针(和/或导管)。所述组合物在限制任何起始爆发效应时提供有益剂的持续释放，增加了与聚合物/溶剂比例和生物可侵蚀的聚合物分子量有关的制剂灵活性。此外，本发明的组合物不含挥发性溶剂和/或有可能变性的溶剂，如乙醇。
然后，一方面，发明涉及可注射的长效组合物，包括：
生物可侵蚀、生物相容的聚合物；
25℃时在水中的混溶性小于或等于7％的芳香醇，存在的量有效塑化聚合物并与之形成凝胶；和
有益剂，
其中所述组合物不含一羟低级烷醇。
另一方面，发明涉及可注射的长效组合物，包括：
约5％重量到约90％重量的生物可降解、生物相容的以乳酸为基础的聚合物，具有的重均分子量范围从约1,000到约120,000，优选约5,000到约50,000，更优选约8,000到约30,000；
25℃时在水中的混溶性小于或等于7％的芳香醇，存在的量有效塑化聚合物并与之形成凝胶，其中芳香醇具有结构式(I)
                        Ar-(L)n-OH  (I)
其中Ar是取代或未取代的芳基或杂芳基，n是0或1，L是连接部分；和
有益剂，
其中所述组合物不含一羟低级烷醇。
另一方面，发明涉及可注射的长效组合物，包括：
可生物侵蚀、生物相容的聚合物；
选自芳香酸的酯、芳香酮及其混合物的溶剂，25℃时所述溶剂在水中的混溶性小于或等于7％，且其存在量可有效塑化聚合物并与之形成凝胶；
有效触变量的芳香醇，其在水中的溶混性小于或等于7％；和
有益剂，
其中所述组合物不含一羟低级烷醇。
另一方面，发明涉及可注射的长效组合物，包括：
约5％重量到约90％重量的生物可降解、生物相容的以乳酸为基础的聚合物，具有的重均分子量范围从约1,000到约120,000，优选约5,000到约50,000，更优选约8,000到约30,000；
25℃时在水中的混溶性小于或等于7％的芳香酸的酯，且存在的量有效塑化聚合物并与之形成凝胶；
有效触变量的芳香醇，其在水中的溶混性小于或等于7％，其中芳香醇具有结构式(I)，其中Ar、n和L如上定义；和
有益剂，
其中所述组合物不含一羟低级烷醇。
优选的组合物不仅不含一羟低级烷醇，而且不含25℃时在水中的混溶性小于或等于7％重量的溶剂。
另外一方面，发明包括局部或全身施用有益剂给受试者的方法，包括如上所述将可注射的组合物植入受试者体表下。组合物含有益剂，生物可侵蚀、生物相容的聚合物以及25℃时在水中的混溶性小于或等于7％的芳香醇，其中芳香醇在组合物中存在的量有效塑化聚合物并与之形成凝胶。优选的是，系统在受试者植入后最初24小时内释放40％或更少重量的粘性凝胶中存在的有益剂。更优选的是，30％或更少重量的有益剂在植入后最初24小时内释放，移植组合物的爆发指数为12或更小，优选8或更小。
另一方面，本发明包括局部或全身施用有益剂给受试者的方法，所述方法包括在患者体表以下植入一种组合物，所述组合物含有可生物侵蚀、生物相容的聚合物、溶剂、有效触变量的芳香醇，25℃时其在水中的溶混性小于或等于7％。所述溶剂选自芳香酸酯、芳香酮以及它们的混合物，所述溶剂在25℃时在水中的溶混性小于或等于7％，且存在的量有效塑化聚合物并与之形成凝胶。
又一方面，发明涉及可注射的长效组合物和施用上述组合物的方法，其中粘性凝胶进一步包括的聚合物选自聚交酯、聚乙交酯、聚(己内酯)、聚酐、聚胺、聚酰胺酯、聚原酸酯、聚二噁酮、聚缩醛、聚缩酮、聚碳酸酯、聚磷酸酯、聚原碳酸酯、聚膦腈、琥珀酸盐、聚(苹果酸)、聚(氨基酸)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚羟基纤维素、聚磷酸酯、多糖、壳多糖、脱乙酰壳多糖、透明质酸和共聚物、三元共聚物及其混合物。在较佳实施方案中，聚合物是以乳酸为基础的聚合物。优选的是，聚乳酸聚合物可具有的重均分子量范围从约1,000到约120,000,优选约5,000到约50,000，更优选约8,000到约30,000。
在较佳实施方案中，溶剂选自芳香醇、芳基酸的低级烷基和芳烷基酯；芳基、芳烷基和低级烷基酮；柠檬酸的低级烷基酯。优选的是，溶剂选自苯甲醇、苯甲酸苄酯和苯甲酸乙酯。在较佳实施方案中，组合物不含25℃时在水中的混溶性大于7％重量的溶剂。优选水中混和性小于7％重量的溶剂，更优选小于5％重量，更加优选小于3％重量。
另一方面，发明涉及可注射的长效组合物和施用上述组合物的方法，其中有益剂选自药物、蛋白质、酶、激素、多核苷酸、核蛋白、多糖、糖蛋白、脂蛋白、多肽、类固醇、镇痛药、局部麻醉剂、抗生素试剂、化学治疗剂、免疫抑制剂、消炎剂、抗增殖剂、抗有丝分裂剂、血管生成剂、抗凝剂、纤维蛋白溶解剂、生长因子、抗体、眼部药物和代谢物、类似物、衍生物、片段，以及纯化、分离、重组和化学合成的这些种类。在较佳实施方案中，有益剂是人生长激素、甲硫氨酸-人生长激素；脱苯丙氨酸人生长激素、α-、β-或γ-干扰素、红细胞生成素、glugacon、降钙素、肝素、白介素-1、白介素-2、因子VIII、因子IX、促黄体素、松弛素、促卵泡激素、心钠素、非格司亭表皮生长因子(EGFs)、血小板衍生生长因子(PDGFs)、胰岛素样生长因子(IGFs)、成纤维细胞生长因子(FGFs)、转化生长因子(TGFs)、白介素(ILs)、集落刺激因子(CSFs、MCFs、GCSFs、GMCSFs)、干扰素(IFNs)、内皮生长因子(VEGF、EGFs)、红细胞生成素(EPOs)、促血管生成素(ANGs)、胎盘衍生生长因子(PIGFs)和低氧诱导的转录调节物(HIFs)。有益剂优选以0.1到50％重量的聚合物组合量存在。在较佳实施方案中，有益剂是以粘性凝胶中分散或溶解的颗粒形式，其中有益剂的颗粒形式具有的平均粒径从0.1到250微米。在一些较佳实施方案中，有益剂是以颗粒形式，其中颗粒进一步包含的成分选自稳定剂、填充剂、螯合剂和缓冲剂。
                              附图概述
本发明的前述和其它目的、特征和优点通过下列结合附图的详细描述可更易理解，其中：
图1阐明用不同溶剂制成的长效载体的流变性质，即制剂5、6和7。
图2阐明在室温以1ml/分钟从24号针分散制剂5、6和7所需的注射力。
图3阐明在室温以1ml/分钟从24号针分散可注射的长效组合物所需的注射力，组合物用不同聚(交酯-共-乙交酯)重均分子量结合苯甲酸苄酯或苯甲醇制成。
图4阐明在室温以1ml/分钟从24号针分散可注射的长效组合物所需的注射力，组合物用不同聚(交酯-共-乙交酯)重均分子量结合苯甲酸苄酯或苯甲醇制成。
图5阐明获自不同长效制剂的人生长激素的体内释放分布，包括本发明的制剂(制剂8-10)。
图6阐明获自不同长效制剂的人生长激素的体内释放分布(制剂10和11)。
图7阐明获自不同长效制剂的布比卡因的体内释放分布，包括本发明的制剂(制剂12和13)。
图8阐明获自不同长效制剂的布比卡因的体内释放分布，包括本发明的制剂(制剂13和14)。
图9阐明获自长效制剂的布比卡因的体内释放分布，包括本发明的制剂(制剂15和16)。
图10阐明不同长效制剂中hGH的稳定性，在5℃作为时间的函数，包括本发明的制剂。
图11阐明不同长效制剂的注射力，包括本发明的制剂(制剂8-10和17)。
图12阐明不同长效制剂中PDGF的稳定性，在5℃作为时间的函数，包括本发明的制剂(制剂36-39)。
图13阐明不同长效制剂中PDGF的稳定性，在25℃作为时间的函数，包括本发明的制剂(制剂36-39)。
图14阐明不同长效制剂中PDGF的稳定性，在40℃作为时间的函数，包括本发明的制剂(制剂36-39)。
图15阐明获自不同长效组合物的PDGF体内释放分布，包括本发明的组合物(制剂36-39)。
                             发明详述
概述和定义：
本发明涉及可注射的长效组合物，注射到患者体内后作为移植持续释放有益剂传递系统。所述组合物是一种凝胶，形成自生物可侵蚀、生物相容的聚合物和25℃时在水中的混溶性小于或等于7％的芳香醇，优选在25℃小于或等于5％。所述芳香醇可与芳香酸酯、芳香酮或这两者结合存在。
组合物通过限制水从移植系统周围的水环境中移动来持续释放有益剂，因此在延长时间段传递有益剂。借助于与水不混溶的芳香醇控制水的摄取。由于组合物的聚合物生物可侵蚀，从植入物耗尽有益剂后不能用手术取出移植系统。
一般，发明组合物是凝胶样，甚至在它硬化时，在移植时和药物传递中形成遍及植入物的充分均一非孔结构。此外，当置于水环境中时，聚合物凝胶移植物缓慢硬化，硬化的植入物可维持玻璃转化温度Tg37℃以下的似橡胶(非刚性)组合物。
因为这些组合物中的芳香醇本身作为触变剂，因而显著增加剪切稀化以及组合物均一性，通常不需要导入另外的触变剂。然而在一些实施方案中，可通过掺入另外的触变剂进一步改进剪切稀化和/或均一性(从而改进释放性质)。同时，有益剂的成孔剂和溶解度调节物可加入移植系统以提供来自移植系统的所需释放分布，典型的药物赋形剂和其它添加物不改变本发明的有益方面。
本文的优选组合物能以高于水中饱和有益剂所需的水平使有益剂加入聚合物内部，从而促进有益剂的零级释放。另外，优选组合物可提供玻璃转化温度小于37℃的粘性凝胶，从而在移植24小时后或更长使凝胶保持一段时间的非刚性。
在描述和权利要求本发明中，根据下列定义使用下列术语。
单数形式“一个”、“一种”、“这种”包括复数，除非上下文明显另有规定。因此例如，“溶剂”包括单溶剂以及两种或多种不同溶剂的混合物，“有益剂”包括单有益剂以及两种或多种不同有益剂的混合物，“芳香醇”包括单芳香醇以及两种或多种不同芳香醇的混合物，等等。
术语“有益剂”指施用给人或动物时影响所需有益效果的试剂，通常是药理效果，无论是单独或联合其它药物赋形剂或惰性成分。
如本文所用，术语“多核苷酸”指任何长度的核苷酸的多聚形式，核苷酸是核糖核苷酸或脱氧核糖核苷酸，包括双链和单链DNA和RNA。它也包括本领域已知的修饰、取代和核苷酸间修饰的已知类型。
如本文所用，术语“重组多核苷酸”指基因组、cDNA、半合成或合成来源的多核苷酸，根据其来源或操作：不与其天然相连的所有或部分多核苷酸相联；连接除了其天然相连的多核苷酸；或不天然产生。
如本文所用，术语“多肽”指氨基酸的聚合物，包括例如肽、寡肽、蛋白质和其衍生物、类似物和片段以及本领域已知的其它天然产生和非天然产生的修饰。
如本文所用，当指多肽或核苷酸序列时，术语“纯化”和“分离”表示所指分子在大量缺乏其它相同类型生物大分子时存在。如本文所用，术语“纯化”优选指至少75％重量，更优选至少85％重量，更加优选至少95％重量，和最优选至少98％重量的相同类型的生物大分子存在。
术语“AUC”指受试者体内测定所得曲线下的面积，通过受试者中有益剂的血浆浓度对时间作图，从组合物的移植时间测量到移植后时间“t”。时间t对应于有益剂传递到受试者的阶段。
术语“爆发指数”指关于特别用于全身性传递有益剂的组合物，系数形成是通过(i)组合物移植到受试者后第1个时间段计算的AUC除以第1个时间段的小时数(t1)，(ii)有益剂传递时间段计算的AUC除以传递段总持续时间的小时数(t2)。例如24小时的爆发指数是通过(i)组合物移植到受试者后最初24小时计算的AUC除以数字24，(ii)有益剂传递时间段计算的AUC除以传递段总持续时间的小时数所形成的系数。
短语“溶解或分散”指包括在凝胶组合物中确立有益剂存在的所有方法，包括溶解、分散、悬浮等。
术语“全身性”指关于传递或施用有益剂到受试者，有益剂在受试者的血浆中可以生物-显著水平检测。
术语“局部”指关于传递或施用有益剂到受试者，有益剂传递到受试者的局部位置但不能在受试者的血浆中以生物-显著水平检测。
术语“凝胶载体”指在缺乏有益剂时通过混合聚合物和溶剂所形成的组合物。
术语“持续期”指从本发明的植入物释放有益剂的时间段，一般约1周或更长，优选约30天或更长。
术语“起始爆发”指关于本发明的特别组合物，系数获得是通过除以(i)移植后预定起始时间段中从组合物释放的有益剂重量，(ii)待从移植组合物传递的有益剂总量。要理解的是起始爆发可取决于植入物形状和表面积而变化。因此，本文所述与起始爆发相关的百分比和爆发指数应用于组合物，组合物以从标准注射器分散组合物所得形式测试。
术语“溶解度调节物”指关于有益剂，会改变有益剂溶解度的试剂，关于聚合物溶剂或水，来自缺乏调节物时有益剂的溶解度。调节物可提高或阻碍有益剂在溶剂或水中的溶解度。然而，在高度水溶性的有益剂情况下，溶解度调节物一般是阻碍有益剂在水中溶解度的试剂。有益剂的溶解度调节物的效果可来自溶解度调节物与溶剂的相互作用，或与有益剂本身相互作用如形成复合体，或两者都有。为此目的，当溶解度调节物与有益剂“相联”时，指所有这种可能发生的相互作用或形成。溶解度调节物可适当地在结合粘性凝胶前与有益剂混合，或可在有益剂加入前加入粘性凝胶。
术语“受试者”和“患者”指关于发明组合物施用的动物或人。
由于所有溶剂至少在分子水平以一些很有限的程度溶于水(即可与水混溶)，如本文所用，术语“不能混溶”指7％或更小重量的溶剂溶于水或与水混溶，优选5％或更小。为了此揭示的目的，认为溶剂在水中的溶解度值在25℃确定。由于一般认为报导的溶解度值不总是在本文所引用的相同条件、溶解度限制进行的与水混溶或溶于水的百分比重量作为部分范围或上限可能不是绝对的。例如，如果本文所引用的水中溶剂溶解度上限是“7％重量”且不提供更多的溶剂限制，溶剂“三醋精”的水中溶解度报导为100ml水中7.17克，认为包括在7％的限制内。如本文所用，小于7％重量的水中溶解度限制不包括溶剂三醋精或水中溶解度等于或大于三醋精的溶剂。
术语“生物可侵蚀”指逐步分解、溶解、水解和/或原位侵蚀的物质。一般，本文的“生物可侵蚀”聚合物是可水解的聚合物，主要通过水解在原位生物侵蚀。
术语“触变”以常规意义使用，指应用机械力如剪切力时可液化或至少表现出表观粘度减少的凝胶组合物。当凝胶受到剪切力时，减少的程度部分是凝胶剪切速率的函数。当去除剪切力时，触变凝胶的粘度回到它受到剪切力前所表现的粘度或接近。因此，当从注射器注射时触变凝胶可受到剪切力，在注射过程中暂时降低其粘度。当注射过程完成时，去除剪切力且凝胶回到很接近其前面的状态。
如本文所用，术语“触变剂”是指提高组合物的触变性的试剂，组合物包含触变剂，触变剂促进剪切稀化且能使用降低的注射力。
本发明的聚合物、溶剂和其它试剂必须“生物相容”；即它们不能在使用环境中引起刺激、炎症或坏死。使用环境是流体环境且可包括人或动物的皮下、肌肉内、血管内(高/低流)、心肌内、外膜、肿瘤内或大脑内部分、伤口部位、紧密连接空间或体腔。
下列定义应用于本文所述的分子结构：
如本文所用，短语“具有公式”或“具有结构”不想要限制且使用方式与术语“包含”的常用方式相同。
如本文所用，术语“烷基”指典型的饱和烃族，尽管不一定含1到约30个碳原子，如甲基、乙基、n-丙基、异丙基、n-丁基、异丁基、t-丁基、辛基、癸基等，以及环烷基如环戊基、环己基等。一般，尽管本文的烷基不一定含1到约12个碳原子。术语“低级烷基”用于1到6个碳原子的烷基，优选1到4个碳原子。“取代烷基”指用1个或多个取代基团取代的烷基，术语“含杂原子的烷基”和“杂烷基”指烷基中至少1个碳原子用杂原子替代。如果没有另外说明，术语“烷基”和“低级烷基”包括线性、分支、环状、未取代、取代和/或含杂原子的烷基或低级烷基。
除非另有说明，如本文所用，术语“芳基”指芳族取代物，含单个芳环或多个芳环融合一起、共价连接或连接常见基团如亚甲基或乙烯部分。优选芳基含1个芳环或者2个融合或连接的芳环，如苯基、萘基、联苯基、二苯乙醚、二苯胺、苯甲酮等，最优选的芳基是单环。“取代芳基”指用一个或多个取代基团取代的芳基部分，术语“含杂原子的芳基”和“杂芳基”指芳基中至少1个碳原子用杂原子替代。除非另有说明，术语“芳基”包括杂芳基、取代芳基和取代杂芳基。
术语“芳烷基”指用芳基取代的烷基，其中烷基和芳基如上所定义。术语“杂芳烷基”指用杂芳基取代的烷基。除非另有说明，术语“芳烷基”包括杂芳烷基和取代芳烷基以及未取代芳烷基。一般，本文的术语“芳烷基”指芳基取代的低级烷基，优选苯基取代的低级烷基如苯甲基、苯乙基、1-苯丙基、2-苯丙基等。
“含杂原子的烃基”中术语“含杂原子的”指分子或分子片段中一个或多个碳原子用除了碳的原子替代，如氮、氧、硫、磷或硅。类似地，术语“杂环”指环状取代基是含杂原子的，术语“杂芳基”指芳基取代基是含杂原子的，等等。
一些上述定义中提到的“取代烷基”、“取代芳基”等中的“取代”指分别在烷基或芳基部分中至少一个结合碳原子的氢原子用一个或多个非干扰取代基替代，如羟基、烷氧基、硫代、氨基、卤代等。
生物可侵蚀、生物相容的聚合物：
用于结合本发明方法和组合物的聚合物是生物可侵蚀的，即它们在患者身体的水液内逐步水解、溶解、物理侵蚀或另外崩解。一般，聚合物生物侵蚀作为水解或物理侵蚀的结果，尽管主要的生物侵蚀过程通常是水解。
这种聚合物包括但不限于聚交酯、聚乙交酯、聚己内酯、聚酐、聚胺、聚亚胺酯、聚酰胺酯、聚原酸酯、聚二噁酮、聚缩醛、聚缩酮、聚碳酸酯、聚磷酸酯、聚原碳酸酯、聚膦腈、琥珀酸盐、聚(苹果酸)、聚(氨基酸)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚羟基纤维素、壳多糖、脱乙酰壳多糖、透明质酸和共聚物、三元共聚物及其混合物。
目前优选的聚合物是聚交酯，即以乳酸为基础的聚合物，可仅在乳酸基础上或可以是乳酸、乙醇酸和/或己内酯基础上的共聚物，可包括少量不显著影响有利结果的其它共聚单体，有利结果能根据本发明获得。如本文所用，术语“乳酸”包括异构体L-乳酸、D-乳酸、DL-乳酸和交酯，术语“乙醇酸”包括乙交酯。最优选是聚(交酯-共-乙交酯)共聚物，常称为“PLGA”、。聚合物可具有的乳酸/乙交酯单体比例从约100∶0到约15∶85，优选从约75∶25到约30∶70，更优选从约60∶40到约40∶60，尤其有用的共聚物具有的乳酸/乙交酯单体比例为约50∶50。
聚(己内酯-共-乳酸)(PCL-co-LA)聚合物具有的己内酯/乳酸共聚单体比例从约10∶90到约90∶10；优选从约35∶65到约65∶35，更优选从约25∶75到约75∶25。在一些实施方案中，以乳酸为基础的聚合物包括约0-90％己内酯、约0-100％乳酸和约0-60％乙醇酸的混合物。
以乳酸为基础的聚合物重均分子量从约1,000到约120,000，优选从约5,000到约50,000，更优选从约8,000到约30,000，如凝胶渗透层析(GPC)所确定。与前面以聚合物为基础的可注射长效制剂相反，本发明可使用较高分子量的聚合物，只要组合物的芳香醇甚至在用高分子量聚合物时提供极好的剪切稀化。如上述美国专利5,242,910所示，聚合物可根据美国专利4,443,340的技术制备。另外，以乳酸为基础的聚合物可根据美国专利5,310,865直接制备自乳酸或乳酸和乙醇酸的混合物(有或没有更多的共聚单体)。所有这些专利内容纳入供参考。合适的以乳酸为基础的聚合物可商业购买。例如，分子量为8,000、10,000、30,000和100,000的50∶50 乳酸∶乙醇酸共聚物获自下述的Boehringer Ingelheim(Petersburg，VA)、Medisorb Technologies International L.P.(Cincinatti，OH)和Birmingham Polymers，Inc.(Birmingham，AL)。
聚合物的例子包括但不限于聚(D，L-交酯)ResomerL104、PLA-L104、聚(D，L-交酯-共-乙交酯)50∶50 ResomerRG502、聚(D，L-交酯-共-乙交酯)50∶50ResomerRG502H、PLGA-502H、聚(D，L-交酯-共-乙交酯)50∶50 ResomerRG503、PLGA-503、聚(D，L-交酯-共-乙交酯)50∶50 ResomerRG506、PLGA-506、聚L-交酯MW 2,000(ResomerL206、ResomerL207、ResomerL209、ResomerL214)；聚D，L交酯(ResomerR104、ResomerR202、ResomerR203、ResomerR206、ResomerR207、ResomerR208)；聚L-交酯-共-D，L-交酯90∶10(ResomerLR209)；聚乙交酯(ResomerG205)；聚D，L-交酯-共-7交酯50∶50(ResomerRG504H、ResomerRG504、ResomerRG505)；聚D-L-交酯-共-乙交酯75∶25(ResomerRG752、ResomerRG755、ResomerRG756)；聚D-L-交酯-共-乙交酯85∶15(ResomerRG858)；聚L-交酯-共-亚丙基酸酯70∶30(ResomerLT706)；聚二噁酮(ResomerX210)(Boehringer Ingelheim Chemicals，Inc.，Petersburg，VA)。
另外的例子包括但不限于DL-交酯/乙交酯100∶0(MEDISORB聚合物100 DLHigh、MEDISORB聚合物100 DL Low)；DL-交酯/乙交酯85/15(MEDISORB聚合物8515 DL High、MEDISORB聚合物8515 DL Low)；DL-交酯/乙交酯75/25(MEDISORB聚合物7525 DL High、MEDISORB聚合物7525 DL Low)；DL-交酯/乙交酯65/35(MEDISORB聚合物6535 DL High、MEDISORB聚合物6535 DL Low)；DL-交酯/乙交酯54/46(MEDISORB聚合物5050 DL High、MEDISORB聚合物5050 DL Low)；DL-交酯/乙交酯54/46(MEDISORB聚合物5050 DL 2A(3)、MEDISORB聚合物5050DL 3A(3)、MEDISORB聚合物5050 DL 4A(3))(Medisorb Technologies Ihter-national L.P.Cincinatti，OH)；以及聚D，L-交酯-共-乙交酯50∶50；聚D，L-交酯-共-乙交酯65∶35；聚D，L-交酯-共-乙交酯75∶25；聚D，L-交酯-共-乙交酯85∶15；聚DL-交酯；聚L-交酯；聚乙交酯；聚ε-己内酯；聚DL-交酯-共-己内酯25∶75；和聚DL-交酯-共-己内酯75∶25(Birmingham Polymers，Inc.，Birmingham，AL)。
生物相容聚合物在凝胶组合物中存在量的范围从约5到约90％重量，优选从约10到约85％重量，优选从约15到约80％重量，优选从约20到约75％重量，优选从约30到约70％重量，且通常是从约35到约65％重量的粘性凝胶，粘性凝胶包括生物相容聚合物和芳香醇的组合量。溶剂以下述量加入聚合物以提供可移植凝胶或粘性凝胶。再一次，所述芳香醇能具有比前面所得范围宽许多的聚合物/溶剂比例。
溶剂和触变剂：
在第一个实施方案中，除了生物可侵蚀聚合物和有益剂，本发明的可注射的长效组合物包含不能与水混溶的芳香醇。在此实施方案中，所述芳香醇作为溶剂和触变剂，以便于生物可侵蚀聚合物的溶解且促进注射时的剪切稀化行为。所述组合物不含一羟低级烷醇，因为这种溶剂是挥发性的，这在制造中会造成问题，并可能变性或与有益剂反应。本文所述组合物也优选不含25℃时在水中的混溶性大于7％重量的溶剂。
所述芳香醇必须生物相容，应与聚合物形成粘性凝胶，限制水吸收入植入物。合适的芳香醇显著限制植入物吸收水，如上所示，特征可确定为不能与水混溶，即水中的溶解度或混溶性至多为7％重量。芳香醇的水溶解度优选为5％重量或更小，更优选3％重量或更小，甚至更加优选1％重量或更小。最优选的是，芳香醇在水中的溶解度等于或小于百分之0.5重量。
水混溶性可如下实验确定：水(1-5g)在控制温度约25℃置于配衡透明容器并称重，逐滴加入候选溶剂。涡漩溶液以观察相分离。当到达由相分离观察所确定的饱和点时，溶液可保持过夜并在第2天复查。如果溶液仍饱和，如相分离观察所确定，然后确定加入的百分比(w/w)溶剂。否则加入更多溶剂且重复过程。确定溶解度或混溶性通过将加入溶剂的总重量除以溶剂/水混合物的终重量。当使用溶剂混合物时，它们在加水前预混合。
芳香醇具有结构式(I)
                        Ar-(L)n-OH  (I)
其中Ar是取代或未取代的芳基或杂芳基，n是0或1，L是连接部分。Ar优选是单环芳基或杂芳基，任选用一个或多个非干扰取代基替代，如羟基、烷氧基、硫基、氨基、卤基等。Ar更优选是未取代的5-或6-员芳基或杂芳基如苯基、环戊二烯基、吡啶基、pyrimadinyl、吡嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、硫苯基、噻唑基、异噻唑基等。下标的“n”是0或1，意味着连接部分L可以存在或不存在。优选的是，n为1且L一般是低级亚烃基键如亚甲基或乙烯，其中键可包括杂原子如O、N或S。最优选的是，Ar是苯基、n为1且L是亚甲基，从而芳香醇是苯甲醇。
在另一个实施方案中，除了生物相容、生物可侵蚀聚合物和有益剂，本发明的可注射的长效组合物包含：(1)选自芳香酸的酯、芳香酮及其混合物的溶剂，25℃时其在水中的混溶性小于或等于7％，且其存在量可有效塑化聚合物并与其形成凝胶；和(2)有效触变量的上述芳香醇。通常，芳香醇与酯或酮的重量比范围约为1％-99％，优选范围约为10％-90％，更优选范围约为20％-80％，再优选范围约为25％-75％，通常范围约为25％-50％。此时，芳香醇主要作为触变剂，但同时也作为生物可侵蚀聚合物的共溶剂。像第一个实施方案的可注射的组合物一样，该组合物也不含一羟低级烷醇。
芳香酸酯或酮必须生物相容，应与聚合物形成粘性凝胶，限制水吸收入植入物。像芳香醇，合适的芳香酸酯和酮显著限制植入物吸收水，如上所示，特征可确定为不能与水混溶，即水中溶解度或混溶性至多为7％重量。溶剂醇的水溶解度优选为5％重量或更小，更优选3％重量或更小，甚至更加优选1％重量或更小。最优选的是，溶剂在水中的溶解度等于或小于百分之0.5重量。
芳香酸酯或酮可选自低级烷基和芳香酸的烷基酯、芳基和芳烷基酮。一般，尽管不一定，芳香酸酯和酮分别具有结构式(II)或(III)
Figure A0282702800241
在公式(II)的酯中，R1是取代或未取代的芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，优选取代或未取代的芳基或杂芳基，更优选单环或双环芳基或杂芳基，任选用一个或多个非干扰取代基取代，如羟基、羧基、烷氧基、硫基、氨基、卤基等，更优选5-或6-员的芳基或杂芳基如苯基、环戊二烯基、嘧啶基、pyrimadinyl、吡嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、硫苯基、噻唑基或异噻唑基，最优选5-或6-员的芳基。R2是烃基或杂原子-取代的烃基，通常是低级烷基或者取代或未取代的芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，优选低级烷基或者取代或未取代的芳烷基或杂芳烷基，更优选低级烷基或者单环或双环芳烷基或杂芳烷基，任选用一个或多个非干扰取代基取代，如羟基、羧基、烷氧基、硫基、氨基、卤基等，更优选低级烷基或者5-或6-员的芳烷基或杂芳烷基，最优选低级烷基或者5-或6-员的芳基，任选用一个或多个另外具有结构-O-(CO)-R1的酯基取代。最优选的酯是苯甲酸和苯二酸衍生物。
在公式(III)的酮中，R3和R4可选自任何上面确定的R1和R2基团。
具所需溶解度的溶剂可从苯甲酸衍生物中选择，本领域识别的苯甲酸衍生物没有限制的包括：1，4-环己胺二甲醇二苯甲酸酯、二甘醇二苯甲酸酯、二丙二醇二苯甲酸酯、聚丙二醇二苯甲酸酯、丙二醇二苯甲酸酯、二甘醇苯甲酸酯和二丙二醇苯甲酸酯混合物、聚乙二醇(200)二苯甲酸酯、异癸基苯甲酸酯、新戊二醇二苯甲酸酯、甘油基三苯甲酸酯、季戊四醇四苯甲酸酯、枯基苯基苯甲酸酯、三甲基戊二醇二苯甲酸酯。
具所需溶解度的溶剂可从苯二酸衍生物中选择，本领域识别的苯二酸衍生物包括：邻苯二甲酸烷基苄酯、二-枯基-苯基异邻苯二甲酸酯、二丁氧基乙基邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二异丁酯、邻苯二甲酸丁辛酯、邻苯二甲酸二异庚酯、邻苯二甲酸二异壬酯、壬基十一烷邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸二辛酯、邻苯二甲酸二异辛酯、邻苯二甲酸二癸酯、混合邻苯二甲酸醇、二-(2-乙基己基)邻苯二甲酸酯、线性庚基、壬基邻苯二甲酸酯、线性庚基、壬基、十一烷基邻苯二甲酸酯、线性邻苯二甲酸壬酯、线性壬基十一烷基邻苯二甲酸酯、线性二壬基、邻苯二甲酸二癸酯(邻苯二甲酸二异癸酯)、邻苯二甲酸双十一烷酯、邻苯二甲酸双十三烷酯、十一烷基十二烷基邻苯二甲酸酯、癸基十三烷基邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸二辛酯和邻苯二甲酸二癸酯的混合物(50/50)、邻苯二甲酸丁基苄酯和邻苯二甲酸二环己酯。
最优选溶剂是苯甲酸的衍生物，包括但不限于苯甲酸甲酯、苯甲酸乙酯、n-苯甲酸丙酯、苯甲酸异丙酯、苯甲酸丁酯、苯甲酸异丁酯、仲-苯甲酸丁酯、叔苯甲酸丁酯、苯甲酸异戊酯，苯甲酸苄酯、苯甲酸苄酯最优选。
除了不能与水混溶的溶剂，组合物也可包括一个或多个另外的混溶溶剂(“组成溶剂”)，只要任何这种另外溶剂不同于低级烷醇。与主要溶剂相容和混溶的组成溶剂可具有较高的水混合性，且所得混合物仍能显著限制水吸收入植入物。这种混合物称为“组成溶剂混合物”。有用的组成溶剂混合物可表现出大于主要溶剂本身的水中溶解度，通常在百分之0.1重量直至且包括百分之50重量，优选直至且包括百分之30重量，最优选直至且包括百分之10重量，没有不利影响发明植入物对水吸收的限制。
用于组成溶剂混合物的组成溶剂与主要溶剂或溶剂混合物混溶，包括但不限于三醋精、二醋精、三丁酸甘油酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸乙酰三乙酯、柠檬酸乙酰三丁酯、三乙基甘油酯、磷酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、酒石酸二乙酯、矿物油、聚丁烯、硅流体、甘油、乙二醇、聚乙二醇、辛醇、乳酸乙酯、丙二醇、碳酸异丙烯酯、碳酸亚乙酯、丁内酯、环氧乙烷、环氧丙烷、N-甲基-2-吡比咯烷酮、2-吡咯烷酮、甘油缩甲醛、乙酸甲酯、乙酸乙酯、甲乙酮、二甲基甲酰胺、糖糠醛(glycofurol)、二甲基亚砜、四氢呋喃、己内酰胺、癸基甲基亚砜、油酸、1-十二烷基氮杂环-庚-2-酮及其混合物。
在特别优选的实施方案中，所述溶剂选自苯甲酸的低级烷基和芳烷基酯，存在芳香醇，作为触变剂，且聚合物是乳酸基聚合物，最优选是数均分子量在约1,000-120,000之间，优选约5,000-50,000，更优选约8,000-30,000。目前，最有效的溶剂是苯甲酸苄酯和苯甲酸的低级烷基酯，最优选的触变剂是上述苯甲醇。
溶剂或溶剂混合物能溶解聚合物以形成粘性凝胶，可在释放前维持有益剂的颗粒，有益剂溶解或分散且分离自使用环境。本发明组合物提供具低爆发指数的植入物。通过使用溶剂或组成溶剂混合物来控制水吸收，溶剂或组成溶剂混合物增溶或增塑聚合物，但显著限制水吸收入植入物。
溶剂或组成溶剂混合物通常存在的量从约95到约5％重量的粘性凝胶，优选约75％到约15％重量，最优选约65％到约20％重量。通过混合聚合物和溶剂形成的粘性凝胶一般表现出的粘度从约100到约200,000泊，优选从约500到约50,000泊，通常从约1,000到约50,000泊，在混合完成后约1-2天用Haake流变仪以1秒-1剪切速率和25℃测量。完成聚合物和溶剂的混合可用常规低剪切设备如Ross双行星混合器约10分钟到约1小时，尽管本领域技术人员可选择更短和更长时间段，这取决于被制备的组合物的特别物理特征。由于常需要经注射导管施用植入物作为可注射组合物，当形成粘性凝胶的植入物时补偿考虑是聚合物/溶剂/触变剂/有益剂组合物具有足够低的粘度以使它被迫通过小直径的，如16号和更高号，优选20号和更高，更优选22号和更高，甚至更优选24号和更高的针。如果有必要，可用上述乳化剂调节凝胶的粘度用于注射。因此，这种组合物应具有合适的尺寸稳定性以保持定位且必要时可以除去。本发明的特定的凝胶或凝胶样组合物可满足这种要求。
有益剂：
有益剂可以是生理或药理活性物质或任选结合药学上可接受载体和另外成分的物质，另外成分如抗氧化剂、稳定剂、渗透增强剂等，对发明可获得的有利结果没有显著的不利影响。有益剂可以是已知传递给人或动物体的任何试剂，优选溶于水而不是聚合物-溶解溶剂。这些试剂包括药剂、药物、维生素、营养物等。符合此描述的试剂类型包括较低分子量的化合物、蛋白质、肽、遗传物质、营养物、维生素、食物补充剂、性杀菌剂、生育抑制剂和生育促进剂。
可由本发明传递的药剂包括的药物作用于外周神经、肾上腺素受体、胆碱能受体、骨骼肌、心血管系统、平滑肌、血液循环系统、突触位置、神经效应器连接位置、内分泌和激素系统、免疫系统、生殖系统、骨骼系统、自体激素系统、消化和排泄系统、组胺系统和中枢神经系统。合适的试剂可选自例如药物、蛋白质、酶、激素、多核苷酸、核蛋白、多糖、糖蛋白、脂蛋白、多肽、类固醇、镇痛药、局部麻醉剂、抗生素试剂、化学治疗剂、免疫抑制剂、消炎药包括炎皮质类固醇、抗增殖剂、抗有丝分裂剂、血管生成剂、抗凝剂、纤维蛋白溶解剂、生长因子、抗体、眼部药物和代谢物、类似物(包含合成和取代类似物)、衍生物(包含聚集缀合物/通过本领域已知方法与其它大分子和具非相关化学部分的共价缀合物融合)片段，以及纯化、分离、重组和化学合成的这些种类。
可由本发明组合物传递的药物例子包括但不限于普鲁卡因、盐酸普鲁卡因、丁卡因、盐酸丁卡因、可卡因、盐酸可卡因、氯普鲁卡因、盐酸氯普鲁卡因、丙美卡因、盐酸丙美卡因、哌罗卡因、盐酸哌罗卡因、海克卡因、盐酸海克卡因、纳依卡因、盐酸纳依卡因、benzoxinate、盐酸benzoxinate、环美卡因、盐酸环美卡因、硫酸环美卡因、利多卡因、盐酸利多卡因、比布卡因、盐酸比布卡因、甲哌卡因、盐酸甲哌卡因、丙胺卡因、盐酸丙胺卡因、地布卡因和盐酸地布卡因、依替卡因、苯佐卡因、丙氧卡因、达克罗宁、丙吗卡因、奥布卡因、乙二磺酸甲哌氯丙嗪、硫酸亚铁、氨基己酸、盐酸美加明、盐酸普鲁卡因酰胺、硫酸安非他明、盐酸去氧麻黄碱、盐酸苯异丙胺、硫酸异丙肾上腺素、盐酸芬美曲秦、氯贝胆碱、氯化乙酰甲胆碱、盐酸匹鲁卡品、硫酸阿托品、溴化东莨菪碱、异丙碘胺、氯化三乙己苯胺(tridihexethyl chloride)、盐酸苯乙双胍、盐酸哌甲酯、胆茶碱、盐酸头孢力新、地芬尼多、盐酸敏克静、马来酸哌氯丙嗪、酚苄明、马来酸硫乙拉嗪、茴茚二酮、二苯乙酰茚满二酮、四硝酸赤藓醇、地高辛、异丙氟磷、乙酰唑胺、甲氮酰胺、苄氟噻嗪、chloropromaide、妥拉磺脲、醋酸氯地孕酮、非那二醇、别嘌呤醇、阿斯匹林铝、甲氨蝶呤、乙酰磺胺异噁唑、红霉素、氢化可的松、醋酸氢化皮质酮、醋酸可的松、地塞米松和其衍生物如倍他米松、曲安西龙、甲睾酮、17-S-雌二醇、乙炔基雌二醇、乙炔基雌二醇-3-甲基醚、泼尼松龙、17α-羟孕酮醋酸盐、19-去甲-孕酮、炔诺孕酮、炔诺酮、炔诺酮、norethiederone、孕酮、去甲孕酮、羟炔诺酮、阿斯匹林、消炎痛、萘普生、非诺洛芬、舒林酸、吲哚洛芬、硝酸甘油、二硝酸异山梨酯、心得安、噻吗洛尔、阿替洛尔、阿普洛尔、四咪替丁、可乐定、丙咪嗪、左旋多巴、氯丙嗪、甲基多巴、二羟基苯丙氨酸、茶碱、葡萄糖酸钙、酮洛芬、布洛芬、头孢力新、红霉素、氟哌啶醇、佐美酸、乳酸亚铁、长春胺、安定、酚苄明、地尔硫、甲氰吡酮、头孢孟多、quanbenz、氢氯噻嗪、雷尼替丁、氟比洛芬、fenufen、氟洛芬、托美汀、阿氯芬酸、甲芬那酸、氟芬那酸、difuinal、尼莫地平、尼群地平、尼素地平、尼卡地平、非洛地平、利多氟嗪、噻帕米、戈洛帕米、氨氯地平、米氟嗪、赖诺普利、依那普利、依那普利拉、卡托普利、雷米普利、法莫替丁、尼扎替丁、硫糖铝、乙炔替丁、tetratolol、米诺地尔、氯二氮草、安定、阿米替林和丙咪嗪。更多的例子是蛋白质和肽，包括但不限于骨形成蛋白、胰岛素、秋水仙素、胰高血糖素、甲状腺刺激激素、副甲状腺和垂体激素、降钙素、肾素、促乳素、促肾上腺皮质素、促甲状腺激素、卵泡刺激激素、绒膜促性腺素、促性腺素释放激素、牛促生长素、猪生长激素、催产素、血管升压素、GRF、促生长素抑制素、赖氨酸加压素、促胰酶素、促黄体素、LHRH、LHRH激动剂和拮抗剂、亮丙瑞林、干扰素如干扰素α-2a、干扰素α-2b和共有干扰素、白介素、生长因子如表皮生长因子(EGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、转化生长因子-α(TGF-α)、转化生长因子-β(TGF-β)、红细胞生成素(EPO)、胰岛素样生长因子-I(IGF-I)、胰岛素样生长因子-II(IGF-II)、白介素-1、白介素-2、白介素-6、白介素-8、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、肿瘤坏死因子-β(TNF-β)、干扰素-α(INF-α)、干扰素-β(INF-β)、干扰素-γ(INF-γ)、干扰素-ω(INF-ω)、集落刺激因子(CSF)、血管细胞生长因子(VEGF)、血小板生成素(TPO)、基质细胞衍生因子(SDF)、胎盘生长因子(PIGF)、肝细胞生长因子(HGF)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(G-CSF)、胶质细胞衍生神经营养因子(GDNF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、睫状神经营养因子(CNTF)、骨形态生成蛋白(BMP)、凝血因子、人胰腺激素释放因子、这些化合物的类似物和衍生物、这些化合物的药学上可接受盐或者它们的类似物或衍生物。
可由本发明组合物传递的另外药物例子包括但不限于抗增殖/抗有丝分裂剂，含天然产物如长春花生物碱(即长春碱、长春新碱和长春瑞宾)、紫杉醇、表二鬼臼毒素(即依托泊苷、替尼泊苷)、抗生素(更生霉素、放线菌素D、柔红霉素、多索鲁比辛和去甲氧柔红霉素)、蒽环类药、米托蒽醌、博来霉素、普卡霉素(光神霉素)和丝裂霉素、酶(L-天冬酰胺酶，全身代谢L-天冬酰胺且去除不能合成自身天冬酰胺的细胞)；抗血小板剂如G(GP)IIbIIa抑制剂和玻连蛋白受体拮抗剂；抗增殖/抗有丝分裂烷化剂如氮芥(二氯乙基甲胺、环磷酰胺和类似物、美法仑、苯丁酸氮芥)、乙亚胺和甲基三聚氰胺(六甲基三聚氰胺和噻替派)、烷基磺酸-白消安、亚硝基脲(卡莫司丁(BCNU)和类似物、链佐星)、trazene-达卡巴嗪(DTIC)；抗增殖/抗有丝分裂抗代谢物如叶酸类似物(甲氨蝶呤)、嘧啶类似物(氟尿嘧啶、氟尿苷和阿糖胞苷)、嘌呤类似物和相关抑制剂(巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁和2-氯脱氧腺苷(克来里并))；铂配位复合体(顺铂、卡铂)、丙卡巴肼、羟基脲、米托坦、氨鲁米特；激素(即雌激素)；抗凝剂(肝素、合成肝素盐和其它凝血酶抑制剂)；纤维蛋白溶解剂(如组织胞质素原激活剂、链激酶和尿激酶)、阿斯匹林、双嘧达莫、噻氯匹定、氯吡格列、艾伯马布；抗迁移药；抗分泌药(breveldin)；消炎药：如肾上腺皮质类固醇(皮质醇、可的松、氟氢可的松、泼尼松、泼尼松龙、6α-甲基泼尼松龙、曲安西龙、倍他米松和地塞米松)、非类固醇药剂(水杨酸衍生物即阿斯匹林；对氨基苯酚衍生物即乙酰米诺芬)；吲哚和茚乙酸(消炎痛、舒林酸和乙哚乙酸)、杂芳基乙酸(托美汀、双氯芬酸和酮咯酸)、芳基丙酸(布洛芬和衍生物)、氨茴酸(甲芬那酸和甲氯灭酸)、烯醇酸(吡罗昔康、天诺昔康、保泰松和oxyphenthatrazone)、萘丁美酮、黄金化合物(金诺芬、硫代葡萄糖金、硫代苹果酸金钠)；免疫抑制剂：(环孢菌素、他克罗姆(FK-506)、西罗莫司(雷帕霉素)、硫唑嘌呤、霉酚酸莫飞替)；血管生成剂：血管内皮生长因子(VEGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)；血管紧张肽受体阻断剂；氧化氮供体；反义寡核苷酸和其组合；细胞周期抑制剂、mTOR抑制剂和生长因子信号转导激酶抑制剂、这些化合物的类似物和衍生物、这些化合物的药学上可接受盐或者它们的类似物或衍生物。
在一些较佳实施方案中，有益剂包括趋化生长因子、增殖性生长因子、刺激生长因子和转化肽生长因子，包括基因、前体、翻译后变体、代谢物、结合蛋白、下列生长因子家族的受体、受体激动剂和拮抗剂：表皮生长因子(EGFs)、血小板衍生生长因子(PDGFs)、胰岛素样生长因子(IGFs)、成纤维细胞生长因子(FGFs)、转化生长因子(TGFs)、白介素(ILs)、集落刺激因子(CSFs、MCFs、GCSFs、GMCSFs)、干扰素(IFNs)、内皮生长因子(VEGF、EGFs)、红细胞生成素(EPOs)、促血管生成素(ANGs)、胎盘衍生生长因子(PIGFs)和低氧诱导的转录调节物(HIFs)。
本发明也使用化学治疗剂用于局部应用这些试剂以避免或使全身性副作用减少到最低程度。含化学治疗剂的本发明凝胶可直接注射到肿瘤组织以随着时间持续传递化学治疗剂。在一些情况中，特别在切除肿瘤后，凝胶可直接移植到所得腔中或可作为包被应用于剩余组织。在手术后移植凝胶的情况中，能使用具较高粘度的凝胶，因为它们不通过小直径针。可根据本发明实践传递的代表性化学治疗剂包括例如卡铂、顺铂、紫杉醇、BCNU、长春新碱、喜树碱、依托泊苷、细胞因子、核酶、干扰素、寡核苷酸和抑制肿瘤基因翻译或转录的寡核苷酸序列、前述的功能衍生物以及一般已知的化学治疗剂如美国专利5,651,986所述。本专利申请特别用于持续传递水溶性化学治疗剂，例如顺铂和卡铂和紫杉醇的水溶性衍生物。最小化爆发效应的发明特征特别有利于施用所有种类的水溶性有益剂，但临床有用和有效的特别化合物可能有不利的副作用。
对于上面没有提及的方面，也可使用上述美国专利5,242,910中所述的有益剂。本发明的一个特别优点是物质如以溶菌酶为例子的蛋白质、cDNA和DNA掺入病毒和非病毒的载体中，载体难以微包囊或加工成微球体，它们可掺入本发明组合物中而没有降解水平，通过暴露于高温和其它加工技术中常存在的变性溶剂而引起降解。
有益剂优选掺入粘性凝胶中，凝胶以颗粒形式形成自聚合物和溶剂，颗粒通常具有的平均粒径从约0.1到约250微米，优选从约1到约200微米，和通常从30到125微米。例如，平均粒径约5微米的颗粒通过喷雾干燥或冷冻干燥含水混合物产生，混合物含5％蔗糖和50％鸡溶菌酶(以干重量为基础)和10-20％hGH与15-30mM乙酸锌的混合物。这种颗粒用于一些图中所示的例子。常规冻干加工过程也可用于形成不同大小的有益剂颗粒，使用合适的冷冻和干燥循环。
为在形成自聚合物和溶剂的粘性凝胶中形成有益剂的颗粒的悬浮液或分散体，可使用任何常规低剪切装置如在环境条件的Ross双行星混合器。以此方法可大量获得有益剂的有效分布而不降解有益剂。
有益剂通常在组合物中溶解或分散的量从约0.1％到约50％重量，聚合物、溶剂和有益剂组合量优选从约1％到约4％的量，更优选从约2％到约30％的量，通常2到20％重量。取决于组合物中存在的有益剂量，可获得不同释放分布和爆发指数。更特别的是，对于特定聚合物和溶剂，通过调节这些成分的量和有益剂的量能获得释放分布，释放分布取决于聚合物降解多于来自组合物的有益剂扩散或反之亦然。在此方面，以较低有益剂装载速度一般获得反映聚合物降解的释放分布，其中释放速度随着时间增加。在较高装载速度一般获得有益剂扩散引起的释放分布，其中释放速度随着时间减少。在中间的装载速度获得组合释放分布，因而如果需要可获得显著恒定的释放速度。为最小化爆发，有益剂优选以总凝胶组合物重量的30％或更小顺序装载，总凝胶组合物即聚合物、溶剂和有益剂，更优选装入20％或更小。
调节有益剂的释放速度和装载以在持续传递段提供有益剂的治疗有效的传递。有益剂优选以高于有益剂水中饱和浓度存在于聚合物凝胶以提供分散有益剂的药物存储。有益剂的释放速度取决于特别情况如待施用的有益剂，可获得的释放速度以约0.1微克/天到约30毫克/天的顺序，优选约1微克/天到约20毫克/天，更优选约10微克/天到约10毫克/天，时间段从约24小时到约180天，优选24小时到约120天，更优选24小时到约90天，通常3天到约90天。此外，有益剂剂量可通过调节注射长效制剂凝胶的量调节。如果传递在更短时间段发生，可传递更大量。一般，如果能耐受较大爆发，更大的释放速度有可能。在凝胶组合物被手术移植或用作“遗留”长效制剂，当同时进行手术以治疗疾病状态或另一种状况时，如果注射植入物，能提供正常施用的更高剂量。另外，控制有益剂剂量可通过调节移植凝胶或注入可注射的凝胶的体积。优选的是，在受试者中移植后最初24小时内系统释放40％或更少重量的粘性凝胶中存在的有益剂。更优选的是，移植后最初24小时内释放30％或更少重量的有益剂，移植组合物的爆发指数为12或更小，优选8或更小。
任选的另外成分：
其它成分可存在于凝胶组合物，到它们所需或提供组合物有用性质的程度，如聚乙二醇、吸湿剂、稳定剂(例如表面活性剂像吐温20、吐温80等，糖如蔗糖、海藻糖等，盐类，抗氧化剂)、成孔剂、填充剂(如山梨糖醇、甘露醇、甘氨酸等)、螯合剂(如二价金属离子，包括锌、镁、钙、铜等)、缓冲剂(如磷酸盐、acetane、琥珀酸盐、组氨酸、TRIS等)和其它。当组合物包括在水环境中可溶或不稳定的肽或蛋白质时，很需要在组合物中包含溶解度调节物，例如稳定剂。多种调节剂描述于美国专利5,654,010和5,656,297，所揭示的内容纳入本文供参考。例如在hGH的情况中，优选包括二价金属盐的量，优选锌。这种调节剂和稳定剂可与有益剂形成复合体或相连以提供稳定或调节的释放效果，例子包括金属阳离子，优选二价，作为碳酸镁、碳酸锌、碳酸钙、乙酸镁、硫酸镁、乙酸锌、硫酸锌、氯化锌、氯化镁、氧化镁、氢氧化镁、其它抗酸剂等存在于组合物中。这些所用试剂的量取决于形成的复合体性质或有益剂和试剂间相联性质。通常可使用的溶解度调节剂或稳定剂与有益剂的摩尔比率为约100∶1到1∶1，优选10∶1到1∶1。
成孔剂包括生物相容物质，当接触体液时溶解、分散或降解以在聚合物基质中产生孔或通道。一般，水溶性有机或非有机物质如糖(例如蔗糖、右旋糖)、水溶性盐(例如氯化钠、磷酸钠、氯化钾和碳酸钠)、水溶性溶剂如N-甲基-2-吡咯烷酮和聚乙二醇以及水溶性聚合物(例如羧甲基纤维素、羟丙基纤维素等)可方便的用作成孔剂。这种物质可以不同量存在，从约0.1％到约100％重量的聚合物，但通常小于50％且更通常小于10-20％重量的聚合物。
效用和施用：
施用植入物的方法不限于注射，尽管通常优选传递模式。当植入物作为遗留产物施用时，它可在手术完成后形成以适合现有体腔或作为可流动凝胶应用，通过刷或将胶夹到剩余组织或骨上。这种应用可使有益剂以上面可注射的组合物通常存在的浓度装入胶中。
没有有益剂的本发明组合物用于伤口愈合、骨修复和其它结构支持目的。
为进一步理解本发明的各个方面，上述图中所示结果根据下列例子获得。
                             实施例1
用于可注射的长效组合物的凝胶载体制备如下。玻璃容器在Mettler PJ3000顶加载器天平上称净重。聚(D，L-交酯-共-7交酯)(PLGA)，作为50∶50 ResomerRG502(PLGA RG502)在玻璃容器中称重。含PLGA的玻璃容器称净重并加入相应溶剂。表示为不同聚合物/溶剂组合百分比的量列于下表1。聚合物/溶剂混合物用不锈钢正方形-顶括刀手工搅拌，得到含白色聚合物颗粒的粘性琥珀糊样物质。含聚合物/溶剂混合物的容器被密封并置于平衡到39℃的温度控制培养箱。当出现透明琥珀均一凝胶时，聚合物/溶剂混合物从培养箱取出。温育时间间隔范围从1到4天，取决于溶剂和聚合物类型及溶剂和聚合物比例。其后，混合物置于烘箱(65℃)30分钟。注意到从烘箱取出时PLGA-504溶解于混合物。
另外的长效制剂凝胶载体用下列溶剂或混合物制备：苯甲酸苄酯、苯甲醇、丙二醇、乙醇和下列聚合物：聚(D，L-交酯)ResomerL104、PLA-L104、聚(D，L-交酯-共-乙交酯)50∶50 ResomerRG502、聚(D，L-交酯-共-乙交酯)50∶50 ResomerRG502H、PLGA-502H、聚(D，L-交酯-共-乙交酯)50∶50 ResomerRG503、聚L-交酯MW 2,000(ResomerL206、ResomerL207、ResomerL209、ResomerL214)；聚D，L交酯(ResomerR104、ResomerR202、ResomerR203、ResomerR206、ResomerR207、ResomerR208)；聚L-交酯-共-D，L-交酯90∶10(ResomerLR209)；聚D-L-交酯-共-乙交酯75∶25(ResomerRG752、ResomerRG755、ResomerRG756)；聚D-L-交酯-共-乙交酯85∶15(ResomerRG858)；聚L-交酯-共-亚丙基碳酸酯70∶30(ResomerLT706)；聚二噁酮(ResomerX210)(Boehringer IngelheimChemicals，Inc.，Petersburg，VA)；DL-交酯/乙交酯100∶0(MEDISORB聚合物100DL High、MEDISORB聚合物100 DL Low)；DL-交酯/乙交酯85/15(MEDISORB聚合物8515 DL High、MEDISORB聚合物8515 DL Low)；DL-交酯/乙交酯75/25(MEDISORB聚合物7525 DL High、MEDISORB聚合物7525 DL Low)；DL-交酯/乙交酯65/35(MEDISORB聚合物6535 DL High、MEDISORB聚合物6535 DL Low)；DL-交酯/乙交酯54/46(MEDISORB聚合物5050 DL High、MEDISORB聚合物5050 DLLow)；DL-交酯/乙交酯54/46(MEDISORB聚合物5050 DL 2A(3)、MEDISORB聚合物5050 DL 3A(3)、MEDISORB聚合物5050 DL 4A(3))(Medisorb TechnologiesInternational L.P.，Cincinatti，OH)；以及聚D，L-交酯-共-乙交酯50∶50；聚D，L-交酯-共-乙交酯65∶35；聚D，L-交酯-共-乙交酯75∶25；聚D，L-交酯-共-乙交酯85∶15；聚DL-交酯；聚L-交酯；聚乙交酯；聚ε-己内酯；聚DL-交酯-共-己内酯25∶75；聚DL-交酯-共-己内酯75∶25(Birmingham Polymers，Inc.，Birmingham，AL)。代表性凝胶载体描述于下表1。
                             表1
    制剂   聚合物gm(％) 苯甲酸苄酯gm(％)     苯甲醇gm(％)     丙二醇gm(％)
    1     5.0365     4.5093     0.5178     -
    2     5.0139     3.7553     1.2560     -
    3     5.0350     4.5193     -     0.5206
    4     5.0024     3.7547     -     1.2508
    5     5.0068     5.0044     -     -
                             实施例2
测试不同溶剂制成的长效载体的流变性质。载体包含50％重量聚合物(PLGARG502)和50％重量溶剂(苯甲醇)，根据实施例1概括的过程制备。为比较目的起见，也制备包括苯甲酸苄酯(如制剂5)或结合乙醇的苯甲酸苄酯(如制剂7)的溶剂。表2列出测试所用的制剂。
                           表2
    制剂   聚合物(％) 苯甲酸苄酯(％)   苯甲醇(％)     乙醇(％)
    5     50.0     50.0     0.0     0.0
    6     50.0     0.0     50.0     0.0
    7     45.0     52.8     0.0     2.2
制剂5、6、7在不同剪切速率下测试粘度。如图1所示，当苯甲醇用作溶剂(如制剂6)时观察到显著的剪切稀化性质，与分别用苯甲酸苄酯(如制剂5)和结合乙醇的苯甲酸苄酯作为触变剂(如制剂7)的制剂相反。
                            实施例3
评估实施例2确定的3种制剂分散长效载体所需的注射力。制剂经24号针以1ml/分钟室温注射。如图2所示，当苯甲醇用作溶剂(如制剂6)时观察到注射力显著降低，与分别用苯甲酸苄酯(如制剂5)和结合乙醇的苯甲酸苄酯作为触变剂(如制剂7)的制剂相反。注意到由于剪切稀化性质，在较低剪切速率，用苯甲醇作为溶剂(如制剂6)和结合乙醇的苯甲酸苄酯作为触变剂(如制剂7)的制剂表现出显著降低的注射力，同时维持的粘度等于或大于用苯甲酸苄酯(如制剂5)的制剂；因此在注射到动物后保持长效制剂的完整性。
                               实施例4
评估一系列载体分散长效载体所需的注射力。含不同重量百分比PLGA RG502的制剂各自与如下溶剂结合：100％苯甲酸苄酯；75％重量苯甲酸苄酯，25％重量苯甲醇；100％苯甲醇。加入溶剂的量使制剂总量为100％，例如如果用45％重量PLGA-502，使用55％重量溶剂。然后测试制剂的注射力，此压力是经24号针以1ml/分钟室温通过制剂所需。如图3所示，苯甲醇提供长效载体制剂的灵活性，从而与类似的含苯甲酸苄酯制剂相比，能制成PLGA分子量高许多的长效载体同时维持相当低的注射力。此外，对于制剂中任何特定PLGA-502的百分比，注射力随着苯甲醇百分比增加而减少，如图4所示。
                              实施例5
                             hGH颗粒制备
人生长激素(hGH)颗粒(任选包含乙酸锌)制备如下：
hGH溶液(5mg/ml)用浓度/透析选择仪渗滤设备(BresaGen Corporation，Adelaide，Australia)在水中浓缩至10mg/mL。渗滤的hGH溶液用5倍体积tris或磷酸缓冲溶液(pH7.6)洗。然后hGH颗粒用常规技术通过喷雾干燥或冻干制成。含hGH(5mg/mL)的磷酸缓冲溶液(5或50mM)(制备Zn复合颗粒时，任选不同水平的乙酸锌(0到30mM))用Yamato小型喷雾干燥器喷雾干燥，设置下列参数：
    喷雾干燥器参数     设置
    雾化空气     2psi
    入口温度     120℃
    吸气器刻度盘     7.5
    溶液泵     2-4
    主要空气阀     40-45psi
冻干颗粒制备自含hGH(5mg/mL)的tris缓冲溶液(5或50mM∶pH7.6)，用Durastop μP冷冻干燥机根据下列冷冻和干燥循环制备：
冷冻循环 以2.5C/分钟缓慢下降至-30℃并保持30分钟
以2.5C/分钟缓慢下降至-30℃并保持30分钟
干燥循环 以0.5C/分钟缓慢上升至10℃并保持960分钟
以0.5C/分钟缓慢上升至20℃并保持480分钟
以0.5C/分钟缓慢上升至25℃并保持300分钟
以0.5C/分钟缓慢上升至30℃并保持300分钟
以0.5C/分钟缓慢上升至5℃并保持5000分钟
                              实施例6
                         hGH-硬脂酸颗粒制备
人生长激素(hGH)颗粒制备如下：冻干的hGH(3.22克，Pharmacia-Upjohn，Stockholm，Sweden)和硬脂酸(3.22克，95％纯度，Sigma-Aldrich Corporation，St.Louis，MO)被混合和碾磨。碾磨物质在13mm圆模中压缩，用10,000磅的压力5分钟。碾磨压缩片剂并通过70网孔筛，接着用400网孔筛以获得大小范围在38-212微米的颗粒。
                              实施例7
                       布比卡因-硬脂酸颗粒制备
布比卡因颗粒制备如下：盐酸布比卡因(100克，Sigma-Aldrich Corporation，St.Louis，MO)通过63-125微米筛子过筛。布比卡因颗粒和硬脂酸(100克，95％纯度，Sigma-Aldrich Corporation，St.Louis，MO)被混合和碾磨。碾磨物质在13mm圆模中压缩，用5,000磅的压力5分钟。碾磨压缩片剂并通过120网孔筛，接着用230网孔筛以获得大小范围在63-125微米的颗粒。
                              实施例8
                              药物装载
压缩颗粒包含如上制备的有益剂/硬脂酸，颗粒以10-20％重量的量加入凝胶载体并手工混合直到干粉末完全变湿。然后乳白淡黄色颗粒/凝胶混合物通过常规混合用附有正方形-顶金属括刀的Caframo机械搅拌器充分混合。所得制剂示于下表5。最终的均匀凝胶制剂转移到3、10或30cc一次性注射器用于贮存或分散。
                             表2
    制剂   聚合物(％) 苯甲酸苄酯(％)   苯甲醇(％)     乙醇(％)
    8a     45.01     45.0     0.0     0.0
    9a     39.61     49.5     0.0     0.9
    10a     45.01     33.8     11.3     0.0
    11a     45.02     33.8     11.3     0.0
    12b     58.53     31.5     0.0     0.0
    13b     58.53     0.0     31.5     0.0
    14b     67.53     0.0     22.5     0.0
    15b     67.54     0.0     22.5     0.0
    16c     60.04     0.0     20.0     0.0
1＝PLGA RG502聚合物(MW 16,000)；
2＝PLGA-L/G 50/50聚合物(MW 22,600)；
3＝PLGA L/G 50/50(MW 8,000)；
4＝PLGA L/G 50/50(MW 10,000)；
a＝5％hGH，5％SA；
b＝10％布比卡因；
c＝10％布比卡因，10％SA。
代表性数量的可移植凝胶根据上述过程制备且测试体外有益剂的释放作为时间的函数以及大鼠体内研究鼠以确定有益剂释放作为时间的函数，释放由有益剂的血清或血浆浓度确定。
                             实施例9
                           hGH体内研究
大鼠的体内研究遵循公开的规程进行以确定经本发明移植系统全身施用hGH时hGH的血清水平。长效凝胶hGH制剂装入0.5cc一次性注射器。一次性16号针附于注射器并用循环浴加热至37℃。长效凝胶hGH制剂注入免疫抑制的大鼠且以特定的时间间隔采血。分析前所有血清样品贮存于4℃。用放射免疫测定(RIA)分析样品的完整hGH含量。在研究的末期，大鼠被安乐死用于总体临床观察且收回长效制剂用于完整观察。
图5和6阐述了人生长激素(“hGH”)的代表性体内释放分布，hGH在大鼠中从多种长效制剂中获得，包括本发明的制剂。具苯甲醇的长效制剂(如制剂10和11)的体内释放分布可与对照制剂(没有苯甲醇，如制剂8和9)相比。因此，本发明长效制剂显著降低注射力而不包括有益剂的体内释放分布。
在研究的末期(即第28天)，长效制剂从大鼠中收回。一般，回收1片完整圆形长效制剂对应于动物中各注射的长效制剂。
                             实施例10
                          布比卡因体内研究
大鼠的体内研究(每组4只)遵循公开的规程进行以确定经本发明移植系统全身施用布比卡因时布比卡因的血浆水平。长效凝胶布比卡因制剂装入0.5cc一次性注射器。一次性18号针附于注射器并用循环浴加热至37℃。长效制剂凝胶布比卡因制剂注入大鼠，且在特定时间间隔取血(1小时、4小时、第1、2、5、7、9和14天)并用LC/MS分析布比卡因。在研究的末期(即第14天)，大鼠被安乐死用于总体临床观察且收回长效制剂用于完整观察。
图7、8和9阐明了布比卡因的代表性体内释放分布，布比卡因在大鼠中从多种长效制剂中获得，包括本发明的制剂。具苯甲醇的长效制剂(如制剂13-16)的体内释放分布可与对照制剂(没有苯甲醇，如制剂12)相比。因此，本发明长效制剂显著降低注射力而不包括有益剂的体内释放分布。
在研究的末期(即第14天)，长效制剂从大鼠中收回。一般，回收1片完整圆形长效制剂对应动物中各注射的长效制剂。
                            实施例11
                     hGH在长效制剂中的稳定性
长效凝胶hGH制剂贮存于5℃。在预定时间点，长效凝胶hGH制剂(0.3ml)用冷却的有机溶剂(二氯甲烷/丙酮的50/50混合物，5℃，3×3ml)处理以从长效凝胶制剂中提取聚合物和溶剂。所得剩余hGH溶解于PBS缓冲液(2ml，pH7.4)且hGH纯度通过大小排阻层析(SEC)分析。图16阐明多种长效凝胶hGH制剂中的hGH稳定性在5℃作为时间函数，包括本发明的制剂。含苯甲醇的长效制剂中的hGH稳定性可与没有苯甲醇的对照制剂相比。因此，本发明长效制剂显著降低注射力而不包括有益剂的稳定性，如hGH。
                       实施例12
                   影响注射力的参数
F = r 2.475 · L 0.770 · Q 0.716 R 2.630
下列参数影响特定制剂在预设温度的注射力：注射器半径(r)；针的内半径(R)；针长度(L)；注射速度(Q)。这4个参数对注射力的效果用部分因子设计方法(8次试验)确定，有1个近中心点用于确认。设计细节概括于表3(试验1-9)。用下列制剂(n＝3)测试注射力：载体含PLGA RG502/BB/BA(40/45/15％重量)，装入溶菌酶颗粒(10％重量30μm)。注射力和测试参数间的相关性用JMP软件确立(很类似于Power定律预测)如下：
                                     表3
  试验    针ID a(mm)  针长度b(mm)   注射器IDc(mm)   注射速度(mL/分钟)          注射力(N)
平均值 标准偏差
    1     0.191     12.7     2.3     0.05     14.6     0.8
    2     0.292     50.8     3.25     0.5     172.2     5.3
    3     0.292     12.7     3.25     0.05     8.6     0.2
    4     0.191     12.7     3.25     0.5     176.0     2.6
    5     0.292     50.8     2.3     0.05     13.4     0.3
    6     0.292     12.7     2.3     0.5     30.0     2.5
    7     0.191     50.8     3.25     0.05     127.0     2.3
    8     0.191     50.8     2.3     0.5     161.4     4.5
    9     0.241     25.4     2.3     0.25     48.8     0.5
a使用的针具有下列规格：24G(ID＝0.292mm)，25G(ID＝0.241mm)和27G(ID＝0.191mm)；
b使用的针具有下列长度：0.5英寸(12.7mm)，1英寸(25.4mm)，2英寸(50.8mm)；；
c两种不同注射器(Hamilton)：250μL(ID＝2.30mm)；  500μL(ID＝3.25mm)。
                               实施例13
              药物颗粒大小和装载对长效制剂的注射力的效果
有益剂即药物的粒径和装载量是潜在影响长效制剂的注射力的另外因素。长效凝胶溶菌酶制剂用于确定药物粒径和装载对长效制剂的注射力的效果。本发明的多种长效凝胶溶菌酶制剂含不同量(5-30％装载)和粒径(5-50μm)的溶菌酶，制剂用27号2”针测试注射力。注射速度设在50μl/分钟。测试制剂概括于表4。如图11所示，长效制剂的注射力随着药物颗粒装载的增加而上升。在10％重量的颗粒装载时，无论凝胶制剂的组成，注射力比相应凝胶制剂增加约50％。注射力似乎与凝胶制剂中苯甲醇的量成比例，进一步表明苯甲醇显著降低本发明长效凝胶制剂的注射力。
                                     表4
  制剂   PLGA RG502(重量％) 苯甲酸苄酯(BB，重量％)   苯甲醇(BA，重量％) 颗粒装载(重量％)     粒径(μm)
    18     38.0     42.8     14.2     5     5
    19     34.0     38.3     12.8     15     5
    20     38.0     42.8     14.2     5     50
    21     34.0     38.3     12.8     15     50
    22     36.0     40.5     13.5     10     20
    23     38.0     -     57.0     5     5
    24     34.0     -     51.0     15     5
    25     38.0     -     57.0     5     50
    26     34.0     -     51.0     15     50
    27     36.0     -     54.0     10     20
    28     30.8     34.7     11.6     23     50
    29     28.0     31.5     10.5     30     50
    30     30.8     -     46.2     23     50
    31     28.0     -     42.0     30     50
    32     40.0     45.0     15.0     0     -
    33     40.0     -     60.0     0     -
                             实施例14
                           PDGF预制剂制备
多种血小板衍生生长因子(PDGF)预制剂如下制备：
透析
制备下列缓冲液用于透析：
(A)组氨酸缓冲液(10mM，pH6，2L)制备如下。L-组氨酸(3.10g)在容量瓶(2L)中称重。Milli-Q水(1800ml)加入瓶且搅拌混合物直到固体溶解。加入HCl(0.1N，8ml)，检查pH并调节到6。溶液用milli-Q水稀释到2L体积。
(B)琥珀酸盐缓冲液(10mM，pH6，2L)制备如下。琥珀酸(5.91g)在容量瓶(250ml)中称重且加入milli-Q水以获得琥珀酸溶液(0.2M)。NaOH溶液(4g，50％w/w)在容量瓶(250ml)中测量并用milli-Q水稀释以获得NaOH溶液(0.2M)。琥珀酸溶液(0.2M，100ml)在容量瓶(2L)中与NaOH溶液(0.2M，165ml)和milli-Q水(1600ml)混合，检查pH并调节到6。溶液用milli-Q水稀释到2L体积。
PDGF-BB本体溶液即醋酸缓冲液中的PDGF水溶液融化到室温。适当稀释多种PDGF-BB溶液的等分样品用于UV吸光度测量，从400到250nm使用1cm路径长度吸收池。在280nm记录吸光度，用对数(吸光度)相对对数(波长)外推来校正400到330nm范围的光散射。PDGF-BB浓度用0.574ml/mg×cm的消光系数确定。PDGF-BB溶液用Milliporl切向流过滤系统(具有存储器(100ml)和Pellicon XLPLCCC 5000 MWCO再生纤维素膜)浓缩，蛋白质分成两部分。根据厂商说明，蛋白质的一半相对组氨酸缓冲液(10mM，pH6)渗滤；蛋白质的另一半相对琥珀酸盐缓冲液(10mM，pH6)渗滤。渗滤后，如上所述适当稀释各部分的等分样品用于UV吸光度测量，通过反相和大小排阻高压液相层析(HPLC)分析。蛋白质溶液根据MilliporeTFF说明书从TFF系统取出。
PDGF-BB预制剂
制备多种PDGF-BB的预制剂是通过加入不同赋形剂到上面渗滤的PDGF-BB溶液，如蔗糖、吐温20、乙酸锌或其组合物；溶液用组氨酸或琥珀酸盐缓冲以在溶液中获得约5mg/ml的PDGF-BB终浓度(如表5和6所列)。这些溶液在低于获得干PDGF-BB制剂的条件下冻干。
冻干
冻干冷冻循环用搁板温度平衡在4℃以2.5℃/分钟起始并在此温度保持30分钟。然后温度以2.5℃/分钟下降到-50℃并保持3小时。对于初级干燥循环，应用真空和搁板温度如下增加：(i)-20℃，以0.14℃/分钟24小时；(ii)-15℃，以0.14℃/分钟24小时；(iii)0℃，以0.14℃/分钟12小时。对于二级干燥循环，搁板温度如下增加：(i)20℃，以0.14℃/分钟12小时；(ii)30℃，以0.14℃/分钟4小时。干燥后，搁板温度下降到0℃或4℃并保持此温度直到从仪器中取出。小瓶用架式塞子封盖，运行终止并取出小瓶。
                           实施例15
                 PDGF预制剂在凝胶载体中的初步稳定性
表5和6列出的所有冻干蛋白质制剂混合到凝胶载体，载体有40/50/15的PLGARG502/苯甲酸苄酯(BB)/苯甲醇(BA)的组合物，装载约10％重量的蛋白质制剂。5℃贮存1天后，混合物用上面实施例15所述二氯甲烷和丙酮(50/50比例)的有机溶剂混合物提取。PDGF-BB的纯度通过反相HPLC(rpHPLC)和大小排阻层析(SEC)分析。PDGF-BB制剂与凝胶载体混合后的稳定性数据概括于表5和6。一般，在PDGF-BB制剂中没有发现可区别的PDGF-BB降解，制剂结合实施例14所述赋形剂且混合本发明的凝胶载体。
                                      表5
制剂     SA-1     SA-2     SA-3      SA-4     SA-5     本体PDGF
PDGF(mg)     1     1     1     1     1
蔗糖(mg)     1     1     0     0     0
吐温20(mg)     0     0.2     0.2     0     0
琥珀酸盐(mg)     0.24     0.24     0.24     0.24     0.24
乙酸锌(mg)     0     0     0     0     0.02
凝胶载体(mg)a     20.16     21.96     12.96     11.16     11.34
通过SEC的PDGF单体％     98.90     98.82     98.02     98.51     98.59     99.27
通过SEC的PDGF双体％     1.10     1.18     1.98     1.49     1.41     0.73
通过rp-HPLC的RRT＝0.93时峰值％     11.5     11.1     10.7     12.7     11.0     11.1
通过rp-HPLC的RRT＝1.00时峰值％     87.3     87.6     87.6     86.2     87.8     87.7
通过rp-HPLC的RRT＝1.10时峰值％     1.1     1.2     1.1     1.1     1.1     1.2
通过rp-HPLC的其它峰值％     0.0     0.1     0.6     0.0     0.0     0.0
a＝PLGA RG502/BB/BA-40/45/15
                                              表6
制剂      HA-1     HA-2     HA-3     HA-4     HA-5     本体PDGF
PDGF(mg)     1     1     1     1     1
蔗糖(mg)     1     1     0     0     0
吐温20(mg)     0     0.2     0.2     0     0
组氨酸(mg)     0.31     0.31     0.31     0.31     0.31
乙酸锌(mg)     0     0     0     0     0.02
凝胶载体(mg)a     20.79     22.59     13.59     11.79     11.97
通过SEC的PDGF单体％     99.15     99.15     99.07     99.01     99.04    99.27
通过SEC的PDGF双体％     0.85     0.85     0.93     0.99     0.96    0.73
通过rp-HPLC的RRT＝0.93时峰值％     11.3     11.0     10.9     10.8     10.9    11.1
通过rp-HPLC的RRT＝1.00时峰值％     87.6     87.8     87.7     88.0     88.0    87.7
通过rp-HPLC的RRT＝1.10时峰值％     1.1     1.1     1.2     1.2     1.1    1.2
通过rp-HPLC的其它峰值％     0.0     0.0     0.2     0.0     0.0    0.0
a＝PLGA RG502/BB/BA-40/45/15
                             实施例16
                          PDGF颗粒的制备
PDGF-BB制剂有组氨酸缓冲液中的蔗糖且没有琥珀酸盐缓冲液中的蔗糖，以与上面实施例14类似的方法制备(表7)：解冻PDGF-BB本体溶液。在刻度量筒中结合溶液并测量体积。取等分样品且适当稀释用于UV吸光度测量。记录1cm路径长度吸收池中从400到250nm的吸光度。在280nm记录吸光度，用对数(吸光度)相对对数(波长)外推来校正400到330nm范围的光散射。PDGF-BB浓度用0.574ml/mg×cm的消光系数确定。使用的Millipore切向流过滤系统(具有100ml存储器和Pellicon XL PLCCC 5000 MWCO再生纤维素膜)，根据TFF说明，如果需要浓缩，蛋白质的一半相对10mM组氨酸pH6渗滤且浓缩，另一半相对10mM琥珀酸盐pH6渗滤。渗滤后，从各部分取出等分样品并适当稀释用于UV吸光度测量，通过反相和大小排阻HPLC分析。根据MilliporeTFF说明书从TFF系统取出蛋白质溶液。对于10mM组氨酸中的PDGF-BB，加入蔗糖以产生与蛋白质1∶1的终比例(PDGF-BB终浓度为～5mg/ml)。对于10mM琥珀酸盐pH6中的PDGF-BB，用10mM琥珀酸盐稀释以产生约5mg/ml的蛋白质终浓度。等分制剂置于玻璃冻干小瓶中且在实施例18所述条件下冻干以获得冻干的干PDGF-BB制剂。冻干PDGF-BB制剂在玛瑙研钵和杵中碾磨。碾磨颗粒经US#230网孔(63μm)筛过筛且在US#500网孔(25μm)上收集。
                                  表7
    制剂     PDGF-BB(重量％)     琥珀酸盐(重量％)     组氨酸(重量％)     蔗糖(重量％)
    34     81     19     -
    35     43     -     14     43
                             实施例17
                         PDGF长效制剂的制备
PDGF长效制剂以两步制备。第一个步骤是用下述过程制备凝胶制剂。适当量的预辐射PLGA RG 502和溶剂分散于Keyence杂交混合碗中(产生自高密度聚乙烯(HDPE))。混合碗被紧固密封，置于杂交混合器(型号HM-501，Keyence Corp.，Japan)且在混合速度(旋转2000rpm，转动800rpm)混合(5-10分钟)。
混合凝胶中的颗粒在室温于玻璃注射器(10ml或25ml)中进行。PDGF颗粒和凝胶首先被称重并转移到注射器。然后，PDGF颗粒和凝胶混合物通过常规混合用附有正方形-顶金属括刀的Caframo机械搅拌器充分混合。所得制剂列于下表8。
                            表8
  制剂     聚合物(％)(PLGA RG-502，MW＝16,000)   苯甲酸苄酯(％)     苯甲醇(％)
  36a     31.5     43.9     14.6
  37b     31.5     43.9     14.6
  38a     31.5     29.3     29.2
  39b     31.5     29.3     29.2
a＝10％制剂34；
b＝10％制剂35。
                             实施例18
                      PDGF在长效制剂中的稳定性
长效凝胶PDGF制剂分别在5、25和40℃贮存不同时间段。在预定时间点，长效凝胶PDGF-BB制剂用冷却的有机溶剂(二氯甲烷/丙酮的50/50混合物，5℃，3×3.0ml)处理。所得剩余PDGF-BB溶解于PBS缓冲液(2ml，pH7.4)且PDGF纯度通过反相HPLC(rpHPLC)和大小排阻层析(SEC)HPLC分析。图12-14阐明多种长效制剂中的PDGF稳定性，包括本发明的制剂，分别在5℃(图12)、25℃(图13)和40℃(图14)作为时间函数。表9概括了通过rpHPLC测试的多种长效制剂中PDGF的化学稳定性，包括本发明的制剂，分别在5℃、25℃和40℃作为时间函数。如图12-14所示，在所有测量温度与没有蔗糖的长效凝胶PDGF制剂相比，含蔗糖的长效凝胶PDGF制剂证明有令人惊讶的稳定性而单体含量损失最小。
                                  表9
    制剂 温度   时间(天)                          RP-HPLC(％峰值区域)
  (RRT＝0.93)的峰值   (RRT＝1.00)的峰值   (RRT＝1.09)的峰值   其它峰值
  本体PDGF     0   11.1   87.7   1.2   0
    36     0   13.03±0.12   85.04±0.43   1.2±0.35   0.72±0.09
 5℃     14   12.77±0.28   85.94±0.17   1.06±0.03   0.23±0.19
 5℃     28   12.17±0.32   86.03±0.77   1.11±0.34   0.69±0.08
 5℃     90   12.14±0.35   86.14±0.42   0.78±0.01   0.94±0.08
 25℃     14   9.57±0.14   89.52±0.18   (肩形)   0.91±0.03
 25℃     28   8.24±0.12   90.98±0.09   (肩形)   0.78±0.04
 25℃     90   8.96±0.21   90.16±0.23   (无效的)   0.88±0.01
 40℃     14   7.22±0.06   91.96±0.09   (肩形)   0.83±0.02
 40℃     28   5.54±0.13   93.80±0.09   (肩形)   0.66±0.09
    37     0   13.25±0.16   84.97±0.34   1.5±0.36   0.28±0.86
 5℃     14   13.07±0.04   85.32±0.34   1.43±0.36   0.18±0.03
 5℃     28   12.93±0.08   85.62±0.43   1.27±0.37   0.18±0.06
 5℃     90   14.07±0.25   83.87±0.41   1.39±0.44   0.67±0.28
 25℃     14   12.19±0.10   86.28±0.52   1.25±0.33   0.28±0.13
 25℃     28   11.79±0.27   86.82±0.09   1.30±0.35   0.10±0.02
 25℃     90   14.57±0.11   83.84±0.57   1.43±0.46   0.17±0.00
 40℃     14   12.93±0.08   85.65±0.26   1.26±0.39   0.16±0.07
 40℃     28   13.09±0.24   85.18±0.17   1.59±0.43   0.15±0.04
    38     0   12.39±0.28   85.91±0.26   0.96±0.02   0.73±0.04
 5℃     14   12.21±0.29   86.05±0.34   1.10±0.32   0.64±0.38
 5℃     28   11.38±0.18   87.11±0.70   0.81±0.04   0.97±0.08
 25℃     14   8.50±0.19   90.40±0.27   (肩形)   1.10±0.08
 25℃     28   7.73±0.19   91.25±0.18   (肩形)   1.02±0.04
 25℃     90   7.48±0.64   91.67±0.66   无效的)   0.86±0.01
 40℃     14   (肩形)   99.17±0.00   (肩形)   0.83±0.04
 40℃     28   (肩形)   99.56±0.00   (肩形)   0.44±0.03
    39     0   12.71±0.14   85.90±0.26   1.1±0.01   0.3±0.03
 5℃     14   13.04±0.25   85.10±0.60   1.45±0.37   0.41±0.13
 5℃     28   12.67±0.20   86.05±0.17   1.04±0.02   0.24±0.05
 5℃     90   14.65±0.08   83.65±0.07   1.04±0.01   0.66±0.13
 25℃     14   12.94±0.06   85.27±0.43   1.50±0.33   0.29±0.10
 25℃     28   12.64±0.19   85.55±0.34   1.51±0.41   0.30±0.09
 25℃     90   14.11±0.15   84.68±0.10   1.01±0.01   0.21±0.04
 40℃     14   12.10±0.18   85.76±0.34   1.26±0.39   0.87±0.46
 40℃     28   11.12±0.22   88.05±0.88   (肩形)   0.19±0.03
                             实施例19
                     从长效制剂中体外释放PDGF
从本发明长效凝胶PDGF制剂中体外释放PDGF如下进行。长效凝胶PDGF制剂(80-120mg)装入茶袋并置于20mL闪烁管，释放培养基(5mL，磷酸缓冲盐水(PBS)+0.1％吐温20，pH7.4)加入管。管在37C水浴中温和搅拌温育。最初5天每天更换培养基，以后1周2次直到释放持续时间结束。释放自长效制剂的PDGF量通过大小排阻层析(SEC)HPLC测量。如图15所示，获得超过1个月的PDGF持续释放，持续释放来自本发明的长效制剂。
上述示范实施方案用于在所有方面说明，而不是限制本发明。因此本发明能在详细实施中作出许多改变，修改可由本领域技术人员从本文所含描述中获得。所有这种改变和修改被认为在本发明范围和精神内。

Claims (89)

1.一种可注射的长效组合物，其特征在于，所述组合物包括：
生物可侵蚀、生物相容的聚合物；
25℃时在水中的混溶性小于或等于7％的芳香醇，存在的量有效塑化聚合物并与之形成凝胶；和
有益剂，
其中所述组合物不含一羟低级烷醇。
2.如权利要求1所述的组合物，其中，上述芳香醇具有结构式(I)
                        Ar-(L)n-OH      (I)
其中Ar是芳基或杂芳基，n是0或1，L是连接部分
3.如权利要求2所述的组合物，其特征在于，Ar是单环芳基或杂芳基，n是1，L是任选含至少一个杂原子的低级亚烃基。
4.如权利要求3所述的组合物，其特征在于，Ar是单环芳基且L是低级亚烷基。
5.如权利要求4所述的组合物，其特征在于，Ar是苯基且L是亚甲基。
6.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述聚合物选自聚交酯、聚乙交酯、聚己内酯、聚酐、聚胺、聚亚胺酯、聚酰胺酯、聚原酸酯、聚二噁酮、聚缩醛、聚缩酮、聚碳酸酯、聚磷酸酯、聚原碳酸酯、聚膦腈、琥珀酸盐、聚(苹果酸)、聚(氨基酸)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚羟基纤维素、壳多糖、脱乙酰壳多糖、透明质酸和共聚物、三元共聚物及其混合物。
7.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述聚合物是以乳酸为基础的聚合物。
8.如权利要求7所述的组合物，其特征在于，所述聚合物是乳酸和乙醇酸的共聚物。
9.一种可注射的长效组合物，其特征在于，所述组合物包括：
约5％重量到约90％重量的生物可降解、生物相容的以乳酸为基础的聚合物，其重均分子量范围从约5,000到约50,000；
25℃时在水中的混溶性小于或等于5％的芳香醇，其存在的量有效塑化聚合物并与之形成凝胶，其中芳香醇具有结构式(I)
                       Ar-(L)n-OH       (I)
其中Ar是取代或未取代的芳基或杂芳基，n是0或1，L是连接部分；和
有益剂，
其中所述组合物不含一羟低级烷醇。
10.如权利要求9所述的组合物，其特征在于，所述聚合物代表约25％重量到约85％重量的组合物。
11.如权利要求10所述的组合物，其特征在于，所述聚合物代表约35％重量到约75％重量的组合物。
12.如权利要求9所述的组合物，其特征在于，所述聚合物是乳酸和乙醇酸的共聚物。
13.如权利要求12所述的组合物，其特征在于，所述芳香醇是苯甲醇。
14.一种可注射的长效组合物，其特征在于，所述组合物包括：
生物可侵蚀、生物相容的聚合物；
选自芳香酸的酯、芳香酮及其混合物的溶剂，所述溶剂在25℃时在水中的混溶性小于或等于7％，存在的量有效塑化聚合物并与之形成凝胶；
有效触变量的芳香醇，其在水中的溶混性小于或等于7％；和
有益剂，
其中所述组合物不含一羟低级烷醇。
15.如权利要求14所述的组合物，其中，所述溶剂是芳香酸的酯。
16.如权利要求15所述的组合物，其中，所述溶剂是苯甲酸的低级烷基酯或芳烷基酯。
17.如权利要求14所述的组合物，其特征在于，Ar是单环芳基或杂芳基，n是1，L是任选含至少一个杂原子的低级亚烃基。
18.如权利要求17所述的组合物，其特征在于，Ar是单环芳基且L是低级亚烷基。
19.如权利要求18所述的组合物，其特征在于，Ar是苯基且L是亚甲基。
20.如权利要求14所述的组合物，其特征在于，所述芳香醇与溶剂的比例范围从10％到约99％(按重量计)。
21.如权利要求20所述的组合物，其特征在于，所述芳香醇与溶剂的比例范围约20％到约99％(按重量计)。
22.如权利要求14所述的组合物，其特征在于，所述聚合物选自聚交酯、聚乙交酯、聚己内酯、聚酐、聚胺、聚亚胺酯、聚酰胺酯、聚原酸酯、聚二噁酮、聚缩醛、聚缩酮、聚碳酸酯、聚磷酸酯、聚原碳酸酯、聚膦腈、琥珀酸盐、聚(苹果酸)、聚(氨基酸)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚羟基纤维素、壳多糖、脱乙酰壳多糖、透明质酸和共聚物、三元共聚物及其混合物。
23.如权利要求14所述的组合物，其特征在于，所述聚合物是以乳酸为基础的聚合物。
24.如权利要求23所述的组合物，其特征在于，所述聚合物是乳酸和乙醇酸的共聚物。
25.一种可注射的长效组合物，其特征在于，所述组合物包括：
约5％重量到约90％重量的生物可降解、生物相容的以乳酸为基础的聚合物，具有的重均分子量范围从约5,000到约50,000；
芳香酸的酯所述酯25℃时在水中的混溶性小于或等于7％，其存在的量有效塑化聚合物并与之形成凝胶；
有效触变量的芳香醇，其在水中的溶混性小于或等于7％，其中芳香醇具有结构式(I)，
                        Ar-(L)n-OH       (I)
其中Ar是取代或未取代的芳基或杂芳基，n是0或1，L是连接部分；和
有益剂，
其中所述组合物不含一羟低级烷醇。
26.如权利要求25所述的组合物，其特征在于，所述聚合物代表约25％重量到约80％重量的组合物。
27.如权利要求26所述的组合物，其特征在于，所述聚合物代表约35％重量到约75％重量的组合物。
28.如权利要求25所述的组合物，其特征在于，所述聚合物是乳酸和乙醇酸的共聚物。
29.如权利要求25所述的组合物，其特征在于，所述芳香醇是苯甲醇
30.如权利要求25所述的组合物，其特征在于，所述溶剂是苯甲酸的低级烷基酯或芳烷基酯。
31.如权利要求30所述的组合物，其特征在于，所述溶剂是苯甲酸苄酯。
32.如权利要求29所述的组合物，其特征在于，所述溶剂是苯甲酸苄酯。
33.如权利要求25所述的组合物，其特征在于，芳香醇与溶剂的比例范围从约10％到约99％(按重量计)。
34.如权利要求33所述的组合物，其特征在于，苯甲醇与苯甲酸苄酯的比例范围从约20％到约80％重量。
35.如上述任一权利要求所述的组合物，其特征在于，25℃时所述芳香醇在水中的溶混性小于或等于5％(按重量计)。
36.如上述任一权利要求所述的组合物，其特征在于，25℃时所述芳香醇在水中的溶混性小于或等于3％重量。
37.如上述任一权利要求所述的组合物，其特征在于，25℃时所述芳香醇在水中的溶混性小于或等于1％重量。
38.如上述任一权利要求所述的组合物，其特征在于，25℃时所述芳香醇在水中的溶混性小于或等于0.5％重量。
39.如上述任一权利要求所述的组合物，其特征在于，所述组合物进一步包括至少下列之一：成孔剂；用于有益剂的溶解度调节剂；和渗透剂。
40.如上述任一权利要求所述的组合物，其特征在于，所述组合物不含25℃时在水中的混溶性大于7％重量的溶剂。
41.如上述任一项权利要求所述的方法，其特征在于，所述有益剂选自药物、蛋白质、酶、激素、多核苷酸、核蛋白、多糖、糖蛋白、脂蛋白、多肽、类固醇、镇痛药、局部麻醉剂、抗生素试剂、化学治疗剂、免疫抑制剂、消炎剂、抗增殖剂、抗有丝分裂剂、血管生成剂、抗凝剂、纤维蛋白溶解剂、生长因子、抗体、眼部药物和代谢物、及其类似物、衍生物和片段。
42.如权利要求41所述的组合物，其特征在于，所述有益剂的存在量占聚合物、溶剂和有益剂组合量的0.1-50％(按重量计)。
43.如权利要求41所述的组合物，其特征在于，所述有益剂为分散或溶解于粘性凝胶的颗粒形式。
44.如权利要求43所述的组合物，其特征在于，所述有益剂为颗粒形式，其中所述颗粒还含有选自稳定剂、填充剂、螯合剂和缓冲剂的成分。
45.一种施用有益剂给受试者的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(1)在受试者内的部位给予受试者可注射的长效组合物，所述组合物包含
(a)生物可侵蚀、生物相容的聚合物；
(b)25℃时在水中的混溶性小于或等于7％的芳香醇，存在的量有效塑化聚合物并与之形成凝胶；和
(c)有益剂，其中所述组合物不含一羟低级烷醇；以及
(2)在上述部位形成植入物，其中，所述植入物可在该部位提供有益剂的持续释放。
46.如权利要求45所述的方法，其中，所述芳香醇具有结构式(I)
                         Ar-(L)n-OH       (I)
其中Ar是芳基或杂芳基，n是0或1，L是连接部分。
47.如权利要求46所述的方法，其特征在于，Ar是单环芳基或杂芳基，n是1，L是任选含至少一个杂原子的低级亚烃基。
48.如权利要求46所述的组合物，其特征在于，Ar是单环芳基且L是低级亚烷基。
49.如权利要求48所述的方法，其特征在于，Ar是苯基且L是亚甲基。
50.如权利要求45所述的方法，其特征在于，所述聚合物选自聚交酯、聚乙交酯、聚己内酯、聚酐、聚胺、聚亚胺酯、聚酰胺酯、聚原酸酯、聚二噁酮、聚缩醛、聚缩酮、聚碳酸酯、聚磷酸酯、聚原碳酸酯、聚膦腈、琥珀酸盐、聚(苹果酸)、聚(氨基酸)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚羟基纤维素、壳多糖、脱乙酰壳多糖、透明质酸和共聚物、三元共聚物及其混合物。
51.如权利要求45所述的方法，其特征在于，所述聚合物是以乳酸为基础的聚合物。
52.一种施用有益剂给受试者的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(1)在受试者内的部位给予受试者可注射的长效组合物，所述组合物包含
(a)生物可侵蚀、生物相容的聚合物；
(b)选自芳香酸的酯芳香酮及其混合物的溶剂，25℃时所述溶剂在水中的混溶性小于或等于7％，且其存在量可有效塑化聚合物并与之形成凝胶；
(c)有效触变量的芳香醇，其在水中的溶混性小于或等于7％；和
(d)有益剂，其中所述组合物不含一羟低级烷醇；以及
(2)在上述部位形成植入物，其中，所述植入物可在该部位提供有益剂的持续释放。
53.如权利要求52所述的方法，其特征在于，所述聚合物代表约25％重量到约80％重量的组合物。
54.如权利要求53所述的方法，其特征在于，所述聚合物代表约35％重量到约75％重量的组合物。
55.如权利要求52所述的方法，其特征在于，所述聚合物是乳酸和乙醇酸的共聚物。
56.如权利要求55所述的方法，其特征在于，所述芳香醇是苯甲醇。
57.一种施用有益剂给受试者的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(1)在受试者内的部位给予受试者可注射的长效组合物，所述组合物包含
(a)约5％重量到约90％重量的生物可降解、生物相容的以乳酸为基础的聚合物，具有的重均分子量范围从约1,000到约120,000；
(b)25℃时在水中的混溶性小于或等于5％的芳香醇，其存在的量有效塑化聚合物并与之形成凝胶；其中芳香醇具有结构式(I)，
                       Ar-(L)n-OH      (I)
其中Ar是取代或未取代的芳基或杂芳基，n是0或1，L是连接部分；和
(c)有益剂；其中所述组合物不含一羟低级烷醇；以及
(2)在上述部位形成植入物，其中，所述植入物可在该部位提供有益剂的持续释放。
58.如权利要求57所述的方法，其特征在于，所述溶剂是芳香酸的酯。
59.如权利要求58所述的方法，其特征在于，所述溶剂是苯甲酸的低级烷基酯或芳烷基酯。
60.如权利要求57所述的方法，其特征在于，Ar是单环芳基或杂芳基，n是1，L是任选含至少一个杂原子的低级亚烃基。
61.如权利要求60所述的方法，其特征在于，Ar是单环芳基且L是低级亚烷基。
62.如权利要求61所述的方法，其特征在于，Ar是苯基且L是亚甲基。
63.如权利要求57所述的方法，其特征在于，所述芳香醇与溶剂的比例范围从约10％重量到约99％(按重量计)。
64.如权利要求63所述的方法，其特征在于，所述芳香醇与溶剂的比例范围从约20％重量到约80％(按重量计)。
65.如权利要求57所述的方法，其特征在于，所述聚合物选自聚交酯、聚乙交酯、聚己内酯、聚酐、聚胺、聚亚胺酯、聚酰胺酯、聚原酸酯、聚二噁酮、聚缩醛、聚缩酮、聚碳酸酯、聚磷酸酯、聚原碳酸酯、聚膦腈、琥珀酸盐、聚(苹果酸)、聚(氨基酸)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚羟基纤维素、壳多糖、脱乙酰壳多糖、透明质酸和共聚物、三元共聚物及其混合物。
66.如权利要求57所述的方法，其特征在于，所述聚合物是以乳酸为基础的聚合物。
67.如权利要求66所述的方法，其特征在于，所述聚合物是乳酸和乙醇酸的共聚物。
68.一种施用有益剂给受试者的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(1)在受试者内的部位给予受试者可注射的长效组合物，所述组合物包含：
(a)约5％重量到约90％重量的聚(交酯-共-乙交酯)(PLGA)共聚物，具有的重均分子量范围从约1,000到约120,000；
(b)约5％重量到约90％重量的芳香醇溶剂，在25℃时在水中的混溶性小于或等于7％，存在的量有效塑化聚合物并与之形成凝胶；和
(c)有益剂；其中所述组合物不含一羟低级烷醇；以及
(2)在上述部位形成植入物，其中，所述植入物可在该部位提供有益剂的持续释放。
69.如权利要求68所述的方法，其特征在于，所述聚合物代表约25％重量到约80％重量的组合物。
70.如权利要求69所述的方法，其特征在于，所述聚合物代表约35％重量到约75％重量的组合物。
71.如权利要求68所述的方法，其特征在于，所述聚合物是乳酸和乙醇酸的共聚物。
72.如权利要求68所述的方法，其特征在于，所述芳香醇是苯甲醇。
73.如权利要求68所述的方法，其特征在于，所述溶剂是苯甲酸的低级烷基酯或芳烷基酯。
74.如权利要求73所述的方法，其特征在于，所述溶剂是苯甲酸苄酯。
75.如权利要求72所述的方法，其特征在于，所述溶剂是苯甲酸苄酯。
76.如权利要求68所述的方法，其特征在于，芳香醇与溶剂的比例范围从约10％到约99％(按重量计)。
77.如权利要求76所述的方法，其特征在于，苯甲醇与苯甲酸苄酯的比例范围从约20％到约80％(按重量计)。
78.如上述任一权利要求所述的方法，其特征在于，25℃时所述芳香醇在水中的溶混性小于或等于5％重量。
79.如上述任一权利要求所述的方法，其特征在于，25℃时所述芳香醇在水中的溶混性小于或等于3％重量。
80.如上述任一权利要求所述的方法，其特征在于，25℃时所述芳香醇在水中的溶混性小于或等于1％重量。
81.如上述任一权利要求所述的方法，其特征在于，25℃时所述芳香醇在水中的溶混性小于或等于0.5％重量。
82.如上述任一权利要求所述的方法，其特征在于，所述组合物进一步包括至少下列之一：成孔剂；用于有益剂的溶解度调节剂；和渗透剂。
83.如上述任一权利要求所述的方法，其特征在于，所述组合物不含25℃时在水中的混溶性大于7％重量的溶剂。
84.如上述任一项权利要求所述的方法，其特征在于，所述有益剂选自药物、蛋白质、酶、激素、多核苷酸、核蛋白、多糖、糖蛋白、脂蛋白、多肽、类固醇、镇痛药、局部麻醉剂、抗生素试剂、化学治疗剂、免疫抑制剂、消炎剂、抗增殖剂、抗有丝分裂剂、血管生成剂、抗凝剂、纤维蛋白溶解剂、生长因子、抗体、眼部药物和代谢物、及其类似物、衍生物和片段。
85.如权利要求84所述的方法，其特征在于，所述有益剂的存在量占聚合物、溶剂和有益剂组合量的0.1-50％(按重量计)。
86.如权利要求84所述的方法，其特征在于，所述有益剂为分散或溶解于粘性凝胶的颗粒形式。
87.如权利要求68所述的方法，其特征在于，所述有益剂为颗粒形式，其中所述颗粒还含有选自稳定剂、填充剂、螯合剂和缓冲剂的成分。
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