MXPA04004663A - Composiciones de deposito inyectables y uso de los mismos. - Google Patents

Abstract

Se proporcionan composiciones de deposito inyectables que incluyen un polimero biocompatible, biodegradable, un alcohol aromatico que tiene una miscibilidad en agua menor o igual al 7% en peso a una temperatura de 25 degree C, en una cantidad efectiva para plastificar el polimero y formar un gel con el mismo y un agente benefico. Las composiciones pueden contener adicionalmente un ester de un acido aromatico o una cetona aromatica. Las composiciones son implantadas facilmente mas alla de la superficie del cuerpo del paciente por medio de inyeccion, ya que el alcohol aromatico no solamente facilita la solubilizacion del polimero, sino tambien actua como un agente tixotropico aumentando substancialmente el comportamiento de adelgazamiento por corte de la composicion.

Description

COMPOSICIONES DE DEPOSITO INYECTABLES Y USOS DE LAS MISMAS REFERENCIA CRUZADA CON SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama el beneficio de la Solicitud Provisional de Patente Norteamericana No. 60/336,307, presentada el 14 de noviembre de 2001. ! Campo de la Invención La presente invención se refiere a una composición de depósito que puede ser inyectada en una localización deseada dentro del cuerpo de un paciente para formar un implante, el cual proporciona la liberación sostenida de un agente benéfico. La presente invención también se refiere a un método para usar la composición de depósito para administrar un agente benéfico a un paciente. Antecedentes de la Invención Los polímeros biodegradables han sido utilizados por muchos años en aplicaciones médicas. Los aparatos ilustrativos compuestos de polímeros biodegradables incluyen suturas, sujetadores quirúrgicos, grapas, implantes, y sistemas de administración de fármacos. La mayoría de estos polímeros biodegradables han sido basados en glucólidos, láctidos, caprolactona , y copolímeros de los mismos. Los polímeros biodegradables pueden ser materiales termoplásticos, lo que significa que pueden ser calentados y formados en diferentes formas tales como fibras, sujetadores, grapas, alfileres, películas, etc. Alternativamente, pueden ser materiales de termoajuste formados mediante reacciones de reticulación, las cuales conducen a materiales de peso molecular alto que no se derriten o forman líquidos que fluyen en temperaturas altas. Aunque los polímeros termoplásticos y de termoajuste biodegradables tienen muchas aplicaciones biomédicas útiles, existen varias limitaciones importantes para su uso en los cuerpos de diferentes animales, incluyendo los humanos, animales, aves, . r peces y reptiles. Debido a que estos polímeros son sólidos, todos los casos que comprenden su uso han requerido la formación inicial de estructuras poliméricas fuera del cuerpo, seguidas por la inserción de la estructura sólida dentro del cuerpo. Por ejemplo, las suturas, sujetadores y grapas, todos son formados a partir de polímeros biodegradables termoplásticos antes del uso. Cuando son insertados en el cuerpo, ellos retienen su forma original. Aunque esta característica es esencial para algunos usos, es una desventaja en donde se desea que el material fluya para llenar los huecos o cavidades en donde son más necesitados. Los sistemas de administración de fármacos que utilizan polímeros biodegradables termoplásticos o de termoajuste, también tienen que ser formados fuera del cuerpo. En dichos casos, el fármaco es incorporado en el polímero y la mezcla se forma de cierta manera, tal como un cilindro, disco, o fibra para el implante. Con dichos implantes sólidos, el sistema de administración de fármacos tiene que ser insertado dentro del cuerpo a través de una incisión. Estas inserciones algunas veces son más grandes de lo deseado por la profesión médica y ocasionalmente, conducen a un rechazo de los pacientes para aceptar dicho implante o sistema de administración de fármacos. No obstante, tanto los sistemas de administración de fármacos implantables biodegradables como no biodegradables han sido utilizados ampliamente de manera exitosa. Un aparato de depósito que tiene una membrana de control del índice y orden de liberación cero de un agente que es diseñado particularmente para el implante intraoral, se describe en la Patente Norteamericana No. 5,085,866. El aparato preparado a partir de un núcleo el cual es rociado con una solución que tiene un polímero y un solvente que está compuesto de un primer solvente con un punto de ebullición bajo y una evaporación rápida y un segundo solvente de punto de ebullición alto y evaporación lenta. Otros sistemas ilustrativos de medicación osmótica incluyen los que se describen en las Patente Norteamericanas Nos. 3,797,492, 3,987,790, 4,008,719, 4,865,845, 5,057,318, 5,059,423, 5,112,614, 5,137, 727, 5,151,093, 5,234,692, 5,234,693, 5,279,608 y 5,336,057. Los aparatos de administración portátil también son conocidos los cuales administran un agente benéfico de una manera pulsátil, tal y como se describe en las Patentes Norteamericanas Nos. 5,209,746, 5,308,348, y 5,456,679. Un medio para evitar la incisión necesaria para los sistemas de administración de fármacos de implante es inyectarlos en partículas pequeñas, microesferas o microcápsulas. Por ejemplo, la Patente Norteamericana No. 5,019,400 describe la preparación de microesferas de liberación controlada mediante procesos de fundición de muy baja temperatura. Estos materiales pueden o no, contener un fármaco que puede ser liberado en el cuerpo. Aunque estos materiales pueden ser inyectados en el cuerpo con uná jeringa, no siempre satisfacen la demanda para un implante biodegradable. Debido a que tienen una naturaleza de particulado, ellos no forman una película continua o un implante sólido con la integridad estructural necesaria para ciertas prótesis. Cuando son insertados en ciertas cavidades del cuerpo, tales como la boca, una bolsa períodontal, el ojo o la vagina, en donde existe un flujo de fluido considerable, estas partículas pequeñas, microesferas o microcápsulas son retenidas de manera deficiente debido a su tamaño pequeño y su naturaleza discontinua. Además, las partículas tienden a agregarse y por lo tanto, su comportamiento es difícil de predecir. Además, las microesferas o microcápsulas preparadas a partir de estos polímeros y que contienen los fármacos para su liberación dentro del cuerpo, algunas veces son difíciles de producir en gran escala, y sus características de almacenamiento e inyección presentan problemas. Adicionalmente, una limitación importante de las microcápsulas o los sistemas de partículas pequeñas, es su carencia de reversibilidad sin una intervención quirúrgica extensa. Es decir, si existen complicaciones después de que han sido inyectados, es considerablemente más difícil sacarlos del cuerpo que los implantes sólidos. Todavía una limitación adicional de las micropartículas o la microencapsulación es la dificultad para encapsular la proteína, y los fármacos basados en ADN, sin la degradación ocasionada por los solventes y temperaturas extremas. La técnica ha desarrollado varios sistemas de administración de fármacos en respuesta a los retos anteriormente mencionados. Por ejemplo, la Patente Norteamericana No. 4,938,763 y la Patente Norteamericana Divisional No. 5,278,201, se refieren a un polímero biodegradable para utilizarlo para producir implantes biodegradables sólidos de formación en el sitio que se pueden inyectar para animales. En una modalidad, es utilizado un sistema termoplástico en donde un polímero no reactivo es disuelto en un solvente biocompatible para formar el líquido, el cual es colocado dentro del animal, en donde el solvente se disipa para producir el implante sólido. Alternativamente, se utiliza un sistema de termoajuste en donde cantidades efectivas de un prepolímero biodegradable terminado en éster acrílico líquido y un agente dé curación formados, y la mezcla liquida son colocados dentro del animal en donde el prepolímero se cura para formar un implante sólido. Se ha manifestado que los sistemas proporcionan un sistema de administración sólido biodegradable que se puede inyectar mediante la adición de un nivel efectivo de un agente activo biológicamente al líquido antes de la inyección dentro del animal. La Patente Norteamericana No. 5,599,552 describe con precisión polímeros termoplásticos y de termoajuste que utilizan solventes que son de miscibles a dispersables en agua, tales como N-metM-2-pirrolidona, dando como resultado soluciones de ¦i polímero con capacidad para absorber rápidamente el agua del tejido que las rodea. La polaridad de los solventes se describe como efectiva para proporcionar aproximadamente por lo menos el 10% de la solubilidad en agua. Los sistemas de matriz de polímero se describen como que forman un núcleo poroso rodeado por una piel porosa. La Patente Norteamericana No. 5,242,910 describe una composición de liberación sostenida para el tratamiento de la enfermedad períodontal. La composición comprende copolímeros, de láctidos y glucólidos, triacetinas (como solvente/plastificador) y un agente que produce el alivio de enfermedades de la cavidad oral. La composición puede tomar la forma de un gel, y puede ser insertada dentro de la cavidad períodontal por medio de una jeringa utilizando, ya sea una aguja o un catéter. Como componentes opcionales adicionales, la composición puede contener tensioactivos, agentes saborizantes, agentes de control de viscosidad, agentes formadores de complejos, antioxidantes, otros polímeros, gomas, ceras/aceite, y agentes colorantes. Un agente de control de viscosidad ilustrativo que se establece en uno de los ejemplos, es el polietilénglicol 400. Las patentes Norteamericanas Nos. 5,620,700 y 5,556,995 se refieren a composiciones de polímeros para implantes inyectables que utilizan solventes y/o plastificadores. Las composiciones de polímeros de la técnica anterior para implantes que se pueden inyectar han utilizado solventes/plastificadores los cuales son muy o relativamente solubles en los fluidos acuosos del cuerpo para promover la solidificación rápida del polímero en el sitio del implante, y promover la difusión del fármaco desde el implante. Sin embargo, ahora se ha observado un problema serio asociado con los implantes poliméricos de la técnica anterior que utilizan solventes de polímeros solubles en agua, el cual es la migración rápida del agua dentro de la composición del polímero cuando el implante es colocado en el cuerpo y expuesto a fluidos corporales acuosos. Esta característica, con frecuencia da como resultado una liberación no controlada del agente benéfico que es manifestada por una liberación rápida inicial del agente benéfico de la composición del polímero, correspondiente a una "ráfaga" del agente benéfico que está siendo liberada desde el implante. Esta ráfaga, con frecuencia da como resultado una porción substancial del agente benéfico, si no que todo el agente benéfico está siendo v. liberado en un período de tiempo muy corto, por ejemplo de horas o de 1 a 2 días. Dicho efecto puede ser inaceptable, particularmente en aquellas circunstancias en donde se desea la liberación sostenida, es decir, la liberación del agente benéfico por un, período de una semana, un mes o más, o donde existe una ventana característica angosta y la liberación excesiva del agente benéfico puede dar como resultado consecuencias adversas para el sujeto que está siendo tratado, o en donde es necesario imitar el perfil diario que ocurre de manera natural de los agentes benéficos, tales como hormonas y similares, en el cuerpo del sujeto que está siendo tratado. En un intento para controlar la ráfaga y modular y estabilizar la administración del agente benéfico, la técnica anterior ha recubierto las partículas del agente benéfico para retardar la liberación dentro de un ambiente acuoso y extender la liberación del agente benéfico con el paso del tiempo. Alternativamente, han sido utilizadas varios agentes de estabilización o de regulación de liberación, tales como sales de metal como se describen en las Patentes Norteamericanas Nos. 5,656, 5,654,010, 4,985,404 y 4,853,218. La Patente Norteamericana No. 3,923,939 describe un método para reducir la ráfaga inicial de un agente activo de un aparato de administración, removiendo, antes del implante, el agente activo de la superficie exterior del dispositivo de liberación y a través de una capa de por lo menos del 5% del espesor general del cuerpo que se extiende desde la superficie exterior del dispositivo. No obstante que se ha tenido algún éxito, estos métodos no han sido completamente satisfactorios para el número grande de agentes benéficos que serían administrados de manera efectiva por los implantes, ya que en muchos casos la regulación y el efecto de estabilización es el resultado de la formación de un complejo del ión de metal con el agente benéfico. Cuando no se forman dichos complejos, el efecto de estabilización/regulación puede no ser adecuado para evitar la "ráfaga" indeseable del agente benéfico al momento de su introducción en el sitio del implante. La asimilación rápida del agua dentro del implante del polímero y la dispersión del solvente dentro de los fluidos i corporales han sido exhibidas por los dispositivos de la técnica anterior, en donde con frecuencia dan como resultado implantes que tienen estructuras de poros que no son homogéneos de tamaño y forma. Generalmente, los poros de la superficie toman una estructura del poro superior similar a un dedo que se extiende, tanto como una tercera parte de un milímetro o más, desde la superficie de un implante dentro del implante, y dichos poros similares a dedos son abiertos en la superficie del implante para el ambiente del uso. Los poros internos tienden a ser más pequeños y menos accesibles a los fluidos presentes en el ambiente del uso. Por consiguiente, cuando son implantados dichos dispositivos, los poros similares a dedos permiten una asimilación muy rápida de los fluidos corporales acuosos en el interior del implante con la disolución consecuente inmediata y rápida de cantidades importantes del agente benéfico, y la difusión impedida del agente benéfico dentro del ambiente de uso, produciendo el efecto de ráfaga explicado anteriormente. Además, la asimilación rápida del agua puede dar como resultado una precipitación prematura del polímero, de modo que se ha producido un implante endurecido o uno con una piel endurecida. Los poros interiores y una parte considerable del interior del polímero que contiene el agente benéfico, tienen cortado el contacto con los fluidos corporales y una reducción importante en la liberación del agente benéfico puede ser el resultado de un período de tiempo que no es insignificante ("tiempo transcurrido"). Ese tiempo transcurrido no es deseable desde el punto de vista de presentar una liberación sostenida controlada del agente benéfico al sujeto que está siendo tratado. Lo que se observa entonces, es una ráfaga del agente benéfico i que está siendo liberada en un período de tiempo corto,' inmediatamente después del implante, un período de tiempo en el cual no está siendo liberado o está siendo liberado muy poco del agente benéfico, y una administración continua posteriormente del agente benéfico (suponiendo que el agente benéfico permanezca después de la ráfaga), hasta que el suministro del agente benéfico se ha agotado. Con las composiciones de depósito basadas en solvente que comprenden un polímero disuelto en un solvente, fa composición se solidifica después de la inyección, conforme se disuelve el solvente desde el depósito. Como estas composiciones necesitan ser no viscosas con el objeto de que sean inyectadas, un porcentaje grande del fármaco es liberado conforme se forma el sistema mediante la difusión del solvente. Este efecto es al que nos referimos como un efecto de "ráfaga". En este aspecto, es típico que las composiciones basadas en solventes tengan una ráfaga de fármaco en donde del 30 % al 75 % del fármaco contenido en la composición es liberado dentro de un día de la inyección inicial. Un problema adicional encontrado con las composiciones de depósito basadas en solventes anteriores, es que la viscosidad de la composición que se puede inyectar, es relativamente alta, particularmente cuando se utilizan polímeros de peso molecular más alto, y por lo tanto, la fuerza de inyección necesaria para introducir la composición dentro del cuerpo de los pacientes, también es alta (ver por ejemplo, la Patente Norteamericana No. 6,130,200). Para resolver este problema, aquellos que trabajan en el campo han empleado polímeros de peso molecular más bajo y solventes solubles en agua relativamente volátiles, tales como etanol. Ver por ejemplo, las Patentes Norteamericanas Nos. 5,733,950, 5,780,044 y 5,990,194 otorgadas a Dunn et al y la publicación PCT WO 98/27962. Sin embargo, estos métodos pueden dar como resultado el asentamiento de las partículas de¿ los fármacos y/o la ráfaga de liberación inicial más alta y/o cantidades relativamente grandes de agentes de emulsificación, por ejemplo, de aproximadamente una tercera parte del peso total de la composición. Además, la volatilidad del solvente es problemática desde el punto de vista de manufactura, y los alcanoles inferiores monohídricos, tales como el etanol pueden desnaturalizar los fármacos de proteína y péptidos. Adicionalmente, el requerimiento de que el polímero sea biodegradable y tenga un peso molecular bajo, es bastante restrictivo desde el punto de vista de manufactura. Sumario de la Invención La presente invención se refiere a las necesidades anteriormente mencionadas en la técnica, y proporciona una composición de depósito inyectable que exhibe un comportamiento mejorado de adelgazamiento por corte y por lo tanto, hace posible una fuerza de inyección reducida y el uso de una aguja de diámetro pequeño (por ejemplo, de calibre 16 y más altos). La composición proporciona la liberación sostenida del agente benéfico mientras que limita cualquier efecto de ráfaga inicial, y ofrece una flexibilidad aumentada de la formulación con respecto a la proporción de polímeros/solventes, y el peso molecular del polímero biodegradable. Además, la presente composición no contiene potencialmente solventes de desnaturalización y/o volátiles, tales como etanol. Entonces, en un aspecto, la presente invención se refiere a una composición de depósito inyectable, la cual comprende: un polímero biocompatible, biodegradable; un alcohol aromático que tiene una miscibilidad en agua menor o igual al 7 % en peso a una temperatura de 25° C, en una cantidad efectiva para plastificar el polímero y formar un gel con el mismo; y un agente benéfico, en donde la composición está libre de alcanoles inferiores monohídricos. En otro aspecto, la presente invención se refiere a una composición de depósito inyectable que comprende: de aproximadamente el 5% en peso hasta aproximadamente el 90% en peso de un polímero biocompatible, biodegradable basado en ácido láctico que tiene un peso molecular promedio en el rango de aproximadamente 1,000 hasta aproximadamente 120,000, preferentemente de aproximadamente 5,000 hasta aproximadamente 50,000, más preferentemente de aproximadamente 8,000 hasta aproximadamente 30,000; un alcohol aromático que tiene miscibilidad en agua menor de o igual al 5% a una temperatura de 25° C, en una cantidad efectiva para plastificar el polímero y formar un gel con el mismo, en donde el alcohol aromático tiene la fórmula estructural (I). Ar-(L)n-OH (I) en la cual Ar es un grupo arilo o heteroarilo substituido o no substituido, n es cero ó uno y L es una porción de enlace; y un agente benéfico, en donde la composición esta libre de alcanoles inferiores monohídricos. En otro aspecto, la presente invención se refiere a una composición de depósito inyectable que comprende: un polímero biocompatible, biodegradable; un solvente seleccionado del grupo consistente de ésteres de ácidos aromáticos, cetonas aromáticas y mezclas de los mismos, teniendo dicho solvente una miscibilidad en agua menor o igual al 7 % en peso a una temperatura de 25° C, y presente en una cantidad efectiva para plastificar el polímero y formar un gel con el mismo; una cantidad tixotrópica efectiva de un alcohol aromático que tiene una miscibilidad en agua menor o igual al 7%; y un agente benéfico, en donde la composición está libre de alcanoles inferiores monohídricos. En otro aspecto, la presente invención se refiere a una composición de depósito inyectable la cual comprende: de aproximadamente 5% en peso hasta aproximadamente el 90% en peso de un polímero basado en ácido láctico biocompatible, biodegradable que tiene un peso molecular de promedio en peso de un rango de aproximadamente 1,000 hasta aproximadamente 120,000, preferentemente de aproximadamente 5,000 hasta aproximadamente 50,000, más preferentemente de i; aproximadamente 8,000 hasta aproximadamente 30,000; un éster y un ácido aromático, teniendo el éster una miscibilidad en agua menor o igual al 7% en peso a una temperatura de 25° C, y presente en una cantidad efectiva para plastificar el polímero y formar un gel con el mismo; una cantidad tixotrópica efectiva de un alcohol aromático que tiene miscibilidad en agua menor o igual a 7%, en donde el alcohol aromático tiene la fórmula estructural (I) en donde Ar, n y L son tal y como se definieron anteriormente; y un agente benéfico, en donde la composición está libre de alcanoles inferiores monohídricos. Las composiciones preferidas no solamente están libres de alcoholes monohídricos sino también están libres de solventes que tienen una miscibilidad en agua que sea mayor del 7% en peso a una temperatura de 25° C. En otro aspecto, la presente invención comprende un método de administración, local o sistémica de un agente benéfico a un sujeto, el cual comprende el implante más allá de la superficie del cuerpo del sujeto de una composición que contiene el agente benéfico, un polímero biocompatible, biodegradable y un alcohol aromático que tiene una miscibilidad en agua menor o igual al 7% en peso a una temperatura de 25° C, en donde el alcohol aromático está presente en la composición en una cantidad, efectiva para plastificar el polímero y formar un gel con el mismo.

Preferentemente, el sistema libera el 40 % en peso o menos del agente benéfico presente en un gel viscoso dentro de las primeras 24 horas después del implante en el sujeto. Más preferentemente, el 30 % en peso o menos del agente benéfico será liberado dentro de las primeras 24 horas después del implante, y la composición implantada tiene un índice de ráfaga de 12 o menor, preferentemente de 8 o menor. En otro aspecto, la presente invención comprende un método de administración, local o sistémicamente, de un agente benéfico a un sujeto, el cual comprende el implante más allá de la superficie del cuerpo del sujeto de una composición que contiene un polímero biocompatible biodegradable, un solvente, y una cantidad tixotrópica efectiva de un alcohol aromático que tiene una miscibilidad en agua menor o igual a 7% en peso a una temperatura de 25° C. El solvente es seleccionado del grupo consistente de ésteres de ácido aromático, cetonas aromáticas, y mezcla de los mismos, teniendo el solvente una miscibilidad en agua menor o igual al 7% en peso a una temperatura de 25° C, y estando presente en una cantidad efectiva para plastificar el polímero y formar un gel con el mismo. En otro aspecto, la presente invención pertenece a una composición de depósito inyectable y un método de administración de dicha composición, tal y como se describió anteriormente, en donde el gel viscoso comprende además un polímero seleccionado del grupo consistente de poliláctidos, poliglucólidos, poli(caprolactona), políanhídridos, poliaminas, poliesteraminas, políortoésteres, polidioxanonas, poliacetales, policetales, policarbonatos, polifosfoésteres, poliortocarbonatos, polifosfacenos, succinatos, poli(ácido maleico), poli(aminoácidos), polivinilpirrolidona, polietilénglicol, polihidroxicelulosa, polifosfoésteres, polisacáridos, quitina, quitosan, ácido hialurónico, y copolímeros, terpolímeros y mezclas de los mismos. En las modalidades preferidas, el polímero es un polímero basado en ácido láctico. De preferencia, el polímero de ácido poliláctico puede tener un peso molecular promedio en un rango de aproximadamente 1,000 hasta aproximadamente 120,000; preferentemente de aproximadamente 5,000 hasta aproximadamente 50,000, y más preferentemente de aproximadamente 8,000 hasta aproximadamente 30,000. En las modalidades preferidas, el solvente seleccionado de alcohol aromático, ésteres alquilo inferior y aralquilo de ácido a r i I o ; alqarilo y cetonas de alquilo inferior; y ésteres de alquilo inferior de ácido cítrico. De preferencia, el solvente es seleccionado de alcohol bencílico, benzoato de bencilo, y benzoato de etilo. En las modalidades preferidas, la composición está libre de solventes que tienen una miscibilidad en agua mayor del 7% en peso a una temperatura de 25° C. De preferencia, el solvente tiene una miscibilidad en agua menor del 7% en peso, más preferentemente menor del 5% en peso y más preferentemente menor del 3% en peso. En otro aspecto, la presente invención pertenece a una composición de depósito inyectable y un método de administración de dicha composición, tal y como se describió anteriormente, en donde el agente benéfico es seleccionado de un fármaco, proteínas, enzimas, hormonas, polinucleótidos, nucleoproteínas, polisacáridos, glucoproteínas, lipoproteínas, polipéptidos, esteroides, analgésicos, anestésicos locales, agentes antibióticos, agentes quimioterapéuticos, agentes inmunodepresivos, agentes anti-inflamatorios, agentes antiproliferativos, agentes antimicóticos, agentes angiogénicos, anticuagulantes, agentes fibrínolíticos, factores de crecimiento, anticuerpos, fármacos oculares y metabolitos, análogos, derivados, fragmentos y recombinantes purificados, aislados, y versiones sintetizadas químicamente de estas especies. En las modalidades preferidas, el agente benéfico es una hormona de crecimiento humano, una hormona de crecimiento humano de metionina, una hormona de crecimiento humano de des-fenilalanina, interferon alfa-, beta- o gamma-, eritropoyetina, glucagón, calcitonina, heparina, interleucina-1 , interleucina-2, Factor VIII, Factor IX, hormona de luteinización, relaxina, hormona estimulante de folículos, factor natriurético atrial, factores de crecimiento epidérmico de filgrastim (EGFs), factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFs), factores del crecimiento similares a insulina (IGFs), factores de crecimiento de fibroblastos (FGFs), factores de crecimiento de transformación (TGFs), interleucinas (lis), factores estimulantes de colonias (CSFs, MCFs, GCSFs, GMCSFs), Interferones (IFNs), factores de crecimiento endotelial (VEGF, EGFs), eritopoyetinas (EPOs), angiopoyetinas (ANGs), factores de crecimiento derivados de placenta (PIGFs) y reguladores de transcripción inducida por hipoxia (HIFs). De preferencia, el agente benéfico está presente en una cantidad del 0.1 % al 50 % en peso de las cantidades combinadas del polímero, el solvente y el agente benéfico. En las modalidades preferidas, el agente benéfico se encuentra en la forma de partículas dispersadas o disueltas en el gel viscoso, en donde el agente benéfico se encuentra en la forma de partículas que tienen un tamaño de partícula promedio del 0.1 a 250 mieras. En ciertas modalidades preferidas, el agente benéfico se encuentra en la forma de partículas en donde la partícula comprende además un componente seleccionado del grupo consistente de un agente de estabilización, un agente de volumen, un agente de quelación, un agente regulador. Breve Descripción de los Dibujos Los anteriores y otros objetos, características y ventajas de la presente invención, se podrán entender más fácilmente al momento de leer la siguiente descripción detallada, en conjunto con los dibujos, en los cuales: La figura 1, es una gráfica que ilustra el comportamiento reológico de los vehículos del depósito formulados con solventes diferentes, es decir, las formulaciones 5, 6 y 7.

La figura 2, es una gráfica que ilustra la fuerza de inyección requerida para administrar las formulaciones 5, 6 y 7 desde una aguja de calibre 24 en una cantidad de 1ml/minuto, a temperatura ambiente. La figura 3, es una gráfica que ilustra la fuerza de inyección requerida para administrar las composiciones de depósito inyectables formuladas con pesos moleculares promedio variables de poli(láctidos-co-glucólidos) en combinación con benzoato de bencilo, y alcohol bencílico desde una aguja calibre 24, en una cantidad de 1 ml/minuto, a temperatura ambiente. La figura 4, es una gráfica que ilustra la fuerza de inyección requerida para administrar una composición de depósito formulada con pesos moleculares promedio variables de poli(láctidos-co-glucólidos) en combinación con benzoato de bencilo o alcohol bencílico o mezclas de los mismos desde una aguja calibre 24, en una cantidad de 1 ml/minuto, a temperatura ambiente. La figura 5, es una gráfica que ilustra el perfil de liberación in vivo de la hormona de crecimiento humano obtenida de diferentes formulaciones de depósito, incluyendo las de la, presente invención (formulaciones de la 8 a la 10). La figura 6, es una gráfica que ilustra el perfil de liberación in vivo de la hormona de crecimiento humano obtenida de diferentes formulaciones de depósito (formulaciones 10 y 11). La figura 7, es una gráfica que ilustra el perfil de liberación in vivo de bupivacaina obtenida de diferentes formulaciones de depósito incluyendo las de la presente invención (formulaciones 12 Y 13). La figura 8, es una gráfica que ilustra el perfil de liberación in vivo de bupivacaina obtenida de diferentes formulaciones de depósito (formulaciones 13 y 14). La figura 9, es una gráfica que ilustra el perfil de liberación in vivo de bupivacaina obtenida de formulaciones de depósito, incluyendo las de la presente invención (formulaciones 15 y 16). La figura 10, ilustra la estabilidad del hGH de las diferentes formulaciones de depósito incluyendo las de la presente invención, como una función del tiempo a una temperatura de 5o C. La figura 11, ilustra la fuerza de inyección de varias formulaciones de depósito incluyendo las de la presente invención (formulaciones de la 8 a la 10 y 17). La figura 12, ilustra la estabilidad de PDGF en diferentes formulaciones de depósito, incluyendo las de la presenté invención, como una función del tiempo a una temperatura de 5o C. (formulaciones de la 36 a la 39). La figura 13, ilustra la estabilidad del PDGF en las diferentes formulaciones de depósitos, incluyendo las de la presente invención, como una función del tiempo a una temperatura de 25° C. (formulaciones de la 36 a la 39). La figura 14, ilustra la estabilidad de PDGF en las diferentes formulaciones de depósitos, incluyendo las de la presente invención, como una función del tiempo a una temperatura de 40° C. (formulaciones de la 36 a la 39). La figura 15, es una gráfica que ilustra el perfil de liberación in vivo del PDGF obtenido de diferentes composiciones de depósito, incluyendo las de la presente invención (formulaciones de la 36 a la 39). Descripción Detallada de la Invención Revisión General y Definiciones: La presente invención se refiere a una composición de depósito inyectable que sirve como un sistema de administración de un agente benéfico de liberación sostenida implantado después de la inyección dentro del cuerpo del paciente. La composición es un gel formado de un polímero biocompatible, biodegradable y un alcohol aromático que tiene una miscibilidad en agua menor o igual al 7% en peso en una temperatura de 25° C, preferentemente menor o igual al 5% en peso en una temperatura de 25° C. El alcohol aromático puede estar presente en combinación con un éster de ácido aromático, una cetona aromática o ambos. La composición proporciona la liberación sostenida del agente benéfico, restringiendo la migración al agua del ambiente acuoso que rodea el sistema del implante. Por lo tanto, la administración del agente benéfico por un período de tiempo prolongado. La asimilación del agua es controlada en virtud del alcohol aromático inmiscible en agua. Debido a que el polímero de la composición es biodegradable, el sistema de implante no tiene que ser removido quirúrgicamente después de que es agotado el agente benéfico del implante. Generalmente, las composiciones de la presente invención son similares a un gel y se forman con una estructura no porosa substancialmente homogénea en todo el implante al momento del implante y durante la administración del fármaco, aún conforme se endurece. Además, aunque el implante de gel de polímero sé endurecerá lentamente cuando es sometido a un ambiente acuoso, el implante endurecido puede mantener una composición similar al hule (no rígido) siendo la temperatura de transición al vidrio Tg inferior a 37° C. Como el alcohol aromático en estas composiciones actúa por sí mismo como un agente tixotrópico y por lo tanto, aumenta de manera substancial el adelgazamiento por corte, así como la homogeneidad de la composición, generalmente no es necesario introducir agentes tixotrópicos adicionales. En algunas modalidades, sin embargo, el adelgazamiento por corte y/o homogeneidad puede ser mejorado adicionalmente (mejorando de este modo las características de liberación), incorporando agentes tixotrópicos agregados. También, los formadores de los poros y los reguladores de solubilidad del agente benéfico pueden ser agregados a los sistemas del implante para proporcionar los perfiles de liberación deseados de los sistemas de implante, junto con excipientes farmacéuticos típicos y otros aditivos que no, cambian los aspectos benéficos de la presente invención.

Las composiciones preferidas en esta descripción permiten que el agente benéfico sea cargado en el interior del polímero en niveles que están arriba del requerido para saturar el agente benéfico en el agua, facilitando de este modo, una liberación del agente benéfico del orden de cero. Adicionalmente, las composiciones preferidas pueden producir gels viscosos que tienen una temperatura de transición al vidrio que es inferior a 37° C, de modo que el gel permanece no siendo rígido por un período de tiempo de 24 horas o mayor después del implante. Al describir y reclamar la presente invención, se utilizará la siguiente terminología, usada de acuerdo con las definiciones qué se establecen a continuación. Las formas singulares "un", "una" y "el/la" incluyen los referentes plurales, a menos que el contexto claramente indique lo contrario. Por lo tanto, por ejemplo una referencia a "un solvente" incluye un solo solvente, así como una mezcla de dos o más solventes diferentes, la referencia a "un agente benéfico" incluye un solo agente benéfico, así como dos o más agentes benéficos diferentes en combinación, la referencia a "un alcohol aromático" incluye un solo alcohol aromático, así como una mezcla de dos o más alcoholes aromáticos diferentes y similares. El término "agente benéfico" significa un agente que logra un efecto benéfico deseado, frecuentemente farmacológico, al momento de la administración a un humano o un animal, ya sea solo o en combinación con otros excipientes farmacéuticos o ingredientes inertes. Como se usa en la presente descripción, el término "polinucleótidos" se refiere a una forma polimérica de nucleótidos de cualquier longitud, ya sea ribonucleótidos o desoxi-ribonucleótidos, e incluye ADN de hilo doble o simple, y ARN. También incluye tipos conocidos de modificaciones, substituciones y modificaciones internucleótidos, las cuales son conocidas en la técnica. Como se usa en la presente descripción, el término "polinucleotido recombinante" se refiere a un polinucleotido de un cADN genómico, semisintético o de origen sintético, el cual, en virtud de su origen o manipulación, no está asociado con todo o una porción de un polinucleotido con el cual está asociado en la naturaleza; está enlazado a un polinucleotido diferente al cual está enlazado en la naturaleza, o no ocurre en la naturaleza. Como se usa en la presente descripción el término "polipéptido" se refiere a un polímero de aminoácidos, incluyendo por ejemplo, péptidos, oligopéptidos y proteínas y derivados, análogos y fragmentos del mismo, así como otras modificaciones conocidas en la técnica, tanto las que ocurren de manera natural como las que no ocurren de manera natural. Como se usa en la presente descripción el término "purificado" y "aislado" cuando se refiere a una secuencia, de polipéptidos o nucleótidos, significa que la molécula indicada está presente y substancialmente ausente de otras macromoléculas biológicas del mismo tipo. El término "purificado" como se usa en la presente descripción, de preferencia significa que están presentes por lo menos el 75% en peso, más preferentemente el 85% en peso, aún más preferentemente el 95% en peso y todavía más preferentemente el 98% en peso de las macromoléculas biológicas del mismo tipo. El término "AUC" significa el área debajo de la curva obtenida de un ensayo in vivo en un sujeto, trazando la concentración de plasma en la sangre del agente benéfico en el sujeto contra el tiempo, medido desde el momento del implante de la composición, hasta un momento "t" después del implante. El tiempo t corresponderá al período de administración del agente benéfico a un sujeto. El término "índice de ráfaga" significa con respecto a una composición particular pretendida para una administración sistémica de un agente benéfico, el cociente formado dividiendo (i) el AUC calculado para el primer período de tiempo después del implante de la composición en un sujeto dividido entre el número de horas en el primer período del tiempo (ti), o (ii) el AUC; calculado para el período de tiempo de administración del agente benéfico, dividido entre el número de horas de la duración total del período de administración (t2). Por ejemplo, el índice de ráfaga en 24 horas es el cociente formado dividiendo (i) el AUC calculado para las primeras 24 horas después del implante de la composición en un sujeto, dividido entre el número 24, o entre (ii), el AUC calculado para el período de tiempo de administración del agente benéfico, dividido entre el número de horas de la duración total del período de administración. Las palabras "disuelto o dispersado" pretenden comprender todos los significados de establecer una presencia del agente benéfico en la composición de gel e incluye la disolución; dispersión, suspensión y similares. El término "sistémico", con respecto a la administración del agente benéfico a un sujeto, significa que el agente benéfico se puede detectar en un nivel significativo biológicamente en el plasma de la sangre del sujeto. El término "local", con respecto a la administración de un agente benéfico a un sujeto, significa que el agente benéfico es administrado a un sitio local en el sujeto, pero que no se puede detectar en un nivel importante biológicamente en el plasma de la sangre del sujeto. El término "vehículo de gel" significa la composición formada mediante la mezcla del polímero y el solvente en la ausencia del agente benéfico. El término "período prolongado" significa un período de tiempo en el cual está ocurriendo la liberación del agente benéfico del implante de la invención, el cual será generalmente de aproximadamente una semana o mayor, y preferentemente de aproximadamente 30 días o mayor. El término "ráfaga inicial", con respecto a una composición particular de la presente invención, significa el cociente obtenido de la división de (i) la cantidad en peso del agente benéfico liberado de la composición en un período de tiempo inicial previamente determinado después del implante, entre (ii), la cantidad total del agente benéfico que va a ser administrado desde la composición del implante. Deberá quedar entendido que la ráfaga inicial puede variar dependiendo de la forma y área de superficie del implante. Por consiguiente, los porcentajes y los índices de ráfaga asociados con la ráfaga inicial aquí descritos, pretenden aplicarse a composiciones probadas en una forma resultante de la dispersión de la composición desde una jeringa estándar. El término "regulador de solubilidad", con respecto al agente benéfico, significa un agente que alterará la solubilidad del agente benéfico con respecto al solvente, polímero o agua, de la solubilidad del agente benéfico en la ausencia del regulador. El regulador puede mejorar o retardar la solubilidad del agente benéfico en el solvente o agua. Sin embargo, en el caso de agentes benéficos que son altamente solubles en agua, el regulador de solubilidad generalmente será un agente que retardará la solubilidad del agente benéfico en agua. Los efectos de los reguladores de solubilidad del agente benéfico pueden ser el resultado de la interacción del regulador de solubilidad con el solvente, o con el agente benéfico mismo, tal como mediante la formación de complejos, o con ambos. Para los propósitos de la presente invención, cuando el regulador de solubilidad está "asociado" con el agente benéfico, están incluidas todas dichas interacciones o formaciones que puedan ocurrir. Los reguladores de solubilidad pueden ser mezclados con el agente benéfico antes de su combinación con el gel viscoso o pueden ser agregados al gel viscoso antes de la adición del agente benéfico, según sea apropiado. Los términos "sujeto" y "paciente", con respecto a la administración de una composición de la presente invención, significan un animal o un ser humano. De todos los solventes, por lo menos un nivel molecular será soluble en agua (por ejemplo, miscible con agua) hasta algún punto muy limitado, el término "inmiscible" como se usa en la presente descripción significa que el 7 % en peso o menos, preferentemente el 5 % en peso o menos, del solvente es soluble o miscible en agua. Para propósitos de esta descripción, los valores de solubilidad del solvente en agua son considerados como si fueran determinados a una temperatura de 25° C. Como es reconocido generalmente, los valores de solubilidad reportados no siempre pueden ser conducidos en las mismas condiciones, los límites de solubilidad aquí expresados como porcentajes en peso miscibles o solubles con agua como parte de un rango o un límite superior, pueden no ser absolutos. Por ejemplo, si el límite superior de la solubilidad del solvente en agua está establecido como "7 % en peso", y no se proporcionan limitaciones adicionales en el solvente, el solvente "triacetina", el cual tiene una solubilidad reportada en agua de 7.17 gramos en 100 mi de agua, se considera que está incluido dentro del límite del 7 %. Un límite de solubilidad en agua menor del 7% en peso, como se usa en la presente descripción, no incluye el solvente o solventes de triacetina que tienen solubilidades en agua iguales o mayores a la triacetina. El término "biodegradable" se refiere a un material que se descompone, disuelve, hidroliza, y/o se desintegra en el sitio gradualmente. Generalmente, los polímeros biodegradables de la presente invención son polímeros que se pueden idrolizar y se biodegradan en el sitio principalmente a través de la hidrólisis. El término "tixotrópico" se usa en su sentido convencional para referirse a una composición de gel que se puede licuar y al menos exhibe una disminución en la viscosidad aparente al momento de la aplicación de la fuerza mecánica, tal como una fuerza de corte. El grado de reducción es en parte una función del índice de corte del gel cuando es sometido a la fuerza de corte. Cuando es eliminada la fuerza de corte, la viscosidad del gel tixotrópico regresa a la viscosidad una viscosidad cercana a la que mostró antes de ser sometido a las fuerzas de corte. Por consiguiente, un gel tixotrópico puede ser sometido a una fuerza de corte cuando es inyectado desde una jeringa, lo cual reduce temporalmente su viscosidad durante el proceso de inyección. Cuando el proceso de inyección se ha terminado, la fuerza de consiguiente, un gel tixotrópico puede ser sometido a una fuerza de corte cuando es inyectado desde una jeringa, lo cual reduce temporalmente su viscosidad durante el proceso de inyección. Cuando el proceso de inyección se ha terminado, la fuerza de corte es eliminada y el gel regresa a una condición muy cercana o a su condición anterior. Un "agente tixotrópico" como se usa en la presente descripción, es un agente que aumenta la tixotropía de la composición en la cual está contenido, promoviendo el adelgazamiento por corte y haciendo posible el uso de una fuerza de inyección reducida. El polímero, solvente y otros agentes de la presente invención, deben ser "biocompatibles" ya que ellos no deben de causar irritación, inflamación o necrosis en el ambiente de uso. El ambiente de uso es un ambiente fluido y puede comprender espacios subcutáneos, intramusculares, intravasculares (de flujo alto/bajo), intramiocardiales, adventiciales, intratumorales o una porción intracerebral, sitios de herida, espacios de coyunturas, ó cavidades del cuerpo de un humano o animal. Las siguientes definiciones serán aplicables a la estructuras moleculares aquí descritas: Como se usa en la presente descripción la frase "que tienen la fórmula", o "que tienen la estructura", no pretenden ser limitantes y son utilizadas de la misma manera que el término "que comprende", el cual es utilizado generalmente.

El término "alquilo" como se usa en la presente descripción se refiere a un grupo de hidrocarburos saturados que contiene, generalmente aunque no necesariamente, de 1 a 30 átomos de carbono tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, octilo, decilo y similares, así como grupos cicloalquilo tales como ciclopentilo, ciclohexilo y similares. Generalmente, aunque no necesariamente, de nuevo los grupos alquilo de la presente invención comprenden de 1 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono. El término "alquilo inferior se refiere a un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono. "Alquilo substituido" se refiere a alquilo substituido por uno o más grupos substituyentes, y los términos "alquilo que contiene heteroátomos" y "heteroalquilo" se refieren a alquilo en el cual por lo menos un átomo de carbono es reemplazado por un heteroátomo. Si no se indica de otro modo, los términos "alquilo" y "alquilo inferior" incluyen alquilo o alquilo inferior que contienen heteroátomos y/o lineales, ramificados, cíclicos, sin substituir y substituidos. El término "arilo" como se usa en la presente descripción, a menos que se especifique de otro modo, se refiere a un substituyente aromático que contiene un solo anillo aromático o múltiples anillos aromáticos que son fusionados juntos, enlazados' covalentemente o enlazados a un grupo común, tal como una porción metileno o etileno. Los grupos arilo preferidos contienen un anillo aromático o dos anillos fusionados o enlazados, por ejemplo, fenilo, naftilo, bifenilo, difeniléter, difenilamina, benzofenona, y similares, y los grupos arilo más preferidos son monocíclicos. "Arilo substituido" se refiere a una porción arilo substituida por uno o más grupos substituyentes, y los términos "arilo que contiene heteroátomos" y "heteroarilo" se refieren a un grupo arilo en el cual por lo menos un átomo de carbono es reemplazado por un heteroátomo. A menos que se indique lo contrario, el término "arilo" incluye grupos heteroarilo, arilo substituido, y heteroarilo substituido. i El término "aralquilo" se refiere a un grupo alquilo substituido por un grupo arilo, en donde alquilo y arilo son tal y como se definieron anteriormente. El término "heteroarilalquilo" se refiere a un grupo alquilo substituido por un grupo heteroarilo. A menos que se indique lo contrario, el término "aralquilo" incluye grupos heteroaralquilo y aralquilo substituidos, así como grupos alquilo sin substituir. Generalmente, el término "aralquilo" como se usa en la presente descripción se refiere a un grupo alquilo inferior substituido por arilo, preferentemente un grupo alquilo inferior substituido por fenilo, tal como bencilo, fenetilo, 1 -fenilpropilo, 2-fenilpropilo, y similares. El término "que contiene heteroátomos" igual que un "grupo hidrocarbilo que contiene heteroátomos" se refiere a un fragmento de molécula o molecular en el cual uno o más átomos de carbono son reemplazados por un átomo diferente al carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno, azufre, fósforo o silicón. De modo similar, el término "heterocíclico" se refiere a un substituyente cíclico que contiene un heteroátomo, el término "heteroariío" se refiere a un substituyente arilo que contiene un heteroátomo, y similares. Los términos "substituido", tal como en "alquilo substituido", "arilo substituido" y similares, como se indica en algunas de las definiciones anteriormente mencionadas, significa que en la porción alquilo o arilo, respectivamente, por lo menos un átomo de hidrógeno enlazado a un átomo de carbono es reemplazado por uno o más substituyentes que no interfieren, tales como hidroxilo, alcoxi, tio, amino, halo y similares. El Polímero Biocompatible, Biodegradable: Polímeros que son útiles en conjunto con los métodos y composiciones de la presente invención, los cuales son biodegradables, por ejemplo, que ellos se hidrolizan, disuelven, desintegran físicamente o se desintegran de otro modo gradualmente dentro de los fluidos acuosos del cuerpo del paciente. Generalmente, los polímeros se desintegran como resultado de la hidrólisis o la erosión física, aunque el proceso de biodesintegración principal, es generalmente la hidrólisis. Dichos polímeros incluyen, pero no están limitados a poliláctidos, poliglicoles, policaprolactonas, polianhídridos, poliaminas, poliuretanos, poliesteramidas, poliortoésteres, polidioxanonas, poliacetales, policetales, policarbonatos, polifosfoésteres, poliortocarbonatos, polifosfacenos, succinatos, poli(ácido málico), poli(aminoácidos), polivinilpirrolidona, polietilénglicol, polihidroxicelulosa, quitina, quitosán, ácido hialurónico, y copolímeros, terpolímeros y mezclas de los mismos. Los polímeros actualmente preferidos son poliláctidos, es decir, un polímero basado en ácido láctico que puede estar basado únicamente en ácido láctico o puede ser un copolímero basado en ácido glicólico, ácido láctico y/o caprolactona, el cual puede incluir cantidades pequeñas de otros comonómeros que no afectan substancialmente de resultados ventajosos que pueden ser logrados de acuerdo con la presente invención. Como se usa en la presente descripción, el término "ácido láctico" incluye los isómeros de ácido L-láctico, ácido D-láctico, ácido DL-láctico, y láctido, mientras que el término "ácido glicólico incluye glicólidos. Los más preferidos son los copolímeros poli(láctido-co-glicólido), a los que nos referimos generalmente como "PLGA". El polímero puede tener una proporción de monómeros de ácido láctico/ácido glicólico desde aproximadamente 100:0 hasta aproximadamente 15:85, preferentemente de aproximadamente 75:25 hasta aproximadamente 30:70, más preferentemente de aproximadamente 60:40 hasta aproximadamente 40:60, y los copolímeros especialmente útiles tienen una proporción de monómeros de ácido láctico/ácido glicólico de aproximadamente 50:50. El polímero poli(caprolactona)-co-ácido láctico) (PLC-co-LA), tiene una proporción de comonómeros de ácido láctico- caprolactona desde aproximadamente 10:90 hasta aproximadamente 90:10, de aproximadamente 50:50; preferentemente de aproximadamente 35:65 hasta aproximadamente 65:35, y más preferentemente de aproximadamente 25:75 hasta aproximadamente 75:25. En ciertas modalidades, el polímero basado en ácido láctico comprende una mezcla de aproximadamente el 0 por ciento al 90 por ciento de caprolactona, aproximadamente del 0 por ciento al 00 por ciento de ácido láctico y de aproximadamente el 0 por ciento al 60 por ciento de ácido glicólico. El polímero basado en ácido láctico tiene un peso molecular de número promedio de aproximadamente 1,000 hasta aproximadamente 120,000, preferentemente de aproximadamente 5,000 hasta aproximadamente 50,000, más preferentemente de aproximadamente 8,000 hasta aproximadamente 30,000 según sea determinado por la cromatografía de permeación de gel (GPC). En contraste con los depósitos inyectables basados en polímeros anteriores, la presente invención permite el uso de polímeros de peso molecular más altos, siempre que el alcohol aromático de la composición proporcione un adelgazamiento por corte excelente aún con polímeros de alto peso molecular. Como se indica en la Patente Norteamericana No. 5,242,910, anteriormente mencionada, el polímero puede ser preparado de acuerdo con las enseñanzas de la Patente Norteamericana No. 4,443,340. Alternativamente, el polímero basado en ácido láctico puede ser preparado directamente a partir de ácido láctico o una mezcla de ácido láctico y ácido glicólico (con o sin un comonómero adicional), de acuerdo con las técnicas establecidas en la Patente Norteamericana No. 5,310,865. El contenido de todas estas patentes está incorporado a la presente descripción como referencia. Los polímeros basados en ácido láctico adecuados se consiguen comercialmente. Por ejemplo, los copolímeros de ácido láctico: ácido glicólico, 50:50 que tienen pesos moleculares de 8,000, 10,000, 30,000 y 100,000 se consiguen en Boehringer Ingelheim (Petersburg, VA), Medisorb Technologies International L.P. (Cincinatti, OH) y Birmingham Polymers, Inc. (Birmingham, AL), tal y como se describirán más adelante. Los ejemplos de los polímeros incluyen, pero no están limitados a polímero poli(D,L-láctido) Resomer® L104, PLA-L104, poli(D,L-láctido-co-glicólido) 50:50 Resomer® RG502, poli(D,L-láctido-co-glicólido) 50:50 Resomer® RG502H, PLGA-502H, poli(D,L-láctido-co-glicólido) 50:50 Resomer® RG503, PLGA-503, poli(D.L-láctido-co-glicólido) 50:50 Resomer® RG506, PLGA-506, poli-L-láctido MW 2,000 (Resomer® L 206, Resomer® L 207, Resomer® L 209, Resomer® L 214); poli-D,L-láctido (Resomer® R 104, Resomer® R 202, Resomer® R 203, Resomer® R 206, Resomer® R 207, Resomer® R 208); poli-L-láctido-co-D,L-láctido 90:10 (Resomer® LR 209); poll-glicólido (Resomer® G 205); poli-D,L-láctido-co-glicólido 50:50 (Resomer® RG 504 H, Resomer® RG 504, Resomer® RG 505); pol¡-D,L-láctido-co-glicólido 75:25 (Resomer® RG 752, PLGA-755, Resomer® RG 756); poli-D,L-láctido-co-glicólido 85:15 (Resomer® RG 858); poli-L-láctido-co-carbonatotrimetileno 70:30 (Resomer® LT 706); poli-dioxanona (Resomer® X 210) (Boehringer Ingelheim Chemicals, Inc., Petersburg, VA). Los ejemplos adicionales incluyen pero no están limitados a, D,L-láctido/glicólido 100:0 (Polímero MEDISORB® 100 de alta densidad, Polímero MEDISORB® 100 de baja densidad); DL-láctido/glicólido 85/15 (Polímero MEDISORB® 8515 de alta densidad, Polímero MEDISORB® 8515 de baja densidad); DL-láctido/glicólido 75:25 (Polímero MEDISORB® 7525 de alta densidad, Polímero MEDISORB® 7525 de baja densidad); DL-láctido/glicólido 65/35 (Polímero MEDISORB® 6535 de a'ltá densidad, Polímero MEDISORB® 6535 de baja densidad); DL-láctido/glicólido 54/46 (Polímero MEDISORB 5050 de alta densidad, Polímero MEDISORB® 5050 de baja densidad); y DL-láctido/glicólido 54/46 (Polímero MEDISORB® 5050 de baja densidad 2A(3), Polímero MEDISORB® 5050 baja densidad 3A(3), Polímero MEDISORB® 5050 baja densidad 4A(3)), (Medisorb Technologies International L.P., Cincinatti, OH); y poli-D,L-láctido-co-glicólido 50:50, poli-D,L-láctido-co-glicólido 65:35; poli-D,L-láctido-co-glicólido 75:25; poli-D,L-láctido-co-glicólido 85:15; p o I i -D,L-láctido; poli-L-láctido; poli-glicólido; ????-e-caprolactona; poli-DL-láctido-co-caprolactona 25:75; y poli-DL-láctido-co-caprolactona 75:25 (Birmingham Polymers, Inc., Birmingham, AL). El polímero biocompatible está presente en la composición de gel en una cantidad en un rango de aproximadamente el 5 por ciento hasta aproximadamente el 90 por ciento en peso, preferentemente de aproximadamente el 10 por ciento hasta aproximadamente el 85 por ciento en peso, preferentemente de aproximadamente el 15 por ciento hasta aproximadamente el 80 por ciento en peso, preferentemente de aproximadamente el 20 por ciento hasta aproximadamente 75 por ciento en peso, preferentemente de aproximadamente el 30 por ciento hasta aproximadamente 70 por ciento en peso y generalmente de aproximadamente el 35 por ciento hasta aproximadamente el 65 por ciento en peso del gel viscoso, comprendiendo el gel viscoso las cantidades combinadas del polímero biocompatible y el alcohol aromático. El solvente será agregado al polímero en cantidades que se describirán más adelante, para producir geles viscosos que se pueden implantar. Nuevamente, el alcohol aromático hace posible un rango mucho más amplio de proporciones de polímero/solvente que las que se podían obtener anteriormente. Solventes y Agentes Tixotrópicos: En una primera modalidad, la composición de depósito inyectable de la presente invención contiene un alcohol aromático inmiscible en agua además del polímero biodegradable y el agente benéfico. En esta modalidad, el alcohol aromático sirve como solvente y como agente tixotrópico, facilitando la solubilización del polímero biodegradable y también promoviendo el comportamiento de adelgazamiento por corte al momento de la inyección. La composición está libre de alcanoles inferiores monohídricos, deifdo a que dichos solventes son volátiles, y ocasionan problemas durante la manufactura, y son desnaturalizantes, potencialmente o de otro modo reactivos con el agente benéfico. De preferencia las composiciones aquí descritas también están libres de solventes que tienen una miscibilidad en agua que es mayor del 7 por ciento en peso a una temperatura de 25°C. El alcohol aromático debe de ser biocompatible, debe formar un gel viscoso con el polímero, y restringir la asimilación de agua dentro del implante. Los alcoholes aromáticos adecuados restringirán substancialmente la asimilación de agua por parte del implante y, como se indicó anteriormente, pueden ser caracterizados como inmiscibles en agua, es decir, que tienen una solubilidad o miscibilidad en agua de cuando mucho el 7 por ciento en peso. Preferentemente, la solubilidad en agua del alcohol aromático es del 5 por ciento en peso o menor, más preferentemente del 3 por ciento en peso o menor y aún más preferentemente del 1 por ciento en peso o menor. Todavía más preferentemente, la solubilidad del alcohol aromático en agua es, igual o menor del 0.5 por ciento en peso. La miscibilidad en agua puede ser determinada experimentalmente de la manera siguiente: el agua (de 1 a 5 g) es colocada en un contenedor claro tarado a una temperatura controlada, de aproximadamente 25°C, y pesado, y se agrega en forma de gotas un solvente candidato. La solución es agitada hacia un solo lado para observar la separación de fases. Cuando el punto de separación parece haberse alcanzado, tal y como se determina por la observación de la separación de la fase, se permite que la solución repose durante la noche, y se vuelve a revisar al día siguiente. Si la solución todavía está saturada, tal y como lo determina la observación de la separación de fase, entonces es determinado el porcentaje (p/p) del solvente agregado. De otro modo, más solvente es agregado y el proceso sé repite. La solubilidad o miscibilidad es determinada dividiendo el peso total del solvente agregado entre el peso final de la mezcla de solvente/agua. Cuando se utilizan mezclas de solventes, ellas se mezclan con anterioridad a la adición al agua. El alcohol aromático tiene la fórmula estructural (I): Ar-(L)n-OH (I) en donde Ar es un grupo arilo o heteroariío substituido o sin substituir, n es cero ó 1, y L es una porción de enlace. De preferencia, Ar es un grupo arilo o heteroariío monocíclico, opcionalmente substituido por uno o más substituyentes que no interfieren, tales como grupos hidroxilo, alcoxi, tio, amino, halo y similares. Más preferentemente, Ar es un grupo arilo o heteroariío de 5 a 6 miembros sin substituir, tal como fenilo, ciclopentadienilo, piridinilo, pirimadinilo, pirazinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tiofenilo, tiozolilo, isotiazolilo, o similar. El suscrito "n" es cero ó 1, significando que la porción de enlace L puede o no estar presente. De preferencia, n es 1 y L generalmente es un enlace alquileno inferior, tal como metileno o etileno, en donde el enlace puede incluir heteroátomos tales como O, N, ó S. Más preferentemente, Ar es fenllo, n es 1 , y L es metileno, de modo que el alcohol aromático es alcohol bencílico. En otra modalidad, la composición de depósito inyectable de la presente invención contiene, además el polímero biocompatible, biodegradable y el agente benéfico, (1) un solvente seleccionado del grupo consistente de ésteres de ácidos aromáticos, acetonas aromáticas y mezclas de los mismos, el cual tiene una miscibilidad en agua menor ó igual al 7 por ciento en peso a una temperatura de 25°C, y está presente en una cantidad efectiva para plastificar el polímero y formar un gel con el mismo, y (2) una cantidad tixotrópica efectiva de un alcohol aromático, tal y como se describió anteriormente. Generalmente, la proporción de peso de alcohol aromático al éster o cetona se encuentra en un rango de aproximadamente el 1 por ciento hasta aproximadamente el 99 por ciento, preferentemente en el rango de aproximadamente el 10 por ciento hasta aproximadamente el 90 por ciento, preferentemente en un rango de aproximadamente 20 por ciento hasta aproximadamente 80 por ciento, preferentemente en un rango de 25 por ciento hasta aproximadamente 95 por ciento, y más frecuentemente en un rango de aproximadamente el 25 por ciento hasta aproximadamente 50 por ciento. En este caso, el alcohol aromático sirve principalmente como agente tixotrópico, pero también actúa como un co-solvente para el polímero biodegradable. Igual que la composición inyectable de la primera modalidad, esta composición también está libre de alcandés inferiores monohídricos. El éster de ácido aromático o cetona debe de ser biocompatible, y debe de formar un gel viscoso con el polímero, y restringir la asimilación de agua dentro del implante. Igual que el alcohol aromático, los ésteres ácidos aromáticos adecuados y .¦ ' -3 cetonas substancialmente restringirán la asimilación de agua por parte del implante y, como se indicó anteriormente, pueden ser caracterizados como inmiscibles en agua, es decir que tienen una solubilidad o miscibilidad en agua de cuando mucho el 7 por ciento en peso. Preferentemente, la solubilidad en agua del alcohol solvente es del 5 por ciento en peso o menor, más preferentemente del 3 por ciento en peso o menor y aún más preferentemente del 1 por ciento en peso o menor. Todavía más preferentemente, la solubilidad del solvente en agua es igual o inferior a 0.5 por ciento, en peso. El éster de ácido aromático o cetona puede ser seleccionado de ésteres de alquilo inferior y aralquilo de ácidos aromáticos, y cetonas arilo y aralquilo. Generalmente, aunque no necesariamente, los ésteres de ácido aromático y cetonas respectivamente tendrán la fórmula estructural (II) ó (III): En el éster de fórmula (II), R es un grupo arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo substituido o sin substituir, preferentemente arilo o heteroarilo, substituido o sin substituir, más preferentemente arilo o heteroarilo monocíclico o bicíclico opcionalmente substituido por uno o más substituyentes que no interfieren, tales como hidroxilo, carboxilo, alcoxi, tio, amino, halo y similares, y todavía más preferentemente arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros tales como fenilo, ciclopentadienilo, piridinilo, pirimadinilo, pirazinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furaniló] tiofenilo, tiozolilo o isotiazolilo, y más preferentemente arilo de 5 ó 6 miembros. R2 es un grupo hidrocarbilo o hidrocarbilo substituido por heteroátomos, generalmente alquilo inferior o arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo substituido o sin substituir, preferentemente alquilo inferior o aralquilo o heteroaralquilo substituido o sin substituir más preferentemente alquilo inferior, o aralquilo o heteroaralquilo monocíclico o bicíclico opcionalmente substituido por uno o más substituyentes que no interfieren, tales como hidroxilo, carboxilo, alcoxi, tio, amino, halo y similares, y todavía más preferentemente alquilo inferior o aralquilo o heteroaralquilo de 5 ó 6 miembros, y aún más preferentemente alquilo inferior o arilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente substituido por uno o más grupos éster que tienen la estructura -0-(CO)-R1. Los ésteres más preferidos son derivados de ácido benzoico y ácido itálico. En la cetona de la fórmula (III), R3 y R4 pueden ser seleccionados de cualquiera de los grupos R1 y R2 identificados anteriormente. Los derivados de ácido benzoico reconocidos en la técnica de los cuales se pueden seleccionar los solventes que tienen la solubilidad requerida incluyen, sin limitación: 1 ,4-ciclohexano dimetanol dibenzoato, dietilénglicol dibenzoato, dipropilénglicol dibenzoato, polipropilénglicol dibenzoato, propilénglicol dibenzoato, dietilénglicol benzoato, y dipropilénglicol dibenzoato en mezcla, polietilenglicol dibenzoato (200), benzoato isodecilo, dibenzoato neopentilglicol, tribenzoato de glicerilo, tetrabenzoato de pentaeritritol, benzoato de cumilfenilo, dibenzoato de trimetilpentanediol. Los derivados de ácido itálico reconocidos en la técnica dé; los cuales se pueden seleccionar los solventes que tienen la solubilidad requerida incluyen: ftalato de alquilbencilo, isoftalato bis-cumil-fenilo, ftalato dibutoxietilo, ftalato de dimetilo, ftalato dimetilo, ftalato dietilo, ftalato dibutilo, ftalato di-isobutilo, ftalato butil octilo, ftalato di-isoheptilo, ftalato butil octilo, ftalato di-¡sononilo, ftalato nonil undecilo, ftalato dioctilo, ftalato di-isooctilo, ftalato dicaprilo, ftalato mezclado con alcohol, di-(2- etilhex¡l)ftalato, heptilo lineal, nonilo, ftalato heptilo lineal, nonilo, ftalato undecilo, ftalato nonilo lineal, ftalato nonilo undecilo lineal, ftalato dinonilo lineal, ftalato dibencilo lineal (di-isodecil ftalato), ftalato diundecilo, ftalato ditridecilo, ftalato undecildodecilo, ftalato deciltridecilo, mezclas de (50/50) de ftalatos dioctilo y didecilo^-ftalato butilbencilo y ftalato diciclohexilo. Los solventes más preferidos son derivados de ácido benzoico e incluyen pero no están limitados a, benzoato de metilo, benzoato de etilo, benzoato de N-propilo, benzoato de isopropilo, benzoato de butilo, benzoato de isobutilo, benzoato de sec-butilo, benzoato de ter-terbutilo, benzoato de isoamilo y benzoato de bencilo, siendo especialmente preferido el benzoato de bencilo. La composición también puede incluir, además del solvente inmiscible en agua, uno o más solventes miscibles adicionales ("solventes del componente"), siempre que dicho solvente adicional no sea un alcanol inferior. Los solventes componentes compatibles inmiscibles con el solvente principal pueden tener una miscibilidad más alta en agua, y las mezclas resultantes pueden exhibir todavía una restricción importante de la asimilación del agua dentro del implante. Dichas mezclas son a las que nos referimos como "mezclas de solvente componente". Las mezclas de solvente componente útiles pueden exhibir solubilidades en agua mayores: que los solventes principales mismos, generalmente entre el 0.1 por ciento en peso y hasta e incluyendo el 50 por ciento en peso, preferentemente, hasta e incluyendo el 30 por ciento en peso, y aún más preferente hasta e incluyendo, el 10 por ciento en peso, sin afectar de manera perjudicial la restricción de la asimilación del agua exhibida por los implantes de la presente invención. Los solventes componentes útiles en las mezclas de solvente componente son aquellos solventes que son miscibles con el solvente principal o la mezcla de solventes e incluyen, pero no están limitados a, triacetina, diacetina, tributirina, citrato trietilo, citrato tributilo, citrato acetil trietilo, citrato acetil tributilo, trietilglicéridos, fosfato trietilo, ftalato dietilo, tartrato dietilo; aceite mineral, polibuteno, fluido de silicona, glicerina, etilénglicol, polieti léng licol , octanol, lactato de etilo, propilénglicol, carbonato de propileno, carbonato de etileno, butirolactona, óxido de etileno, óxido de propileno, N-metil-2-pirrolidona, 2-pirrolidona, glicerol formal, acetato de metilo, acetato de etilo, acetona de metil etilo, dimetilformamida, glicofurol, dimetil sulfóxido, tetrahidrofurano, caprolactamo, decilmetilsulfóxido, ácido oleico y 1 -dodecilazaciclo-heptan-2-ona, y mezclas de los mismos. En una modalidad especialmente preferida, el solvente es seleccionado de ésteres de aralquilo y alquilo inferior de ácido benzoico, el alcohol aromático está presente siguiendo como agente tixotrópico, y el polímero es un polímero basado en ácido láctico, preferentemente PLGA, que tiene un número promedio de peso molecular entre aproximadamente 1,000 y aproximadamente 120,000, preferentemente de aproximadamente 5,000 hasta aproximadamente 50,000, más preferentemente de aproximadamente 8,000 hasta aproximadamente 50,000. En la actualidad, los solventes más preferidos son benzoato de bencilo y los ésteres alquilo inferior de ácido benzoico, y el agente tixotrópico más preferido es alcohol bencílico, tal y como se indicó anteriormente. El solvente o mezcla de solventez tiene la capacidad de disolver el polímero para formar un gel viscoso que puede mantener las partículas del agente benéfico disueltas o dispersadas y aisladas del ambiente de uso antes de la liberación. Las composiciones de la presente invención proporcionan implantes que tienen un índice bajo de ráfaga. La asimilación del agua es controlada mediante el uso de un solvente o una mezcla de solventes componentes que solubiliza o plastifica el polímero'; pero que restringe substancialmente la asimilación de agua dentro del implante. El solvente o mezcla de solventes generalmente está presente en una cantidad de aproximadamente 95 por ciento hasta aproximadamente 5 por ciento en peso, preferentemente de aproximadamente 75 por ciento hasta aproximadamente el 15 por ciento en peso, y más preferentemente de aproximadamente 65 por ciento hasta aproximadamente el 20 por ciento en peso de gel viscoso. El gel viscoso formado mezclando el polímero y el solvente generalmente exhibe una viscosidad desde aproximadamente 100 hasta aproximadamente 200,000 poises, preferentemente de aproximadamente 500 a aproximadamente 50,000 poises, con frecuencia de aproximadamente 1,000 hasta aproximadamente 50,000 poises medidas en el índice de corte 1 sec'1 y una temperatura de 25°C utilizando un reómetro Haake en aproximadamente de 1 a 2 días después de que se ha terminado la mezcla. La mezcla del polímero con el solvente se puede lograr con un equipo de corte bajo convencional, tal como un mezclador planetario doble Ross durante un período de aproximadamente 10 minutos hasta aproximadamente 1 hora, aunque se pueden seleccionar períodos más cortos o más largos por un experto en la técnica dependiendo de las características físicas particulares de la composición que está siendo preparada. Debido a que con frecuencia es deseable administrar el implante como una composición inyectable, una consideración de compensación cuando se forman los implantes que son geles viscosos, es que la composición de polímero/solvente/agente benéfico tenga una viscosidad lo suficientemente baja con el objeto de permitir que sea forzado a través de un diámetro pequeño, es decir, un calibre de la aguja de 16 y más alto, de preferencia un calibre 20 y más alto, más preferentemente un calibre 22 y más alto, y aún más preferentemente un calibre 24 o más alto. De ser necesario, se puede llevar a cabo el ajuste de la viscosidad del gel para inyección con agentes de emulsificación, tal y como aquí se describe. Todavía, dichas composiciones deben de tener una estabilidad dimensional adecuada como para permanecer localizadas y poder ser removidas de ser necesario. El gel o composiciones similares al gel particular de la presente invención, satisfacen dicho requerimiento. Agentes Benéficos: El agente benéfico puede ser cualquier substancia o substancias activas fisiológica o farmacológicamente, opcionalmente en combinación con vehículos farmacéuticamente aceptables e ingredientes adicionales, tales como antioxidantes, agentes de estabilización, aumentadores de permeación, etc., que no afecten de una manera substancialmente adversa los resultados ventajosos que pueden ser logrados por la presente invención. El agente benéfico puede ser cualquiera de los agentes que son conocidos para ser administrados al cuerpo de un humano o un animal y que son preferentemente solubles en agua en vez de ser solubles en solventes que disuelven el polímero. Estos agentes incluyen agentes de fármacos, medicamentos, vitaminas, nutrientes o similares. Incluidos entre estos tipos de agentes los cuales cumplen con la descripción, se encuentran los compuestos de peso molecular inferior, proteínas, péptidos, material genético, nutrientes, vitaminas, suplementos alimenticios, esterilizadores sexuales, inhibidores de fertilidad y promotores de fertilidad. Los agentes de fármacos que pueden ser administrados por. la presente invención incluyen fármacos los cuales actúan en los nervios periféricos, receptores adrenérgicos, receptores colinérgicos, los músculos del esqueleto, el sistema cardiovascular, los músculos lisos, el sistema circulatorio sanguíneo, los sitios sinópticos, los sitios de coyunturas neuroefectuadoras, sistemas endocrinos y hormonales, el sistema inmunológíco, el sistema reproductor, el sistema del esqueleto, el sistema autocoide, los sistemas alimentarios y excretorios, el sistema de histamina y el sistema nervioso central. Los agentes adecuados pueden ser seleccionados, por ejemplo, de un fármaco, proteínas, enzimas, hormonas, polinucleótidos, nucleoproteínas, polisacáridos, glucoproteínas, lipoproteínas, polipéptidos, esteroides, analgésicos, anestésicos locales, agentes antibióticos, agentes quimioterapéuticos, agentes inmunodepresivos, agentes anti-inflamatorios incluyendo corticosteroides anti-inflamatorios¡ agentes antiproliferativos, agentes antimitóticos, agentes angiogénicos, anticoagulantes, agentes fibrinolíticos, factores de crecimiento, anticuerpos, fármacos oculares y metabolitos, análogos (incluyendo análogos sintéticos y substituidos), derivados (incluyendo conjugados/de fusión para agregarlos con otras macromoléculas y conjugados covalentes con porciones químicas no relacionadas por medios bien conocidos en la técnica), fragmentos, y versiones sintetizadas químicamente recombinantes purificadas, aisladas de estas especies. Los ejemplos de los fármacos que pueden ser administrados mediante la composición de la presente invención incluyen, pero no están limitados a, procaína, clorhidrato de procaína, tetracaína, clorhidrato de tetracaína, cocaína, clorhidrato de cocaína, cloroprocaína, clorhidrato de cloroprocaína, proparcaraína, clorhidrato de proparacaína, piperocaína, clorhidrato de piperocaína, hexilcaína, clorhidrato de hexilcaína, naepaína, clorhidrato de naepaína, benzoxinato, clorhidrato de benzoxinato, ciclometilcaína, clorhidrato de ciclometilcaína, sulfato de ciclometilcaína, lidocaína, clorhidrato de lidocaína, bupivicaína, clorhidrato de bupivicaína, mepivicaína, clorhidrato de mepivicaína, prolicaína, clorhidrato de prolicaína, dibucaína y clorhidrato de dibucaína, etidocaína, benzocaína, propoxicaína, diclonina, pramoxlna, oxibuprocaína, edisilato de proclorperzina, sulfato ferroso, ácido aminocaproico, clorhidrato de mecamilamina, clorhidrato de procainamida, sulfato de anfetamina, clorhidrato de metanfetamina, clorhidrato de benzanfetamina, sulfato de isoproterenol, clorhidrato de fenmetrazina, cloruro de betanecol, cloruro de metacolina, clorhidrato de pilocarpina, sulfato de atropina, bromuro de escopalina, yoduro de isopropamida, cloruro de tridihexetilo, clorhidrato de performina, clorhidrato de metilfenidato, colinato de tiofenilina, clorhidrato de cefalexina, difenidol, clorhidrato de meclizina, maleato de proclorperazina, fenoxibenzamina, maleato de trietilperzina, anisindona, tetranitrato de difenadiona eritritol, digoxina, isoflurofato, acetazolamida, metazolamida, benzoflumetiazida, cloropromaída, tolazamida, acetato de clormadinona, fenaglicodol, alopurinol, aspirina de aluminio, metotrexato, acetil sulfisoxazol, er¡tromicinas hidrocortisona, acetato de hidrocortiesterona, acetato de cortisona, dexametasona y sus derivados, tales como betametasona, triamcinolona, metiltestosterona, 17-S-estradiol, etinil estradio!, etinil estradiol-3-metil éter, prednisolona, 17a-hidroxiprogesterona acetato, 19-nor-progesterona, norgestrel, noretindrona, noretisterona, noretiederona, progesterona, norgesterona, noretinodrel, aspirina, indometacina, naproxeno, fenoprofén, sulindac, indoprofén, nitroglicerina, dinitrato de isosorbide, propanolol, timolol, atenolol, alprenolol, cimetidína, clonidina, imipramina, levodopa, clorpromazina, metildopa, dihidroxifenilalanina, tiofenilina, gluconato de calcio, cetoprofén, ibuprofén, cefalexin, eritromicina, haloperidol, zomepirac, lactatq ferroso, vincamina, diazepam, fenoxibenzamina, diltiazem, milrinona, mandol, quanbenz, hidroclorotiazida, ranitidina, flurbiprofén, fenufén, fluprofén, tolmetin, alclofenac, mefenámica, flufenámico, difuinal, nimodipina, nitrendipina, nisoldipina, nicardipina, felodipina, lidoflazina, tiapamil, galopamil, amlodipina, mioflazina, lisinolpril, enalapril, enalaprilat, captopril, ramipril, famotidina, nizatidina, sucralfato, etintidina, tetratolol, minoxidil, clordiazepoxida, diazepam, amitriptilina, e imipramina. Los ejemplos adicionales son proteínas y péptidos los cuales incluyen pero no están limitados a, proteínas morfogénicas del hueso, insulina, colquiclna, glucagón, hormona estimulante de la tiroides, hormonas paratiroides y pituitarias, calcitonina, renina, prolactina, corticotrofina, hormona tirotrópica, hormonas estimulantes de folículos, gonadotropina coriónica, hormona liberadora de gonadotropina, somatotropina bovina, somatotropina porcina, oxitocina, vasopresina, GRF, somatostatina, lipresina, pancreozimina, hormona luteinizante, LHRH, agonistas y antagonistas de LHRH, leprolida, interferones, tales como ¡nterferón alfa-2a, interferón alfa-2b e interferones de consenso, interleucinas, factores de crecimiento, tales como factores de crecimiento epidérmico (EGF), factores de crecimiento derivados de plaquetas (PDGF), factores de crecimiento de fibroblastos (FGF), factores-a de crecimiento de transformación (TGF- a), factores a de crecimiento de transformación (TGF- a), eritropoyetina (EPO), factor-l de crecimiento similar a insulina (IGF-I), factor-ll de crecimiento similar a insulina (IGF-II), interleucina 1, interleucina 2, interleucina 6, interleucina 8, factor-a de necrosis de tumor (TNF- a ), factor-a de necrosis de tumor (TNF-a ), lnterferón-a (INF-a ), lnterferón-ß (INF-ß), lnterferón-? (INF-?), lnterferón-? (INF-?), factores estimulantes de colonia (CGF), factor de crecimiento celular vascular (VEGF), trombopoyetina (TPO), factores derivados de la célula estromal (SDF), factor de crecimiento de placenta (PIGF), factor de crecimiento de hepatocitos (HGF), factor estimulante de colonias de macrófagos de granulocitos (GM-CSF), factor de neurotropina derivado glial (GNDF), factor estimulante de colonia de granulocito (G-CSF), factor neurotrópico ciliar (CNTF), proteínas morfogénicas del hueso (BMP), factores de coagulación, factor de liberación de hormona del páncreas humano, derivados y análogos de estos compuestos, y las sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos o sus análogos o derivados. Los ejemplos adicionales de los fármacos que pueden ser administrados por la composición de la presente invención incluyen, pero no están limitados a, agentes antiproliferativos/antimitóticos, incluyendo productos naturales tales como vinca alcaloides (por ejemplo, vinblastina, vincristina y vinorelbina), paclitaxel, epidipodofilotoxinas (por ejemplo, etoposida, teniposida), antibióticos (dactinomicina, actinomicina D, daunorrubicina, doxorrubicina e idarrubicina), antraciclinas, mitoxantrona, bleomicinas, plicamicina (mitramicina), y mitomicina, enzimas (L-asparaginasa, la cual metaboliza sistémicamente la L-asparagina y eliminas las células las cuales no tienen la capacidad de sintetizar su propia asparagina); agentes antiplaquetas, tales como inhibidores de G(GP)llbllla, y antagonistas del receptor de vitronectina; agentes de alquilación antiproliferativos/antimitóticos tales como mostazas de nitrógeno (mecloretamina, ciclofosfamida y análogos, melfalán, clorambucil), etileniminas y metilmelaminas (hexametilmelamina y tiotepa), alquilsulfonatos-busulfán; nirtosoureas (carmustina (BCNU) y análogos, estreptozocina), trazenos-dacarbazinina (DTIC); antimetabolitos antiproliferativos/antimitóticos, tales como análogos de ácido fólico (metotrexato), análogos de piridina (fluorouracil, floxuridina y citarabina), análogos de purina e inhibidores relacionados (mercaptopurina, tioguanina, pentostatina y 2-clorodesoxiadenosina (cladribina)); complejos de coordinación de platino (cisplatino, carboxiplatino); procarbazina, hidroxiurea, mitotano, aminoglutetimida, hormonas (por ejemplo estrógenos); anticoagulantes (heparina, sales sintéticas de heparina y otros inhibidores de trombina); agentes fibrinolíticos (tales como el activador del plasminógeno del tejido, estreptocinasa y urocinasa) aspirina, dipiridamol, ticlopidina, clopidogrel, abciximab, antimigratorios; antisecretorios (breveldina); anti-inflamatorios, tales como esteroides adrenocorticales (cortisol, cortisona, f ludrocortisona, prednisona, prednisolona, 6a-metilpredinisolona, triamcinolona, betametasona y dexametasona), agentes no esteroidales (derivados de ácido salicílico por ejemplo aspirina; derivados de para-aminofenol, es decir acetaminofén); ácidos acéticos indol e indeno (indometacina, sulindac, y etodolac), ácidos heteroarilacéticos (tolmetina, diclofenac y cetorolac), ácidos arilpropiónicos (ibuprofén y derivados), ácidos antranílicos (ácido mefenámico y ácido meclofenámico), ácidos enólicos (piroxicam, tenoxicam, fenilbutazona y oxifentatrazona), nabumetona, compuestos de oro (auranofin, auratioglucosa, tiomalato de sodio de oro); inmunodepresores: (ciclosporina, tacrolimus (F -506), sirolimus (rapamicina), azatioprina, micofenolato de mofetil); agentes angiogénicos; el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), factor de crecimiento de fibroblastos (FGF); bloqueadores del receptor de angiotensina; donantes de óxido nítrico; oligonucleótidos anti-sentido y combinaciones de los mismos; inhibidores de ciclo celular, inhibidores de mTOR, e inhibidores de cinasa de transducción de señal de factor de crecimiento, análogos y derivados de estos compuestos, y las sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos o sus análogos o derivados. En ciertas modalidades preferidas, el agente benéfico incluye factores de crecimiento quimiotáctico, factores de crecimiento proliferativo, factores de crecimiento estimulante, y factores de crecimiento de péptidos de transformación incluyendo genes, precursores, variantes posteriores a la traducción, metabolitos, proteínas de enlace, receptores, agonistas y antagonistas del receptor de las siguientes familias del factor de crecimiento: factores de crecimiento epidérmico (EGFs), factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFs), factores de crecimiento similares a la insulina (IGFs), factores de crecimiento de fibroblastos (FGFs), factores de crecimiento de transformación (TGFs), interleucinas (ILs), factores estimulantes de colonia (CSFs, MCFs, GCSFs, GMCSFs), Interferones (IFNs), factores de crecimiento endotelial (VEGF, EGFs), eritropoyetinas (EPOs), angiopoyetinas (ANGs), factores de crecimiento derivados de placenta (PIGFs), y reguladores de transcripción inducidos por hipoxia (HIFs). La presente invención también encuentra aplicación con agentes quimioterapéuticos para la aplicación local de dichos agentes para evitar o minimizar los efectos laterales sistémicos. Los geles de la presente invención que contienen agentes quimioterapéuticos pueden ser inyectados directamente dentro del tejido del tumor para la liberación sostenida del agente quimioterapéutico con el paso del tiempo. En algunos casos, particularmente después de la resección del tumor, el gel puede ser implantado directamente dentro de la cavidad resultante o puede ser aplicado al tejido restante como un recubrimiento. En los casos en los cuales el gel es implantado después de la cirugía, es posible utilizar geles que tienen viscosidades más altas, debido a que ellos no tienen que pasar a través de una aguja de diámetro pequeño. Los agentes quimioterapéuticos representativos que pueden ser administrados de acuerdo con la práctica de la presente invención incluyen, por ejemplo, carboplatino, cisplatino, paclitaxel, BCNU, vincristina, camptotecina, etopsida, citocinas, ribozimas, interferones, oligonucleótidos y secuencias de ? oligonucleótidos que inhiben la traducción o transcripción de los genes del tumor, derivados funcionales de los anteriores, y agentes quimioterapéuticos generalmente conocidos como aquellos que se describen en la Patente Norteamericana No. 5,651,986. La presente solicitud tiene una utilidad particular en la administración sostenida de quimioterapéuticos solubles en agua, tales como por ejemplo, cisplatina y carboplatino, y derivados solubles en agua de paclitaxel. Aquellas características de la invención que minimizan el efecto de ráfaga son particularmente provechosas en la administración de agentes benéficos solubles en agua de todos tipos, pero particularmente aquellos compuestos que son clínicamente útiles y efectivos, pero que pueden tener efectos laterales adversos. Hasta el punto que no se ha mencionado anteriormente, los agentes benéficos descritos en la Patente Norteamericana No. 5,242,910 anteriormente mencionada, también pueden ser utilizados. Una ventaja particular de la presente invención, es que los materiales tales como proteínas, tal y como se ejemplifican por las lisozimas de enzimas, y los cADN y ADN incorporados en los vectores, tanto virales como no virales, los cuales son difíciles de microencapsular o procesar en microesferas pueden sej incorporados dentro de las composiciones de la presente invención sin el nivel de degradación ocasionado por la exposición a temperaturas altas, y solventes de desnaturalización con frecuencia presentes en otras técnicas de procesamiento. El agente benéfico, de preferencia es incorporado en un gel viscoso formado a partir del polímero y el solvente en la forma de partículas que generalmente tienen un tamaño de partícula promedio de aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 250 mieras, preferentemente de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 200 mieras, y frecuentemente de aproximadamente 30 a 125 mieras. Por ejemplo, las partículas que tienen un tamaño de partícula promedio de aproximadamente 5 mieras han sido producidas mediante el secado por aspersión o el secado por congelación de una mezcla acuosa con un contenido del 50 por ciento de sacarosa, y el 50 por ciento de lisozima de pollo (en una base de peso seco), y mezclas del 10 por ciento al 20 por ciento de hGH, y de 15 a 30 mM de acetato de zinc. Dichas partículas han sido utilizado en cierto de los ejemplos ilustrados en las Figuras. También se pueden utilizar procesos convencionales de liofilización para formar partículas de agentes benéficos de tamaños variables utilizando ciclos apropiados dé congelación y secado. Para formar una suspensión o dispersión de partículas del agente benéfico en el gel viscoso formado del polímero y el solvente, se puede utilizar cualquier aparato convencional de bajo corte, tal como un mezclador planetario doble Ross en condiciones ambiente. De esta manera, la distribución eficiente del agente benéfico puede ser lograda substancialmente sin degradar el agente benéfico. El agente benéfico es generalmente disuelto o dispersado en la composición en una cantidad de aproximadamente 0.1 por ciento hasta aproximadamente 50 por ciento en peso, preferentemente en una cantidad del 1 por ciento hasta aproximadamente el 40 por ciento, más preferentemente en una cantidad de aproximadamente el 2 por ciento hasta aproximadamente el 30 por ciento, y frecuentemente del 2 por ciento al 20 por ciento en peso de las cantidades combinadas del polímero, solvente y el agente benéfico. Dependiendo de la cantidad del agente benéfico presente en la composición, se pueden obtener perfiles de liberación diferentes e índices de ráfaga. Más específicamente, para un polímero y solvente determinados, ajustando las cantidades de estos componentes y la cantidad del agente benéfico, se puede obtener un perfil de liberación que depende más de la degradación del polímero que de la difusión del agente benéfico de la composición o viceversa. En este aspecto, se obtienen generalmente índices de carga del agente benéfico más bajas, y un perfil de liberación que refleja la degradación del polímero en donde el índice de liberación aumenta con el tiempo. En índices de carga más altos, generalmente se obtiene un perfil de liberación ocasionado por la difusión del agente benéfico en donde el índice de liberación disminuye con el tiempo. En índices de carga intermedios, se obtienen perfiles de liberación combinados de modo que si se desea, se puede lograr un índice de liberación substancialmente constante. Con el objeto de minimizar la ráfaga, la carga del agente benéfico es del orden de 30 por ciento menor en peso de la composición de gel general, por ejemplo, se prefiere el polímero, solvente y agente benéfico, y se prefiere una carga del 20 por ciento o menor. Los índices de liberación y carga del agente benéfico serán ajustados para producir la administración terapéuticamente efectiva del agente benéfico durante el período de administración sostenida pretendido. De preferencia, el agente benéfico estará presente en el gel de polímero en concentraciones que son superiores a la concentración de saturación del agente benéfico en agua para producir un depósito del fármaco desde el cual es abastecido el agente benéfico. Aunque el índice de liberación del agente benéfico depende de circunstancias particulares, tales como el agente benéfico que va a ser administrado, los índices de liberación del orden de aproximadamente 0.1 microgramos/día hasta aproximadamente 30 miligramos/día, preferentemente de aproximadamente 1 microgramo/día hasta aproximadamente 20 miligramos/día, más preferentemente de aproximadamente 10 microgramos/día hasta aproximadamente 10 miligramos/día, y que pueden ser logrados por períodos desde aproximadamente 24 horas hasta aproximadamente 180 días, preferentemente de 24 horas hasta aproximadamente 120 días, más preferentemente de 24 horas hasta aproximadamente 90 días, y con frecuencia de 3 días hasta aproximadamente 90 días. Además, la dosis del agente benéfico puede ser ajustada ajustando la cantidad del gel de deposición inyectada. Las cantidades más grandes pueden ser administradas, si la administración va a ocurrir en períodos de tiempo más cortos. Generalmente, es posible el índice de liberación más alto si se puede tolerar una ráfaga mayor. La composición de gel es implantada quirúrgicamente, o utilizada como un depósito "para dejar detrás" cuando la cirugía para tratar la condición de enfermedad u otra condición es conducida concurrentemente, es posible proporcionar dosis más altas de las que generalmente se administrarían si el implante fuera inyectado. Además, la dosis del agente benéfico puede ser controlada ajustando el volumen del gel implantado o el gel que se puede inyectar que ha sido inyectado. De preferencia, las liberaciones del sistema del 40 por ciento o menores en peso del agente benéfico presente en el gel viscoso dentro de las primeras 24 horas después del implante en el sujeto. Más preferentemente, del 30 por ciento o menos en peso del agente benéfico será liberado dentro de las primeras 24 horas después del implante, y la composición implantada tiene un índice de ráfaga de 12 o menos, de preferentemente de 8 o menos. Componentes Adicionales Opcionales: Pueden estar presentes otros componentes en la composición del gel, hasta el punto en que se deseen, o proporcionen propiedades útiles a la composición, tales como polietilénglicol*' agentes hidroscópicos, agentes de estabilización (por ejemplo, tensoactivos como Tween 20, Tween 80 y similares, azúcares tales como sacarosa, treholosa, sales, antioxidantes), agentes de formación de poros, agentes de volumen (tales como sorbitol, manitol, glicina y similares), agentes de quelación (tales como iones de metal divalente incluyendo zinc, magnesio, calcio, cobre y similares), agentes de regulación (tales como fosfato, acetona, succinato, histidina, TRIS, y similares), y otros. Cuando la composición incluye un péptido o una proteína que es soluble o inestable en un ambiente acuoso, puede ser altamente deseable incluir un regulador de solubilidad que pueda, por ejemplo, ser un agente de estabilización en la composición. Varios agentes reguladores se describen en las Patentes Norteamericanas Nos. 5,654,010 y 5,656,297, cuyas descripciones están incorporadas al presente documento como referencia. Por ejemplo, en el caso del hGH se prefiere incluir una cantidad de una sal de un metal divalente, preferentemente zinc. Los ejemplos de dichos reguladores y agentes de esterilización, los cuales forman complejos con el agente benéfico o se asocian para proporcionar el efecto de liberación regulada o de estabilización, incluyen cationes de metal, preferentemente divalentes presentes en la composición, tales como carbonato de magnesio, carbonato de zinc, carbonato de calcio, acetato de magnesio, sulfato de magnesio, acetato de zinc, sulfato de zinc, cloruro de zinc, cloruro de magnesio, óxido de magnesio, hidróxido de magnesio, otros antiácidos y similares. Las cantidades de dichos agentes utilizados, si los hay, dependerán de la naturaleza del compuesto formado o la naturaleza de la asociación entre el agente benéfico y el agente. La proporciones molares del regulador de solubilidad el agente de estabilización al agente benéfico que pueden ser utilizadas generalmente son de aproximadamente 100:1 hasta aproximadamente 1:1, preferentemente de 10:1 hasta 1:1. Los agentes de formación de poros incluyen materiales biocompatibles que cuando se ponen en contacto con los fluidos corporales se disuelven, dispersan o degradan, para crear poros o canales en la matriz del polímero. Generalmente, los materiales orgánicos y no orgánicos que son solubles en agua, tales como azúcares (por ejemplo, sacarosa, dextrosa), sales solubles en agua (por ejemplo, cloruro de sodio, fosfato de sodio, cloruro de potasio y carbonato de sodio), y solventes solubles en agua, tales como N-metii-2-pirrolidona y polietilénglicol y polímeros solubles en agua (por ejemplo, carboximetílcelulosa, hidroxipropilcelulosa, y similares), pueden ser utilizados de manera conveniente como formadores de poros. Dichos materiales pueden estar presentes en cantidades que varían desde aproximadamente el 0.1 por ciento hasta aproximadamente el 100 por ciento del peso del polímero, pero generalmente menores del 50 por ciento, y más generalmente menores del 10 al 20 por ciento del peso del polímero. Utilidad y Administración: Los medios de administración de los implantes no están limitados a la inyección, aunque con frecuencia puede ser preferido ese modo de administración. En los casos en que los implantes serán administrados como un producto que se deja detrás, este puede ser formado para encajarse en una cavidad del cuerpo existente después de la terminación de la cirugía, y puede ser aplicado como un gel que puede fluir por medio de brocha o colocación del gel sobre el tejido o hueso residual. Dichas aplicaciones pueden permitir la carga del agente benéfico en el gel por arriba de las concentraciones generalmente presentes con las composiciones inyectables. Las composiciones de la presente invención sin el agente benéfico son útiles para la curación de heridas, reparación de huesos y otros propósitos de soporte estructural. Con el objeto de que se entiendan mejor los diferentes aspectos de la presente invención, los resultados establecidos en las figuras descritas anteriormente, fueron obtenidos de acuerdo con los siguientes ejemplos. EJEMPLO 1 Se preparó de la manera siguiente un vehículo de gel para utilizarlo en un depósito inyectable de la composición. Se taró un recipiente de vidrio en una báscula del cargador superior Mettier PJ3000. Se pesó dentro del recipiente de vidrio poli(D,L-láctido-co-glicólido) (PLGA), disponible como 50:50 Resomer® RG502 (PLGA RG 502). El recipiente con el contenido de PLGA fue tarado y el solvente correspondiente fue agregado. Las cantidades expresadas como porcentajes de diferentes combinaciones de polímero/solvente se establecen en la Tabla 1, siguiente. La mezcla de polímero/solvente fue ajustada manualmente con una espátula de acero inoxidable de punta cuadrada, dando como resultado una substancia similar a una pasta color ámbar pegajosa con un contenido de partículas blancas del polímero. El recipiente con el contenido de mezcla de polímero/solvente fue sellado y colocado en un incubador con temperatura controlada equilibrado a una temperatura de 39°C. La mezcla del polímero/solvente fue sacada del incubador cuando parecía un gel homogéneo ámbar claro. Los intervalos de tiempo de incubación fueron de un rango de 1 a 4 días, dependiendo del solvente y del tipo de polímero, y las proporciones de solvente y polímero. Posteriormente, la mezcla fue colocada en un horno (temperatura 65°C) por un período de 30 minutos. Se observó que el PLGA-504 se disolvió en la mezcla al momento de removerlo del horno. Los vehículos del gel de depósito adicionales son preparados con los siguientes solventes o mezclas: benzoato de bencilo ("BB"), alcohol bencílico ("BA"), y propilénglicol ("PG"), y los siguientes polímeros: poli(D, L-láctido) Resomer® RG502, poli(D,L-láctido-co-glicólido) 50:50 Resomer® RG502H, PLGA-502H, poli(D,L-láctido-co-glicólido) 50:50 Resomer® RG503, PLGA-503, poli-L-láctido MW 2,000 (Resomer® L 206, Resomer® L 207, Resomer® L 209, Resomer® L 214); poli-D, L-láctido (Resomer® R 104, Resomer® R 202, Resomer® R 203, Resomer® R 206, Resomer R 207, Resomer® R 208); poli-L-láct¡do-co-D, L-láctido 90:10 (Resomer® LR 209); poli-D-L-láctido-co-glicólido 75:25 (Resomer® RG 752, Resomer® RG755, Resomer® RG 756); poli-D,L-láctido-co-glicólido 85:15 (Resomer® RG 858); poli L-láctido-co-carbonato de trimetileno 70:30 (Resomer® LT 706); poli dioxanona (Resomer® X 210) (Boehringer Ingelheim Chemicals, Inc., Petersburg, VA); DL-láctido/glicólido 100:0 (Polímero MEDISORB® de alta densidad 100, Polímero MEDISORB® de baja densidad 100); DL-láctido/glicólido 85/15 (Polímero MEDISORB® 8515 de alta densidad, Polímero MEDISORB® 8515 de baja densidad); DL-láctido/glicólido 75/25 de baja densidad); DL-láctido/glicólido 65/35 (Polímero MEDISORB® 6535 de alta densidad, Polímero MEDISORB® 6535 de alta densidad); DL-láctido/glicólido 54/46 (Polímero MEDISORB® 5050 de alta densidad, Polímero MEDISORB® 5050 de baja densidad); y DL-láctido/glicólido 54/46 (Polímero MEDISORB® 5050 DL 2A(3), Polímero MEDISORB® 5050 DL 3A(3), Polímero MEDISORB® 5050 DL 4A(3)) (Medisorb Technologies International L.P., Cincinatti, OH); y poli-D,L-láctido-co-glicólido 50:50; poli-D,L-láctido-co-glicólido 65:35; poli-D.L-láctido-co-glicólido 75:25; poli-D,L-láctido-co-glicólido 85:15; poli-D, L-láctido; poli-L-láctido; poli-glicólido; ???-e-caprolactona; poli-DL-láctido-co-caprolactona 25:75; y poli-DL-láctido-co-caprolactona 75:25 (Bírmingham Polymers, Inc., Bírmingham, AL). Los vehículos de gel representativos se describen en la Tabla 1 siguiente. Tabla 1 EJEMPLO 2 Se probó el comportamiento Teológico para los vehículos de depósito formulados con diferentes solventes. Un vehículo que comprende el 50 por ciento en peso de polímeros (PLGA RG502), y el 50 por ciento en peso de solvente (alcohol bencílico) fue preparado de acuerdo con el procedimiento señalado en el Ejemplo 1. Para propósitos de comparación, el solvente que comprende benzoato de bencilo (por ejemplo, formulación 5) o benzoato de bencilo combinado con etanol (por ejemplo, formulación 7), también fueron preparados. La Tabla 2 tiene una lista de las formulaciones utilizadas en la prueba. Tabla 2 Se probaron las formulaciones 5, 6, y 7 para determinar su viscosidad bajo diferentes índices de corte. Tal y como se indicó en la Figura 1, se observó un comportamiento de adelgazamiento por corte significativo cuando se utilizó alcohol bencílico como; solvente (por ejemplo, formulación 6), en contraste con las formulaciones que utilizan benzoato de bencilo (por ejemplo, formulación 5), y benzoato de bencilo con etanol (por ejemplo, formulación 7), como agente tixotrópico, respectivamente. EJEMPLO 3 La fuerza de inyección requerida para administrar los vehículos de depósito fue evaluada para las tres formulaciones identificadas en el Ejemplo 2. Las formulaciones fueron inyectadas a través de una aguja de calibre 24 en una cantidad de 1 ml/minuto, a temperatura ambiente. Tal y como se indicó en la Figura 2, la fuerza de inyección se redujo de manera importante cuando se utilizó alcohol bencílico (por ejemplo, formulación 6) como solvente, en contraste con las formulaciones que utilizan benzoato de bencilo (por ejemplo, formulación 5), y benzoato de bencilo con etanol (por ejemplo, formulación 7) como agente tixotrópico, respectivamente. De una manera notable, debido al comportamiento de adelgazamiento por corte, las formulaciones que utilizan alcohol bencílico como solvente (por ejemplo, formulación 6), y benzoato de bencilo con etanol como agente tixotrópico (por ejemplo, formulación 7) mostraron una fuerza de ¦? inyección reducida de manera importante, mientras mantuvieron las viscosidades iguales o mayores que las formulaciones que utilizan benzoato de bencilo (por ejemplo, formulación 5), en un índice de corte más bajo; manteniendo de este modo, lo intacto del depósito después de la inyección dentro de los animales. EJEMPLO 4 La fuerza de inyección requerida para administrar los vehículos de depósito fue evaluada para una serie de vehículos. Las formulaciones que contienen PLGA RG502 en diferentes; porcentajes de peso fueron combinadas cada una con solventes de la manera siguiente: benzoato de bencilo 100 por ciento, benzoato de bencilo 75 por ciento en peso, alcohol bencílico 25 por ciento en peso, y alcohol bencílico 100 por ciento en peso. La cantidad de solvente fue agregada para llevar la cantidad total de la formulación al 100 por ciento, por ejemplo, si se utilizó PLGA-502, al 45 por ciento en peso, se utilizó el 55 por ciento en peso del solvente. Luego las formulaciones fueron probadas para la fuerza de inyección necesaria para pasar la formulación a través de una aguja de calibre 24 en una cantidad de 1 ml/minuto, a temperatura ambiente. Como se puede apreciar en la Figura 3, el alcohol bencílico ofrece flexibilidad para la formulación del vehículo del depósito, haciendo posible de este modo, la formulación de los vehículos de depósito con pesos moleculares de PLGA mucho más altos mientras se mantiene una fuerza de inyección razonablemente baja comparados con formulaciones similares que contienen benzoato de benzoilo. Además, para un porcentaje determinado de PLGA-502 en la formulación, la fuerza de inyección disminuye conforme aumenta el porcentaje de alcohol bencílico, tal y como se ilustra en la Figura 4. Ejemplo 5 Preparación de la Partícula hGH Las partículas de hormona de crecimiento humano (hGH), (con un contenido opcional de acetato de zinc) fueron preparadas de la manera siguiente: La solución de hGH (5 mg/mL) en agua (BresaGen Corporation, Adelaide, Australia), fueron concentradas a 10 mg/mL utilizando un aparato de vía filtración Concentration/Dialysis Selector. La solución de hGH vía filtrada fue lavada con 5 veces el volumen de tris o una solución de regulador de fosfato (pH 7.6). Luego se formaron las partículas de hGH mediante el secado por aspersión, o liofilización utilizando técnicas convencionales. Las soluciones de regulador de fosfato (5 ó 50 mM) con un contenido de hGH (5 mg/mL), (y opcionalmente, diferentes niveles de acetato de zinc (de 0 a 30 mM) cuando se prepararon partículas con complejo de Zn). Éstas fueron secadas por aspersión utilizando un secador Yamato Mini Spray ajustado en los siguientes parámetros: Las partes liofilizadas fueron preparadas a partir de soluciones de regulador tris (5 ó 50 mM: pH 7.6) con un contenido de hGH (5 mg/mL) utilizando un liofilizador Durastop P de acuerdo con los siguientes ciclos de congelación y secado.

Ciclo de Congelación Bajar en 2.5 C/min a -30°C y sostenerlo durante 30 minutos Bajar en 2.5 C/min a -30°C y sostenerlo durante 30 minutos Ciclo de Secado Subir en 0.5 C/min a 10°C y sostenerlo durante 960 minutos Subir en 0.5 C/min a 20°C y sostenerlo durante 480 minutos Subir en 0.5 C/min a 25°C y sostenerlo durante 300 minutos Subir en 0.5 C/min a 30°C y sostenerlo durante 300 minutos Subir en 0.5 C/min a 5°C y sostenerlo durante 5000 minutos Ejemplo 6 Preparación de Partículas de Ácido Esteárico/HGH Las partículas de hormona de crecimiento humano (hGH) fueron preparadas de la manera siguiente: Se mezclaron y molieron partículas de hGH liofilizadas (3.22 gramos, Pharmacia-Upjohn, Estocolmo, Suecia), y ácido esteárico (3.22 gramos, 95 por ciento puro, Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, MO). El material molido fue comprimido en un dado redondo de 13 mm con una fuerza de 453.592 kg (100,000 libras) durante 5 minutos. Las tabletas comprimidas fueron molidas y coladas a través de un colador de malla 70 seguido por un colador de malla 400 para obtener partículas que tienen un rango de tamaño entre 38 y 212 mieras. Ejemplo 7 Preparación de Partículas de Ácido Esteárico-Bupivacaína Las partículas de bupivacaína fueron preparadas de la manera siguiente: El clorhidrato de bupivacaína (100 gramos, Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, O), fue pesado y colado a través de coladores de 65 a 125 mieras. Las partículas de bupivacaína y ácido esteárico (100 gramos, 95 por ciento puro, Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, MO), fueron mezcladas y molidas. El material molido fue comprimido en un dado redondo de 13 mm con una fuerza de 2267.960 kg (5,000 libras) durante 5 minutos. Las tabletas comprimidas fueron molidas y coladas a través de un colador de malla 120 seguido por un colador de malla 230 para obtener partículas que tienen un rango de tamaño entre 63 y 125 mieras. Ejemplo 8 Carga del Fármaco Las partículas comprimidas que comprenden el agente benéfico/ácido esteárico, preparadas como se indicó anteriormente fueron agregadas a un vehículo de gel en una cantidad del 10 por ciento al 20 por ciento en peso y mezcladas manualmente hasta que el polvo seco se humedeció completamente. Luego, la mezcla de gel/partículas amarillas claro lechoso fueron mezcladas completamente mediante mezclado convencional, utilizando un agitador mecánico Caframo con una espátula de metal de punta cuadrada adherida. Las formulaciones resultantes se ilustran en la Tabla 2 siguiente. Las formulaciones de gel homogéneas finales fueron transferidas a jeringas desechables de 3, 10, ó 30 centímetros cúbicos para el almacenamiento o dispersión.

Tabla 2 1 = Polímero PLGA RG502 ( W 16,000); 2 = PLGA L/G 50/50 (MW 22,600); 3 = PLGA L/G 50/50 (MW 8,000); 4 = PLGA L/G 50/50 (MW 10,000); , a = 5 por ciento hGH, 5 por ciento SA; b = 10 por ciento bupivacaína c = 10 por ciento bupivacaína, 10 por ciento SA. Un número representativo de geles que se pueden implantar fueron preparados de acuerdo con los procedimientos anteriores y probados por su liberación in vitro del agente benéfico como una función de tiempo, y también en estudios in vivo en ratas, para determinar la liberación del agente benéfico, determinada por las concentraciones en el suero de la sangre del agente benéfico como una función del tiempo. Ejemplo 9 Estudios de hGH In Vivo ' Se realizaron estudios in vivo en ratas siguiendo un protocolo abierto para determinar los niveles en el suero de hGH en el momento de la administración sistémica de hGH por medio de sistemas de implante de la presente invención. Las formulaciones de gel de depósito de hGH fueron cargadas en jeringas normales desechables de 0.5 ce. Las agujas desechables de calibre 16 fueron adjuntadas a las jeringas y calentadas a una temperatura de 37°C utilizando un baño de circulador. Las formulaciones de gel de depósito de hGH fueron inyectadas en ratas que se habían sometido a la inmunodepresión, y la sangre fue extraída en intervalos de tiempo especificados. Todas las muestras de suero fueron almacenadas a una temperatura de 4°C antes del análisis. Las muestras fueron analizadas para determinar el contenido de hGH intacto, utilizando un radio inmunoensayo (RIA). Al final del estudio, las ratas fueron eutanizadas para una observación clínica general y el depósito fue recuperado para hacer observaciones acerca de si se encontraba intacto. Las Figuras 5 y 6 ilustran perfiles de liberación de la hormona de crecimiento humana ("hGH") representativos in vivo, obtenidos en ratas en varias formulaciones del depósito, incluyendo las de la presente invención. El perfil de liberación in vivo de las formulaciones de depósito con alcohol bencílico (por ejemplo, formulaciones 10 y 11), se pueden comparar con las formulaciones de control (sin alcohol bencílico, por ejemplo formulaciones 8 y 9). De este modo, las formulaciones de depósito de la presente invención reducen de manera importante la fuerza de inyección, sin comprometer el perfil de liberación in vivo del agente benéfico. Al final del estudio (es decir en el día 28) los depósitos fueron recuperados de las ratas. Generalmente, se recuperaron depósitos de forma redonda de una pieza intactos correspondientes a cada depósito inyectado en el animal. Ejemplo 10 Estudios de Bupivacaína In Vivo Los estudios in vivo en las ratas (4 por grupo) fueron realizados siguiendo un protocolo abierto para determinar los niveles en el plasma de bupivacaína al momento de la administración sistémica de la bupivacaína por medio de sistemas de implante de la presente invención. Las formulaciones de gel de depósito de bupivacaína fueron cargadas en jeringas normales desechables de 0.5 ce. Las agujas desechables de calibre 18 fueron adheridas a las jeringas y se calentaron a una temperatura de 37°C utilizando un baño de circulador. Las formulaciones de gel de bupivacaína fueron inyectadas en las ratas y se extrajo la sangre en intervalos de tiempo especificados (1 hora, 4 horas, y en los días 1, 2, 5, 7, 9 y 14) y se analizaron para determinar la bupivacaína utilizando LC/MS. Al final del estudio (es decir el día 14) las ratas fueron eutanizadas para una observación clínica general, y se recuperaron los depósitos para hacer observaciones acerca de si se encontraban intactos. Las Figuras 7, 8 y 9 ilustran perfiles de liberación representativos in vivo de la bupivacaína obtenidos en las ratas con diferentes formulaciones de depósito, incluyendo las de la presente invención. El perfil de liberación in vivo de las formulaciones de depósito con alcohol bencílico (por ejemplo, formulaciones de la 13 a la 16) se pueden comparar con las formulaciones de control (sin alcohol bencílico, por ejemplo, formulación 12). De este modo, las formulaciones de depósito de lá presente invención reducen de manera importante la fuerza de inyección, sin comprometer el perfil de liberación in vivo del agente benéfico. Al final del estudio (por ejemplo en el día 14) los depósitos fueron recuperados de las ratas. Generalmente, se recuperaron depósitos de una pieza de forma redonda intactos correspondientes a cada depósito inyectado en el animal. Ejemplo 11 Estabilidad de la hGH en las Formulaciones de Depósito Las formulaciones de gel de depósito de hGH fueron almacenadas a una temperatura de 5°C. En puntos de tiempo previamente determinados, las formulaciones de gel de depósito de hGH (0.3 mi) fueron tratadas con un solvente orgánico enfriado (una mezcla de 50/50 de cloruro de metileno/acetona, 5°C 3x3 mi) para extraer el polímero y los solventes de la formulación de depósito. La hGH residual resultante fue disuelta en un regulador PBS (2 mi, pH 7.4) y se analizó la pureza de la hGH mediante cromatografía de exclusión por tamaño (SEC). La Figura 10 lustra la estabilidad de la hGH en las diferentes formulaciones de gel de depósito de hGH, incluyendo las de la presente invención, con una función del tiempo a una temperatura de 5°C. La estabilidad de la hGH en las formulaciones de depósito que comprenden alcohol bencílico se puede comparar con las formulaciones de control sin alcohol bencílico. De este modo, las formulaciones de depósito de la presente invención reducen la fuerza de inyección de una manera importante, sin comprometer la estabilidad del agente benéfico, por ejemplo, la hGH. Ejemplo 12 Parámetros que Afectan la Fuerza de Invección Los siguientes parámetros afectan la fuerza de inyección para una formulación previamente determinada a una temperatura previamente establecida: radío de la jeringa (r); radío interior de la aguja (R); longitud de la aguja (L); velocidad de inyección (Q). El efecto de estos cuatro parámetros en la fuerza de inyección fue determinado utilizando un método de diseño factorial fraccionario (8 ensayos) con un punto cercano al centro para confirmación. Los detalles del diseño se resumen en la Tabla 3 (ensayos del 1 al 9). La fuerza de inyección fue probada utilizando la siguiente formulación (n = 3): el vehículo que contiene PLGA RG502/BB/BA (40/45/15 por ciento en peso) cargado con partículas de lisozima (10 por ciento en peso 30 pm). La correlación de la fuerza de inyección y los parámetros de prueba se estableció utilizando el programa JMP (el cual es muy similar a la predicción de la Ley de Potencia) de la manera siguiente: Tabla 3 aSe utilizaron agujas que tienen los siguientes calibres: 24G (ID = 0.292 mm), 25G (ID = 0.241 mm) y 27G (ID = 0.191 mm); Se utilizaron agujas que tienen las siguientes longitudes: 0.5 pulgadas (12.7 mm), 1 pulgada (25.4 mm), 2 pulgadas (50.8 mm); °Dos jeringas diferentes (Hamilton): 250µ?_ (ID = 2.30 mm); 500 µ (ID = 3.25 mm). Ejemplo 13 Efecto del Tamaño de Partícula del Fármaco y Carga de la Fuerza de Invección de las Formulaciones de Depósito El tamaño de partícula y la cantidad de carga del agente benéfico, es decir, el fármaco, son factores adicionales que afectan potencialmente la fuerza de inyección de la formulación de depósito. Se utilizaron formulaciones de gel de depósito de lisozima para determinar el efecto del tamaño de la partícula del fármaco y la carga en la fuerza de inyección de las formulaciones de depósito. Se probaron varias formulaciones de gel de depósito de lisozima de la presente invención con un contenido de cantidades diferentes (del 5 por ciento al 30 por ciento de carga), y tamaños de partículas (5-50 m) de lisozima fueron probadas para determinar la fuerza de inyección utilizando agujas de 2", calibre 27. La velocidad de inyección fue establecida en una cantidad de 50 µ?/minuto. Las formulaciones probadas se resumen en la Tabla 4. Tal y como se ilustró en la Figura 11 , la fuerza de inyección de las formulaciones de depósito aumentó con el aumento de carga de la partícula de fármaco. Con una carga de partículas del 10 por ciento en peso, las fuerzas de inyección au mentaron aproximadamente el 50 por ciento comparadas con la formulación de gel correspondiente, independientemente de la composición de la formulación del gel. La fuerza de inyección pa rece ser proporcional a la cantidad de alcohol bencílico en la formulación del gel, ind icando además, q ue el a lcohol bencíl ico reduce de manera i m portante la fuerza de inyección de las form ulaciones de gel de depósito de la presente i nvención.

Tabla 4 Ejemplo 14 Preparación de Pre-formulación de PDGF Se prepararon varias pre-formulaciones del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) de la manera siguiente: Diálisis Se prepararon los siguientes reguladores para la diálisis: (A) El regulador de histidina (10 mM, pH 6.2 L) fue preparado de la manera siguiente. Se pesó L-histidina (3.10g) en un matraz volumétrico (2 L). Se le agregó agua milli-Q (1800 mi) y la mezcla fue filtrada hasta que se disolvió el sólido. Se le agregó HCI (0.1N, 8 m), el pH fue revisado y ajustado a 6. La solución fue diluida con agua milli-Q a un volumen de 2 L. (B) El regulador de succinato (10 mM, pH 6, 2 L) fue preparado de la manera siguiente. Se pesó ácido succínico (5.91 g) en un matraz volumétrico (250 mi), y se le agregó agua milli-Q (250 mi) para obtener una solución de ácido succínico (0.2 M). La solución de NaOH (4 g, 50porciento, p/p) fue medida en un matraz volumétrico (250 mi) y diluida en agua milli-Q para obtener una solución de NaOH (0.2M). La solución de ácido succínico (0.2 M, 100 mi) fue mezclada con una solución de NaOH (0.2M, 165 mi) y agua milli-Q (1600 mi) en un matraz volumétrico (2 L), el pH fue revisado y ajustado a 6. La solución fue diluida con agua milli-Q a un volumen de 2 L. La solución a granel de PDGF-BB, es decir una solución acuosa de PDGF en regulador de acetato, fue deshelada a temperatura ambiente. Se diluyeron varios alícuotas de la solución PDGF-BB apropiadamente para la revisión de la absorbancia UV, utilizando una cubeta con una longitud de trayectoria de 1 cm de 400 a 250 nm. La absorbancia fue registrada a 280 nm, y corregida por la difusión de luz en un rango de 400 a 330 nm utilizando una extrapolación de registro (absorbancia) contra el registro (longitud de onda). La concentración de PDGF-BB fue determinada utilizando un coeficiente de extinción de 0.574 ml/mg x cm. La solución de PDGF-BB fue concentrada utilizando un Sistema de Filtración de Flujo Tangencial Millipore (que tiene un recipiente (100 mi) y una membrana de celulosa regenerada Pellicon XL PLCCC 5000 MWCO), y la proteína se divide en dos partes. Una mitad de la proteína fue diafiltrada contra el regulador de histidina (10 nM, pH 6), y la segunda mitad de la proteína fue diafiltrada contra el regulador de succinato (10 mM, pH 6), de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Después de la diafiltración, se diluyó proporcionalmente un alícuota de cada una de las partes para una medición de absorbancia tal y como se describió anteriormente, y se analizó por medio de cromatografía líquida de alta presión de exclusión por tamaño y de fase inversa (HPLC). La solución de proteína fue removida del sistema TFF de acuerdo con las instrucciones de Millipore TFF. Pre-formulación de PDGF-BB Se prepararon varias pre-formulaciones de PDGF-BB agregando excipientes diferentes, por ejemplo, sacarosa, Tween 20, acetato de Zn o combinaciones de los mismos, en la solución anterior de PDGF-BB diafiltrada; la solución fue regulada ya sea con histidina o succinato para obtener la concentración final de PDGF-BB en la solución de aproximadamente 5 mg/ml (según está tabulado en las Tablas 5 y 6). Estas soluciones fueron liofilizadas bajo las condiciones descritas a continuación para lograr las formulaciones de PDGF-BB secas. Liofilización El ciclo de congelación y liofilización fue iniciado con un ? equilibrio de la temperatura de almacén en 4°C en 2.5°C/minuto y contenida en esta temperatura durante 30 minutos. Luego la temperatura se bajó a -50°C en 2.5°C/minuto, y se sostuvo durante 3 horas. Para el ciclo de secado primario, se aplicó vacío, y la temperatura del almacén fue aumentada de la manera siguiente: (i) -20°C en 0.14°C/minuto durante 24 horas; (ii) -15°C en 0.14°C/minuto durante 24 horas; y (iii) 0°C en 0.14°C/minuto durante 12 horas. El ciclo de secado secundario que comprende la temperatura de almacenamiento fue aumentada de la manera, siguiente: (i) 20°C en 0.14°C/minuto durante 12 horas; (ii) 30°C en 0.14°C/minuto durante 4 horas. Después del secado, la temperatura del almacén fue disminuida a 0°C ó 4°C, y sostenida en esa temperatura hasta la remoción del instrumento. Los frascos fueron tapados utilizando las tapas del almacén la corrida fue tapada y los frascos removidos.

Ejemplo 15 Estabilidad Preliminar de pre-formulaciones de PDGF en el Vehículo de Gel Todas las formulaciones de proteína liofílizadas que se encuentran en la lista de las Tablas 5 y 6, fueron mezcladas en un vehículo de gel con una composición de PLGA RG502/Benzoato de Bencilo (BB)/alcohol bencílico (BA) de 40/45/15 con una carga de la formulación de proteína de aproximadamente 10 por ciento en peso. Después de que se almacenaron a una temperatura de 5°C durante 1 día, las muestras fueron extractadas con una mezcla de solvente orgánico de cloruro de metileno y acetona (proporción de 50/50), tal y como se describió en el Ejemplo 15 anterior. La pureza de la PDGF-BB fue analizada por ambas, cromatografía de fase inversa HPLC (rpHPLC), y cromatografía de exclusión por tamaños (SEC). Los datos de estabilidad de la formulación de PDGF-BB después de mezclar con el vehículo de gel se resumen en las Tablas 5 y 6. En general, no se encontró degradación distinguible de la PDGF-BB en la formulación de PDGF-BB incorporada con los excipientes, tal y como se describieron en el Ejemplo 14, los cuales fueron mezclados con el vehículo de gel de la presente invención.

Tabla 5 a = PLGA RB502/BB/BA - 40/45/15.

Tabla 6 a = PLGA RG502/BB/BA - 40/45/15.

Ejemplo 16 Preparación de Partículas de PDGF Las formulaciones de PDGF-BB con sacarosa en regulador de histidina y sin sacarosa en regulador de succinato fueron preparadas de manera similar al Ejemplo 14 anterior (Tabla 7): Se desheló la solución a granel de PDGF-BB. Se combinó la solución y se midió el volumen en un cilindro graduado. Se tomó un alícuota y se diluyó correctamente para una medición de absorbancia UV. Se registró la absorbancia en una cubeta de longitud de trayectoria de 1 cm de 400 a 250 nm. Se registró la absorbancia en 280 nm y se corrigió para la difusión de luz en el rango de 400 a 330 nm utilizando una extrapolación de registro (Absorbancia) contra el registro (longitud de onda). Se determinó la concentración de la PDGF-BB utilizando el coeficiente de extinción de 0.574 ml/mg x cm. Utilizando un sistema de Filtración de Flujo Tangencial Millipore con un recipiente de 100 mi, y una membrana de celulosa regenerada Pellicon XL PLCCC 5000 MWCO, se concentró de ser necesario, y se diafiltró la mitad de la proteína contra 10 mM de histidina pH 6, y se concentró de ser necesario, y se diafiltró la otra mitad contra 10 mM de succinato pH 6, de acuerdo con las instrucciones TFF. Después de la diafiltración, se removió un alícuota de cada uno y se diluyó correctamente para una medición de absorbancia UV y se analizó por HPLC de fase inversa y de exclusión por tamaño. Se removió toda la solución de proteína del sistema TFF de acuerdo con las instrucciones de Millipore TFF.

Para la PDGF-BB en 10 mM de histidina, se agregó sacarosa para producir una proporción final de 1:1 con la proteína PDGF-BB en 10 mM (PDGF-BB a una concentración final de ~5 mg/ml). Para la PDGF-BB en 10 mM de succinato pH 6, se diluyó con 10 mM de succinato para obtener una concentración final de la proteína de aproximadamente 5 mg/ml. Se colocaron alícuotas de las formulaciones en frascos de liofilización de vidrio y fueron liofilizadas bajo las condiciones descritas en el Ejemplo 18, para lograr las formulaciones de PDGF-BB secas liofilizadas. Las formulaciones de PDGF liofilizadas fueron molidas en un mortero y maja de ágata. Las partículas molidas fueron coladas a través de un Colador de Malla US #230 (63 µ??), y se recolectaron en un Colador de Malla US#500 (25 µ??). Tabla 7 Ejemplo 17 Preparación de Formulaciones de Depósito de PDGF Las formulaciones de depósito de PDGF fueron preparadas, en dos pasos. El primer paso fue hacer las formulaciones de gel utilizando el procedimiento que se describe a continuación. Las cantidades apropiadas de PLGA RG-502 previamente irradiadas y solvente fueron abastecidas en un tazón de mezclador híbrido Keyence (hecho de polietileno de alta densidad (HDPE)). El tazón de mezcla fue sellado estrechamente, colocado dentro del mezclador híbrido (Modelo HM-501, Keyence Corp., Japón), y se mezcló (de 5 a 10 minutos) en una velocidad de mezcla (revolución 2000 rpm, rotación 800 rpm). La mezcla de las partículas en el gel se llevó a cabo a temperatura ambiente en una jeringa de vidrio (10 mi ó 25 mi). Las partículas de PDGF y el gel fueron pesadas primero y transferidas a la jeringa. Posteriormente, la mezcla de partículas de PDGF y gel fueron completamente mezcladas mediante una mezcla convencional utilizando un agitador mecánico Caframo con una espátula de metal de punta cuadrada adherida. Las formulaciones resultantes están tabuladas en la Tabla 8. Tabla 8 10 por ciento formulación 34; 10 por ciento formulación 35.

Ejemplo 18 Estabilidad de PDGF en Formulaciones de Depósito Las formulaciones de gel de depósito de PDGF fueron almacenadas por diferentes períodos de tiempo en 5, 25, y 40°C, respectivamente. En los puntos de tiempo previamente determinados, la formulación de gel de depósito de PDGF (0.3 mi) fue tratada con un solvente orgánico enfriado (una mezcla de 50/50 de cloruro de metileno/acetona, a una temperatura de 5°C, 3x3.0 mi). La PDGF residual resultante fue disuelta en un regulador PBS (2 m, pH 7.4), y se analizó la pureza de la PDGF, tanto por HPLC de fase inversa (rpHPLC) como por cromatografía de exclusión por tamaño (SEC HPLC. Las Figuras 12 a 14 ilustran la estabilidad de la PDGF en diferentes formulaciones de depósito, incluyendo las de la presente invención, con una función del tiempo a una temperatura de 5°C (Figura 12), 25°C (Figura 13), y 40°C (Figura 14), respectivamente. La Tabla 9 resume la estabilidad química de la PDGF probada por rpHPLC, en diferentes formulaciones de depósito, incluyendo las de la presente invención, como una función del tiempo a temperaturas de 5°C, 25°C, y 40°C, respectivamente. Tal y como se ilustró en las Figuras de la 12 a la 14, las formulaciones de gel de depósito de PDGF que contienen sacarosa demostraron sorprendentemente estabilidad con una pérdida mínima del contenido de monómeros, comparados con las formulaciones de gel de depósito de PDGF sin sacarosa, en todas las temperaturas medidas.

Tabla 9 Ejemplo 19 Liberación ln Vítro de PDGF de las Formulaciones de Depósito La liberación in vitro de PDGF de la formulación de gel de depósito de PDGF de la presente invención, se realizó de la manera siguiente. La formulación de gel de depósito de PDGF fue cargada en una bolsa de té y colocada en un frasco de centelleo de 20 mi, y el medio de liberación fue agregado al frasco (5 mL, solución salina de regulador de fosfato (PBS) + 0.1 por ciento Tween 20, pH 7.4). El frasco fue incubado en un baño de agua a una temperatura de 37°C, con agitación suave. El medio fue reemplazado diariamente durante los primeros 5 días, luego dos veces a la semana y posteriormente hasta el final de la duración-de la liberación. La cantidad de PDGF liberada del depósito fue medida mediante cromatografía de exclusión por tamaños (SEC) HPLC. Tal y como se ilustra en la Figura 15, la liberación sostenida de PDGF de las formulaciones de depósito de la presente invención, fue obtenida por un período de más de un mes.

Las modalidades de ejemplo anteriormente descritas pretenden ser ilustrativas en todos los aspectos, en vez de restrictivas de la presente invención. Por lo tanto, la presente invención tiene la capacidad de que una persona experta en la técnica le pueda hacer muchas variaciones en la implementación detallada que pueden ser derivadas de la misma. Todas dichas variaciones y modificaciones están consideradas como que se encuentran dentro del alcance y espíritu de la presente Invención.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1. Una composición de depósito inyectable la cual comprende: un polímero biocompatible, biodegradable; un alcohol aromático que tiene miscibilidad en agua menor o igual a 7 por ciento en peso a una temperatura de 25°C, en una cantidad efectiva para plastificar el polímero y formar un gel con el mismo; y un agente benéfico, caracterizado porque la composición está libre de alcandés inferiores monohídricos. 2. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el alcohol aromático tiene la fórmula estructural (I): Ar-(L)n-OH (I) en donde Ar es arilo o heteroarilo, n es cero ó 1, y L es una porción de enlace. 3. La composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque Ar es arilo o heteroarilo monocíclico, n es 1, y L es alquileno inferior conteniendo opcionalmente por lo menos un heteroátomo. 4. La composición de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque Ar es un arilo monocíclico, y L es alquileno inferior. 5. La composición de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque Ar es fenilo y L es metileno. reivindicación 4, caracterizada porque Ar es fenilo y L es metileno. 6. La composición tal y como se describe en . la reivindicación 1, caracterizada porque el polímero seleccionado es del grupo consistente de poliláctidos, poliglicoles, policaprolactonas, polianhídridos, poliaminas, poliuretanos, poliesteramidas, poliortoésteres, polidioxanonas, poliacetales, policetales, policarbonatos, polifosfoésteres, poliortocarbonatos, polifosfazenos, succinatos, poli(ácido málico), poli(aminoácidos), polivinilpirrolidona, polietilénglicol, polihidroxicelulosa, quitina, quitosán, ácido hialurónico, y copolímeros, terpolímeros y mezclas de los mismos. 7. La composición tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizada porque el polímero es un polímero basado en ácido láctico. 8. La composición tal y como se describe en la reivindicación 7, caracterizada porque el polímero es un copolímero de ácido láctico y ácido glicólico. 9. Una composición de depósito inyectable la cual comprende: . desde aproximadamente el 5 por ciento en peso hasta aproximadamente el 90 por ciento en peso de un polímero basado en ácido láctico biocompatible, biodegradable, que tiene un peso molecular promedio en el rango de aproximadamente 5,000 hasta aproximadamente 50,000; un alcohol aromático que tiene una miscibilidad en agua menor o igual al 5 por ciento en peso a una temperatura de 25°C, en una cantidad efectiva para plastificar el polímero y formar un gel con el mismo, en donde el alcohol aromático tiene la fórmula estructural (I): Ar-(L)n-OH (I) en el cual Ar es un grupo arilo o heteroarilo substituido o sin substituir, n es cero ó 1 , y L es una porción de enlace; y un agente benéfico, caractrizada porque la composición está libre de alcanoles inferiores monohídricos. 10. La composición tal y como se describe en la reivindicación 9, caracterizada porque el polímero representa de aproximadamente el 25 por ciento en peso hasta aproximadamente el 80 por ciento en peso de la composición. 11. La composición tal y como se describe en la reivindicación 10, caracterizada porque el polímero representa de aproximadamente el 35 por ciento en peso hasta aproximadamente el 75 por ciento en peso de la composición. 12. La composición tal y como se describe en la reivindicación 9, caracterizada porque el polímero es un copolímero de ácido láctico y ácido glicólico. 13. La composición tal y como se describe en la reivindicación 12, caracterizada porque el alcohol aromático es alcohol bencílico. 14. Una composición de depósito inyectable la cual comprende: un polímero biocompatible, biodegradable; un solvente seleccionado del grupo consistente de ésteres de ácidos aromáticos, cetonas aromáticas y mezclas de los mismos, teniendo dicho solvente una miscibilidad en agua menor o igual al 7 por ciento en peso a una temperatura de 25°C, y estando presente en una cantidad efectiva para plastificar el polímero y formar un gel con el mismo; una cantidad tixotrópica efectiva que tiene una miscibilidad en agua menor o igual al 7 por ciento en peso; y un agente benéfico, caracterizada porque la composición está libre de alcanoles inferiores monohídricos. 15. La composición tal y como se describe en la reivindicación 14, caracterizada porque el solvente es un éster de un ácido aromático. 16. La composición tal y como se describe en la reivindicación 15, caracterizada porque el solvente es un éster de alquilo inferior, o un éster de aralquilo de ácido benzoico. 17. La composición tal y como se describe en la reivindicación 14, caracterizada porque Ar es arilo o heteroarilo monocíclico, n es 1 , y L es alquileno inferior conteniendo opcionalmente cuando menos un heteroátomo. 18. La composición tal y como se describe en la reivindicación 17, caracterizada porque Ar es arilo monocíclico, y L es alquileno inferior. 19. La composición tal y como se describe en la reivindicación 18, caracterizada porque Ar es fenilo y L es metileno. 20. La composición tal y como se describe en la reivindicación 14, caracterizada porque la proporción de alcohol aromático al solvente se encuentra en un rango de aproximadamente el 10 por ciento hasta aproximadamente el 99 por ciento en peso. 21. La composición tal y como se describe en la reivindicación 20, caracterizada porque la proporción de alcohol aromático al solvente se encuentra en un rango de aproximadamente el 20 por ciento hasta aproximadamente el 80 por ciento en peso. 22. La composición tal y como se describe en la reivindicación 14, caracterizada porque el polímero es seleccionado del grupo consistente de poliláctidos, poliglicoles, policaprolactonas, polianhídridos, poliaminas, poliuretanos, poliesteramidas, poliortoésteres, polidioxanonas, poliacetales, policetales, policarbonatos, poliortocarbonatos, polifosfazenos, succinatos, poli(ácido málico), pol¡(aminoácidos), polivinilpirrolidona, polietiléngl ico I , polihidroxicelulosa, quitina, quitosán, ácido hialurónico y copolímeros, terpolímeros, y mezclas de los mismos. 23. La composición tal y como se describe en la reivindicación 14, caracterizada porque el polímero es un polímero basado en ácido láctico. 24. La composición tal y como se describe en la reivindicación 23, caracterizada porque el polímero es un copolímero de ácido láctico y ácido glicólico. 25. Una composición de depósito inyectable, la cual comprende: de aproximadamente el 5 por ciento en peso hasta aproximadamente el 90 por ciento en peso de un polímero basado en ácido láctico biocompatible, biodegradable, que tiene un peso molecular promedio en el rango de aproximadamente 5,000 hasta aproximadamente 50,000; un éster de un ácido aromático, teniendo el éster una miscibilidad en agua igual o menor del 7 por ciento en peso a una temperatura de 25°C, y estando presente en una cantidad efectiva para plastificar el polímero y formar un gel con el mismo; una cantidad tixotrópica efectiva de un alcohol aromático que tiene una miscibilidad en agua menor o igual al 7 por ciento en peso, en donde el alcohol aromático tiene la fórmula estructural i (I): Ar-(L)n-OH (I) en la cual Ar es un grupo arilo o heteroarilo substituido o sin substituir, n es cero ó 1 , y L es una porción de enlace; y un agente benéfico, caracterizada porque la composición está libre de alcanoles inferiores monohídricos. 26. La composición tal y como se describe en la reivindicación 25, caracterizada porque el polímero representa de aproximadamente el 25 por ciento en peso hasta aproximadamente el 80 por ciento en peso de la composición. 27. La composición tal y como se describe en la reivindicación 26, caracterizada porque el polímero representa dé aproximadamente el 35 por ciento en peso hasta aproximadamente el 75 por ciento en peso de la composición. 28. La composición tal y como se describe en la reivindicación 25, caracterizada porque el polímero es un copolímero de ácido láctico y ácido glicólico. 29. La composición tal y como se describe en la reivindicación 25, caracterizada porque el alcohol aromático es alcohol bencílico. 30. La composición tal y como se describe en la reivindicación 25, caracterizada porque el solvente es uno de un éster de alquilo inferior o un éster aralquilo de ácido benzoico. 31. La composición tal y como se describe en la reivindicación 30, caracterizada porque el solvente es benzoato de bencilo. 32. La composición tal y como se describe en la reivindicación 29, caracterizada porque el solvente es benzoato de bencilo. ¾ 33. La composición tal y como se describe en la reivindicación 25, caracterizada porque la proporción del alcohol aromático al solvente se encuentra en un rango de aproximadamente el 10 por ciento hasta aproximadamente el 99 por ciento en peso. 34. La composición tal y como se describe en la reivindicación 33, caracterizada porque la proporción de alcohol bencílico a benzoato de bencilo se encuentra en un rango de aproximadamente el 20 por ciento hasta aproximadamente el 80 por ciento en peso. 35. La composición tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el alcohol aromático tiene una miscibilidad en agua menor o igual al 5 por ciento en peso a una temperatura de 25°C. 36 La composición tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el alcohol aromático tiene una miscibilidad en agua menor o igual al 3 por ciento en peso a una temperatura de 25°C. 37. La composición tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el alcohol aromático tiene una miscibilidad en agua menor o igual al 1 por ciento en peso a una temperatura de 25°C. 38. La composición tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el alcohol aromático tiene una miscibilidad en agua menor o igual al 0.5 por ciento en peso a una temperatura de 25°C. 39. La composición tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, la cual incluye además por lo menos uno de los siguientes: un agente formador de poros; un agente de regulación de solubilidad para el agente benéfico; y un agente osmótico. 40. La composición tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la composición está libre de solventes que tienen una miscibilidad en agua mayor del 7 por ciento en peso a una temperatura de 25°C. 41. El método tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el agente benéfico es seleccionado del grupo consistente de un fármaco, proteínas, enzimas, hormonas, polinucleótidos, nucleoproteínas, polisacáridos, glicoproteínas, lipoproteínas, polipéptidos, esteroides, analgésicos, anestésicos locales, agentes antibióticos, agentes quimioterapéuticos, agentes inmunodepresivos, agentes anti-inflamatorios, agentes antiproliferativos, agentes antimitóticos, agentes angiogénicos, anticoagulantes, agentes fibrinolíticos, factores de crecimiento, anticuerpos, fármacos oculares y metabolitos, análogos, derivados, y fragmentos de los mismos. 42. La composición tal y como se describe en la reivindicación 41, caracterizada porque el agente benéfico está presente en una cantidad del 0.1 por ciento al 50 por ciento en peso de las cantidades combinadas del polímero, el solvente y el agente benéfico. 43. La composición tal y como se describe en la reivindicación 41, caracterizada porque el agente benéfico está en la forma de partículas dispersadas o disueltas en el gel viscoso. 44. La composición tal y como se describe en la reivindicación 43, caracterizada porque el agente benéfico está en la forma de partículas en donde las partículas comprenden además un componente seleccionado del grupo consistente de un agente de estabilización, agente de volumen, un agente de quelación y un agente de regulación. 45. Un método de administración de un agente benéfico el cual comprende los pasos de: (1) administrar una composición de depósito inyectable al sujeto en un sitio dentro del sujeto, comprendiendo la composición: (a) un polímero biocompatible, biodegradable; (b) un alcohol aromático que tiene una miscibilidad en agua menor o igual al 7 por ciento en peso a una temperatura de 25°C, en una cantidad efectiva para plastificar el polímero y formar un gel con el mismo; y (c) un agente benéfico caracterizado porque la composición está libre de alcandés inferiores monohídricos; y (2) formar un implante en el sitio en donde el implante proporciona la liberación sostenida del agente benéfico en el sitio. 46. El método tal y como se describe en la reivindicación 45, caracterizado porque el alcohol aromático tiene la fórmula estructural (I): Ar-(L)n-OH (I) en donde Ar es arilo o heteroarilo, n es cero ó 1, y L es una porción de enlace. 47. El método tal y como se describe en la reivindicación 46, caracterizado porque Ar es arilo o heteroarilo monocíclico, n es 1 , y L es un alquileno inferior conteniendo opcionalmente cuando menos un heteroátomo. 48. El método tal y como se describe en la reivindicación 46, caracterizado porque Ar es arilo monocíclico y L es alquileno inferior. 49. El método tal y como se describe en la reivindicación 48, caracterizado porque Ar es fenilo y L es metileno. 50. El método tal y como se describe en la reivindicación 45, caracterizado porque el polímero es seleccionado del grupo consistente de poliláctidos, poliglicoles, policaprolactonas, polianhídridos, poliaminas, poliuretanos, poliesteramidas, poliortoésteres, polidioxanonas, poliacetales, policetales, policarbonatos, polifosfoésteres, poliortocarbonatos, polifosfazenos, succinatos, poli(ácido mélico), poli(aminoácidos), polivinilpirrolidona, polietilénglicol, polihidroxicelulosa, quitina, quitosán, ácido hialurónico, y copolímeros, terpolímeros y mezclas de los mismos. 51. El método tal y como se describe en la reivindicación 45, caracterizado porque el polímero es un polímero basado en ácido láctico. 52. El método tal y como se describe en la reivindicación 51, caracterizado porque el polímero es un copolímero de ácido láctico y ácido glicólico: 53. Un método de administración de un agente benéfico a un sujeto el cual comprende los pasos de: (1) administrar una composición de depósito inyectable al sujeto en un sitio dentro del sujeto, comprendiendo la composición: (a) un polímero biocompatible, biodegradable; (b) un solvente seleccionado del grupo consistente de ésteres de ácidos aromáticos, cetonas aromáticas y mezclas de los mismos, teniendo el solvente una miscibilidad en agua menor o igual al 7 por ciento en peso a una temperatura de 25°C, y estando presente en una cantidad efectiva para plastificar el polímero y formar un gel con el mismo; y (c) una cantidad tixotrópica efectiva de un alcohol aromático que tiene una miscibilidad en agua menor o igual al 7 por ciento en peso; y (d) un agente benéfico; en donde la composición está libre de alcanoles inferiores monolíticos; y (2) formar un implante en el sitio en donde el implante proporciona la liberación sostenida del agente benéfico en el sitio. 54. El método tal y como se describe en la reivindicación 53, caracterizado porque el polímero representa aproximadamente el 25 por ciento en peso hasta aproximadamente el 80 por ciento en peso de la composición. 55. El método tal y como se describe en la reivindicación 54, caracterizada porque el polímero representa de aproximadamente el 35 por ciento en peso hasta aproximadamente el 75 por ciento en peso de la composición. 56. El método tal y como se describe en la reivindicación 53, caracterizado porque el polímero es un copolímero de ácido láctico y ácido glicólico. 57. El método tal y como se describe en la reivindicación 56, caracterizado porque el alcohol aromático es alcohol bencílico. 58. Un método de administración de un agente benéfico a un sujeto, comprendiendo el método los pasos de: (1) administrar una composición de depósito inyectable al sujeto en un sitio dentro de sujeto, comprendiendo la composición: (a) de aproximadamente el 5 por ciento en peso hasta aproximadamente el 90 por ciento en peso de un polímero basado en ácido láctico biocompatible, biodegradable que tiene un peso molecular promedio en el rango de aproximadamente 1,000 hasta aproximadamente 120,000; (b) un alcohol aromático que tiene una miscibilidad en agua menor o igual al 5 por ciento en peso a una temperatura de 25°C, en una cantidad efectiva para plastificar el polímero y formar un gel con el mismo, caracterizado porque el alcohol aromático tiene la fórmula estructural (I): Ar-(L)n-OH (I) en la cual Ar es un grupo arilo o heteroarilo substituido o sin substituir, n es cero ó 1 , y L es una porción de enlace; y (c) un agente benéfico, caracterizado porque la composición está libre de alcanoles inferiores monohídricos; y (2) formar un implante en el sitio en donde el implante proporciona la liberación sostenida del agente benéfico en el sitio. 59. El método tal y como se describe en la reivindicación 58, caracterizado porque el solvente es un éster de un ácido aromático. 60. El método tal y como se describe en la reivindicación 59, caracterizado porque el solvente es un éster de alquilo inferior o un éster de aralquilo de ácido benzoico. 61. El método tal y como se describe en la reivindicación 58, caracterizado porque Ar es arilo o heteroarilo monocíclico, n es 1 , y L es alquileno conteniendo opcionalmente cuando menos un heteroátomo. 62. El método tal y como se describe en la reivindicación 61, caracterizado porque Ar es arilo monocíclico y L es alquileno inferior. ¾ 63. El método tal y como se describe en la reivindicación 62, caracterizado porque Ar es fenilo y L es metileno. 64. El método tal y como se describe en la reivindicación 58, caracterizado porque la proporción del alcohol aromático al solvente se encuentra en un rango de aproximadamente el 10 por ciento hasta aproximadamente el 99 por ciento en peso. 65. El método tal y como se describe en la reivindicación 64, caracterizado porque la proporción de alcohol aromático, ai solvente se encuentra en un rango de aproximadamente el 20 por ciento hasta aproximadamente el 80 por ciento en peso. 66. El método tal y como se describe en la reivindicación 58, caracterizado porque el polímero es seleccionado del grupo consistente de poliláctidos, poligNcoles, policaprolactonas, polianhídridos, poliaminas, poliuretanos, poliesteramidas, poliortoésteres, polidioxanonas, poliacetales, policetales, policarbonatos, polifosfoésteres, poliortocarbonatos, polifosfazenos, succinatos, poli(ácido málico), poli(aminoácidos), polivinilpirrolidona, polietilénglicol, polihidroxicelulosa, quitina, quitosán, ácido hialurónico, y copolímeros, terpolímeros y mezclas de los mismos. ^ 67. El método tal y como se describe en la reivindicación 58, caracterizado porque el polímero es un polímero basado en ácido láctico. 68. El método tal y como se describe en la reivindicación 67, caracterizado porque el polímero es un copolímero de ácido láctico y ácido glicólico. 69. Un método de administración de un agente benéfico a un sujeto, comprendiendo el método los pasos de: (1) la administración de una composición de depósito inyectable al sujeto en un sitio dentro del sujeto, comprendiendo la composición: (a) de aproximadamente el 5 por ciento en peso hasta aproximadamente el 90 por ciento en peso de un copolímero poli(láctido-co-glicólido) (PLGA) que tiene peso molecular promedio en un rango de aproximadamente 1,000 hasta aproximadamente 120,000; (b) de aproximadamente el 5 por ciento en peso hasta aproximadamente el 90 por ciento en peso de un solvente de alcohol aromático que tiene una miscibilidad en agua menor o igual al 7 por ciento en peso a una temperatura de 25°C, en una cantidad efectiva para plastificar el polímero y formar un gel con el mismo; y (c) un agente benéfico, caracterizado porque la composición está libre de alcanoles inferiores monohídricos; y (2) formar un implante en el sitio en donde el implante proporciona la liberación sostenida del agente benéfico en el sitio. 70. El método tal y como se describe en la reivindicación 69, caracterizado porque el polímero representa de aproximadamente el 25 por ciento en peso hasta aproximadamente el 80 por ciento en peso de la composición. 71. El método tal y como se describe en la reivindicación 70, caracterizado porque el polímero representa de aproximadamente el 35 por ciento en peso hasta aproximadamente el 75 por ciento en peso de la composición. 72. El método tal y como se describe en la reivindicación 69, caracterizado porque el polímero es un copolímero de ácido láctico y ácido glicólico. 73. El método tal y como se describe en la reivindicación 69, caracterizado porque el alcohol aromático es alcohol bencílico. 74. El método tal y como se describe en la reivindicación 69, caracterizado porque el solvente es un éster de alquilo inferior o un éster de aralquilo de ácido benzoico. 75. El método tal y como se describe en la reivindicación 74, caracterizado porque el solvente es benzoato de bencilo. 76. El método tal y como se describe en la reivindicación 73, caracterizado porque el solvente es benzoato de bencilo. 77. El método tal y como se describe en la reivindicación 69, caracterizado porque la proporción de alcohol aromático al solvente se encuentra en un rango de aproximadamente el 10 por ciento hasta aproximadamente el 99 por ciento en peso. 78. El método tal y como se describe en la reivindicación 77, caracterizado porque la proporción de alcohol bencílico a benzoato de bencilo se encuentra en un rango de aproximadamente el 20 por ciento hasta aproximadamente el 80 por ciento en peso. 79. El método tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el alcohol aromático tiene una miscibilidad en agua menor o igual al 5 por ciento en peso a una temperatura de 25°C. 80. El método tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el alcohol aromático tiene una miscibilidad en agua menor o igual al 3 por ciento en peso a una temperatura de 25°C. 81. El método tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el alcohol aromático tiene una miscibilidad en agua menor o igual al 1 por ciento en peso a una temperatura de 25°C. 82. El método tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el alcohol aromático tiene una miscibilidad en agua menor o igual al 0.5 por ciento en peso a una temperatura de 25°C. 83. El método tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, el cual incluye además al menos uno de los siguientes: un agente formador de poros; un agente de regulación de solubilidad del agente benéfico; y un agente osmótico. 84. El método tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la composición está libre de solventes que tienen una miscibilidad en agua mayor del 7 por ciento en peso a una temperatura de 25°C. 85. El método tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el agente benéfico es seleccionado de un fármaco, proteínas, enzimas, hormonas, polinucleótidos, nucleoproteínas, polisacáridos, glicoproteínas, lipoproteínas, polipéptidos, esteroides, analgésicos, anestésicos locales, agentes antibióticos, agentes quimioterapéuticos, agentes inmunodepresivos, agentes anti-inflamatorios, agentes antiproliferativos, agentes antimitóticos, agentes angiogénicos, anticoagulantes, agentes fibrinolíticos, factores de crecimiento, anticuerpos, fármacos oculares y metabolitos, análogos, derivados, y fragmentos de los mismos. 86. El método tal y como se describe en la reivindicación 85, caracterizada porque el agente benéfico está presente en una cantidad del 0.1 por ciento al 50 por ciento en peso de las cantidades combinadas del polímero, el solvente y el agente benéfico. 87. El método tal y como se describe en la reivindicación 85, caracterizado porque el agente benéfico está en la forma de partículas dispersadas o disueltas en el gel viscoso. 88. El método tal y como se describe en la reivindicación 87, caracterizado porque el agente benéfico está en la forma de partículas en donde las partículas comprenden además un componente seleccionado del grupo consistente de un agente de estabilización, agente de volumen, un agente de quelación y un agente de regulación. RESU M EN Se proporcionan composiciones de depósito inyectables que incluyen un pol ímero biocompatible, biodeg radable, un alcohol aromático que tiene una miscibilidad en agua menor o igual al 7% en peso a una temperatura de 25°C, en u na cantidad efectiva para plastificar el polímero y formar un gel con el mismo y un agente benéfico. Las composiciones pueden contener adicionalmente un éster de un ácido aromático o una cetona aromática. Las composiciones son implantadas fácilmente más allá de la superficie del cuerpo del paciente por medio de inyección, ya que el alcohol aromático no solamente facilita la solubilización del pol ímero, sino también actúa como un agente tixotrópico aumentando substancialmente el comportamiento de adelgazamiento por corte de la composición .