KR20220140711A - 불순물이 감소된 지속 방출 약물 전달 시스템 및 관련 방법 - Google Patents

불순물이 감소된 지속 방출 약물 전달 시스템 및 관련 방법 Download PDF

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KR20220140711A
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앤드류 알 믹슈탈
주디 조이스
수잔 오티오
마크 피 데이비스
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듀렉트 코퍼레이션
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Abstract

본 개시는 지속 방출 약물 전달 시스템에 관한 것이다. 일부 경우에, 조성물은 활성 약학제; 수크로스 아세테이트 이소부티레이트 및 폴리오르쏘에스테르 중 적어도 하나; 유기 용매; 및 2,6-디메틸아닐린을 포함하고, 2,6-디메틸아닐린은 500 ppm 미만의 수준으로 존재한다. 일부 경우에, 조성물은 활성 약학제의 N-산화물을 조성물의 중량 기준으로 1 wt% 미만의 수준으로 포함한다. 일부 경우에, 조성물은 5 ppm 미만의 수준으로 존재하는 금속을 포함한다. 제형 및 방법이 또한 제공된다.

Description

불순물이 감소된 지속 방출 약물 전달 시스템 및 관련 방법
관련 출원의 교차-참조
본 출원은 2020년 1월 13일 출원된 미국 가출원 제62/960,565호에 대한 우선권의 이득을 청구하고, 이 출원의 개시는 참조로 본 명세서에 편입된다.
기술 분야
본 개시는 일반적으로 지속 방출 약물 전달 시스템에 관한 것이다.
약물 전달을 위한 생체분해성 담체는 약물-고갈 장치를 제거해야할 필요가 제거되어서 유용하다. 생체분해성 약물 전달 시스템의 예는 그 전문이 참조로 본 명세서에 편입되는 미국 특허 제8,846,072호 및 제10,213,510호에 개시된, 활성 약학제, 예를 들어, 국소 마취제의 제어 전달을 위한 시스템을 포함한다.
그러나, 개선된 약물 전달 시스템 및 투여 및 저장 방법에 대한 요구가 여전히 존재한다. 예를 들어, 개선된 저장 안정성 및 사용 안전성을 갖는 약물 전달 시스템에 대한 요구가 존재한다.
본 발명자는 소량의 불순물, 예컨대 2,6-디메틸아닐린, 부피바카인 N-산화물, 물, 과산화물, 벤질 아세테이트, 벤질 이소부티레이트, 및/또는 소량의 금속을 함유하는 지속 방출 전달 시스템에 대한 요구가 또한 존재한다는 것을 결정하였다.
본 개시는 불순물이 감소된 개선된 약물 전달 시스템을 제공한다. 본 개시는 개선된 안정성 및/또는 안전성을 갖는 개선된 약물 전달 시스템을 제공한다. 본 발명의 다른 특징 및 장점은 이하 본 발명의 설명에 기재되며, 부분적으로 설명을 통해 자명해지거나 또는 본 발명의 실시를 통해서 배울 수 있다. 본 발명은 기재된 설명 및 이의 청구항에서 특별히 지적하는 조성물 및 방법을 통해서 실현되고 달성될 것이다.
하기 번호매겨진 양태는 비제한적이지며, 본 개시의 일정 양태의 예시이다:
1. 조성물로서,
활성 약학제;
고점성 액상 담체 물질 (HVLCM) 및 폴리오르쏘에스테르 중 적어도 하나;
유기 용매; 및
2,6-디메틸아닐린을 포함하고,
2,6-디메틸아닐린은 조성물에 500 ppm 미만의 수준으로 존재하는 것인 조성물.
2. 양태 1의 조성물에 있어서, 2,6-디메틸아닐린은 조성물에 300 ppm 미만의 수준으로 존재한다.
3. 양태 1의 조성물에 있어서, 2,6-디메틸아닐린은 조성물에 200 ppm 미만의 수준으로 존재한다.
4. 양태 1의 조성물에 있어서, 2,6-디메틸아닐린은 조성물에 100 ppm 미만의 수준으로 존재한다.
5. 양태 1의 조성물에 있어서, 2,6-디메틸아닐린은 조성물에 15 ppm 미만, 12 ppm 미만, 10 ppm 미만, 또는 5 ppm 미만의 수준으로 존재한다.
6. 양태 1의 조성물에 있어서, 2,6-디메틸아닐린은 조성물에 0.2 ppm 내지 500 ppm 범위의 수준으로 존재한다.
7. 양태 1의 조성물에 있어서, 2,6-디메틸아닐린은 조성물에 0.3 ppm 내지 200 ppm 범위의 수준으로 존재한다.
8. 양태 1의 조성물에 있어서, 2,6-디메틸아닐린은 조성물에 0.4 ppm 내지 100 ppm 범위의 수준으로 존재한다.
9. 양태 1의 조성물에 있어서, 2,6-디메틸아닐린은 조성물에 0.5 ppm 내지 10 ppm 또는 2 ppm 내지 8 ppm 범위의 수준으로 존재한다.
10. 조성물로서,
활성 약학제;
고점성 액상 담체 물질 (HVLCM) 및 폴리오르쏘에스테르 중 적어도 하나;
유기 용매; 및
활성 약학제의 N-산화물을 포함하고,
활성 약학제의 N-산화물은 조성물 중량 기준으로 조성물에 1 wt% 미만의 수준으로 존재하는 것인 조성물.
11. 양태 10의 조성물에 있어서, 활성 약학제의 N-산화물은 조성물 중량 기준으로 조성물에 0.7 wt% 미만 또는 0.5 wt% 미만의 수준으로 존재한다.
12. 양태 10의 조성물에 있어서, 활성 약학제의 N-산화물은 조성물 중량 기준으로 조성물에 0.4 wt% 미만의 수준으로 존재한다.
13. 양태 10의 조성물에 있어서, 활성 약학제의 N-산화물은 조성물 중량 기준으로 조성물에 0.01 wt% 내지 1 wt% 범위 수준으로 존재한다.
14. 양태 10의 조성물에 있어서, 활성 약학제의 N-산화물은 조성물 중량 기준으로 조성물에 0.05 wt% 내지 0.4 wt% 또는 0.1 wt% 내지 0.4 wt% 범위의 수준으로 존재한다.
15. 양태 10의 조성물에 있어서, 활성 약학제의 N-산화물은 조성물 중량 기준으로 조성물에 0.1 wt% 내지 0.2 wt% 범위의 수준으로 존재한다.
16. 조성물로서,
활성 약학제;
고점성 액상 담체 물질 (HVLCM) 및 폴리오르쏘에스테르 중 적어도 하나;
유기 용매; 및
금속을 포함하고,
금속은 조성물에 5 ppm 미만의 수준으로 존재하는 것인 조성물.
17. 양태 16의 조성물에 있어서, 금속은 조성물에 4 ppm 미만의 수준으로 존재한다.
18. 양태 16의 조성물에 있어서, 금속은 조성물에 3 ppm 미만의 수준으로 존재한다.
19. 양태 16의 조성물에 있어서, 금속은 조성물에 0.01 ppm 내지 4 ppm 범위의 수준으로 존재한다.
20. 양태 16의 조성물에 있어서, 금속은 조성물에 0.05 ppm 내지 3 ppm 범위의 수준으로 존재한다.
21. 양태 16의 조성물에 있어서, 금속은 조성물에 0.1 ppm 내지 2 ppm 범위의 수준으로 존재한다.
22. 조성물로서,
활성 약학제;
고점성 액상 담체 물질 (HVLCM) 및 폴리오르쏘에스테르 중 적어도 하나;
유기 용매; 및
물을 포함하고,
물은 조성물 중량 기준으로 0.5 wt% 미만의 수준으로 존재하는 것인 조성물.
23. 양태 22의 조성물에 있어서, 물은 조성물 중량 기준으로 조성물에 0.4 wt% 미만의 수준으로 존재한다.
24. 양태 22의 조성물에 있어서, 물은 조성물 중량 기준으로 조성물에 0.3 wt% 미만의 수준으로 존재한다.
25. 양태 22의 조성물에 있어서, 물은 조성물 중량 기준으로 0.03 wt% 내지 0.4 wt% 범위의 수준으로 존재한다.
26. 양태 22의 조성물에 있어서, 물은 조성물 중량 기준으로 조성물에 0.05 wt% 내지 0.35 wt% 범위의 수준으로 존재한다.
27. 양태 22의 조성물에 있어서, 물은 조성물 중량 기준으로 조성물에 0.08 wt% 내지 0.3 wt% 범위의 수준으로 존재한다.
28. 조성물로서,
활성 약학제;
수크로스 아세테이트 이소부티레이트를 포함하는 고점성 액상 담체 물질 (HVLCM);
벤질 알콜을 포함하는 유기 용매; 및
벤질 아세테이트를 포함하고,
벤질 아세테이트는 조성물에 100 mg/mL 미만의 수준으로 존재하는 것인 조성물.
29. 양태 28의 조성물에 있어서, 벤질 아세테이트는 조성물에 50 mg/mL 미만의 수준으로 존재한다.
30. 양태 28의 조성물에 있어서, 벤질 아세테이트는 조성물에 20 mg/mL 미만 또는 15 mg/mL 미만의 수준으로 존재한다.
31. 양태 28의 조성물에 있어서, 벤질 아세테이트는 조성물에 0.1 mg/mL 내지 80 mg/mL 범위의 수준으로 존재한다.
32. 양태 28의 조성물에 있어서, 벤질 아세테이트는 조성물에 0.5 mg/mL 내지 40 mg/mL 범위의 수준으로 존재한다.
33. 양태 28의 조성물에 있어서, 벤질 아세테이트는 조성물에 1 mg/mL 내지 20 mg/mL 또는 1 mg/mL 내지 15 mg/mL 범위의 수준으로 존재한다.
34. 조성물로서,
활성 약학제;
수크로스 아세테이트 이소부티레이트를 포함하는 고점성 액상 담체 물질 (HVLCM) ;
벤질 알콜을 포함하는 유기 용매; 및
벤질 이소부티레이트를 포함하고,
벤질 이소부티레이트는 조성물에 50 mg/mL 미만의 수준으로 존재하는 것인 조성물.
35. 양태 34의 조성물에 있어서, 벤질 이소부티레이트는 조성물에 30 mg/mL 미만의 수준으로 존재한다.
36. 양태 34의 조성물에 있어서, 벤질 이소부티레이트는 조성물에 10 mg/mL 미만 또는 8 mg/mL 미만의 수준으로 존재한다.
37. 양태 34의 조성물에 있어서, 벤질 이소부티레이트는 조성물에 0.1 mg/mL 내지 40 mg/mL 범위의 수준으로 존재한다.
38. 양태 34의 조성물에 있어서, 벤질 이소부티레이트는 조성물에 0.5 mg/mL 내지 30 mg/mL 범위의 수준으로 존재한다.
39. 양태 34의 조성물에 있어서, 벤질 이소부티레이트는 조성물에 1 mg/mL 내지 10 mg/mL 또는 1 mg/mL 내지 8 mg/mL 범위의 수준으로 존재한다.
40. 활성 약학제;
200 ppm 미만의 수준으로 존재하는 과산화물을 갖는 수크로스 아세테이트 이소부티레이트를 포함하는 고점성 액상 담체 물질 (HVLCM); 및
유기 용매를 배합하여 제조된 조성물.
41. 양태 40의 조성물에 있어서, 수크로스 아세테이트 이소부티레이트는 100 ppm 미만의 수준으로 존재하는 과산화물을 갖는다.
42. 양태 40의 조성물에 있어서, 수크로스 아세테이트 이소부티레이트는 80 ppm 미만 또는 60 ppm 미만의 수준으로 존재하는 과산화물을 갖는다.
43. 양태 40의 조성물에 있어서, 수크로스 아세테이트 이소부티레이트는 1 ppm 내지 100 ppm 범위의 수준으로 존재하는 과산화물을 갖는다.
44. 양태 40의 조성물에 있어서, 수크로스 아세테이트 이소부티레이트는 2 ppm 내지 80 ppm 범위의 수준으로 존재하는 과산화물을 갖는다.
45. 양태 40의 조성물에 있어서, 수크로스 아세테이트 이소부티레이트는 3 ppm 내지 60 ppm 범위의 수준으로 존재하는 과산화물을 갖는다.
46. 활성 약학제;
고점성 액상 담체 물질 (HVLCM) 및 폴리오르쏘에스테르 중 적어도 하나; 및
100 ppm 미만의 수준으로 존재하는 과산화물을 갖는 유기 용매를 배합하여 제조된 조성물로서, 유기 용매는 임의로 벤질 알콜, 디메틸 술폭시드, 및 트리아세틴 중 적어도 하나를 포함하는 것인 조성물.
47. 양태 46의 조성물에 있어서, 유기 용매는 85 ppm 미만의 수준으로 존재하는 과산화물을 갖는다.
48. 양태 46의 조성물에 있어서, 유기 용매는 10 ppm 미만의 수준으로 존재하는 과산화물을 갖는다.
49. 양태 46의 조성물에 있어서, 유기 용매는 1 ppm 내지 90 ppm 범위의 수준으로 존재하는 과산화물을 갖는다.
50. 양태 46의 조성물에 있어서, 유기 용매는 2 ppm 내지 85 ppm 범위의 수준으로 존재하는 과산화물을 갖는다.
51. 양태 46의 조성물에 있어서, 유기 용매는 3 ppm 내지 10 ppm 범위의 수준으로 존재하는 과산화물을 갖는다.
52. 조성물로서,
활성 약학제;
조성물 중량 기준으로 30 wt% 내지 80 wt% 범위의 수준으로 존재하는 수크로스 아세테이트 이소부티레이트를 포함하는 고점성 액상 담체 물질 (HVLCM); 및
유기 용매를 포함하는 것인 조성물.
53. 양태 52의 조성물에 있어서, 수크로스 아세테이트 이소부티레이트는 조성물 중량 기준으로 조성물에 40 wt% 내지 70 wt%, 50 wt% 내지 70 wt%, 60 wt% 내지 70 wt%, 61 wt% 내지 69 wt% 범위의 수준으로 존재한다.
54. 양태 52의 조성물에 있어서, 수크로스 아세테이트 이소부티레이트는 조성물 중량 기준으로 조성물에 62 wt% 내지 68 wt% 범위의 수준으로 존재한다.
55. 양태 52의 조성물에 있어서, 수크로스 아세테이트 이소부티레이트는 조성물 중량 기준으로 조성물에 63 wt% 내지 67 wt% 범위의 수준으로 존재한다.
56. 조성물로서,
활성 약학제;
고점성 액상 담체 물질 (HVLCM) 및 폴리오르쏘에스테르 중 적어도 하나로서, HVLCM은 임의로 조성물 중량 기준으로 30 wt% 내지 80 wt% 범위의 수준으로 존재하는 수크로스 아세테이트 이소부티레이트를 포함하고, 임의로 조성물은 200 ppm 미만의 수준으로 존재하는 과산화물을 갖는 수크로스 아세테이트 이소부티레이트를 사용해 제조되는 것인, 고점성 액상 담체 물질 (HVLCM) 및 폴리오르쏘에스테르 중 적어도 하나;
유기 용매로서, 유기 용매는 임의로 벤질 알콜, 디메틸 술폭시드, 및 트리아세틴 중 적어도 하나를 포함하고, 임의로 조성물은 100 ppm 미만의 수준으로 존재하는 과산화물을 갖는 유기 용매를 사용해 제조되는 것인, 유기 용매; 및
2,6-디메틸아닐린으로서, 조성물에 500 ppm 미만의 수준으로 존재하는 것인 2,6-디메틸아닐린,
활성 약학제의 N-산화물로서, 조성물 중량 기준으로 조성물에 1 wt% 미만의 수준으로 존재하는 것인 활성 약학제의 N-산화물,
금속으로서, 조성물에 5 ppm 미만의 수준으로 존재하는 것인 금속,
물로서, 조성물 중량 기준으로 0.5 wt% 미만의 수준으로 존재하는 것인 물,
벤질 아세테이트로서, 조성물에 100 mg/mL 미만의 수준으로 존재하는 것인 벤질 아세테이트, 및
벤질 이소부티레이트로서, 조성물에 50 mg/mL 미만의 수준으로 존재하는 것인 벤질 이소부티레이트
중 적어도 하나
를 포함하는 것인 조성물.
57. 양태 1 내지 56 중 어느 하나의 조성물에 있어서, 활성 약학제는 국소 마취제를 포함한다.
58. 양태 1 내지 56 중 어느 하나의 조성물에 있어서, 활성 약학제는 부피바카인, 리도카인, 로피바카인, 에티도카인, 메피바카인, 피로카인, 및 이의 염으로부터 선택되는 적어도 하나의 구성원을 포함한다.
59. 양태 1 내지 56 중 어느 하나의 조성물에 있어서, 활성 약학제는 부피바카인 또는 이의 염을 포함한다.
60. 양태 1 내지 59 중 어느 하나의 조성물에 있어서, 활성 약학제는 조성물 중량 기준으로 조성물에 1 wt% 내지 25 wt% 범위의 양으로 존재한다.
61. 양태 1 내지 59 중 어느 하나의 조성물에 있어서, 활성 약학제는 조성물 중량 기준으로 조성물에 5 wt% 내지 20 wt% 범위의 양으로 존재한다.
62. 양태 1 내지 59 중 어느 하나의 조성물에 있어서, 활성 약학제는 조성물 중량 기준으로 조성물에 10 wt% 내지 15 wt% 범위의 양으로 존재한다.
63. 양태 1 내지 59 중 어느 하나의 조성물에 있어서, 활성 약학제는 조성물 중량 기준으로 조성물에 약 12 wt%의 양으로 존재한다.
64. 양태 1 내지 63 중 어느 하나의 조성물에 있어서, 유기 용매는 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 디메틸술폭시드, 에탄올, N-메틸피롤리돈, 및 트리아세틴으로부터 선택되는 적어도 하나의 구성원을 포함한다.
65. 양태 1 내지 63 중 어느 하나의 조성물에 있어서, 유기 용매는 벤질 알콜을 포함한다.
66. 양태 1 내지 63 중 어느 하나의 조성물에 있어서, 유기 용매는 트리아세틴을 포함한다.
67. 양태 1 내지 63 중 어느 하나의 조성물에 있어서, 유기 용매는 디메틸술폭시드를 포함한다.
68. 양태 1 내지 67 중 어느 하나의 조성물에 있어서, 유기 용매는 조성물에 활성 약학제를 용해시키기에 충분한 양으로 조성물에 존재하거나, 또는 유기 용매는 조성물 중량 기준으로 조성물에 적어도 5 wt%의 양으로 존재한다.
69. 양태 1 내지 68 중 어느 하나의 조성물에 있어서, 유기 용매는 조성물 중량 기준으로 조성물에 적어도 10 wt%의 양으로 존재한다.
70. 양태 1 내지 68 중 어느 하나의 조성물에 있어서, 유기 용매는 조성물 중량 기준으로 조성물에 적어도 15 wt%의 양으로 존재한다.
71. 양태 1 내지 68 중 어느 하나의 조성물에 있어서, 유기 용매는 조성물 중량 기준으로 조성물에 적어도 20 wt%의 양으로 존재한다.
72. 양태 1 내지 68 중 어느 하나의 조성물에 있어서, 유기 용매는 조성물 중량 기준으로 조성물에 5 wt% 내지 45 wt% 범위의 양으로 존재한다.
73. 양태 1 내지 68 중 어느 하나의 조성물에 있어서, 유기 용매는 조성물 중량 기준으로 조성물에 10 wt% 내지 35 wt% 범위의 양으로 존재한다.
74. 양태 1 내지 68 중 어느 하나의 조성물에 있어서, 유기 용매는 조성물 중량 기준으로 조성물에 15 wt% 내지 30 wt% 범위의 양으로 존재한다.
75. 양태 1 내지 68 중 어느 하나의 조성물에 있어서, 유기 용매는 조성물 중량 기준으로 조성물에 20 wt% 내지 25 wt% 범위의 양으로 존재한다.
76. 양태 1 내지 68 중 어느 하나의 조성물에 있어서, 유기 용매는 조성물 중량 기준으로 조성물에 약 22 wt%의 양으로 존재한다.
77. 양태 1 내지 76 중 어느 하나의 조성물에 있어서, 조성물은 수크로스 아세테이트 이소부티레이트를 포함하는 HVLCM을 포함한다.
78. 양태 1 내지 76 중 어느 하나의 조성물에 있어서, 조성물은 조성물로부터 활성 약학제의 지속 방출, 예컨대 약 72 시간의 지속 방출을 제공하기에 충분한 양으로 조성물에 존재하는 HVLCM을 포함하거나, 또는 조성물은 조성물 중량 기준으로 50 wt% 내지 80 wt% 범위의 양으로 조성물에 존재하는 HVLCM을 포함한다.
79. 양태 1 내지 76 중 어느 하나의 조성물에 있어서, 조성물은 조성물 중량 기준으로 55 wt% 내지 75 wt% 범위의 양으로 조성물에 존재하는 HVLCM을 포함한다.
80. 양태 1 내지 76 중 어느 하나의 조성물에 있어서, 조성물은 조성물 중량 기준으로 60 wt% 내지 70 wt% 범위의 양으로 조성물에 존재하는 HVLCM을 포함한다.
81. 양태 1 내지 76 중 어느 하나의 조성물에 있어서, 조성물은 조성물 중량 기준으로 약 66 wt%의 양으로 조성물에 존재하는 HVLCM을 포함한다.
82. 양태 1 내지 81 중 어느 하나의 조성물에 있어서, 조성물은 폴리오르쏘에스테르를 포함한다.
83. 양태 1 내지 81 중 어느 하나의 조성물에 있어서, 조성물은 1000 달톤 내지 10,000 달톤 범위의 중량 평균 분자량을 갖는 폴리오르쏘에스테르를 포함한다.
84. 양태 1 내지 81 중 어느 하나의 조성물에 있어서, 조성물은 조성물 중량 기준으로 40 wt% 내지 70 wt% 범위의 양으로 존재하는 폴리오르쏘에스테르를 포함한다.
85. 양태 1 내지 84 중 어느 하나의 조성물에 있어서, 멜록시캄을 더 포함한다.
86. 양태 1 내지 85 중 어느 하나의 조성물에 있어서, 조성물은 15℃ 내지 30℃ 범위의 온도에서 저장되었다.
87. 양태 1 내지 85 중 어느 하나의 조성물에 있어서, 조성물은 20℃ 내지 25℃ 범위의 온도에서 저장되었다.
88. 양태 1 내지 9 및 56 내지 87 중 어느 하나의 조성물에 있어서, 조성물 밀봉된, 똑바른, 투명 유리 바이알 중에 25℃/60%RH에서 20개월 동안 저장되고, 2,6-디메틸아닐린은 일정 수준으로 존재하고, 예를 들어, 조성물이 밀봉된, 똑바른, 투명 유리 바이알 중에 25℃/60%RH에서 20개월 동안 저장될 때, 2,6-디메틸아닐린은 500 ppm 미만의 수준으로 존재할 수 있다.
89. 양태 1 내지 9 및 56 내지 87 중 어느 하나의 조성물에 있어서, 조성물이 밀봉된, 똑바른, 투명 유리 바이알 중에 25℃/60%RH에서 36개월 동안 저장될 때, 2,6-디메틸아닐린은 일정 수준으로 존재한다.
90. 양태 1 내지 9 및 56 내지 87 중 어느 하나의 조성물에 있어서, 조성물이 밀봉된, 똑바른, 투명 유리 바이알 중에 40℃/75%RH에서 20개월 동안 저장될 때, 2,6-디메틸아닐린은 일정 수준으로 존재한다.
91. 양태 1 내지 9 및 56 내지 87 중 어느 하나의 조성물에 있어서, 조성물이 밀봉된, 똑바른, 투명 유리 바이알 중에 40℃/75%RH에서 36개월 동안 저장될 때, 2,6-디메틸아닐린은 일정 수준으로 존재한다.
92. 양태 10 내지 15 및 56 내지 87 중 어느 하나에 있어서, 조성물이 밀봉된, 똑바른, 투명 유리 바이알 중에 25℃/60%RH에서 20개월 동안 저장될 때, 활성 약학제의 N-산화물은 일정 수준으로 존재한다.
93. 양태 10 내지 15 및 56 내지 87 중 어느 하나에 있어서, 조성물이 밀봉된, 똑바른, 투명 유리 바이알 중에 25℃/60%RH에서 36개월 동안 저장될 때, 활성 약학제의 N-산화물은 일정 수준으로 존재한다.
94. 양태 10 내지 15 및 56 내지 87 중 어느 하나에 있어서, 조성물이 밀봉된, 똑바른, 투명 유리 바이알 중에 40℃/75%RH에서 20개월 동안 저장될 때, 활성 약학제의 N-산화물은 일정 수준으로 존재한다.
95. 양태 10 내지 15 및 56 내지 87 중 어느 하나에 있어서, 조성물이 밀봉된, 똑바른, 투명 유리 바이알 중에 40℃/75%RH에서 36개월 동안 저장될 때, 활성 약학제의 N-산화물을 일정 수준으로 존재한다.
96. 양태 16 내지 21 및 56 내지 87 중 어느 하나의 조성물에 있어서, 조성물이 밀봉된, 똑바른, 투명 유리 바이알 중에 25℃/60%RH에서 20개월 동안 저장될 때, 금속은 일정 수준으로 존재한다.
97. 양태 16 내지 21 및 56 내지 87 중 어느 하나의 조성물에 있어서, 조성물이 밀봉된, 똑바른, 투명 유리 바이알 중에 25℃/60%RH에서 36개월 동안 저장될 때, 금속은 일정 수준으로 존재한다.
98. 양태 16 내지 21 및 56 내지 87 중 어느 하나의 조성물에 있어서, 조성물이 밀봉된, 똑바른, 투명 유리 바이알 중에 40℃/75%RH에서 20개월 동안 저장될 때, 금속은 일정 수준으로 존재한다.
99. 양태 16 내지 21 및 56 내지 87 중 어느 하나의 조성물에 있어서, 조성물이 밀봉된, 똑바른, 투명 유리 바이알 중에 40℃/75%RH에서 36개월 동안 저장될 때, 금속은 일정 수준으로 존재한다.
100. 양태 22 내지 27 및 56 내지 87 중 어느 하나의 조성물에 있어서, 조성물이 밀봉된, 똑바른, 투명 유리 바이알 중에 25℃/60%RH에서 20개월 동안 저장될 때, 물은 일정 수준으로 존재한다.
101. 양태 22 내지 27 및 56 내지 87 중 어느 하나의 조성물에 있어서, 조성물이 밀봉된, 똑바른, 투명 유리 바이알 중에 25℃/60%RH에서 36개월 동안 저장될 때, 물은 일정 수준으로 존재한다.
102. 양태 22 내지 27 및 56 내지 87 중 어느 하나의 조성물에 있어서, 조성물이 밀봉된, 똑바른, 투명 유리 바이알 중에 40℃/75%RH에서 20개월 동안 저장될 때, 물은 일정 수준으로 존재한다.
103. 양태 22 내지 27 및 56 내지 87 중 어느 하나의 조성물에 있어서, 조성물이 밀봉된, 똑바른, 투명 유리 바이알 중에 40℃/75%RH에서 36개월 동안 저장될 때, 물은 일정 수준으로 존재한다.
104. 양태 28 내지 33 및 56 내지 87 중 어느 하나의 조성물에 있어서, 조성물이 밀봉된, 똑바른, 투명 유리 바이알 중에 25℃/60%RH에서 20개월 동안 저장될 때, 벤질 아세테이트는 일정 수준으로 존재한다.
105. 양태 28 내지 33 및 56 내지 87 중 어느 하나의 조성물에 있어서, 조성물이 밀봉된, 똑바른, 투명 유리 바이알 중에 25℃/60%RH에서 36개월 동안 저장될 때, 벤질 아세테이트는 일정 수준으로 존재한다.
106. 양태 28 내지 33 및 56 내지 87 중 어느 하나의 조성물에 있어서, 조성물이 밀봉된, 똑바른, 투명 유리 바이알 중에 40℃/75%RH에서 20개월 동안 저장될 때, 벤질 아세테이트는 일정 수준으로 존재한다.
107. 양태 28 내지 33 및 56 내지 87 중 어느 하나의 조성물에 있어서, 조성물이 밀봉된, 똑바른, 투명 유리 바이알 중에 40℃/75%RH에서 36개월 동안 저장될 때, 벤질 아세테이트는 일정 수준으로 존재한다.
108. 양태 34 내지 39 및 56 내지 87 중 어느 하나의 조성물에 있어서, 조성물이 밀봉된, 똑바른, 투명 유리 바이알 중에 25℃/60%RH에서 20개월 동안 저장될 때, 벤질 이소부티레이트는 일정 수준으로 존재한다.
109. 양태 34 내지 39 및 56 내지 87 중 어느 하나의 조성물에 있어서, 조성물이 밀봉된, 똑바른, 투명 유리 바이알 중에 25℃/60%RH에서 36개월 동안 저장될 때, 벤질 이소부티레이트는 일정 수준으로 존재한다.
110. 양태 34 내지 39 및 56 내지 87 중 어느 하나의 조성물에 있어서, 조성물이 밀봉된, 똑바른, 투명 유리 바이알 중에 40℃/75%RH에서 20개월 동안 저장될 때, 벤질 이소부티레이트는 일정 수준으로 존재한다.
111. 양태 34 내지 39 및 56 내지 87 중 어느 하나의 조성물에 있어서, 조성물이 밀봉된, 똑바른, 투명 유리 바이알 중에 40℃/75%RH에서 36개월 동안 저장될 때, 벤질 이소부티레이트는 일정 수준으로 존재한다.
112. 양태 52 내지 87 중 어느 하나의 조성물에 있어서, 조성물이 밀봉된, 똑바른, 투명 유리 바이알 중에 25℃/60%RH에서 20개월 동안 저장될 때, 수크로스 아세테이트 이소부티레이트는 일정 수준으로 존재한다.
113. 양태 52 내지 87 중 어느 하나의 조성물에 있어서, 조성물이 밀봉된, 똑바른, 투명 유리 바이알 중에 25℃/60%RH에서 36개월 동안 저장될 때, 수크로스 아세테이트 이소부티레이트는 일정 수준으로 존재한다.
114. 양태 52 내지 87 중 어느 하나의 조성물에 있어서, 조성물이 밀봉된, 똑바른, 투명 유리 바이알 중에 40℃/75%RH에서 20개월 동안 저장될 때, 수크로스 아세테이트 이소부티레이트는 일정 수준으로 존재한다.
115. 양태 52 내지 87 중 어느 하나의 조성물에 있어서, 조성물이 밀봉된, 똑바른, 투명 유리 바이알 중에 40℃/75%RH에서 36개월 동안 저장될 때, 수크로스 아세테이트 이소부티레이트는 일정 수준으로 존재한다.
116. 복용 시스템 (dosage system)으로서,
제1 불활성 물질을 포함하는 용기;
용기를 닫을 수 있는 클로저로서, 제2 불활성 물질을 포함하는 것인 클로저; 및
용기 내에 함유된 양태 1 내지 115 중 어느 하나의 조성물
을 포함하는 것인 복용 시스템.
117. 양태 116의 복용 시스템에 있어서, 복용 시스템은 실리콘 오일을 포함하지 않는다.
118. 양태 116 및 117 중 어느 하나의 복용 시스템에 있어서, 제2 불활성 물질은 플루오로카본을 포함한다.
119. 양태 116 내지 118 중 어느 하나의 복용 시스템에 있어서, 제2 불활성 물질은 테트라플루오로에틸렌을 포함한다.
120. 양태 116 내지 119 중 어느 하나의 복용 시스템에 있어서, 제2 불활성 물질은 플루오르화 중합체를 포함한다.
121. 양태 116 내지 120 중 어느 하나의 복용 시스템에 있어서, 클로저는 플루오로카본-코팅된 마개를 포함한다.
122. 양태 110 내지 121 중 어느 하나의 복용 시스템에 있어서, 제1 불활성 물질은 유리를 포함한다.
123. 양태 122의 복용 시스템에 있어서, 유리는 투명한 유리를 포함한다.
124. 양태 122 및 123 중 어느 하나의 복용 시스템에 있어서, 유리는 가시광에 투과성이다.
125. 양태 122 내지 124 중 어느 하나의 복용 시스템에 있어서, 유리는 400 nm 내지 600 nm의 광 파장에 대해 1 이하의 광학 밀도를 갖는다.
126. 양태 122 내지 125 중 어느 하나의 복용 시스템에 있어서, 유리는 100 nm 내지 250 nm의 광 파장에 대해 1 초과의 광학 밀도를 갖는다.
127. 양태 122 내지 126 중 어느 하나의 복용 시스템에 있어서, 유리는 철을 함유하지 않는다.
128. 양태 122 내지 126 중 어느 하나의 복용 시스템에 있어서, 유리는 철을 함유하지 않는 보로실리케이트 유리를 포함한다.
129. 양태 122 내지 128 중 어느 하나의 복용 시스템에 있어서, 유리는 철을 함유하지 않는 파이렉스 유리를 포함한다.
130. 양태 116 내지 129 중 어느 하나의 복용 시스템에 있어서, 용기는 바이알을 포함한다.
131. 복용 시스템으로서,
제1 용기;
제1 용기 내 제2 용기로서, 제1 불활성 물질을 포함하고, 제1 용기는 제2 용기 상에 조사로부터의 주변 가시광을 감소시키는 것인, 제2 용기; 및
제2 용기 내 양태 1 내지 115 중 어느 하나의 조성물
을 포함하는 복용 시스템.
132. 양태 131의 복용 시스템에 있어서, 제1 용기는 박스 또는 카톤을 포함하고, 임의로 제1 용기는 1-단위 내지 25-단위 박스 또는 카톤, 예컨대 10-단위 박스 또는 카톤이고, 임의로 제2 용기 중 10개는 제1 용기 중에 존재하고, 임의로 제1 용기는 제2 박스 중에 존재한다.
133. 양태 131 및 132 중 어느 하나의 복용 시스템에 있어서, 제1 용기는 중합체를 포함한다.
134. 양태 131 내지 133 중 어느 하나의 복용 시스템에 있어서, 제1 용기는 열가소성 수지를 포함한다.
135. 양태 131 내지 134 중 어느 하나의 복용 시스템에 있어서, 제1 용기는 셀룰로스를 포함한다.
136. 양태 131 내지 135 중 어느 하나의 복용 시스템에 있어서, 제1 용기는 점토를 포함한다.
137. 양태 131 내지 136 중 어느 하나의 복용 시스템에 있어서, 제1 용기는 적어도 0.5 ㎜ 또는 0.4 ㎜ 내지 3 ㎜, 예컨대 0.5 ㎜ 내지 2.5 ㎜, 0.5 ㎜ 내지 1 ㎜, 0.6 ㎜ 내지 0.9 ㎜, 또는 0.7 ㎜ 내지 0.8 ㎜ 범위의 두께를 갖는 재료를 포함한다.
138. 양태 116 내지 137 중 어느 하나의 복용 시스템에 있어서, 조성물을 함유하는 용기 내에 함유된 가스를 더 포함하고, 가스는 10 몰% 미만 또는 10 wt% 미만의 산소 함량을 갖는다.
139. 양태 138의 복용 시스템에 있어서, 가스는 1 몰% 내지 10 몰% 또는 1 wt% 내지 10 wt% 범위의 산소 함량을 갖는다.
140. 양태 138의 복용 시스템에 있어서, 가스는 조성물을 함유하는 용기 내 헤드스페이서를 충전한다.
141. 양태 116 내지 140 중 어느 하나의 복용 시스템에 있어서, 조성물을 함유하는 용기는 광 투과성을 감소시키는 층을 포함한다.
142. 양태 1 내지 115 중 어느 하나의 조성물을 여과시키는 단계; 및
조성물을 무균 처리하는 단계를 포함하는, 방법.
143. 양태 142의 방법에 있어서, 여과 단계는 조성물을 25℃ 내지 50℃로 가열하는 단계를 포함한다.
144. 양태 142의 방법에 있어서, 여과 단계는 조성물을 25℃ 내지 45℃로 가열하는 단계를 포함한다.
145. 양태 142의 방법에 있어서, 여과 단계는 조성물을 30℃ 내지 35℃로 가열하는 단계를 포함한다.
146. 양태 142 내지 145 중 어느 하나의 방법에 있어서, 무균 처리 단계는 조성물을 용기에 충전하는 단계를 포함한다.
147. 양태 146의 방법에 있어서, 충전 단계는 불활성 가스를 포함하는 분위기 하에서 수행된다.
148. 양태 147의 방법에 있어서, 불활성 가스는 질소, 헬륨, 네온, 아르곤, 크립톤, 제논, 및 이산화탄소로부터 선택되는 적어도 하나의 구성원을 포함한다.
149. 양태 147의 방법에 있어서, 불활성 가스는 질소를 포함한다.
150. 양태 142 내지 149 중 어느 하나의 방법에 있어서, 조성물을 무균 처리하는 단계는 제1 불활성 물질을 포함하는 용기; 용기를 닫는 클로저로서, 제2 불활성 물질을 포함하는 클로저; 및 용기 내에 함유된 조성물을 포함하는 복용 시스템을 제조하는 단계를 포함하고; 방법은 조성물을 용기에 충전하는 단계를 포함한다.
151. 양태 150의 방법에 있어서, 복용 시스템은 실리콘 오일을 포함하지 않는다.
152. 양태 150 및 151 중 어느 하나의 방법에 있어서, 제2 불활성 물질은 플루오로카본을 포함한다.
153. 양태 150 내지 152 중 어느 하나의 방법에 있어서, 제2 불활성 물질은 테트라플루오로에틸렌을 포함한다.
154. 양태 150 내지 153 중 어느 하나의 방법에 있어서, 제2 불활성 물질은 플루오르화 중합체를 포함한다.
155. 양태 150 내지 154 중 어느 하나의 방법에 있어서, 클로저는 플루오로카본-코팅된 마개를 포함한다.
156. 양태 150 내지 155 중 어느 하나의 방법에 있어서, 제1 불활성 물질은 유리를 포함한다.
157. 양태 156의 방법에 있어서, 유리는 투명한 유리를 포함한다.
158. 양태 156 및 157 중 어느 하나의 방법에 있어서, 유리는 가시광에 투과성이다.
159. 양태 156 내지 158 중 어느 하나의 방법에 있어서, 유리는 400 nm 내지 600 nm의 광 파장에 대해 1 이하의 광학 밀도를 갖는다.
160. 양태 156 내지 159 중 어느 하나의 방법에 있어서, 유리는 100 nm 내지 250 nm의 광 파장에 1 초과의 광학 밀도를 갖는다.
161. 양태 156 내지 160 중 어느 하나의 방법에 있어서, 유리는 철을 함유하지 않는다.
162. 양태 156 내지 161 중 어느 하나의 방법에 있어서, 유리는 철을 함유하지 않는 보로실리케이트 유리를 포함한다.
163. 양태 156 내지 162 중 어느 하나의 방법에 있어서, 유리는 철을 함유하지 않는 파이렉스 유리를 포함한다.
164. 양태 150 내지 163 중 어느 하나의 방법에 있어서, 용기는 바이알을 포함한다.
165. 양태 142 내지 149 중 어느 하나의 방법에 있어서, 조성물을 무균 처리하는 단계는 제1 용기; 제1 용기 내 제2 용기로서, 제1 불활성 물질을 포함하고, 제1 용기는 제2 용기 상에 조사로부터의 주변 가시광을 방지하는 것인 제2 용기; 및 제2 용기 내 조성물을 포함하는 복용 시스템을 제조하는 단계를 포함하고; 방법은 조성물을 제2 용기에 충전하는 단계를 포함한다.
166. 양태 165의 방법에 있어서, 제1 용기는 박스를 포함한다.
167. 양태 165 및 166 중 어느 하나의 방법에 있어서, 제1 용기는 중합체를 포함한다.
168. 양태 165 내지 167 중 어느 하나의 방법에 있어서, 제1 용기는 열가소성 수지를 포함한다.
169. 양태 165 내지 168 중 어느 하나의 방법에 있어서, 제1 용기는 셀룰로스를 포함한다.
170. 양태 165 내지 168 중 어느 하나의 방법에 있어서, 제1 용기는 점토를 포함한다.
171. 양태 165 내지 170 중 어느 하나의 방법에 있어서, 제1 용기는 적어도 0.5 ㎜의 두께를 갖는다.
172. 양태 150 내지 171 중 어느 하나의 방법에 있어서, 조성물을 함유하는 용기 내에 함유된 가스를 더 포함하고, 가스는 10 몰% 미만 또는 10 wt% 미만의 산소 함량을 갖는다.
173. 양태 172의 방법에 있어서, 가스는 1 몰% 내지 10 몰% 또는 1 wt% 내지 10 wt% 범위의 산소 함량을 갖는다.
174. 양태 172의 방법에 있어서, 가스는 조성물을 함유하는 용기 내 헤드스페이스에 충전된다.
175. 양태 150 내지 172 중 어느 하나의 방법에 있어서, 조성물을 함유하는 용기는 광 투과성을 감소시키는 층을 포함한다.
176. 통증을 치료하거나 또는 예방적으로 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 양태 1 내지 175 중 어느 하나의 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
도 1은 제제 A 샘플의 수분 함량 및 색상을 도시한다.
도 2는 부피바카인 N-산화물 수준에 대한 SAIB 과산화물 함량 데이터에 대해 적합화된 선형 회귀선을 도시한다.
도 3은 36개월 기간 동안 제제 A의 샘플의 4개의 1차 (5 mL) 및 4개의 2차 (7.5 mL) 로트의 라벨 강도를 도시한다.
도 4는 36개월 기간 동안 제제 A의 샘플의 4개의 1차 (5 mL) 및 4개의 2차 (7.5 mL) 로트에서의 부피바카인 N-산화물 (% 부피바카인 N-산화물의 측정치)의 변화를 도시한다.
도 5는 18개월 기간 (18-36개월) 동안 제제 A의 샘플의 4개의 1차 (5 mL) 및 4개의 2차 (7.5 mL) 로트에서 2,6-디메틸아닐린 (ppm 측정치)의 존재를 도시한다.
도 6은 3개의 상이한 온도 (25℃, 30℃ 및 40℃) 및 2개의 상이한 상대 습도 (60% RH, 75% RH)에서 6개월 기간 동안 저장된 제제 A의 샘플 중에 2,6-디메틸아닐린의 존재를 도시한다.
도 7은 36개월 기간 동안 제제 A의 샘플의 4개의 1차 (5 mL) 및 4개의 2차 (7.5 mL) 로트 중에 벤질 아세테이트 (mg/mL의 측정치)의 존재를 도시한다.
도 8은 3개 상이한 온도 (25℃, 30℃ 및 40℃) 및 2개 상이한 상대 습도 (60% RH, 75% RH)에서 6개월 기간 동안 저장된 제제 A의 샘플 중 벤질 아세테이트의 존재를 도시한다.
도 9는 36개월 기간 동안 제제 A의 샘플의 4개의 1차 (5 mL) 및 4개의 2차 (7.5 mL) 로트 중 벤질 이소부티레이트 (mg/mL의 측정치)의 존재를 도시한다.
도 10은 3개 상이한 온도 (25℃, 30℃ 및 40℃) 및 2개 상이한 상대 습도 (60% RH, 75% RH)에서 6개월 기간 동안 저장된 제제 A의 샘플 중 벤질 이소부티레이트의 존재를 도시한다.
도 11은 36개월 기간 동안 제제 A의 샘플의 4개의 1차 (5 mL) 및 4개의 2차 (7.5 mL) 로트 중 % SAIB의 변화를 도시한다.
도 12는 대조군 제제 (N=4), -30% SAIB 제제 (N=3), -40% SAIB 제제 (N=3), -50% SAIB 제제 (N=4), -70% SAIB 제제 (N=3), 및 -90% SAIB 제제 (N=3)의 평균 누적 방출을 도시한다.
도 13은 대조군 제제 (N=12), +20% SAIB 제제 (N=12), -20% SAIB 제제 (N=12), 및 -70% SAIB 제제 (N=12)의 평균 누적 방출을 도시한다.
도 14는 대조군 제제 (N=12) 및 열-스트레스 SAIB 제제 (N=12)의 평균 누적 방출을 도시한다.
도 15는 치료 의도 (intent-to-treat) (ITT) 집단에 대한 시간 경과에 따른 움직임 시 통증 강도 (PI)를 도시한다.
도 16은 제제 A 또는 표준 부피바카인의 투여 후 부피바카인 농도에 따른 전체 및 유리 부피바카인 혈장 농도의 기하 평균을 도시한다.
도 17은 제제 A에 대한 유리 대 전체 부피바카인의 모든 개별 혈장 농도의 상관성을 도시한다.
도 18은 통증 강도 정규화된 AUC를 인자로서 처치 그룹 및 시험 현장 및 공변량으로서 연령과 ANCOVA를 사용하여 처치 그룹 간에 비교하였음을 도시한다.
도 19A는 투약 후 시점에 위약이 투여된 대상체와 비교하여 제제 A가 투여된 변경 치료 의도 (MITT) 세트의 대상체에 의한 움직임 시 평균 통증 강도를 도시한다.
도 19B는 투약 후 시점에 위약에 투여된 대상체와 비교하여 제제 A가 투여된 프로토콜 준수 (per protocol) (PP) 세트의 대조군에 의한 움직임 시 평균 통증 강도를 도시한다.
도 20은 인자로서 처치 그룹 및 시험 현장 및 공변량으로서 연령과 ANCOVA를 사용하여 처치 그룹 간에 비교된 누적 모르핀 등가 용량을 도시한다.
도 21은 투약 후 시점에 위약이 투여된 대상체와 비교하여 제제 A가 투여된 MITT 세트에서 누적 모르핀 등가 용량을 도시한다.
도 22는 코호트 1 및 코호트 2에 대해 별도로 분석된 시간 경과에 따른 평균 PImove 를 도시한다.
도 23은 관절상완 병상을 최소로 갖거나 또는 전혀 갖지 않는 대상체의 서브그룹에서 시간 경과에 따른 PImove 를 도시한다.
도 24 내지 26은 각 코호트에 대한 통증 평가의 계획된 시간 대비 움직임 시 평균 통증 강도 ± 평균의 표준 오차 (SEM)의 선 그래프를 도시한다.
도 27 내지 29는 처치 후 시간 대비 혈장 부피바카인 농도의 그래프를 도시한다.
도 30은 PLGA 조성물로부터의 방출은 더 큰 오차 막대 (표준 편차)로 표시된 바와 같이 POE 조성물로부터의 방출에 비해서 더 큰 가변성을 보였음을 도시한다.
도 31은 또한 각 제제의 6개 복제물 각각에 대한 개별 방출 프로파일을 보여주고, POE 조성물에 비해서 PLGA 조성물로부터의 방출에서 더 큰 가변성을 보여준다.
본 발명을 상세히 설명하기 전에, 본 발명은 특별히 예시된 담체 물질 또는 방법 매개변수에 제한되지 않고, 역시 가변적일 수 있다는 것을 이해해야 한다. 본 명세서에서 사용되는 전문용어는 오직 본 발명의 특정 구현예를 설명하려는 목적을 위한 것이고, 제한하려는 의도가 없다는 것을 또한 이해해야 한다.
상기 또는 하기에, 본 명세서에서 인용된 모든 공개물, 특허 및 특허 출원은 그들 전체로 참조로 본 명세서에 편입된다.
본 명세서 및 첨부된 청구항에서 사용되는, 단수형 "한", "하나" 및 "그"는 내용에서 분명히 달리 명시하지 않으면 복수를 포함한다는 것을 유의해야 한다. 따라서, 예를 들어, "한 용매"는 둘 이상의 이러한 담체의 혼합물을 포함하고, "한 마취제"에 대한 언급은 둘 이상의 이러한 작용제의 혼합물을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는, 수준으로 "존재한다"는 소정 성분, 예를 들어, 2,6-디메틸아닐린이 0 초과의 수준으로 존재한다는 의미이다.
본 개시는 지속 방출 약물 전달 제제의 안정성 및 안전성을 개선시키기 위한 다수 전략에 관한 것이다. 전략들은 개선된 멸균, 광 유도 분해 방지 및 불활성 용기 클로저, 및 낮은 금속 함량을 포함한다.
일부 양태에서, 본 개시는 소량의 2,6-디메틸아닐린 (화학식 I)을 갖는 지속 방출 약물 전달 제제에 관한 것이다:
Figure pct00001
(화학식 I)
일부 경우에, 2,6-디메틸아닐린은 약물 전달 제제에 500 ppm 미만, 예컨대 300 ppm 미만, 200 ppm 미만, 100 ppm 미만, 15 ppm 미만, 12 ppm 미만, 10 ppm 미만, 또는 5 ppm 미만의 수준으로 존재한다. 일부 경우에, 2,6-디메틸아닐린은 약물 전달 제제에 0.2 ppm 내지 500 ppm, 예컨대 0.3 ppm 내지 200 ppm, 0.4 ppm 내지 100 ppm, 0.5 ppm 내지 10 ppm, 또는 2 ppm 내지 8 ppm 범위의 수준으로 존재한다.
일부 경우에, 본 개시는 소량의 활성 약학제의 N-산화물을 갖는 조성물에 관한 것이다. 예를 들어, 활성 약학제의 N-산화물은 조성물 중량 기준으로 조성물에 1 wt% 미만, 예컨대 0.7 wt% 미만, 0.5 wt% 미만, 또는 0.4 wt% 미만의 수준으로 존재할 수 있다. 일부 경우에, 활성 약학제의 N-산화물은 조성물 중량 기준으로 조성물에 0.01 wt% 내지 1 wt%, 예컨대 0.05 wt% 내지 0.4 wt%, 0.1 wt% 내지 0.4 wt%, 또는 0.1 wt% 내지 0.2 wt% 범위의 수준으로 존재한다.
일부 양태에서, 본 개시는 소량의 부피바카인 N-산화물 (화학식 II)을 갖는 지속 방출 약물 전달 제제에 관한 것이다:
Figure pct00002
(화학식 II)
일부 경우에, 부피바카인 N-산화물은 조성물 중량 기준으로 조성물에 1 wt% 미만, 예컨대 0.7 wt% 미만, 또는 0.4 wt% 미만의 수준으로 존재한다. 일부 경우에, 부피바카인 N-산화물은 조성물 중량 기준으로 조성물에 0.01 wt% 내지 1 wt%, 예컨대 0.05 wt% 내지 0.4 wt%, 또는 0.1 wt% 내지 0.2 wt% 범위의 수준으로 존재한다.
일부 경우에, 조성물은 낮은 수준의 과산화물을 갖는 성분으로부터 만들어진다. 예를 들어, 조성물은 활성 약학제; 200 ppm 미만의 수준으로 존재하는 과산화물을 갖는 수크로스 아세테이트 이소부티레이트를 포함하는 고점성 액상 담체 물질 (HVLCM); 및 유기 용매를 배합하여 만들어 질 수 있다. 일부 경우에, 수크로스 아세테이트 이소부티레이트는 100 ppm 미만, 예컨대 80 ppm 미만 또는 60 ppm 미만의 수준으로 존재하는 과산화물을 갖는다. 일부 경우에, 수크로스 아세테이트 이소부티레이트는 1 ppm 내지 100 ppm, 예컨대 2 ppm 내지 80 ppm 또는 3 ppm 내지 60 ppm 범위의 수준으로 존재하는 과산화물을 갖는다.
일부 경우에, 조성물은 활성 약학제; 고점성 액상 담체 물질 (HVLCM) 및 폴리오르쏘에스테르 중 적어도 하나; 및 100 ppm 미만의 수준으로 존재하는 과산화물을 갖는 유기 용매를 배합하여 만들어질 수 있고, 유기 용매는 임의로 벤질 알콜, 디메틸 술폭시드, 및 트리아세틴 중 적어도 하나를 포함한다. 일부 경우에, 유기 용매는 85 ppm 미만, 예컨대 10 ppm 미만의 수준으로 과산화물을 갖는다. 일부 경우에, 유기 용매는 1 ppm 내지 90 ppm, 예컨대 2 ppm 내지 85 ppm 또는 3 ppm 내지 10 ppm 범위의 수준으로 존재하는 과산화물을 갖는다.
일부 경우에, 대상 조성물 중 분해 생산물 (예를 들어, 2,6-디메틸아닐린, 부피바카인 N-산화물)의 양은 UV 검출과 HPLC를 통해 측정될 수 있다. 다른 경우에, 2,6-디메틸아닐린의 양은 핵 자기 공명 (NMR) 분광학을 통해 결정된다. 일부 경우에, 2,6-디메틸아닐린의 양은 가스 크로마토그래피 (예를 들어, 가스 크로마토그래피-질량 분광법, GCMS)를 통해 결정된다. 일부 경우에, 2,6-디메틸아닐린의 양은 액상 크로마토그래피 (예를 들어, 액상 크로마토그래피-질량 분광법, LCMS)를 통해 결정된다. 달리 명시하지 않으면, 청구항에 언급되는 2,6-디메틸아닐린의 양은 LCMS를 통해 결정된다. 일부 경우에, 2,6-디메틸아닐린의 양은 그 전문이 참조로 본 명세서에 편입되는, 문헌 [FIJALEK et al., Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 37:913-918 (2005)]에 기술된 바와 같은 전기화학 검출을 통해 측정될 수 있다.
일부 경우에, 과산화물의 양은 전위차 적정, 예를 들어, 아이오딘 적정을 통해 적정된다. 과산화물의 양을 측정하기 위한 다른 기술은 전압전류 방법, 분광광도법 (예를 들어, 400 nm에서 측정되는 흡광도를 갖는 코발트 바이카보네이트, 260 nm에서 측정되는 흡광도를 갖는 티타늄 옥살레이트, 또는 596 nm에서 측정된 흡광도를 갖는 퍼옥시다제 효소를 사용), 형광측정법, 형광 상관 분광학 (FCS), 화학발광, 전기화학, 이온 크로마토그래피 (IC), 및 공명 광 산란 (RLS)을 포함한다. 달리 명시하지 않으면, 청구항에 인용된 과산화물의 양은 400 nm에서 측정된 흡광도를 갖는 코발트 바이카보네이트를 사용하는 분광광도법을 통해 결정된다.
일 양태에서, 본 개시는 유전독성 불순물을 포함하는 분해 생산물의 허용불가능한 수준의 형성없이 지속 방출 약물 전달 제제의 멸균에 관한 것이다.
일부 경우에, 감마 조사가 기지의 유전독성 분해물, 2,6-디메틸아닐린을 포함하는 분해 생산물의 수준을 유의하게 증가시키기 때문에, 감마 조사는 허용가능한 멸균이 아닌 것으로 확인되었다.
대안적인 멸균 기술의 평가는 12 wt% 부피바카인, 66 wt% 수크로스 아세테이트 이소부티레이트 (SAIB), 및 22 wt% 벤질 알콜로 이루어진 예시적인 제제 ("제제 A")를 사용해 수행되었다. 멸균 기술은 건열 멸균, 증기 멸균, 및 여과 멸균에 이어서 무균 처리를 포함한다. 평가는 다음과 같이 결론내렸다:
· 일부 경우에, 건열 멸균 온도는 제품의 인화점보다 높았고 제품이 장기간 동안 고온에 노출되는 것이 필요하기 때문에 멸균을 위한 건열의 사용은 허용되지 않았다. 제제 A의 인화점은 116℃ (닫힌 컵)였고; 전형적인 멸균 주기는 2시간 이상 동안 170℃이다. 이 온도에서 제품을 가열하기 위해 예방 조치를 취할 수 있지만, 직원 및 공장의 안전성은 위험을 정당화하지 못하였다. 또한, 일부 경우에, 플루오로카본-코팅된 마개는 전형적인 건열 멸균 (예를 들어, ≥ 30분 동안 250℃)을 견딜 수 없다.
· 제제가 비-수성이기 때문에 제제 A를 멸균하기 위해 증기의 사용은 허용가능하지 않았다. 증기 멸균은 세포를 변성시키기 위해 고압에서 포화 증기를 사용한다. 바이알 중 수성 제품은 내용물을 멸균하는 용기의 헤드스페이스 내에서 이러한 증기 및 압력을 생성시키기 위해 제제 중 물을 사용한다. 추가적으로, 증기 멸균 온도는 제품의 인화점 보다 높아서, 건열 멸균에 대해 기술된 바와 같은 동일한 안전성 문제를 야기한다.
· 제제 A에 대한 여과 멸균 이후 무균 처리의 사용은 제품을 손상시키지 않고 10-3 초과의 무균 보장 수준으로 제품을 제공하기 때문에 허용가능하다. 또한, 제제 A의 고유한 항미생물 활성은 여과전 바이오버든이 일관적으로 낮아지게 보장하여, 안전한 필터 멸균 결과를 보장한다.
그러므로, 예시적인 제제를 제조하기 위한 최적 멸균 방법은 여과 멸균 이후 무균 처리이다. 본 명세서에서 사용되는, "무균 처리"는 멸균 조건 하에서 처리를 의미한다. 무균 처리는 현행 ISO 요건 (예를 들어, 20 kGy 내지 25 kGy의 감마 조사)을 준수하기에 충분한 선량으로 제품에 이온화 방사선이 가해진 경우 발생되는 제품 분해 및 독성 위험성을 제거시킨다.
멸균 기술의 선택으로서 무균 처리의 완결이외에도, 제조 동안 2,6-디메틸아닐린의 형성을 최소화하기 위한 최적 배합 및 충전 온도를 확인하는 처리 연구가 수행되었다.
일부 경우에, 본 개시의 방법은 대상 조성물을 처리하는 단계를 포함한다. 일정 경우에 따라서 대상 조성물을 처리하는 방법은 하나 이상의 활성제 (예를 들어, 이하 기술되는 바와 같은 마취제, NSAID 등)를 갖는 조성물을 여과하는 단계 및 조성물을 무균 처리하는 단계를 포함한다. 일부 경우에, 조성물 (이하에 더욱 상술되는 바와 같음)은 0.1 nm 내지 1000 nm, 예컨대 0.5 nm 내지 950 nm, 예컨대 1 nm 내지 900 nm, 예컨대 10 nm 내지 800 nm, 예컨대 25 nm 내지 750 nm, 예컨대 50 nm 내지 500 nm 범위로 가변적인 기공 크기를 갖는 필터를 사용하여 여과될 수 있고, 100 nm 내지 400 nm의 기공 크기를 갖는 필터를 사용한 여과 단계를 포함할 수 있다. 조성물은 양압, 음압, 또는 대기압 하에서 여과될 수 있다. 조성물은 조성물을 가열하면서 여과될 수 있다. 일부 예에서, 조성물은 여과 동안 1℃ 이상으로, 예컨대 2℃ 이상, 예컨대 3℃ 이상, 예컨대 4℃ 이상, 예컨대 5℃ 이상, 예컨대 10℃ 이상, 예컨대 15℃ 이상, 예컨대 20℃ 이상으로, 및 25℃ 이상을 포함한 만큼 가열된다. 일부 경우에, 조성물은 여과 동안 10℃ 내지 75℃, 예컨대 15℃ 내지 70℃, 예컨대 20℃ 내지 65℃, 예컨대 25℃ 내지 60℃, 예컨대 30℃ 내지 55℃, 및 40℃ 내지 50℃를 포함한 온도까지 가열된다.
일부 경우에, 조성물의 무균 처리는 가스 분위기 하에서 용기에 조성물을 충전시키는 단계를 포함한다. 일부 예에서, 가스 분위기는 불활성 가스를 포함한다. 관심 불활성 가스는 질소, 헬륨, 네온, 아르곤, 크립톤, 제논, 및 이산화탄소 또는 이의 조합을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 일부 경우에, 가스의 양은 용기의 헤드스페이스를 충전시키기에 충분하다. 용어 "헤드스페이스"는 본 명세서에서 조성물의 계면 및 용기의 개방구 사이 또는 클로저의 계면 (예를 들어, 용기가 마개로 밀봉된 경우)에서 용기 내 부피를 의미하는 이의 통상의 의미로 사용된다. 용기의 헤드스페이스 내 불활성 가스 분위기의 가스 압력은 0.001 torr 이상, 예컨대 0.005 torr 이상, 예컨대 0.01 torr 이상, 예컨대 0.05 torr 이상, 예컨대 0.1 torr 이상, 예컨대 0.5 torr 이상, 예컨대 1 torr 이상, 예컨대 5 torr 이상, 예컨대 10 torr 이상, 예컨대 25 torr 이상, 예컨대 50 torr 이상, 예컨대 100 torr 이상, 예컨대 250 torr 이상, 예컨대 500 torr 이상, 예컨대 760 torr 이상일 수 있고 1000 torr 이상을 포함할 수 있다.
일부 예에서, 조성물의 무균 처리는 클로저로 용기를 닫는 단계를 포함한다. 일부 경우에, 클로저는 대상 조성물의 성분에 불활성인 화합물로 형성 (또는 코팅)된다 (하기 더욱 상술되는 바와 같음). 일부 경우에, 클로저는 용기와 유체 씰을 형성한다. 일부 경우에, 클로저는 용기와 유체 및 가스 씰을 형성한다.
일부 경우에, 빛 (예를 들어, 모의 일광, 일광, UV 광, 및 가시광) 노출은 지속 방출 약물 전달 제제 중 분해 생산물의 형성을 일으킬 수 있다는 것을 발견하였다.
일부 경우에, 호박색 유리기구 내 지속 방출 약물 전달 제제의 저장은 2,6-디메틸아닐린의 수준을 높아지게 한다는 것을 역시 발견하였다.
일부 경우에, 빛 유도된 분해는 적절한 차광 카톤 내에 제품을 저장하여 방지한다.
일부 경우에, 약물 전달 제제는 차광 용기에 저장된다. 일부 경우에, 차광 용기는 보호성 차광 코팅, 예를 들어, RAY-SORB® 코팅을 포함한다. 일부 경우에, 대상 차광 용기는 200 nm 내지 800 nm, 예컨대 225 nm 내지 775 nm, 예컨대 250 nm 내지 750 nm, 예컨대 275 nm 내지 725 nm, 예컨대 300 nm 내지 700 nm, 예컨대 325 nm 내지 675 nm, 예컨대 350 nm 내지 650 nm, 예컨대 375 nm 내지 625 nm 및 400 nm 내지 600 nm 범위를 포함한 파장을 갖는 빛에 대상 조성물의 노출을 방지하여서 빛-유도된 분해를 감소시키거나 또는 제거하도록 구성된다. 일정 경우에, 차광 용기는 광노출의 감소가 0.5 이상, 예컨대 1 이상, 예컨대 1.5 이상, 예컨대 2.0 이상, 예컨대 2.5 이상, 예컨대 3.0 이상, 예컨대 3.5 이상, 예컨대 4.0 이상, 예컨대 4.5 이상, 예컨대 5.0 이상, 예컨대 5.5 이상, 예컨대 6.0 이상, 예컨대 6.5 이상이 바람직한 파장에서의 광학 밀도를 갖고 7.0 이상의 광학 밀도를 포함하여 갖는다. 일정 예에서, 차광 용기는 광노출의 감소가 바람직한 빛의 파장에 완전하게 불투명이다 (즉, 용기의 벽을 통해서 빛이 통과하지 않음).
일부 경우에, 실리콘처리 마개가 실리콘 오일을 지속 방출 약물 전달 제제로 침출시킨다는 것을 발견하였다. 일부 경우에, 대상 조성물의 용량 단위는 조성물의 성분, 예컨대 조성물에 존재하는 유기 용매 (예를 들어, 벤질 알콜)에 실질적으로 불활성인 클로저 (예를 들어, 마개, 덮개 또는 캡)를 구비한 용기에 저장 (예를 들어, 로딩, 분배)된다. 본 명세서에서 사용되는, "실질적으로 불활성"은 대상 조성물은 클로저로부터 침출되거나 또는 그와 반응하지 않는다 (즉, 조성물 및 클로저 간 접촉이 조성물 중 분해 또는 비바람직한 부산물의 형성 또는 존재를 야기하지 않음)는 것을 의미한다. 일부 경우에, 클로저는 1시간 이상, 예컨대 2 시간 이상, 예컨대 6 시간 이상, 예컨대 12 시간 이상, 예컨대 24 시간 이상, 예컨대 1 주 이상, 예컨대 1 개월 이상, 예컨대 6개월 이상, 예컨대 1 년 이상 동안 및 10년 이상을 포함한 동안 접촉한 경우에도 조성물과 반응성을 보이지 않는다. 일부 예에서, 관심 클로저는 플루오르화 중합체를 포함한다. 일부 경우에, 클로저는 플루오르화 중합체로부터 형성된다. 일부 경우에, 클로저는 플루오르화 중합체와 접촉된다. 관심 플루오르화 중합체는 에틸렌-테트라플루오로에틸렌, 퍼플루오로시클로알켄 (PFCA), 비닐 플루오라이드 (플루오로에틸렌, VF1), 비닐리덴 플루오라이드 (1,1-디플루오로에틸렌, VDF, VF2), 테트라플루오로에틸렌 (TFE), 클로로트리플루오로에틸렌 (CTFE), 헥사플루오로프로필렌 (HFP), 퍼플루오로프로필비닐에테르 (PPVE), 퍼플루오로메틸비닐에테르 (PMVE)의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 단량체로부터 형성된 플루오로중합체를 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 예를 들어, 클로저는 폴리비닐플루오라이드 (PVF), 폴리비닐리덴 플루오라이드 (PVDF), 폴리테트라플루오로에틸렌 (PTFE), 폴리클로로트리플루오로에틸렌 (PCTFE), 퍼플루오로알콕시중합체 (PFA), 플루오르화 에틸렌-프로필렌 (FEP), 폴리에틸렌테트라플루오로에틸렌 (ETFE), 폴리에틸렌클로로트리플루오로에틸렌 (ECTFE), 퍼플루오르화 엘라스토머 (FFPM/FFKM), 플루오로카본 클로로트리플루오로에틸렌비닐리덴 플루오라이드 (FPM), 플루오로엘라스토머 테트라플루오로에틸렌-프로필렌 (FEPM), 퍼플루오로폴리에테르 (PFPE) 또는 퍼플루오로술폰산 (PFSA)으로부터 형성될 수 있다. 일정 경우에, 클로저는 규소를 포함하지 않는다.
일부 경우에, 마개는 유리 용기 (예를 들어, 유리 바이알), 예를 들어, 10 mL USP I형 유리 바이알과 쌍을 이룬다. 일부 경우에, 유리 바이알은 파이렉스 유리, 붕소 실리카 유리 또는 다른 유형의 유리이다. 일정 예에서, 유리 바이알은 철을 함유하지 않는 유리 재료로부터 형성된다.
일부 경우에, 유기 용매, 예를 들어, 22 wt% 벤질 알콜의 존재는 유기 용매에 대해 화학적으로 내성인 마개의 선택을 필요하게 한다.
일부 경우에, 본 개시는 실리콘 오일이 없는 복용 시스템을 제공한다.
일부 경우에, 본 개시는 감마 조사에 노출되었을 때 플루오라이드 이온을 방출할 수 있는 플루오로카본-코팅된 마개를 제공한다. 결과로서, 일부 경우에, 복용 시스템은 감마 조사에 노출되지 않는다.
일부 경우에, 본 개시는 지속 방출 약물 전달 제제 중 금속 함량의 제어를 포함한다.
용기 (예를 들어, 마개 구비된 유리 바이알) 중에서 배합, 충전, 및 저장을 위한 원료 물질 공급원으로부터, 지속 방출 약물 전달 제제의 제조는 제품 중 금속을 최소화시키는 방식으로 수행될 수 있다. 일부 경우에, 금속 함량은 강철 배합 탱크를 사용하여 최소화된다. 일부 경우에, 금속 함량은 실리콘 배관을 사용하여 최소화된다. 일부 경우에, 금속 함량은 플루오로카본-코팅된 마개를 사용하여 최소화된다.
일부 경우에, 조성물은 5 ppm 미만, 예컨대 4 ppm 미만, 또는 3 ppm 미만의 수준으로 존재하는 금속을 포함한다. 일부 경우에, 조성물은 0.1 ppm 내지 4 ppm, 예컨대 0.05 ppm 내지 3 ppm 또는 0.1 ppm 내지 2 ppm 범위의 수준으로 존재하는 금속을 포함한다. 당업자는 금속 함량이 원소 또는 이온화된 형태의 금속을 포함하여, 임의 형태의 금속을 포함한다는 것을 이해한다.
일부 경우에, 본 개시는 낮은 수분 함량을 갖는 조성물에 관한 것이다. 예를 들어, 물은 조성물 중량 기준으로 0.5 wt% 미만, 예컨대 0.4 wt% 미만, 또는 조성물 중량 기준으로 0.3 wt% 미만의 수준으로 존재할 수 있다. 물은 조성물 중량 기준으로 조성물에 0.03 wt% 내지 0.4 wt%, 예컨대 0.05 wt% 내지 0.35 wt%, 0.08 wt% 내지 0.3 wt% 범위의 수준으로 존재할 수 있다.
이론에 국한하고 싶지 않지만, 일부 경우에, 수분 함량은 조성물 중에서 발생되는 가수분해의 양에 영향을 미친다고 여겨진다. 일부 경우에, 수크로스 아세테이트 이소부티레이트 및 벤질 알콜은 벤질 아세테이트 및/또는 벤질 이소부티레이트를 형성하는 가수분해 반응을 겪는다. 수분 함량을 낮게 유지시키는 것은 벤질 아세테이트 및 벤질 이소부티레이트 형성 양을 감소시킨다고 여겨진다. 수분 함량은 몇몇 기술, 예컨대 수분 함량이 낮은 성분의 사용, 닫힌 용기 내에 성분 저장, 및 배합하면서 질소 헤드 스페이스 사용을 통해 유지시킬 수 있다.
상기 관점에서, 일부 경우에, 본 개시는 낮은 벤질 아세테이트 함량을 갖는 조성물을 포함한다. 예를 들어, 벤질 아세테이트는 100 mg/mL 미만, 예컨대 90 mg/mL 미만, 80 mg/mL 미만, 70 mg/mL 미만, 60 mg/mL 미만, 50 mg/mL 미만, 40 mg/mL 미만, 30 mg/mL 미만, 20 mg/mL 미만, 15 mg/mL 미만, 또는 10 mg/mL 미만의 수준으로 존재할 수 있다. 벤질 아세테이트는 조성물 중에 0.1 mg/mL 내지 80 mg/mL, 예컨대 0.5 mg/mL 내지 40 mg/mL, 1 mg/mL 내지 20 mg/mL, 또는 1 mg/mL 내지 15 mg/mL 범위의 수준으로 존재할 수 있다. 일부 경우에, 벤질 아세테이트는 조성물에 1 mg/mL, 2 mg/mL, 3 mg/mL, 4 mg/mL, 5 mg/mL, 6 mg/mL, 7 mg/mL, 8 mg/mL, 9 mg/mL, 10 mg/mL, 11 mg/mL, 12 mg/mL, 13 mg/mL, 14 mg/mL, 15 mg/mL, 16 mg/mL, 17 mg/mL, 18 mg/mL, 19 mg/mL, 20 mg/mL, 21 mg/mL, 22 mg/mL, 23 mg/mL, 24 mg/mL, 25 mg/mL, 26 mg/mL, 27 mg/mL, 28 mg/mL, 29 mg/mL, 30 mg/mL, 31 mg/mL, 32 mg/mL, 33 mg/mL, 34 mg/mL, 35 mg/mL, 36 mg/mL, 37 mg/mL, 38 mg/mL, 39 mg/mL, 40 mg/mL, 41 mg/mL, 42 mg/mL, 43 mg/mL, 44 mg/mL, 45 mg/mL, 46 mg/mL, 47 mg/mL, 48 mg/mL, 49 mg/mL, 50 mg/mL, 51 mg/mL, 52 mg/mL, 53 mg/mL, 54 mg/mL, 55 mg/mL, 56 mg/mL, 57 mg/mL, 58 mg/mL, 59 mg/mL, 60 mg/mL, 61 mg/mL, 62 mg/mL, 63 mg/mL, 64 mg/mL, 65 mg/mL, 66 mg/mL, 67 mg/mL, 68 mg/mL, 69 mg/mL, 70 mg/mL, 71 mg/mL, 72 mg/mL, 73 mg/mL, 74 mg/mL, 75 mg/mL, 76 mg/mL, 77 mg/mL, 78 mg/mL, 79 mg/mL, 80 mg/mL, 81 mg/mL, 82 mg/mL, 83 mg/mL, 84 mg/mL, 85 mg/mL, 86 mg/mL, 87 mg/mL, 88 mg/mL, 89 mg/mL, 90 mg/mL, 91 mg/mL, 92 mg/mL, 93 mg/mL, 94 mg/mL, 95 mg/mL, 96 mg/mL, 97 mg/mL, 98 mg/mL, 99 mg/mL 또는 100 mg/mL의 양으로 존재한다.
일부 경우에, 본 개시는 낮은 벤질 이소부티레이트 함량을 갖는 조성물을 포함한다. 예를 들어, 벤질 이소부티레이트는 50 mg/mL 미만, 예컨대 40 mg/mL 미만, 30 mg/mL 미만, 20 mg/mL 미만, 30 mg/mL 미만, 10 mg/mL 미만, 또는 8 mg/mL 미만의 수준으로 존재할 수 있다. 벤질 이소부티레이트는 조성물에 0.1 mg/mL 내지 40 mg/mL, 예컨대 0.5 mg/mL 내지 30 mg/mL, 1 mg/mL 내지 10 mg/mL, 또는 1 mg/mL 내지 8 mg/mL 범위의 수준으로 존재할 수 있다. 일부 경우에, 벤질 이소부티레이트는 조성물에 1 mg/mL, 2 mg/mL, 3 mg/mL, 4 mg/mL, 5 mg/mL, 6 mg/mL, 7 mg/mL, 8 mg/mL, 9 mg/mL, 10 mg/mL, 11 mg/mL, 12 mg/mL, 13 mg/mL, 14 mg/mL, 15 mg/mL, 16 mg/mL, 17 mg/mL, 18 mg/mL, 19 mg/mL, 20 mg/mL, 21 mg/mL, 22 mg/mL, 23 mg/mL, 24 mg/mL, 25 mg/mL, 26 mg/mL, 27 mg/mL, 28 mg/mL, 29 mg/mL, 30 mg/mL, 31 mg/mL, 32 mg/mL, 33 mg/mL, 34 mg/mL, 35 mg/mL, 36 mg/mL, 37 mg/mL, 38 mg/mL, 39 mg/mL, 40 mg/mL, 41 mg/mL, 42 mg/mL, 43 mg/mL, 44 mg/mL, 45 mg/mL, 46 mg/mL, 47 mg/mL, 48 mg/mL, 49 mg/mL 또는 50 mg/mL의 양으로 존재한다.
이론에 국한하고 싶지 않지만, 일부 경우에, 조성물 중 과산화물의 양은 N-산화물 형성 양에 영향을 미칠 수 있다고 여겨진다. 과산화물의 양 감소는 N-산화물 형성 양을 감소시킨다고 여겨진다. 조성물 중 과산화물의 양은 몇몇 기술, 예컨대 낮은 과산화물 함량을 갖는 성분의 사용, 빛으로부터 조성물의 보호, 조성물을 함유하는 용기 내 헤드스페이스의 최소화, 및 저온, 예컨대 실온에서 조성물 저장을 통해 낮게 유지할 수 있다.
일부 경우에, 본 발명의 조성물은 낮은 과산화물 함량을 갖는 HVLCM (예를 들어, 수크로스 아세테이트 이소부티레이트)으로 만들어진다. 예를 들어, HVLCM은 200 ppm 미만, 예컨대 100 ppm 미만, 80 ppm 미만, 또는 60 ppm 미만의 수준으로 존재하는 과산화물을 가질 수 있다. 일부 경우에, HVLCM은 1 ppm 내지 100 ppm, 예컨대 2 ppm 내지 80 ppm 또는 3 ppm 내지 60 ppm 범위의 수준으로 존재하는 과산화물을 갖는다.
일부 경우에, 본 조성물은 낮은 과산화물 함량을 갖는 유기 용매 (예를 들어, 벤질 알콜)로 만들어진다. 예를 들어, 유기 용매는 100 ppm 미만, 예컨대 85 ppm 미만 또는 10 ppm 미만의 수준으로 존재하는 과산화물을 가질 수 있다. 일부 경우에, 유기 용매는 1 ppm 내지 90 ppm, 예컨대 2 ppm 내지 85 ppm 또는 3 ppm 내지 10 ppm 범위의 수준으로 존재하는 과산화물을 갖는다.
일부 양태에서, 본 개시는 미립자 물질을 거의 내지 전혀 갖지 않는 활성제 조성물 (예를 들어, 부피바카인 조성물)에 관한 것이다. 일부 경우에, 미립자 물질은 조성물에 100 ppm 미만, 95 ppm 미만, 90 ppm 미만, 85 ppm 미만, 80 ppm 미만, 75 ppm 미만, 70 ppm 미만, 65 ppm 미만, 60 ppm 미만, 55 ppm 미만의 수준, 및 50 ppm 미만을 포함하는, 수준으로 존재한다. 예를 들어, 미립자 물질은 조성물에 1 ppm, 2 ppm, 3 ppm, 4 ppm, 5 ppm, 6 ppm, 7 ppm, 8 ppm, 9 ppm, 10 ppm, 11 ppm, 12 ppm, 13 ppm, 14 ppm, 15 ppm, 16 ppm, 17 ppm, 18 ppm, 19 ppm, 20 ppm, 21 ppm, 22 ppm, 23 ppm, 24 ppm, 25 ppm, 26 ppm, 27 ppm, 28 ppm, 29 ppm, 30 ppm, 31 ppm, 32 ppm, 33 ppm, 34 ppm, 35 ppm, 36 ppm, 37 ppm, 38 ppm, 39 ppm, 40 ppm, 41 ppm, 42 ppm, 43 ppm, 44 ppm, 45 ppm, 46 ppm, 47 ppm, 48 ppm, 49 ppm, 50 ppm, 51 ppm, 52 ppm, 53 ppm, 54 ppm, 55 ppm, 56 ppm, 57 ppm, 58 ppm, 59 ppm, 60 ppm, 61 ppm, 62 ppm, 63 ppm, 64 ppm, 65 ppm, 66 ppm, 67 ppm, 68 ppm, 69 ppm, 70 ppm, 71 ppm, 72 ppm, 73 ppm, 74 ppm, 75 ppm, 76 ppm, 77 ppm, 78 ppm, 79 ppm, 80 ppm, 81 ppm, 82 ppm, 83 ppm, 84 ppm, 85 ppm, 86 ppm, 87 ppm, 88 ppm, 89 ppm, 90 ppm, 91 ppm, 92 ppm, 93 ppm, 94 ppm, 95 ppm, 96 ppm, 97 ppm, 98 ppm, 99 ppm, 100 ppm의 수준으로 존재할 수 있다. 일정 경우에, 조성물은 미립자 물질이 없고, 즉, 0 ppm 미립자 물질을 갖는다.
제제의 안정성은 또한 저장 조건에 의존적이다. 고온 저장은 전형적으로 분해를 증가시킨다. 일부 경우에, 저온 저장은 침전을 초래할 수 있다. 따라서, 본 개시의 조성물은 전형적으로 15℃ 내지 30℃, 예컨대 20℃ 내지 25℃ 범위의 온도에서 저장된다.
일부 경우에, 조성물이 밀봉된, 똑바른, 투명 유리 바이알 중에 25℃/60%RH에서 20개월 또는 36개월 동안 저장될 때, 2,6-디메틸아닐린은 본 명세서에 개시된 수준으로 존재하며, 예를 들어, 조성물이 밀봉된, 똑바른, 투명 유리 바이알 중에 25℃/60%RH에서 20개월 또는 36개월 동안 저장될 때, 2,6-디메틸아닐린은 500 ppm 미만의 수준으로 존재할 수 있다. 일부 경우에, 조성물이 밀봉된, 똑바른, 투명 유리 바이알 중에 25℃/60%RH에서 20개월 또는 36개월 동안 저장될 때, 2,6-디메틸아닐린은 저장 전 초기 수준에 비해서 100배 미만, 예컨대 50배 미만, 20배 미만, 10배 미만, 8배 미만, 6배 미만, 4배 미만, 또는 2배 미만의 수준, 예컨대 저장 전 초기 수준이 비해서, 1배 내지 20배, 예컨대 2배 내지 10배, 또는 2배 내지 4배 범위의 수준으로 존재할 수 있다.
일부 경우에, 조성물이 밀봉된, 똑바른, 투명 유리 바이알 중에 40℃/75%RH에서 20개월 또는 36개월 동안 저장될 때, 2,6-디메틸아닐린은 본 명세서에 개시된 수준으로 존재한다. 일부 경우에, 조성물이 밀봉된, 똑바른, 투명 유리 바이알 중에 40℃/75%RH에서 20개월 또는 36개월 동안 저장될 때, 2,6-디메틸아닐린은 저장 전 초기 수준이 비해서 100배 미만, 예컨대 50배 미만, 20배 미만, 10배 미만, 8배 미만, 6배 미만, 4배 미만, 또는 2배 미만의 수준, 예컨대 저장 전 초기 수준에 비해서 1배 내지 20배, 예컨대 2배 내지 10배, 또는 2배 내지 4배 범위의 수준으로 존재한다.
일부 경우에, 조성물이 밀봉된, 똑바른, 투명 유리 바이알 중에 25℃/60%RH에서 20개월 또는 36개월 동안 저장될 때, 활성 약학제의 N-산화물은 본 명세서에 개시된 수준, 예를 들어, 조성물 중량 기준으로, 1 wt% 미만의 수준으로 존재한다. 일부 경우에, 조성물이 밀봉된, 똑바른, 투명 유리 바이알 중에 25℃/60%RH에서 20개월 또는 36개월 동안 저장될 때, 활성 약학제의 N-산화물은 저장 전 초기 수준에 비해서, 10배 미만, 예컨대 5배 미만, 2배 미만, 또는 1.5배 미만의 수준, 예컨대 저장 전 초기 수준이 비해서 1배 내지 5배 또는 1배 내지 2배 범위의 수준으로 존재한다.
일부 경우에, 조성물이 밀봉된, 똑바른, 투명 유리 바이알 중에 40℃/75%RH에서 20개월 또는 36개월 동안 저장될 때, 활성 약학제의 N-산화물은 본 명세서에 개시된 수준으로, 예를 들어, 조성물 중량 기준으로, 1 wt% 미만의 수준으로 존재한다. 일부 경우에, 조성물이 밀봉된, 똑바른, 투명 유리 바이알 중에 40℃/75%RH에서 20개월 또는 36개월 동안 저장될 때, 활성 약학제의 N-산화물은 저장 전 초기 수준에 비해서, 10배 미만, 예컨대 5배 미만, 2배 미만, 또는 1.5배 미만의 수준, 예컨대 저장 전 초기 수준에 비해서, 1배 내지 5배 또는 1배 내지 2배 범위의 수준으로 존재한다.
일부 경우에, 조성물이 밀봉된, 똑바른, 투명 유리 바이알 중에 25℃/60%RH에서 20개월 또는 36개월 동안 저장될 때, 금속은 본 명세서에 개시된 수준, 예를 들어, 5 ppm 미만의 수준으로 존재한다. 일부 경우에, 조성물이 밀봉된, 똑바른, 투명 유리 바이알 중에 40℃/75%RH에서 20개월 또는 36개월 동안 저장될 때, 금속은 본 명세서에 개시된 수준으로 존재한다.
일부 경우에, 조성물이 밀봉된, 똑바른, 투명 유리 바이알 중에 25℃/60%RH에서 20개월 또는 36개월 동안 저장될 때, 물은 본 명세서에 개시된 수준, 예를 들어, 조성물 중량 기준으로 0.5 wt% 미만의 수준으로 존재한다. 일부 경우에, 조성물이 밀봉된, 똑바른, 투명 유리 바이알 중에 40℃/75%RH에서 20개월 또는 36개월 동안 저장될 때, 물은 본 명세서에 개시된 수준으로 존재한다.
일부 경우에, 조성물이 밀봉된, 똑바른, 투명 유리 바이알 중에 25℃/60%RH에서 20개월 또는 36개월 동안 저장될 때, 벤질 아세테이트은 본 명세서에 개시된 수준으로, 예를 들어, 100 mg/mL 미만의 수준으로 존재한다. 일부 경우에, 조성물이 밀봉된, 똑바른, 투명 유리 바이알 중에 25℃/60%RH에서 20개월 또는 36개월 동안 저장될 때, 벤질 아세테이트는 저장 전 초기 수준에 비해서, 20배 미만 또는 15배 미만의 수준으로, 예컨대 저장 전 초기 수준에 비해서, 1배 내지 20배 또는 2배 내지 15배 범위의 수준으로 존재한다.
일부 경우에, 조성물이 밀봉된, 똑바른, 투명 유리 바이알 중에 40℃/75%RH에서 20개월 또는 36개월 동안 저장될 때, 벤질 아세테이트는 본 명세서에 개시된 수준으로, 예를 들어, 100 mg/mL 미만의 수준으로 존재한다. 일부 경우에, 조성물이 밀봉된, 똑바른, 투명 유리 바이알 중에 40℃/75%RH에서 20개월 또는 36개월 동안 저장될 때, 벤질 아세테이트는 저장 전 초기 수준이 비해서 20배 미만 또는 15배 미만의 수준으로, 예컨대 저장 전 초기 수준에 비해서, 1배 내지 20배 또는 2배 내지 15배 범위의 수준으로 존재한다.
일부 경우에, 조성물이 밀봉된, 똑바른, 투명 유리 바이알 중에 25℃/60%RH에서 20개월 또는 36개월 동안 저장될 때, 벤질 이소부티레이트는 본 명세서에 개시된 수준으로, 예를 들어 50 mg/mL 미만의 수준으로 존재한다. 일부 경우에, 조성물이 밀봉된, 똑바른, 투명 유리 바이알 중에 25℃/60%RH에서 20개월 또는 36개월 동안 저장될 때, 벤질 이소부티레이트는 저장 전 초기 수준에 비해서 20배 미만, 예컨대 10배 미만, 또는 8배 미만의 수준으로, 예컨대 저장 전 초기 수준에 비해서, 1배 내지 10배 또는 2배 내지 8배 범위의 수준으로 존재한다.
일부 경우에, 조성물이 밀봉된, 똑바른, 투명 유리 바이알 중에 40℃/75%RH에서 20개월 동안 저장될 때, 벤질 이소부티레이트는 본 명세서에 개시된 수준으로, 예를 들어 50 mg/mL 미만의 수준으로 존재한다. 일부 경우에, 조성물이 밀봉된, 똑바른, 투명 유리 바이알 중에 40℃/75%RH에서 20개월 동안 저장될 때, 벤질 이소부티레이트는 저장 전 초기 수준에 비해서, 20배 미만, 예컨대 10배 미만, 또는 8배 미만의 수준으로, 예컨대 저장 전 초기 수준에 비해서 1배 내지 10배 또는 2배 내지 8배 범위의 수준으로 존재한다.
일부 경우에, 조성물이 밀봉된, 똑바른, 투명 유리 바이알 중에 25℃/60%RH에서 20개월 또는 36개월 동안 저장될 때, 수크로스 아세테이트 이소부티레이트는 본 명세서에 개시된 수준으로, 예를 들어, 조성물 중량 기준으로, 30 wt% 내지 80 wt% 범위의 수준으로 존재한다. 일부 경우에, 조성물이 밀봉된, 똑바른, 투명 유리 바이알 중에 40℃/75%RH에서 20개월 동안 저장될 때, 수크로스 아세테이트 이소부티레이트는 본 명세서에 개시된 수준으로, 예를 들어, 조성물 중량 기준으로, 30 wt% 내지 80 wt% 범위의 수준으로 존재한다.
적합한 약학제는 국소 또는 병변내 도포 (예를 들어, 찰과상 피부, 열상, 천자 상처 등을 비롯하여, 외과적 상처 또는 절개부에 도포 포함)에 의해서 또는 주사, 예컨대 피하, 피내, 근육내, 안구내 또는 관절내 주사에 의해서 대상체에게 투여될 수 있는 국소적으로 또는 전신으로 작용하는 약학적 활성제를 포함한다. 적합한 약학제는 다당류, DNA 및 다른 폴리뉴클레오티드, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 항원, 항체, 백신, 비타민, 효소, 단백질, 천연 발생 또는 생물조작 물질 등, 항감염제 (항생제, 항바이러스제, 살진균제, 옴 제거제 또는 살충제 포함), 방부제 (예를 들어, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 클로르헥시딘 글루코네이트, 마페니드 아세테이트, 메틸벤제토늄 클로라이드, 니트로퓨라존, 니트로머솔 등), 스테로이드 (예를 들어, 에스트로겐, 프로게스틴, 안드로겐, 아드레노코르티코이드 등), 오피오이드 (예를 들어, 부프레노르핀, 부토르파놀, 데조신, 멥타지놀, 날부핀, 옥시모르폰 및 펜타조신), 치료 폴리펩티드 (예를 들어, 인슐린, 에리쓰로포이어틴, 형태형성 단백질 예컨대 뼈 형태형성 단백질, 등), 진통제 및 항염증제 (예를 들어, 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 케토롤락, COX-1 억제제, COX-2 억제제 등), 항정신병제 (예를 들어, 클로르프로마진, 트리플루프로마진, 메소리다진, 피페라세타진 및 티오리다진을 포함한 페노티아진; 클로르프로틱센을 포함한 티옥산텐 등), 항혈관신생제 (예를 들어, 콤브레시아틴, 콘토르트로스타틴, 항-VEGF 등), 항불안제 (예를 들어, 디아제팜, 알프라졸람, 클로나제팜, 옥사제팜; 및 바르비투레이트를 포함한 벤조디아제핀), 항우울제 (이미프라민, 아미트립틸린, 독세핀, 노르트립틸린, 아목사핀, 트라닐시프로민, 페넬진 등을 포함한 삼환식 항우울제 및 모노아민 옥시다제 억제제 포함), 각성제 (예를 들어, 메틸페니데이트, 독사프람, 니케타미드 등), 마약제 (예를 들어, 부프레노르핀, 모르핀, 메페리딘, 코데인 등), 진통제-해열제 및 항염증제 (예를 들어, 아스피린, 이부프로펜, 나프록센 등), 국소 마취제 (예를 들어, 아미드- 또는 아닐리드-유형 국소 마취제 예컨대 부피바카인, 레보부피바카인, 디부카인, 메피바카인, 프로카인, 리도카인, 테트라카인, 로피바카인, 등), 불임 조절제, 화학요법 및 항신생물제 (예를 들어, 메클로레타민, 시클로포스파미드, 5-플루오로우라실, 티오구아닌, 카르무스틴, 로무스틴, 멜팔란, 클로람부실, 스트렙토조신, 메토트렉세이트, 빈크리스틴, 블레오마이신, 빈블라스틴, 빈데신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 타목시펜 등), 심혈관 및 항고혈압제 (예를 들어, 프로카인아미드, 아밀 니트라이트, 니트로글리세린, 프로프라놀롤, 메토프롤롤, 프라조신, 펜톨라민, 트리메타판, 캅토프릴, 에날라프릴 등), 폐 장애 요법용 약물, 항간질제 (예를 들어, 페닐로인, 에토토인 등), 항한제, 각질형성제, 색소침착제 또는 연화제, 항구토제 (예컨대 온단세트론, 그라니세트론, 트로피세트론, 메토클로프라미드, 돔페리돈, 스코폴라민, 팔로노세트론 등)를 포함한다. 본 출원의 조성물은 또한 다른 국소 작용 활성제, 예컨대 수렴제, 발한 억제제, 자극제, 발적제, 수포제, 경화제, 부식제, 마멸제, 각질용해제, 자외선 차단제 및 색소침착 방지제 및 진양제를 포함한 다양한 피부과제에 적용될 수 있다.
일부 경우에, 활성 약학제는 조성물 중량 기준으로 0.5 내지 20 중량%, 1 내지 8 중량%, 2 내지 6 중량%, 2 내지 5 중량%, 또는 1 내지 5 중량% 범위의 양으로 존재한다. 일부 경우에, 활성 약학제는 조성물에 조성물 중량 기준으로 1 wt% 내지 25 wt%, 예컨대 5 wt% 내지 20 wt%, 10 wt% 내지 15 wt% 범위의 양, 또는 약 12 wt%의 양으로 존재한다.
일부 경우에, 조성물은 "카인" 분류의 아미드- 또는 아닐리드-유형 국소 마취제, 및 비스테로이드성 항염증 약물 (NSAID)을, 예를 들어, 수술후 통증의 치료 또는 통증의 예방적 치료를 위한, 관련 방법과 함께 포함한다.
본 명세서에서 사용되는, 용어 "마취제"는 가역적 국소 마비, 통증 완화를 제공하고, 신경 축삭 및 다른 흥분성 막을 따른 충동 전도의 차단, 예컨대 통각 경로 (구심성 및/또는 원심성)의 국소 차단, 무통증, 및/또는 마취를 제공하는 임의 작용제를 의도한다 (참조: 예를 들어, Strichartz, G.R. (Ed.) Local Anesthetics, Handbook of Experimental Pharmacology, vol. 81, Springer, Berlin/New York, (1987). 이 용어는 또한 국소적으로 투여할 때, 감각 지각 및/또는 운동 기능의 국소적 (국부적) 전체 또는 부분 억제를 제공하는 임의 작용제를 포함한다. 마취제로서 사용에 적합한 통상적으로 사용되는 작용제의 예는 암부카인, 아몰라논, 아밀카인, 베녹시네이트, 벤질 알콜, 벤조카인, 베톡시카인, 비펜아민, 부피바카인, 부타카인, 부탐벤, 부타닐리카인, 부테타민, 부톡시카인, 카르티카인, 클로로프로카인, 코카에틸렌, 코카인, 시클로메티카인, 디부카인, 디메티소퀸, 디메토카인, 디페로돔, 디클로닌, 에코고니딘, 에코고닌, 에티도카인, 유프로신, 페날코민, 포르모카인, 헥실카인, 히드록시테테라카인, 이소부아닌, 이소부틸 p-아미노벤조에이트, 류시노카인, 레보부피바카인, 레복사드롤, 리도카인, 메피바카인, 메프릴카인, 메타부톡시카인, 메틸 클로라이드, 미르테카인, 나에파인, 옥타카인, 오르토카인, 옥세타자인, 파렌톡시카인, 페나카인, 페놀, 피페로카인, 피리도카인, 폴리도카놀, 프라목신, 프릴로카인, 프로카인, 프로파노카인, 프로파라카인, 프로피포카인, 프로폭시카인, 슈도코카인, 피로카인, 로피바카인, 살리실 알콜, 테트라카인, 톨리카인, 트리메카인, 자일로카인, 졸라민, 이의 마취적으로 활성인 유도체, 유사체, 및 임의의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이의 임의 혼합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
국소 마취제의 아미드- 및 에스테르-유형이 본 명세서의 사용에 바람직하다. 아미드-유형 국소 마취제는 아미드 작용성을 갖는 것을 특징으로 하는 한편, 에스테르-유형 국소 마취제는 에스테르 작용성을 함유한다. 바람직한 아미드-유형 국소 마취제는 리도카인, 부피바카인, 프릴로카인, 메피바카인, 에티도카인, 로피바카인 및 디부카인을 포함한다. 바람직한 에스테르-유형 국소 마취제는 테트라카인, 프로카인, 벤조카인 및 클로로프로카인을 포함한다. 한 경우에, 아미드-유형 국소 마취제는 부피바카인, 로피바카인, 레보부피바카인, 디부카인, 메피바카인, 프로카인, 리도카인, 및 테트라카인으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 가장 바람직한 국소 마취제는 부피바카인이다.
일부 경우에, 활성 약학제의 분해는 2,6-디메틸아닐린의 형성을 야기할 수 있다. 예를 들어, 활성 약학제는 부피바카인, 리도카인, 로피비카인, 에티도카인, 메피바카인, 피로카인, 또는 이의 염으로부터 선택되는 적어도 하나의 구성원일 수 있다.
마취제는 중성 형태, 유리 염기 형태, 또는 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 조성물에 제공된다. 본 명세서에서 사용되는, 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 중성 마취제의 생물학적 유효성 및 성질을 유지하고 약학적 용도에 허용가능한 염을 의도한다. 약학적으로 허용가능한 염은 산성 또는 염기성 기의 염을 포함하고, 이러한 기가 마취제에 존재할 수 있다. 성질이 염기성인 이들 마취제는 다양한 무기산 및 유기산과 광범위하게 다양한 염을 형성할 수 있다. 본 명세서에서 사용에 적합한 염기성 마취제의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염은 무독성 산 부가 염, 즉 약학적으로 허용가능한 음이온, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 나이트레이트, 술페이트, 바이술페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 판토테네이트, 바이타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레에이트, 젠티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 및 파모에이트 (즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)) 염을 포함하는 염을 형성하는 것들이다. 아미노 모이어티를 포함하는 마취제는 상기 언급된 산 이외에도, 다양한 아미노산과 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 상기 염기 염은 무독성 염, 예를 들어, 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 포타슘, 소듐, 아연 및 디에탄올아민 염을 형성하는 염기로부터 형성될 수 있다 (참조: 예를 들어, Berge et al. (1977) J. Pharm. Sci. 66:1-19).
지속적인 국소 마취 상태를 제공하는 마취제의 능력은 감각 지각 및/또는 운동 기능의 국소적 (국부적) 전체 또는 부분 억제의 평가가능한 상태를 확립하는 대상 작용제의 능력을 의미한다. 이러한 평가를 위한 수많은 방법 및 도구는 당업자에게 쉽게 발생될 것이다. 비-인간 동물 대상체와 관련하여, 이들 방법은 시험 래트에서 자발적 운동의 측정을 포함하고 (예를 들어, Med Associates Inc.(St. Albans, VT)에서 상업적으로 입수가능한 장비 및 소프트웨어 사용), 여기서 데이터는 시험 대상체에 대한 이동 전체 거리, 보행 횟수, 상동증, 양육, 다양한 동작에 소요되는 시간 및 휴식 시 소요되는 시간,; 래트에서 핀 찔림 반응 가시화; 및 예를 들어 IACUC No 9511-2199에 상술된 절차에 따른 래트 열판 발 움츠림 모델에 대해 수집될 수 있다.
특정 마취제의 선택과 관련하여, 당업자는 또한 각 후보 작용제의 약리학적 성질이 예를 들어, 마취제 효과의 개시 및 강도, 지속기간 등에 대해 가변적일 것임을 인식할 것이다. 일정 작용제는 활성의 개시가 상당히 신속하지만, 지속기간은 짧은, 약한 마취제 효과를 제공할 수 있다. 이러한 작용제는 "초기 마취제 효과"를 제공하기 위해 조성물과 함께 사용될 수 있고, 여기서 그들은 전형적으로 활성이 보다 점진적으로 개시되지만, 더 효과가 더 강력하고 더 긴 지속기간 중 하나를 특징으로 하는, "지속적인 국소 마취"를 제공하는 상이한 마취제와 쌍을 이룬다. 초기 마취제 효과를 제공하는데 사용될 수 있는 마취제의 예는 벤질 알콜이다. 지속적인 국소 마취를 제공하는데 사용될 수 있는 마취제의 예는 부피바카인이다. 초기 마취제 효과를 제공하는데 사용될 수 있는 여전히 추가의 작용제는 용매 및/또는 침투제로서 통상적으로 사용되는 유기 물질, 예컨대 에탄올, 디메틸 술폭시드, N-메틸피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및 일정 지방산 에스테르를 포함할 수 있다. 이들 및 다른 유사한 작용제는 매우 약한 초기 마취제 효과를 제공할 수 있는데, 예를 들어, 적용했을 때 그들은 조직 부위를 냉각시킬 수 있거나 또는 달리 둔감화/마비시킬 수 있어서, 그 부위에서 감각 지각을 부분적으로 억제할 수 있다. 초기 마취제 효과를 제공하기 위해서 작용제를 사용할 때마다, 작용제는 대상 효과를 제공하기에 충분한 양으로, 의도하는 효과를 제공하기 위해 신속하게 조성물로부터 작용제를 방출할 수 있는 방식으로, 적합한 조성물에 제공된다. 이러한 적합한 조성물 (초기 마취제 효과를 제공하기 위한 작용제 함유)의 조립은 본 명세서가 제공하는 지침 및 교시와 조합하여 취해질 때 당분야의 기술 내에 있다.
일정 경우에, 2종의 마취제, 제1 마취제 및 제2 마취제를 포함하는 조성물이 제공되고, 제2 마취제는 제1 마취제를 위한 용매이다. 이들 특정 조성물에서, 제2 마취제는 전형적으로 초기 마취제 효과를 제공하는데 사용되고, 제1 마취제는 초기 분출없이 대상체에게 투여 2시간 이내에 개시, 및 투여 후 적어도 24시간 이상의 지속 기간을 갖는, 지속적인 국소 마취를 특징으로 하는 후속 마취제 효과를 제공하는데 사용된다. 일정 바람직한 경우에, 제1 마취제는 투여 1시간 내지 2시간 이내에 개시되는 지속적인 국소 마취를 제공하고, 다른 바람직한 경우에, 제1 마취제는 투여 30분 내지 1시간 이내에 개시되는 지속적인 국소 마취를 제공한다. 일정한 다른 경우에, 제2 마취제는 또한 지속 방출 담체 시스템을 위한 용매이다.
조성물 중 마취제의 농도는 또한 특정 작용제의 흡수, 불활성화, 및 배출 속도를 비롯하여, 당업자에게 공지된 다른 인자들에 의존적일 것이다. 용량 값이 또한 완화시키려는 병태의 중증도에 따라 가변적이게 된다는 것을 유의해야 한다. 임의의 특정 대상체 경우에, 특별한 용량 용법은 개체 필요성 및 조성물을 투여하거나 또는 조성물의 투여를 감독하는 사람의 전문적 판단에 따라서 시간 경과에 따라 조정되어야 하고, 본 명세서에 기재된 농도 범위는 오직 예시이고 청구된 조성물의 실시 또는 범주를 제한하려는 의도가 없다는 것을 더욱 이해해야 한다. 조성물은 하나의 용량이 투여될 수 있거나, 또는 순차적으로 또는 동시발생적으로, 다양한 시간 간격으로 투여하려는 다수의 더 적은 용량으로 나뉠 수 있다.
마취제 또는 마취제들은 전형적으로 조성물 중에 조성물의 총 중량 (wt%)에 대해 0.1 내지 99.5 중량%의 범위, 0.5 wt% 내지 70 wt%, 또는 1 wt% 내지 50 wt%의 범위로 존재하게 된다. 그러나, 40%, 30%, 20%, 또는 10% 만큼 낮은 상한 종료점을 갖는 범위를 사용할 수 있고, 5%, 3%, 또는 2% 만큼 높은 하한치를 갖는 범위를 사용할 수도 있다. 매우 활성적인 마취제 경우에, 범위는 1 중량% 미만일 수 있고, 가능하게 0.0001% 미만일 수 있다.
마취제는 하나의 작용제가 조성물의 제조 시에 다른 용매제에 적어도 부분적으로 용해될 때 본 명세서의 다른 마취제에 대한 용매로서 제공될 것이다. 또한, 마취제 용매는 초기 마취 효과를 제공하고 다른 마취제를 적어도 부분적으로 용해시키기에 충분한 양으로 조성물에 존재한다. 일정 경우에, 따라서, 제2 마취제는 조성물의 총 중량 (wt%)에 대해서 95 내지 1 중량%의 양으로, 또는 75 내지 10 wt%의 양으로, 또는 50 내지 15 wt%의 양으로 존재한다.
또한 다른 마취제에 대한 용매로서 제공되는 다수의 적합한 마취제가 사용될 수 있다. 적합한 작용제는 방향족 알콜, 산 및 산 유도체, 및 이의 조합을 포함한다. 추가 마취제에 대한 용매로서 사용할 수 있는 특히 바람직한 마취제는 벤질 알콜이다.
일부 경우에, 본 개시의 조성물에 적용되는 지속 방출 담체 시스템은 비중합성 담체로서 분류된다. 약학적으로 허용가능한 비중합성 담체는 전형적으로 생체적합성이고, 바람직하게 생체분해성, 생체침식성, 또는 생체흡수성이다. 물질은 그 물질 및 그의 임의의 분해 생산물이 살아있는 조직에 투여될 때 유의하거나, 유해하거나 또는 부적당한 효과를 나타내지 않거나, 또는 실질적인 조직 자극 또는 괴사를 야기하지 않으면 생체적합성이다. 본 명세서에서 상호교환적으로 사용되는 "생체분해성" 또는 "생체침식성"은 대상 비중합성 물질이 생체내에서 분해 또는 침식되어서 더 작은 화학종을 형성시키는 것을 의미하고, 이러한 분해는 예를 들어, 효소적, 화학적, 및 물리적 과정으로부터 발생될 수 있다. "생체흡수성"은 주어진 비중합성 물질이 동물의 대상체 신체 내에서, 예를 들어 세포, 조직 등에 의해 분해 및 흡수될 수 있다는 것을 의미한다.
일부 경우에, 비중합성 담체 물질은 투여 2 시간 이내에 개시 및 적어도 24 시간 이상의 지속기간을 갖는 지속적인 국소 마취를 제공하는 방식으로, 조성물로부터 적어도 하나의 마취제의 방출을 제어하는데 사용된다. 일부 경우에, 비중합성 담체 물질은 조성물로부터 활성 약학제의 지속 방출, 예컨대 약 72시간의 지속 방출을 제공하기에 충분한 양으로 조성물에 존재하는 HVLCM (예를 들어, 수크로스 아세테이트 이소부티레이트)을 포함한다. 일부 조성물에서, 비중합성 담체 물질은 적어도 하나의 마취제의 1차 지속-방출 프로파일, 또는 유사-0차 방출 프로파일을 제공하기에 충분하다. 따라서, 비중합성 담체는 조성물의 총 중량 (wt%)에 대해서 99.5 내지 1 중량%의 양으로, 또는 95 내지 10 wt%의 양으로, 또는 75 내지 25 wt%의 양으로 조성물에 존재하게 된다. 일부 경우에, 비중합성 담체는 조성물 중량 기준으로, 30 wt% 내지 80 wt%, 예컨대 40 wt% 내지 70 wt%, 50 wt% 내지 70 wt%, 60 wt% 내지 70 wt%, 61 wt% 내지 69 wt%, 62 wt% 내지 68 wt%, 또는 63 wt% 내지 67 wt% 범위의 수준으로 존재하는, 고점성 액상 담체 물질 (HVLCM), 예를 들어, 수크로스 아세테이트 이소부티레이트를 포함한다.
적합한 비중합성 담체의 선택은 본 개시 및 명세서에 의해 제공되는 교시 및 지침을 사용하여, 당분야의 일반 기술 내에 있다. 예를 들어, 수많은 약학적으로 허용가능한 비중합성 담체 시스템은 액제, 스프레이, 크림, 로션, 연고, 겔, 슬러리, 오일, 에멀션, 미세에멀션, 고형제, 고약, 필름, 입자, 미세입자, 분말 또는 다른 적합한 형태의 약학 조성물을 생산하기 위해 당업자가 이용가능하다. 이들 및 다른 담체 시스템은 예를 들어, Mack Publishing Company (Easton, PA)가 공개한 다음의 문헌들에 기술된다: Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th Edition, 1980 및 17th Edition, 1985.
조성물은 하나 이상의 추가 성분, 예를 들어, 분산제, 증량제, 결합제, 담체, 안정화제, 활택제, 항산화제, pH 조절제, 항-자극제, 증점제, 유동성 개질제, 유화제, 보존제 등으로서 작용할 수 있는 약학적으로 허용가능한 부형제를 더 포함할 수 있다. 당업자는 일정 부형제 물질이 임의의 특정한 제제 중에서 상기 참조된 기능 중 몇가지를 제공할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 따라서, 임의 개수의 적합한 부형제 물질을 조성물과 혼합하거나 또는 조성물에 도입시켜서 증량성을 제공하고, 활성제 방출 속도를 변경시키고, 물 흡수를 증가시키거나 또는 방해하고, pH를 제어하고, 구조 지지체를 제공하고, 제조 과정 및 당업자에게 공지된 다른 사용을 용이하게 한다. 용어 "부형제"는 일반적으로 무독성이고 유해한 방식으로 조성물의 다른 성분과 상호작용하지 않는 실질적으로 불활성인 물질을 의미한다. 특정 부형제가 조성물 중에 존재할 수 있는 비율은 부형제를 제공하려는 목적 및 부형제의 정체에 의존적이다.
예를 들어, 활성제에 대한 안정화제로서도 작용할 수 있는 적합한 부형제는 약학 등급의 덱스트로스, 수크로스, 락토스, 트레할로스, 만니톨, 솔비톨, 이노시톨, 덱스트란 등을 포함한다. 이러한 안정화제는 따라서 당류 예컨대 단당류, 이당류, 다당류 또는 당알콜일 수 있다. 다른 적합한 부형제는 전분, 셀룰로스, 소듐 또는 칼슘 포스페이트, 칼슘 술페이트, 시트르산, 타르타르산, 글리신, 및 이의 조합을 포함한다. 느린 수화 및 용해 동역학을 위해 첨가할 수 있는 소수성 부형제의 예는 지방산 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 (예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 스테르산, 아연 스테아레이트, 팔리미트산, 및 소듐 팔리테이트)을 포함한다.
또한 조성물에 하전된 지질 및/또는 세제 부형제를 적용시키는 것이 유용할 수 있다. 적합한 하전된 지질은 제한없이, 포스파티딜콜린 (레시틴) 등을 포함한다. 세제는 전형적으로 비이온성, 음이온성, 양이온성, 또는 양쪽성 계면활성제일 것이다. 적합한 계면활성제의 예는 예를 들어, Tergitol® 및 Triton® 계면활성제 (Union Carbide Chemicals and Plastics); 폴리옥시에틸렌솔비탄, 예를 들어, TWEEN® 계면활성제 (Atlas Chemical Industries); 폴리솔베이트; 폴리옥시에틸렌 에테르, 예를 들어, Brij; 약학적으로 허용가능한 지방산 에스테르, 예를 들어, 라우릴 술페이트 및 이의 염; 양친매성 계면활성제 (글리세리드 등); 등의 물질을 포함한다.
다공도를 변경시키기 위해서, 다른 부형제 물질 예를 들어, 수크로스, 덱스트로스, 소듐 클로라이드, 솔비톨, 락토스, 폴리에틸렌 글리콜, 만니톨, 프룩토스, 폴리비닐 피롤리돈 또는 이의 적절한 조합 등의 물질을 첨가할 수 있다. 추가로, 마취제 또는 마취제들은 오일 (예를 들어, 참깨유, 옥수수유, 식물성, 대두유, 피마자유, 땅콩유), 또는 인지질 (예를 들어, 레시틴), 또는 중쇄 지방산 트리글리세리드 (예를 들어, Miglyol 812)와 이의 혼합물로 분산되어서 유성 현탁액을 제공할 수 있다.
조성물에 도입될 수 있는 여전한 추가의 부형제 물질은 다양한 완충제 함량의 희석제 (예를 들어, Tris-HCl, 아세테이트); pH 및 이온 강도 변경제; 첨가제 예컨대 항산화제 (예를 들어, 아스코르브산, 글루타티온, 소듐 메타바이술파이트); 보존제 (예를 들어, 티머솔, 벤질 알콜, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤); 및 분산제 예컨대 수용성 다당류 (예를 들어, 만니톨, 락토스, 포도당, 전분), 히아루론산, 글리신, 피브린, 콜라겐 및 무기 염 (예를 들어, 소듐 클로라이드)을 포함한다.
일정 경우에, 비중합성 담체는 물 또는 수성 생물학적 시스템 중에 실질적으로 불용성이다. 예시적인 이러한 비중합성 담체 물질은 스테롤 예컨대 콜레스테롤, 스티그마스테롤, β-시토스테롤, 및 에스트라디올; 콜레스테리 에스테르 예컨대 콜레스테릴 스테아레이트; C12-C24 지방산 예컨대 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 아라키드산, 베헨산, 및 리그노세르산; C18-C36 모노-, 디- 및 트리아실글리세리드 예컨대 글리세릴 모노올레에이트, 글리세릴 모노리놀레에이트, 글리세릴 모노라우레이트, 글리세릴 모노도코사노에이트, 글리세릴 모노미리스테이트, 글리세릴 모노디세노에이트, 글리세릴 디팔미테이트, 글리세릴 디도코사노에이트, 글리세릴 디미리스테이트, 글리세릴 디데세노에이트, 글리세릴 트리도코사노에이트, 글리세릴 트리미리스테이트, 글리세릴 트리데세노에이트, 글리세롤 트리스테아레이트 및 이의 혼합물; 수크로스 지방산 에스테르 예컨대 수크로스 디스테아레이트 및 수크로스 팔미테이트; 솔비탄 지방산 에스테르 예컨대 솔비탄 모노스테아레이트, 솔비탄 모노팔미테이트 및 솔비탄 트리스테아레이트; C16-C18 지방 알콜 예컨대 세틸 알콜, 미리스틸 알콜, 스테아릴 알콜, 및 세토스테아릴 알콜; 지방 알콜 및 지방산의 에스테르 예컨대 세틸 팔미테이트 및 세테아릴 팔미테이트; 지방산의 무수물 예컨대 스테아르산 무수물; 포스파티딜콜린 (레시틴), 포스파티딜세린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜이노시톨, 및 이의 용해 유도체를 포함한 인지질; 스핀고신 및 이의 유도체; 스핀고미엘린 예컨대 스테아릴, 팔미토일, 및 트리코사닐 스핀고미엘린; 세라미드 예컨대 스테아릴 및 팔미토일 세라미드; 글리코스핀고리피드; 라놀린 및 라놀린 알콜; 및 이의 조합 및 혼합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 일정한 바람직한 비중합성 담체는 콜레스테롤, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세롤 트리스테아레이트, 스테아르산, 스테아르산 무수물, 글리세릴 모노클레에이트, 글리세릴 모노리놀레에이트, 및 아세틸화 모노글리세리드를 포함한다.
상기 언급된 비중합성 담체 물질 중 하나가 조성물에서 사용을 위해 선택되면, 전형적으로 물에서 점성 내지 확산가능한 퍼티 또는 페이스트 범위의 점조도를 갖는 조성물을 형성하도록 담체 물질에 상용성이고 적합한 유기 용매와 조합된다. 조성물의 점조도는 용매 중 비중합성 담체의 용해도, 비중합성 담체의 농도, 마취제의 농도 및/또는 추가 마취제, 첨가제 및 부형제의 존재 같은 인자에 따라서 가변적일 것이다. 특정 용매 중 비중합성 담체의 용해도는 이의 결정도, 친수성, 이온 특성 및 친지성같은 인자에 따라 가변적일 것이다. 따라서, 용매 중 비중합성 담체의 이온 특징 및 농도는 바람직한 가용도를 획득하도록 조정될 수 있다. 바람직한 비중합성 담체 물질은 낮은 결정도, 비극성 특징을 갖고, 더 소수성인 것들이다.
조성물에 사용을 위한 적합한 유기 용매는 일반적으로 생체적합성의, 약학적으로 허용가능하고, 적어도 부분적으로 비중합성 담체를 용해시키는 것들이다. 유기 용매는 혼화성 내지 가용성 내지 분산성 범위의 물 중에서 용해도를 더 가질 것이다. 일정 경우에, 용매는 수계 중 원위치에서 조성물로부터 투여 부위에서 발견되는 유체로 확산, 분산, 또는 침출되어서, 고형 임플란트를 형성할 수 있도록 선택된다. 바람직하게, 용매는 9 내지 13 (cal/cm3)1/2 의 힐데브란트 (Hildebrand) 용해도 매개변수를 갖는다. 바람직하게, 용매의 극성도는 물에서 적어도 5% 용해도를 제공하기에 효과적이다.
적합한 유기 용매는 따라서 치환된 복소환 화합물 예컨대 N-메틸-2-피롤리돈 (NMP) 및 2-피롤리돈 (2-피롤); 카본산 및 알킬 알콜의 에스테르 예컨대 프로필렌 카보네이트, 에틸렌 카보네이트 및 디메틸 카보네이트; 지방산 예컨대 아세트산, 락트산 및 헵탄산; 모노-, 디-, 및 트리카르복실산의 알킬 에스테르 예컨대 2-에티옥시에틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 에틸 락테이트, 에틸 부티레이트, 디에틸 말로네이트, 디에틸 글루토네이트, 트리부틸시트레이트, 디에틸 숙시네이트, 트리부티린, 이소프로필 미리스테이트, 디메틸 아디페이트, 디메틸 숙시네이트, 디메틸 옥살레이트, 디메틸 시트레이트, 트리에틸 시트레이트, 아세틸 트리부틸시트레이트, 글리세릴 트리아세테이트; 알킬 케톤 예컨대 아세톤 및 메틸 에틸 케톤; 에테르 알콜 예컨대 2-에톡시에탄올, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 글리코퓨롤 및 글리세롤 포르말; 알콜 예컨대 에탄올 및 프로판올; 폴리히드록시 알콜 예컨대 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 글리세린 (글리세롤), 1,3-부틸렌글리콜, 및 이소프로필리덴 글리콜 (2,2-디메틸-1,3-디옥솔론-4-메탄올); 솔케탈; 디알킬아미드 예컨대 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드; 디메틸술폭시드 (DMSO) 및 디메틸술폰; 테트라히드로퓨란; 락톤 예컨대 ε-카프로락톤 및 부티로락톤; 환형 알킬 아미드 예컨대 카프로락탐; 방향족 아미드 예컨대 N,N-디메틸-m-톨루아미드, 및 1-도데실아자시클로헵탄-2-온; 등; 및 이의 혼합물 및 조합을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 바람직한 용매는 N-메틸-2-피롤리돈, 2-피롤리돈, 디메틸술폭시드, 에틸 락테이트, 프로필렌 카보네이트, 글리코퓨롤, 글리세롤 포르말, 및 이소프로필리덴 글리콜을 포함한다.
일부 경우에, 유기 용매는 조성물 중 활성 약학제를 용해시키기에 충분한 양으로 존재한다. 예를 들어, 유기 용매는 조성물 중량 기준으로 조성물에 적어도 5 wt%, 예컨대 적어도 10 wt%, 적어도 15 wt%, 또는 적어도 20 wt%의 양으로 존재할 수 있다. 유기 용매는 조성물 중량 기준으로 조성물에 5 wt% 내지 45 wt%, 예컨대 10 wt% 내지 35 wt%, 15 wt% 내지 30 wt%, 20 wt% 내지 25 wt% 범위의 양, 또는 약 22 wt%의 양으로 존재할 수 있다. 유기 용매는 조성물에 사용되는 선택된 비중합성 담체, 유기 용매, 마취제, 첨가제 및/또는 부형제에 의존하여, 조성물의 총 중량 (wt%)에 대해서 99.5 내지 1 중량%의 양으로, 95 내지 10 wt%의 양으로, 75 내지 25 wt%의 양으로, 또는 60 내지 40 wt%의 양으로, 조성물에 제공될 수 있다. 일정 경우에, 유기 용매는 생물학적 시스템 내에 배치 시 조성물로부터 수성 매질로 확산 또는 침출되어서, 비중합성 담체 물질이 응고되어 고형 매트릭스를 형성한다. 일정 경우에, 유기 용매는 생물학적 시스템 내에 배치 시 조성물로부터 수성 매질로 확산 또는 침출되어서, 비중합성 담체 물질을 응고시켜 반고체 또는 겔을 형성한다. 바람직하게, 비중합성 담체는 투여 (이식) 후 1일 내지 5일 이내, 바람직하게 1일 내지 3일 이내, 바람직하게 2시간 이내에, 제자리에서 고화되어 고형 매트릭스를 형성한다
일부 경우에, 트리글리세리드 점도 감소제는 조성물 중 10 wt% 내지 50 wt%, 10 wt% 내지 35 wt%, 15 wt% 내지 30 wt%, 또는 20 wt% 내지 25 wt% 범위의 양, 또는 약 15 wt%, 16 wt%, 17 wt%, 18 wt%, 19 wt%, 20 wt%, 21 wt%, 22 wt%, 23 wt%, 24 wt%, 25 wt%, 27 wt%, 28 wt%, 29 wt%, 30 wt%, 31 wt%, 32 wt%, 33 wt%, 34 wt%, 또는 35 wt%의 양으로 존재한다.
일부 경우에, 비양자성 용매는 조성물 중 10 wt% 내지 35 wt%, 10 wt% 내지 30 wt%, 10 wt% 내지 20 wt%, 10 wt% 내지 15 wt% 범위의 양, 또는 약 2 wt%, 3 wt%, 4 wt%, 5 wt%, 6 wt%, 7 wt%, 8 wt%, 9 wt%, 10 wt%, 11 wt%, 12 wt%, 13 wt%, 14 wt%, 15 wt%, 16 wt%, 17 wt%, 18 wt%, 19 wt%, 또는 20 wt%의 양으로 존재한다.
일부 경우에, 비중합성 담체가 액상인 조성물이 제공된다. 액상 비중합성 담체는 바람직하게 비수용성인 고점성 액상 담체 물질 ("HVLCM")이고, 주변 또는 생리적 조건 하에서 순수하게 결정화되지 않는 37℃에서 적어도 5,000 cP, (및 임의로 적어도 10,000, 15,000; 20,000; 25,000 또는 심지어 50,000 cP)의 점도를 갖는다. 용어 "비수용성"은 주변 조건 하에서 1 중량% 미만의 정도로 물에 용해되는 물질을 의미한다. 용어 "비중합성"은 에스테르의 산 모이어티 중에 본질적으로 반복 단위를 갖지 않는 에스테르 또는 혼합 에스테르를 비롯하여, 산 모이어티 중 작용성 단위는 소수의 횟수로 반복되는 것 (즉, 올리고머)인 산 모이어티를 갖는 에스테르 또는 혼합 에스테르를 의미한다. 일반적으로, 에스테르의 산 모이어티 중 5개 초과의 동일하고 인접한 반복 단위 또는 량체를 갖는 물질은 본 명세서에서 사용되는 용어 "비중합성"에서 제외되지만, 이량체, 삼량체, 사량체, 또는 오량체를 함유하는 물질은 이러한 용어의 범주 내에 포함된다. 에스테르가 더욱 에스테르화될 수 있는 히드록시-함유 카르복실산 모이어티, 예컨대 락트산 또는 글리콜산으로부터 형성될 때, 반복 단위의 수는 락트산 또는 글리콜산 모이어티의 개수보다는, 락티드 또는 글리콜리드 모이어티의 수를 기반으로 계산되고, 여기서 락티드 반복 단위는 그들 개별 히드록시 및 카르복시 모이어티에 의해 에스테르화되는 2개 락트산 모이어티를 함유하고, 글리콜리드 반복 단위는 그들 개별 히드록시 및 카르복시 모이어티에 의해 에스테르화되는 2개 글리콜산 모이어티를 함유한다. 이의 알콜 모이어티 중 1 내지 20개 에테르화 폴리올, 또는 이의 알콜 모이어티 중 1 내지 10개 글리세롤 모이어티를 갖는 에스테르는 그 용어가 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 비중합성으로 간주된다.
특정 경우에, HVLCM은 표준 의료 장비를 사용해 투여될 수 있는 저점도 액상 담체 물질 ("LVLCM")을 형성하도록 용매와 혼합될 때, 일부 경우에, 유의하게 점도가 감소된다. LVLCM 조성물은 전형적으로 HVLCM 조성물에 비해서 신체 내에 배치가 더 용이한데, 시린지 또는 다른 이식 수단의 안으로 밖으로 더 쉽게 흐르기 때문이다. 또한 에멀션으로서 쉽게 제제화될 수 있다. LVLCM은 임의의 바람직한 점도를 가질 수 있지만, 이의 점도는 일반적으로 상응하는 HVLCM에 비해서 더 낮다. 예로서, 대략 6,000 cP 미만, 대략 4,000 cP 미만, 대략 1,000 cP 미만, 또는 200 cP 미만의 LVLCM에 대한 점도 범위가 전형적으로 생체내 적용에 유용하다.
조성물에 사용되는 특정 HVLCM은 다양한 물질 중 하나 이상일 수 있다. 적합한 물질은 하나 이상 카르복실산의 비중합성 에스테르 또는 혼합 에스테르를 포함한다. 특정 경우에, 에스테르는 2 내지 20개 히드록시 모이어티를 갖는 폴리올로 에스테르화되고, 1 내지 20개 에테르화된 폴리올을 포함할 수 있는, 카르복실산으로부터 형성된다. HVLCM의 에스테르의 산 모이어티를 형성하기 위해 특히 적합한 카르복실산은 하나 이상의 히드록시 기를 갖는 카르복실산, 예를 들어, 락톤, 또는 환형 카보네이트의 개환 알콜분해를 통해서 또는 카르복실산 무수물의 알콜분해를 통해서 수득된 것들을 포함한다. 아미노산은 또한 폴리올과 에스테르를 형성하는데 적합하다. 특정 경우에, 에스테르 또는 혼합 에스테르는 카르복실산 무수물, 예컨대 환형 무수물의 알콜분해를 통해 수득된 하나 이상의 카르복실산과 에스테르된 하나 이상의 말단 히드록시 모이어티를 갖는 알콜 모이어티를 함유한다.
HVLCM을 형성하도록 에스테르화될 수 있는 적합한 카르복실산의 비제한적인 예는 글리콜산, 락트산, ε-히드록시카프로산, 세린, 및 임의의 상응하는 락톤 또는 락탐, 트리메틸렌 카보네이트, 및 디옥사논을 포함한다. 히드록시-함유 산은 그 자체가 물질 중 다른 카르복실산 모이어티와 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는, 추가 카르복실산과 그들 히드록시 모이어티의 반응을 통해서 더욱 에스테르화될 수 있다. 적합한 락톤은 글리콜리드, 락티드, ε-카프로락톤, 부티로락톤, 및 발레로락톤을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 적합한 카보네이트는 트리메틸렌 카보네이트 및 프로필렌 카보네이트를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
에스테르 또는 혼합 에스테르의 알콜 모이어티는 2 내지 20개 히드록시 기를 갖는 폴리히드록시 알콜로부터 유래될 수 있고, 상기 표시된 바와 같이, 1 내지 20개 폴리올 분자를 에테르화하여 형성될 수 있다. 적합한 알콜 모이어티는 1작용성 C1-C20 알콜, 2작용성 C1-C20 알콜, 3작용성 알콜, 히드록시-함유 카르복실산, 히드록시-함유 아미노산, 포스페이트-함유 알콜, 4작용성 알콜, 당 알콜, 단당류, 및 이당류, 당 산, 및 폴리에테르 폴리올로부터 하나 이상의 수소 원자를 제거하여 유도된 것들을 포함한다. 보다 특히, 알콜 모이어티는 도데카놀, 헥산디올, 보다 특히, 1,6-헥산디올, 글리세롤, 글리콜산, 락트산, 히드록시부티르산, 히드록시발레르산, 히드록시카프로산, 세린, ATP, 펜타에리쓰리톨, 만니톨, 솔비톨, 포도당, 프룩토스, 수크로스, 글루쿠론산, 1 내지 10개 글리세롤 단위를 함유하는 폴리글리세롤 에테르, 1 내지 20개 에틸렌 글리콜 단위를 함유하는 폴리에틸렌 글리콜 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
특정 경우에, HVLCM의 에스테르 또는 혼합 에스테르의 카르복실산 모이어티 중 적어도 하나는 적어도 하나의 옥시 모이어티를 포함한다. 보다 더 특정한 경우에, 카르복실산 모이어티의 각각은 적어도 하나의 옥시 모이어티를 포함한다.
다른 특정 경우에, 에스테르 또는 혼합 에스테르의 카르복실산 모이어티 중 적어도 하나는 2 내지 4개 탄소 원자를 함유한다. 보다 더 특정한 경우에, 에스테르 또는 혼합 에스테르의 카르복실산 모이어티의 각각은 2 내지 4개 탄소 원자를 함유한다.
다른 보다 특정한 경우에, 에스테르 또는 혼합 에스테르의 카르복실산 모이어티 중 적어도 하나는 2 내지 4개 탄소 원자를 갖고, 적어도 하나의 옥시 모이어티를 함유한다. 다른 보다 특정한 경우에, 에스테르 또는 혼합 에스테르의 카르복실산 모이어티의 각각은 2 내지 4개 탄소 원자를 갖고 적어도 하나의 옥시 모이어티를 함유한다.
특정한 경우에, HVLCM은 수크로스 아세테이트 이소부티레이트 (SAIB) 또는 하나 이상의 알칸산 모이어티와 당 알콜 모이어티의 일부 다른 에스테르일 수 있다.
특정 경우에, HVLCM은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 구조를 갖는다:
I:
Figure pct00003
식에서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, 및 R8 은 수소, 알카노일, 히드록시-치환된 알카노일, 및 아실옥시-치환된 알카노일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, 및 R8 중 적어도 3개는 수소 이외의 것이고;
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, 및 R8 이 아세틸 및 이소부티릴로 이루어진 군으로부터 선택될 때, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, 및 R8 중 적어도 3개는 아세틸이다;
II:
Figure pct00004
식에서, R1, R2, 및 R3 은 수소, 알카노일, 히드록시-치환된 알카노일, 및 아실옥시-치환된 알카노일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, n은 1 내지 20이다;
III:
Figure pct00005
식에서, n은 4 내지 8의 정수이고, R1 및 R2 는 수소, 알카노일, 히드록시-치환된 알카노일, 및 아실옥시-치환된 알카노일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다;
IV:
Figure pct00006
V:
Figure pct00007
화학식 IV 및 V에서, R1, R2, R3, R4, 및 R5 는 수소, 알카노일, 히드록시-치환된 알카노일, 및 아실옥시-치환된 알카노일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다;
VI:
Figure pct00008
VII:
Figure pct00009
화학식 VI 및 VII에서, R1, R2, R3, R4, R5, 및 R6 은 수소, 알카노일, 히드록시-치환된 알카노일, 및 아실옥시-치환된 알카노일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다;
VIII:
Figure pct00010
식에서, R1, R2, R3, 및 R4 는 수소, 알카노일, 히드록시-치환된 알카노일, 및 아실옥시-치환된 알카노일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 I 내지 VIII의 각각에서, 알카노일, 히드록시-치환된 알카노일, 및 아실옥시-치환된 알카노일 기 중 하나 이상은 카르보닐 탄소를 포함하여, 2 내지 6개 탄소 원자를 갖는 알카노일 모이어티를 포함할 수 있다. 게다가, 다른 보다 특정한 경우에, 화학식 I 내지 VIII의 각각은 적어도 하나의 히드록시-치환 또는 아실옥시-치환된 알카노일 모이어티를 포함한다. 보다 더 특정한 경우에, 이들 히드록시-치환 또는 아실옥시-치환된 알카노일 모이어티 중 적어도 하나는 카르보닐 탄소를 포함한, 2 내지 6개 탄소 원자를 갖는 알카노일 모이어티를 포함한다.
HVLCM의 아실옥시 치환기를 형성하는 아실 기는 용어 "아실"의 통상적으로 허용되는 정의에 따라서 카르복실산으로부터 유도된 임의의 모이어티일 수 있다. 보다 특히, 조성물의 아실 기는 R9CO-의 형태일 수 있고, 여기서 R9 는 2-6개 탄소 원자의 임의로 옥시-치환된 알킬이다. 이러한 옥시 치환은 히드록시 치환, 또는 추가 아실 모이어티를 갖는 치환의 형태를 취할 수 있다. 예를 들어, R9 는 하나의 산의 히드록시 및 다른 산의 카르복시 사이에 에스테르 결합을 통해 연결된, 옥시-치환된 카르복실산의 올리고머일 수 있다. 보다 특정한 예에서, R9 는 1 내지 5개 락티드 또는 글리콜리드 단위를 포함할 수 있고, 여기서 락티드 단위는 함께 에스테르화된 2개 락트산 모이어티를 함유하고, 글리콜리드 단위는 함께 에스테르화된 2개 글리콜산 모이어티를 함유한다. 대안적으로, R9 는 혼합 락티드 및 글리콜리드 단위를 함유할 수 있거나, 또는 락티드 또는 글리콜리드 단위의 존재없이, 혼합 락트산 및 글리콜산을 함유할 수 있다.
특정 HVLCM 물질은 화학식 II 또는 III에 따른 성분을 포함하고, 여기서 R1, R2, 및 R3 은 독립적으로 락토일, 폴리락토일, ε-카프로일, 히드록시아세틸, 또는 폴리히드록시아세틸, 특히, 폴리락토일 및 ε-카프로일, 또는 폴리락토일 및 폴리히드록시아세틸이다
에스테르 또는 혼합 에스테르 중 비교적 작은 사슬 (2 내지 6개 탄소 원자), 옥시-치환된 카르복실산 모이어티의 사용이 유리하다. 이들 산 모이어티가 올리고머 에스테르의 형태로 존재할 때 (즉, 이전 옥시와 후속 카르복시의 에스테르화를 통해서 이전 산 모이어티에 연결된 후속 산 모이어티), 물질의 가수분해는 물질이 더 친수성이기 때문에 6개 초과의 탄소 원자로 만들어진 올리고머에 비해서 상당히 더 용이하다. 일반적으로, 약물 전달을 위해서 HVLCM이 수불용성인 것이 바람직하지만, 어느 정도 친수성일 수도 있다. 일반적으로, 더 친수성인 단위 (더 높은 O:C 비율로 결정)로 합성된 HVLCM은 보다 더 신속하게 물을 흡수하고 더 빠르게 분해될 것으로 예상된다. 예를 들어, 4 몰의 글리콜리드를 1몰의 글리세롤에 공유적으로 연결하여 만들어진 HVLCM은 2몰의 글리콜리드 및 2몰의 락티드를 1몰의 글리세롤에 공유적으로 연결시켜 만들어진 HVLCM에 비해서 더 빠르게 물을 흡수하고 더 신속하게 분해될 것으로 예상된다. 자유 부피 인수를 기반으로 보다 가요성인 분자 및 보다 분지형인, 구형 분자에 대해 유사한 증가가 예상될 수 있다. 가요성 및 분지형 분자의 사용이 또한 LVLCM의 점도를 낮추는 장점을 가질 수 있다. 상이한 사슬 길이의 카르복실산 및/또는 폴리올의 사용 및 옥시-치환을 갖는 카르복실산의 사용은 최종 에스테르의 친수성 및 용해도의 정도의 정확한 제어를 가능하게 한다. 이들 물질은 그들이 생체내에서 가수분해되는 옥시 결합이 수반되거나 또는 후속되는 체내로 운반된 마취제의 지속 방출을 제공할 수 있도록 생체내에서 용해에 충분히 내성이다.
보다 더 측정한 경우에, HVLCM은 2:6의 아세테이트 대 이소부티레이트 산 모이어티의 비율을 갖는 수크로스의 아세테이트 및 이소부티레이트 에스테르를 배제한다. 그러나, 2:6의 아세테이트 대 이소부티레이트 모이어티의 비율을 갖는 수크로스 아세테이트 이소부티레이트 에스테르는 에어로졸 제제에 사용을 위해 본 범주 내에 포함된다. 이러한 물질은 미국 특허 제2,931,802호에 기술된 절차에 따라서 만들 수 있다.
일반적으로, 적합한 HVLCM 에스테르는 최종 에스테르의 알콜 모이어티를 형성하게 되는, 하나 이상의 알콜, 특히 하나 이상의 폴리올을, 최종 에스테르의 산 모이어티를 형성하게 되는 하나 이상의 카르복실산, 락톤, 락탐, 카보네이트, 또는 카르복실산의 무수물과 반응시켜서 만들 수 있다. 에스테르화 반응은 가열을 통해 단순하게 수행될 수 있지만, 일부 예에서, 강산 또는 강염기 에스테르화 촉매의 첨가가 사용될 수 있다. 대안적으로, 에스테르화 촉매 예컨대 주석함유 2-에틸헥사노에이트가 사용될 수 있다. 촉매 존재 또는 부재에서, 가열된 반응 혼합물은 교반하면서 가열된 다음에 예를 들어 진공 하에 건조되어서, 임의의 비반응된 출발 물질을 제거하고 액상 제품을 생성시킨다. 수크로스 아세테이트 이소부티레이트는 미국 특허 제2,931,802호에 기술된 절차에 따라 만들어 질 수 있다.
이와 관련하여, 폴리올은 카르복실산, 특히, 락티드, 글리콜리드, 또는 다른 에스테르화된 히드록시-치환된 카르복실산의 올리고머의 에스테르화를 위한 기질을 제공한다는 의미에서, 올리고머화 개시제로서 여겨질 수 있다.
일정 경우에, HVLCM은 점도-저하 용매와 혼합되어 저점도 액상 담체 물질 (LVLCM)을 형성한 다음에, 투여 이전에, 전달하려는 하나 이상의 마취제와 혼합될 수 있다. 이들 용매는 수용성, 비수용성, 또는 수혼화성일 수 있고, 아세톤, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, N-(베타히드록시에틸) 락타미드부틸렌 글리콜, 카프로락탐, 카프로락톤, 옥수수유, 데실메틸술폭시드, 디메틸 에테르, 디메틸 술폭시드, 1-도데실아자시클로헵탄-2-온, 에탄올, 에틸 아세테이트, 에틸 락테이트, 에틸 올레에이트, 글리세롤, 글리코퓨롤 (테트라글리콜), 이소프로필 미리스테이트, 메틸 아세테이트, 메틸 에틸 케톤, N-메틸-2-피롤리돈, MIGLYOLs® (글리세롤 또는 알킬렌 글리콜과 카프릴 및/또는 카프르산의 에스테르, 예를 들어, MIGLYOL® 810 또는 812 (카프릴/카프르산 트리글리세리드), MIGLYOL® 818 (카프릴/카프르/리놀레산 트리글리세리드), MIGLYOL® 829 (카프릴/카프르/숙신산 트리글리세리드), MIGLYOL® 840 (프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/카프레이트)), 올레산, 땅콩유, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 카보네이트, 2-피롤리돈, 참깨유, 솔케탈 ([±]-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-메탄올), 테트라히드로퓨란, TRANSCUTOL® (디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 카비톨), 트리아세틴, 트리에틸 시트레이트, 디페닐 프탈레이트, 및 이의 조합을 포함할 수 있다. 추가로, 조성물이 예를 들어, 국소 도포를 위해, 에어로졸로서 도포되는 경우에, 용매는 하나 이상의 추진제, 예컨대 CFC 추진제 예컨대 트리클로로플루오로메탄 및 디클로로플루오로메탄, 비-CFC 추진제 예컨대 테트라플루오로에탄 (R-134a), 1,1,1,2,3,3,3-펩타플루오로프로판 (R-227), 디메틸 에테르, 프로판, 및 부탄일 수 있거나 또는 그를 포함할 수 있다.
특히 적합한 용매 및/또는 추진제는 벤질 벤조에이트, 벤질 알콜, 트리아세틴, 트리에틸 시트레이트, 디메틸 술폭시드, 에탄올, 에틸 락테이트, 글리세롤, 글리코퓨롤 (테트라글리콜), N-메틸-2-피롤리돈, MIGLYOL® 810, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 카보네이트, 2-피롤리돈, 및 테트라플루오로에탄을 포함한다.
다른 가능한 용매는 퍼플루오로데카린, 퍼플루오로트리부틸아민, 메톡시플루란, 글리세롤포르말, 테트라히드로퍼퓨릴 알콜, 디글림, 및 디메틸 이소소르비드를 포함한다.
조성물이 마취제를 투여하기 위해 LVLCM로서 사용될 때, HVLCM이 용해되는 용매를 함유해야 한다. 일정 예에서, 마취제는 또한 용매에 용해성이다. 여전히 추가 예에서, 용매는 제1 마취제가 용해되는 제2 마취제이다. 용매는 바람직하게 무독성이고 아니면 생체적합성이다.
일정 경우에, 용매는 적어도 수용성이어서, 투여 시에 체액 또는 다른 수성 환경으로 신속하게 확산되어, 조성물이 응고되고/되거나 보다 점성이 되게 된다. 일부 경우에, 용매는 물 또는 체액과 완전하게 혼화성이 아니어서 조성물로부터 용매의 확산, 및 조성물의 점도의 상응하는 증가가 둔화된다. 적어도 어느 정도, 이러한 성질을 갖는 적합한 용매는 벤질 벤조에이트, MIGLYOL® 810, 벤질 알콜, 및 트리에틸시트레이트를 포함한다. 벤질 알콜은 역시 마취제이기도 하므로 특히 적합할 수 있다.
1,6-헥산디올 또는 글리세롤에스테르가 HVLCM으로서 사용될 때, 일부 가능한 용매는 에탄올, N-메틸피롤리돈, 프로필렌 카보네이트, 및 PEG 400이다.
용매는 전형적으로 조성물의 총 중량 (wt%)에 대해서 99.7% 내지 0.5% 범위의 양으로, 95 wt% 내지 1 wt%, 75 wt% 내지 10 wt%, 또는 50 wt% 내지 15 wt% 범위의 양으로 조성물에 첨가된다. 용매는 전형적으로 55 wt% 내지 10 wt% 범위의 양으로 조성물에 존재한다.
여전히 추가 경우에, 조성물은 HVLCM과 혼화성이 아닌 물질을 포함하여서, HVLCM과 단독으로 또는 HVLCM에 대한 용매와 조합하여 배합될 때, 최종 조성물이 에멀션을 형성한다. 이러한 에멀션은 물 또는 글리세롤에 유화되는 SAIB/MIGLYOL® 혼합물의 경우처럼, 분산층에 HVLCM을 함유할 수 있거나, 또는 그들은 HVLCM에 유화된 수용액 또는 수비혼화성 용매 중 HVLCM의 용액의 경우에서 처럼, 연속층의 성분으로서 HVLCM을 함유할 수 있다.
일부 경우에, 전달 비히클 또는 시스템은 폴리오르쏘에스테르 중합체 및 극성 비양자성 용매를 함유한다. 또한, 활성제의 투여를 위한 저점도 전달 시스템이 개시된다. 일부 경우에, 저점도 전달 시스템은 폴리오르쏘에스테르 중합체, 극성 비양자성 용매 및 트리글리세리드 점도 감소제를 함유하는 용매를 포함한다.
본 명세서에 제공되는 조성물에 유용한 폴리오르쏘에스테르는 일반적으로 디케텐 아세탈 및 디올의 반응으로 생성된 교대식 잔기로 구성되며, 디케텐 아세탈 유래 잔기의 각각의 인접한 쌍은 반응된 디올의 잔기에 의해 이격된다. 폴리오르쏘에스테르는 .알파.-히드록시산-함유 하위단위, 즉, .알파.-히드록시산 또는 이의 환형 디에스테르로부터 유래된 하위 단위, 예컨대 글리콜리드, 락티드, 또는 이의 조합을 포함하는 하위단위, 즉, 예를 들어, 75:25, 65:35, 50:50 등의 락티드 대 글리콜리드의 모든 비율을 포함한, 폴리(락티드-코-글리콜리드)를 포함할 수 있다. 이러한 하위단위는 또한 잠재 산 하위단위라고도 하고; 이들 잠재 산 하위단위는 또한 그들 말단 히드록실 기에 기인하여, 본 명세서에서 사용되는, 보다 일반적인 "디올" 분류 내에 속한다. 폴리오르쏘에스테르는 예를 들어, 미국 특허 제4,549,010호 및 제5,968,543호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. 본 명세서에 제공되는 조성물에서 사용에 적합한 예시적인 폴리오르쏘에스테르는 미국 특허 제8,252,304호에 기술된다. 폴리오르쏘에스테르는 그들 전문이 참조로 본 명세서에 편입되는, 미국 특허 제8,252,305호 및 제10,213,510호에 기술된 바와 같이 만들어지고/지거나 그러한 유형일 수 있다.
.알파.-히드록시산 함유 하위단위, R.sup.1의 몰%는 일반적으로 전체 디올 성분 (하기 제공된 바와 같은 R.sup.1 및 R.sup.3)의 0 내지 20 몰% 범위이다. 하나 이상의 경우에서, 폴리오르쏘에스테르 제제 중 .알파.-히드록시산 함유 하위단위의 몰%는 적어도 0.01 몰%이다. 중합체 중 .알파.-히드록시산 함유 하위단위의 예시적인 %는 0 내지 50 몰%, 또는 0 내지 25 몰%, 또는 0.05 내지 30 몰%, 또는 0.1 내지 25 몰%이다. 예를 들어, 일 경우에, 중합체 중 .알파.-히드록시산 함유 하위단위의 %는 0 내지 50 몰%이다. 다른 경우에, 중합체 중 .알파.-히드록시산 함유 하위단위는 0 내지 25 몰%이다. 역기 다른 특정 경우에, 중합체 중 .알파.-히드록시산 함유 하위단위의 %는 0.05 내지 30 몰%이다. 또 다른 경우에, 중합체 중 .알파.-히드록시산 함유 하위단위는 0.1 내지 25 몰%이다. 예시로서, .알파.-히드록시산 함유 하위단위의 %는 임의의 더 높은 몰% 수와 어느 하나의 더 낮은 몰% 수의 조합으로 형성된, 그 안의 임의의 모든 범위를 포함하여, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 24, 26, 27, 28, 29 또는 30 몰%일 수 있다.
예시적인 폴리오르쏘에스테르는 1000 Da 내지 200,000 Da, 예를 들어, 2,500 Da 내지 100,000 Da 또는 3,500 Da 내지 20,000 Da 또는 4,000 Da 내지 10,000 Da 또는 5,000 Da 내지 8,000 Da의 중량 평균 분자량을 보유한다. Da으로서, 예시적인 분자량은 2500, 5000, 5500, 6000, 6500, 7000, 7500, 8000, 8500, 9000, 9500, 10,000, 20,000, 30,000, 40,000, 50,000, 60,000, 70,000, 80,000, 90,000, 100,000, 120,000, 150,000, 175,000 및 200,000, 및 그 안의 범위이고, 예시적인 범위는 선택된 저분자량에 비해서, 상기 제공된 바와 같은 어느 하나의 고분자량과 상기 기 술된 바와 같은 어느 하나의 저분자량을 조합하여 형성된 것을 포함한다.
전달 시스템 중 폴리오르소에스테르와 관련된 하나의 특정 경우에, 폴리오르쏘에스테르는 2,500 달톤 내지 10,000 달톤 범위의 분자량을 갖는다.
일부 경우에, 폴리오르쏘에스테르는 조성물 중량 기준으로 40% 내지 75%, 40% 내지 60%, 45% 내지 55%, 65 내지 75%, 또는 약 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 또는 75%를 포함한다
일부 경우에, 지속 방출 전달 비히클은 폴리오르쏘에스테르, 아미드-유형 국소 마취제 및 비스테로이드성 항염증 약물 (NSAID)을 포함하는 반고형 중합체 제제의 형태인 중합체 제제이다. 일부 경우에, 비스테로이드성 항염증 약물 (NSAID)은 에놀산 NSAID이다. 예시적인 에놀산 NSAID는 멜록시캄, 피록시캄, 테녹시캄, 드록시캄, 로르녹시캄, 및 이속시캄을 포함한다. 특정 경우에, 에놀산 NSAID는 멜록시캄이다.
일부 경우에, 조성물은 다음을 포함한다:
- 1-5 wt% 부피바카인;
- 0.005-0.125 wt% 멜록시캄;
- 임의로, 말레산;
- 5-12 wt% 디메틸술폭시드 또는 N-메틸피롤리돈;
- 10-40 wt% 트리아세틴; 및
- 55-67 wt% 폴리오르쏘에스테르 (예를 들어, Mw 2.5-10 kDa을 가짐).
다수의 적합한 첨가제는 조성물에 대해서 선택된 특징을 부여하기 위해서 조성물에 포함될 수 있다. 예를 들어, 그들은 고화하면서 제자리에 유지시키기 위해 더 큰 점도를 갖는 조성물 또는 더 응집된 고체 임플란트를 제공하기 위해서, 미미한 양의 생체분해성 열가소성 수지 중합체 예컨대 폴리락티드, 폴리카프로락톤, 폴리글리콜리드, 또는 이의 공중합체를 포함할 수 있다. 이러한 열가소성 수지 중합체는 Dunn 등의 미국 특허 제4,938,763호에 개시된다.
임의로, 기공 형성제가 조성물에 포함될 수 있다. 기공 형성제는 물 또는 체액 중에서 실질적으로 용해되고, 이식 부위에서 임플란트의 비중합성 담체 물질 및/또는 고형 매트릭스로부터 주변 체액으로 방산되는 임의의 유기 또는 무기, 약학적-허용가능한 물질일 수 있다. 기공 형성제는 바람직하게 유기 용매에 불용성이어서 비중합성 담체 물질과 균일한 혼합물을 형성할 수 있다. 기공 형성제는 또한 수용성 물질로 신속하게 분해되는 수-비혼화성 물질일 수 있다. 일정 조성물에서, 기공 형성제는 혼합물로 비중합성 담체 및 유기 용매와 배합된다. 조성물에서 사용할 수 있는 적합한 기공 형성제는 예를 들어, 당 예컨대 수크로스 및 덱스트로스, 염 예컨대 소듐 클로라이드 및 소듐 카보네이트, 중합체 예컨대 히드록실프로필셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리비닐피롤리돈 등을 포함한다. 한정된 기공 크기를 제공하게 되는 고형 결정, 예컨대 염 또는 당이 바람직하다.
상기 논의된 바와 같이, 다양한 첨가제는 임의로 그의 성질을 변형시키고, 특히 그 안에 함유된 마취제에 대해서 조성물의 방출 성질을 변형시키도록 조성물에 첨가될 수 있다. 첨가제는 조성물에 바람직한 성질을 부여하기에 충분한 임의의 양으로 존재할 수 있다. 사용되는 첨가제의 양은 일반적으로 획득하려는 효과 및 첨가제의 성질의 함수일 것이고, 통상의 작업자가 쉽게 결정할 수 있다. 적합한 첨가제는 미국 특허 제5,747,058호에 기술되고, 이의 전체 내용은 참조로 본 명세서에 편입된다. 보다 특히, 적합한 첨가제는 물, 생체분해성 중합체, 비-생체분해성 중합체, 천연 오일, 합성 오일, 탄수화물 또는 탄수화물 유도체, 무기 염, BSA (소 혈청 알부민), 계면활성제, 유기 화합물, 예컨대 당, 및 유기 염, 예컨대 소듐 시트레이트를 포함한다. 일반적으로, 수용성이 적을수록, 즉 더 친지성일수록, 첨가제는, 첨가제없는 동일 조성물과 비교하여, 마취제의 방출 속도를 더 감소시키게 된다. 또한, 성질 예컨대 조성물의 다공도 또는 강도를 증가시키는 첨가제를 포함하는 것이 바람직할 수 있다.
첨가제의 첨가는 또한 마취제에 대한 전달 시간을 연장시키는데 사용되어서, 장기간 투여를 필요로 하거나 또는 그에 반응성인 의학적 적용에 조성물을 적합하게 만든다. 이와 관련하여 적합한 첨가제는 미국 특허 제5,747,058호 및 제5,736,152호에 개시된 것들을 포함한다. 특히, 이러한 목적을 위해 적합한 첨가제는 중합성 첨가제 예컨대 셀루로식 중합체 및 생체분해성 중합체를 포함한다. 적합한 셀루로식 중합체는 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 에테르, 및 셀룰로스 아세테이트 부티레이트를 포함한다. 적합한 생체분해성 중합체는 폴리락톤, 폴리무수물, 및 폴리오르쏘에스테르, 특히, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리카프로락톤, 및 이의 공중합체를 포함한다.
존재할 때, 첨가제는 전형적으로 조성물의 총 중량에 대히서, 0.01 중량% 내지 20 중량%, 보다 특히 0.1 중량% 내지 20 중량% 범위의 양으로 조성물에 존재하고, 보다 전형적으로, 1 중량%, 2 중량%, 또는 5 중량% 내지 10 중량% 범위의 양으로 조성물에 존재한다. 일정 첨가제, 예컨대 완충제는 오직 조성물에 소량으로 존재한다.
하기 범주는 조성물에 적용될 수 있는 첨가제 부류의 비제한적인 예이다.
첨가제의 한 범주는 생체분해성 중합체 및 올리고머이다. 중합체는 조성물에 무결성을 첨가하거나, 또는 조성물의 성질을 변형시키기 위해서, 전달하려는 마취제의 방출 프로파일을 변경시키도록 사용될 수 있다. 적합한 생체분해성 중합체 및 올리고머의 비제한적인 예는 폴리(락티드), 폴리(락티드-코-글리콜리드), 폴리(글리콜리드), 폴리(카프로락톤), 폴리아미드, 폴리무수물, 폴리아미노산, 폴리오르쏘에스테르, 폴리시아노아크릴레이트, 폴리(포스파진), 폴리(포스포에스테르), 폴리에스테르아미드, 폴리디옥사논, 폴리아세탈, 폴리케탈, 폴리카보네이트s, 폴리오르쏘카보네이트, 분해성 폴리우레탄, 폴리히드록시부티레이트, 폴리히드록시발레레이트, 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리알킬렌 숙시네이트, 폴리(말산), 키틴, 키토산, 및 공중합체, 3원중합체, 산화 셀룰로스, 또는 상기 물질의 조합 또는 혼합물을 포함한다.
폴리(α-히드록시산)의 예는 폴리(글리콜산), 폴리(DL-락트산) 및 폴리(L-락트산), 및 그들 공중합체를 포함한다. 폴리락톤의 예는 폴리(ε-카프로락톤), 폴리(δ-발레로락톤) 및 폴리(γ-부티로락톤)을 포함한다.
임의의 이론에 국한하고 싶지 않지만, 조성물이 생체분해성 중합체를 함유할 때, 중합체의 일부분은 임의의 포함된 용매가 대상체에게 투여 이후에 물질로부터 멀리 확산되면서 조성물의 표면에서 침전 또는 응집될 수 있다고 여겨진다. 따라서, 중합체는 마취제 또는 마취제들의 방출에 영향을 미치도록 방출 변형제로서 첨가될 수 있거나, 또는 사전 형성된 미세구, 임플란트, 또는 분쇄 중합체 입자를 함유하는 조성물의 일부로서 첨가될 수 있다. 중합체의 침전 또는 응집은 이러한 조성물의 액상 코어 주변에 적어도 부분적으로 피부를 형성한다. 이러한 피부는 다공성이고, 용매가 주변 조직으로 이를 통해 계속 확산되도록 허용한다. 용매 방출 속도 및 피부 형성 정도를 비롯하여, 이의 다공도는 조성물에 사용되는 용매 및 중합체의 양 및 유형에 따라 제어될 수 있다.
본 조성물과 함께 사용을 위한 다른 첨가제는 비-생체분해성 중합체이다. 첨가제로서 사용할 수 있는 비침식성 중합체의 비제한적인 예는 폴리아크릴레이트, 에틸렌-비닐 아세테이트 중합체, 셀룰로스 및 셀룰로스 유도체, 아실 치환된 셀룰로스 아세테이트 및 이의 유도체, 비침식성 폴리우레탄, 폴리스티렌, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐 플루오라이드, 폴리비닐 (이미다졸), 클로로술폰화 폴리올레핀, 폴리에틸렌 산화물, 및 폴리에틸렌을 포함한다.
바람직한 비-생체분해성 중합체는 폴리비닐 피롤리돈, 에틸렌 비닐아세테이트, 폴리에틸렌 글리콜, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트 ("CAB") 및 셀룰로스 아세테이트 프로피오네이트 ("CAP")를 포함한다.
본 조성물에 사용할 수 있는 첨가제의 추가 부류는 천연 및 합성 오일 및 지방이다. 동물 또는 견과류 식물 종자로부터 유래되는 오일은 전형적으로 지방산, 주로 올 레산, 팔미트산, 스테아르산, 및 리놀레산의 글리세리드를 포함한다. 대체로, 분자가 수소를 더 함유할수록 오일이 더 진해진다.
적합한 천연 및 합성 오일의 비제한적인 예는 식물성유, 땅콩유, 중쇄 트리글리세리드, 대두유, 아몬드유, 올리브유, 참깨유, 회향유, 동백유, 옥수수유, 피마자유, 면실유, 및 원유 또는 정제유의 대두유, 및 중쇄 지방산 트리글리세리드를 포함한다.
지방은 전형적으로 고급 지방산 예컨대 스테아르산 및 팔미트산의 글리세릴 에스테르이다. 이러한 에스테르 및 그들 혼합물은 실온에서 고체이고 결정 구조를 나타낸다. 라드 및 수지가 예이다. 일반적으로 오일 및 지방은 비중합성 담체 시스템의 소수성을 증가시켜서 분해 및 물 흡수를 둔화시킨다.
임의의 상기 기술된 지속 방출 전달 시스템은 방법에서 사용에 적합한 액제, 스프레이 크림, 로션, 연고, 겔, 슬러리, 오일, 에멀션, 미세에멀션, 고형제, 고약, 미세입자, 분말 또는 다른 적합한 형태의 약학 조성물로서 제제화될 수 있다. 이러한 조성물에서, 마취제 (예를 들어, 제1 마취제)는 바람직한 효과를 획득하기 위한 유효량을 치료하려는 대상체에게 전달하기에 충분한 양으로 포함한다. 조성물에 도입되는 마취제의 양은 최종 바람직한 방출 지속기간 및 프로파일, 및 의도하는 효과에 필요한 마취제의 농도에 의존한다.
가용성 및 비가용성 마취제 둘 모두는 지속 전달을 위해 비중합성 담체 물질을 사용해 분배될 수 있다. 게다가, 조성물은 변형된 성질, 예를 들어, 더 빠르거나 또는 더 느린 분해 속도를 갖는 전달 매트릭스를 제공하도록 중합성 부형제와 추가로 제제화될 수 있다. 최종 조성물은 당분야에 공지된 기술에 따라서 미세구, 또는 거시적 임플란트, 또는 다른 기하구조 및 크기로 형성될 수 있다. 대안적으로, 그 안에 마취제 또는 마취제들이 도입된 사전 형성된 미세구, 임플란트, 또는 중합체 입자는 비중합성 담체와 배합될 수 있다.
미세구는 당분야에 공지된 수많은 방법을 비롯하여, 미국 특허 제6,291,013호 및 제6,440,493호에 기술된 방법을 통해서 제조될 수 있다. 중합체 입자는 용융 압출, 과립화, 용매 혼합, 흡수 등의 기술을 사용해 형성될 수 있거나, 또는 마취제는 중합체 매트릭스, 예컨대 이온 교환 수지 상에 흡착될 수 있다. 최종 물질은 배합될 때 적합한 비중합성 담체 물질을 비경구적으로 투여할 수 있다. 다른 경우에, 마취제는 비중합성 물질, 예컨대 칼슘 포스페이트 또는 수크로스와 배합되어, 분해를 연장시키는 층화/장벽 성질을 제공할 수 있다. 다음으로, 비중합성 담체는 2차 장벽을 형성하여 증강된 전달 특징으로 제공한다. 비중합성 담체층은 선택적 적용성의 특별한 요건에 따라서, 다른 생물학적 활성 물질을 함유할 수 있거나 또는 함유하지 않을 수 있다. 이들 다른 생물학적 활성제는 임의의 적합한 치료적 및/또는 예방적 약학제일 수 있고, 단 첨가된 물질은 당분야에 공지된 기술에 따라서 미세구 또는 임플란트에 도입에 적합하다.
모든 상기 기술된 조성물은 표적 부위에 지속적인 국소 마취를 제공하기 위해서 본 개시의 방법에서 사용될 수 있다. 특히, 조성물은 액제, 스프레이, 크림, 로션, 연고, 겔, 슬러리, 오일, 에멀션, 미세에멀션, 고형제, 고약, 필름, 입자, 미세입자, 분말, 또는 임의의 다른 적합한 약학 조성물 형태로서 제제화될 수 있고 그 다음에 대상체에게 국소, 안과, 경피, 비경구 (예를 들어, 주사, 임플란트 등) 등의 전달 기술을 통해서 투여될 수 있다. 마취제 및 약학적으로 허용가능한 비중합성 담체를 함유하는 조성물은 초기 분출없이 대상체에게 투여 후 지속 국소 마취 및 투여 후 적어도 24시간, 바람직하게 투여 후 36시간 내지 48시간, 및 보다 바람직하게 투여 후 48시간 내지 72시간의 지속기간을 특징으로 하는 마취제 효과를 제공하는데 사용된다. 일정 경우에, 국소 마취의 개시는 대상체에게 투여 2시간 이내, 바람직하게 투여 1시간 이내, 및 일부 경우에, 대상체에게 투여 30분 이내에 일어난다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "대상체"는 국소 마취 상태를 제공하기에 바람직한 임의의 척추동물을 의미한다. 따라서 이 용어는 광범위하게 본 개시의 조성물로 치료하려는 임의 동물, 예컨대 조류, 어류 및 인간을 포함한 포유동물을 의미한다. 일정 경우에, 본 개시의 방법은 국소 마취의 장기간 상태가 편리하거나 또는 바람직할때마다, 수의학적 실습 및 축산업, 예를 들어, 조류 및 포유동물에서 지속적인 마취를 제공하기에 적합하다. 일정 경우에, 조성물은 반려 동물 예컨대 개 또는 고양이에 사용을 위해 특히 적합하고, 추가로 말에서 사용될 수 있다. 바람직한 경우에, 용어 "대상체"는 인간 대상체를 포함한다. 더 나아가서, 용어 "대상체"는 특정 연령을 의미하지 않고, 따라서 조성물은 임의 연령의 대상체, 예컨대 유아, 청소년, 성인 및 노령 대상체에 사용에 적합하다.
바람직한 경우에, 본 개시의 조성물은 상처의 치료에서 사용에 특히 적합하다. 비중합성 담체 시스템은 적하, 프레잉, 페인팅, 확산, 몰딩같은 매우 단순한 도포 기술을 사용하거나, 또는 달리 수동으로 상처에 액제, 스프레이, 크림, 로션, 연고, 겔, 슬러리, 오일, 에멀션, 미세에멀션, 유연 고형제 또는 고약, 필름, 입자, 미세입자, 또는 분말 조성물을 조작하여, 상처 내에 직접적으로 및/또는 상처에 인접하여, 마취제 또는 마취제들을 상처에 쉽게 도포하는 것을 가능하게 한다. 따라서 조성물은 임의 크기 또는 형상의 상처에 사용되고, 더 나은 체류 및 효능을 위해 상처의 전체 면적 상에 마취제 또는 마취제들의 균일한 분포를 제공할 것이다. 이러한 방법을 사용해 치료할 수 있는 상처는 최외 표피 내지 심부, 표면 내지절개부, 및 외과적 (또는 달리 고의적) 내지 우연적 상처로 다양할 수 있다. 조성물이 주사되면, 모든 면 또는 외부 경계 상의 상처를 따라서 후행 주사를 사용해 피하 공간에 도포될 수 있다. 예를 들어, 조성물이, 상처의 외과적 봉합 이전에, 상처에 직접적으로, 그리고 추가적으로 상처를 따라서, 놓이는 경우처럼, 병용 접근법이 또한 적용될 수 있다. 특히 바람직한 경우에, 본 개시의 방법은 수술 후 절개 통증의 치료를 위한 국소 마취제로서 본 조성물의 사용을 포함한다. 이러한 방식으로 본 조성물의 사용은 보조 요법, 예컨대 이러한 수술 후 통증을 치료하기 위한 전신 마약성 진통제의 투여를 제공해야 하는 필요성을 제거시킬 수 있거나 또는 적어도 완화시킬 수 있다. 따라서, 조성물은 그렇지 않으면 쇠약해질 수 있고 수술 후 3일 내지 5일 동안 통증 치료를 필요로 할 수 있는, 모든 유형의 의료 시술, 예컨대 대수술 (예를 들어, 개흉술, 대동목 복구술, 장 절제술), 중간 수술 (예를 들어, 제왕절개, 자궁절제술 및 충수절제술), 및 소수술 (복강경 수술, 관절경 검사, 및 생검 시술)에 동반되는 수술 후 통증을 치료하는데 사용될 수 있다. 일부 경우에, 방법은 관절경 견봉하 감압 수술, 복강경 수술, 관절경 수술, 생검 수술, 뼈 수술, 정형외과 수술, 흉부 수술, 연조직 수술, 담낭절제 수술, 직결장 수술, 결장절제 수술, 자궁적출 수술, 충수절제 수술, 건막류절제 수술, 치핵절제 수술, 제왕절개 수술, 슬관절 전치환 수술, 복부성형 수술, 신경 차단술, 탈장봉합 수술, 탈장 수술, 서혜부 탈장복구 수술, 간 절제 수술, 소장 절제 수술, 위 절제 수술, 비장 절제 수술, 담낭 절제 수술, 및 결장 절제 수술 중 적어도 하나를 겪은 대상체에서 진통을 일으킨다.
본 명세서에 기술된 조성물은 따라서 다양한 방법을 사용하여 본 방법의 실시에서 투여될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 국소, 안과, 전신 (예를 들어, 점막 (경구, 직장, 질, 또는 비강)), 비경구 (정맥내, 피하, 근육내, 또는 복강내) 등으로 투여될 수 있다. 조성물은 주사, 붓기, 분무 침지, 에어로졸, 또는 코팅 도포기를 통해서 도포될 수 있다. 조성물의 에어로졸 또는 분무는 예를 들어, 국소 투여를 위해, 에어로졸 추진제를 사용하여, 또는 예를 들어, 비강, 또는 구강 점막 투여를 위해, 적합한 분무기를 사용하여 투여될 수 있다.
바람직하게, 조성물은 주사를 통해 액체로서, 또는 에어로졸, 페이스트, 또는 에멀션으로 투여된다. 에어로졸로 사용될 때, 에어로졸 용액 중에 존재하는 임의 용매는 전형적으로 도포 시 증발되어서, 조성물이 필름으로서 제공되게 한다. 대안적으로, 에어로졸 또는 에멀션은 용매없이 제조될 수 있다. 이러한 상황에서, 에어로졸 추진제는 또한 용매로서 기능할 수 있다. 에어로졸 및 에멀션의 형성은 당업자에게 공지된 기술을 사용해 수행될 수 있다 (참조: 예를 들어, Ansel, H.C. et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Sixth Edition (1995)).
상기 기술된 사용이외에도, 본 조성물은 삼투 펌프를 통해서 투여될 수 있다. 한 경우에, 장치는 대상체의 조직에 이식되게 설계되고, 시간 경과에 따라 지속 방출을 실시하도록 설계된다.
또한 바람직하게 압출된 생체분해성 중합체로 만들어진, 다공성 또는 비다공성 튜브를 사용하여 조성물을 투여하는 것이 가능하다. 튜브는 조성물의 특징 및 바람직한 방출 특징에 의존하여 다양한 정도의 다공도로 제조될 수 있다. 조성물은 튜브에 삽입되고, 튜브의 말단을 개방된 채로 두어서, 생물학적으로 활성인 화합물이 튜브의 말단 밖으로 확산되게 하거나, 또는 추가의 다공성 또는 비다공성 중합체로 폐쇄할 수 있다. 다공성 말단캡 및 다공성 튜브는 활성 화합물이 시간 경과에 따라 기공을 통해서 확산되게 한다. 비다공성 말단캡을 비롯하여, 비다공성 튜브는 중합체에 가용성인 마취제가 중합체를 통해서 주변 조직으로 확산되게 한다. 마취제를 위한 용매는 아니지만, 생체분해성인 비다공성 물질은 그들이 충분히 분해될 때 마취제를 방출하게 된다. 조성물은 투여 준비가 될때까지 다성분 시스템으로서 제조되어 저장될 수 있다. 상이한 성분의 개수는 부분적으로, 조성물의 특징에 의존하게 된다. 투여 이전에, 성분들을 배합하고 혼합하여, 예를 들어, 균질한 조성물을 획득하고 나서, 대상체에게 투여할 수 있다. 용매 또는 첨가제는 성분 중 하나 또는 전부에 첨가할 수 있거나, 또는 개별 성분을 형성하여, 역시 투여 전에 나머지들과 혼합된다. 다성분 혼합물로 조성물의 분리는 각 성분에 대한 저장 조건을 최적화할 수 있게 하고, 시간 경과에 따라 성분들 간에 임의의 유해한 상호작용을 최소화한다. 결과는 저장 안정성을 증가시킨다.
실시예
하기 실시예는 오직 예시 목적을 위해 제공되고, 임의 방식으로 본 발명의 범주를 제한하려는 의도가 아니다.
실시예 1
유전독성 분해물, 2,6-디메틸아닐린의 수준은 조사 선량의 함수에 따라서 증가되는 감마선 조사 선량 상승 연구를 수행하였다. 제제는 0, 10, 20, 또는 35 kGy에 노출시켰다. 제제는 12 wt% 부피바카인, 66 wt% SAIB, 및 22 wt% 벤질 알콜로 이루어졌다 ("제제 A").
하기에 논의되는 바와 같이, 제품의 낮은 수준의 조사 (10 kGy)에서도 상당량의 2,6-디메틸아닐린이 생성되었다.
요약
10, 20, 및 35 kGy의 공칭 노출에서 감마 조사에 의한 최종 멸균 이후에 제제 A는 색변화 (연황색에서 황색), 0.27%에서 0.43 - 0.53%로 주요 분해물 부피바카인 N-산화물의 증가, 미검출 수준에서 0.02 - 0.08% (또는 75 - 302 백만분율, 또는 ppm)로 분해물 2,6-디메틸아닐린 (2,6-DMA)의 증가, 및 2 피크에서 4 - 12 피크로 미지의 약물 관련 분해물 피크의 증가를 보이는 한편, 역상 HPLC로 결정된 역가는 98.9%에서 96.1 - 97.1%로 감소되었다.
0, 10, 20, 및 35 kGy에서 제제 A의 안정성은 25℃/60%RH 및 40℃/75%RH에서 최대 20개월 동안 모니터링되었다. 제제 색상은25℃/60%RH에서 황색에서 갈색으로 계속 더 진해졌고 40℃/75%RH에서 더 진한 갈색이 되었다. 25℃/60%RH에서 20개월 이후에, 상이한 조사 그룹에 대한 HPLC 결과는 상응하는 초기 T=0 시점으로부터 역가의 비유의한 감소, 부피바카인 N-산화물의 약간의 증가 (0.09 - 0.19%), 2,6-DMA의 유의한 증가없음, 및 분해물 총량의 약간 증가 (0.09 - 0.17%)를 보였다. 대조군 및 10 kGy 노출 제제는 20 및 35 kGy 노출 제제의 것과 비교하여 미지의 검출 피크 개수의 약간의 증가를 보였다.
목적
이 연구의 목적은 제제 A의 안정성에 대한 감마 조사의 상이한 노출 수준의 효과를 평가하는 것이었다. 감마 조사의 목표 공칭 선량 수준은 10, 20, 및 35 kGy였고, 대조군은 조사하지 않았다 (0 kGy).
배경 및 도입
제제 A의 조성물은 각각 12/66/22의 % w/w 비율의 부피바카인 염기/수크로스 아세테이트 이소부티레이트 (SAIB) / 벤질 알콜 (BA)이었다. 미여과된 로트를 규소 비처리 테프론 마개가 캡핑되고, 알루미늄 클림프 씰로 밀봉된, 200개 바이알에 충전하였다. 200개 바이알은 각각 50개 바이알의 4개 그룹으로 더 나누었다. 1개 그룹은 조사하지 않았고, 나머지 3개 그룹은 각각 10, 20, 및 35 kGy에서 감마 조사를 통해 최종적으로 멸균하였다. 모든 4개 그룹은 25℃/60% RH 및 40℃/75% RH에서 똑바른 위치로 안정하게 배치하였다. 활성 로트와 유사한 감마 조사 조건에 노출된 위약 로트는 위약을 사용하여 부형제와 관련된 불순물을 확인하였고, 그리하여 약물 관련 분해물 계산에서 배제시켰다.
감마 조사 선량 상승 효과는 육안 방법 및 EP (유럽 약전) 2.2.2 (색도), 및 HPLC를 통해서 평가하였다. 검사는 25℃/60%RH에서 6개월 및 20개월, 및 40℃/75%RH에서 3개월 및 20개월에 안정성 샘플에 대해 수행되었다. 부피바카인/수크로스 아세테이트 이소부티레이트/벤질 알콜의 조성물은 감마 조사 이전에 연황색 색상을 나타냈다. EP 2.2.2에 의한 특징 및 육안 검사를 수행하여서 조성물이 진황색에서 갈색 색상을 형성하는 정도를 평가하였다.
2,6-DMA는 부피바카인 중 아미드 결합의 가수분해를 통한 원료 의약품 또는 완제 의약품의 분해로부터 생성되는 잠재적 유전독성 분해물이다. 2,6-DMA는 부피바카인의 것과 상이한 반응 계수 (RF)를 나타내므로, 부피바카인, 시스템 적합성 (SYS) 용액 주사의 상대 반응 계수 (RRF)를 적용하여 피크 면적 정규화된 % 2,6-DMA 값을 부피바카인 염기에 대한 ppm으로 표시되는 2,6-DMA로 전환시켰다.
범위
물리적 및 화학적 안정성 데이터는 0 kGy (대조군), 10 kGy (9.1min - 10.1max), 20 kGy (19.2min - 22.0max), 및 35 kGy (31.7min - 36.0max)의 수준에서 감마 조사에 노출 후 제제 A에 대해 생성시켰다. 비조사 및 감마 조사 제제 A 샘플의 안정성은 25℃/60%RH 및 40℃/75%RH에서 최대 20개월 동안 결정되었다. 제품은 시각적 외관, 시각적 색상, 역가 및 분해 생산물에 대해 특징규명되었다. 위약 바이알은 활성제에 대한 것과 동일한 조건 하에서 저장하였고, 활성 제제 A 중에서 형성될 수 있는 잠재적인 부형제 관련 분해물을 확인하기 위해 검사되었다. 이들 위약 부형제 분해물은 제제 A에 대한 분해 생산물 계산으로부터 배제시켰다.
장비, 재료 및 분석 방법
이 연구에서 사용되는 장비 및 재료는 하기 표 1.1에 열거된다.
표 1.1
Figure pct00011
결과 및 고찰
성상 (투명도)
T=0 및 25℃/60%RH 및 40℃/75%RH에서 최대 20개월 동안 저장 시 미조사 및 조사 제제 A에 대한 용액 투명도의 두드러진 변화는 존재하지 않았다.
색도
제제 A는 상이한 목표 조사 수준 (0, 10, 20, 및 35 kGy)에 노출되었다. 표 1.2는 감마-조사 과정, 및 25℃/60%RH 및 40℃/75%RH에서 최대 20개월 동안 저장 이후, 제제 색변화에 대한 결과를 요약한다.
표 1.2. 25℃/60%RH 및 40℃/75%RH에서 최대 20개월 저장된 0, 10, 20 및 35 kGy의 공칭 감마 조사 수준에 노출된 제제 A에 대한 EP 2.2.2를 사용한 색도 육안 검사
Figure pct00012
감마 조사의 효과
결과는 연황색 (미조사 제제)에서 황색 (조사에 노출)으로 제제의 색을 증가시켰다는 것을 의미하며, 각각의 더 높은 조사 수준은 더 진한 황색 색상을 야기하였다.
25℃/60%RH 및 40℃/75%RH에서 저장 효과
제제의 전체 4개 그룹에 대해서, 양쪽 조건에서 시간에 따라 색도가 증가되었고, 가속 조건 (40℃/75%RH)은 25℃/60%RH에 비해서 더 빠르게 제제 색상을 더 어둡게 하였다.
20개월 저장 후:
· 미조사 제제는 연황색 (BY3)이 25℃/60%RH에서 진황색 (> BY1)으로, 40℃/75%RH에서 진갈색 (< BX)으로 색이 변화되었다.
· 10 kGy 노출 제제는 황색 (BY1)이 25℃/60%RH에서 갈색 (<BO)으로, 40℃/75%RH에서 진갈색 (BX)으로 색이 변화되었다.
· 20 kGy 노출 제제는 진황색 (>BY1)이 25℃/60%RH에서 갈색 (<BO)으로, 40℃/75%RH에서 진갈색 (BX)으로 색이 변화되었다.
· 35 kGy 노출 제제는 진황색 (>BY1)이 25℃/60%RH에서 갈색 (BO)으로, 40℃/75%RH에서 진갈색 (BX)으로 색이 변화되었다.
역가
제제 A 안정성에 대한 감마 조사의 효과
표 1.3에 표시된 바와 같이, T=0에서 제제 A의 역가 (% LS)는 감마 조사에 의해 영향받았다. 제제 A의 %LS는 각각 0, 10, 20 및 35 kGy의 목표 조사 이후에, 98.9%, 97.1%, 96.1% 및 96.2%였다.
표 1.3. 0, 10, 20 및 35 kGy의 공칭 감마 조사 수준에 노출된 제제 A에 대한 HPLC에 의해 분석된 역가 및 분해 생산물 안정성 검사
Figure pct00013
25℃/60%RH 및 40℃/75%RH에서 안정성
그들 상응하는 T=0 %LS 값과 비교하여 25℃/60%RH에서 20개월 저장 후 조사된 제제의 3개 그룹 및 미조사 제제 A에 대해서 % LS의 유의한 변화가 관측되지 않았다. 40℃/75%RH에서 20개월 (상업 제품은 이들 조건 하에 저장되지 않음) 이후, 미조사 제제 역가는 98.9%에서 97.3%로 감소되었는데 반해서, 감마 조사된 그룹은 유의한 역가 변화를 갖지 않았다.
분해 생산물
T=0에서 제제 A에 대한 조사 효과
주요 분해물, 부피바카인 N-산화물은 부피바카인에서 아민 기의 산화에 의해 형성된다. 표 1.3은 모든 4개 제제 그룹에 대한 감마 조사 과정으로부터 발생된 미지의 검출된 피크의 총 개수, 및 2,6-DMA 및 부피바카인 N-산화물의 양을 열거한다.
2,6-DMA
결과는 미조사 제제 A 샘플 경우에, 2,6-DMA는 HPLC에 의해 검출되지 않았다는 것을 보여준다. 그러나, 조사 수준이 증가되면서, 평균 % 2,6-DMA는 10 kGy 노출에서 0.02% (75 ppm), 20 kGy 노출에서 0.05% (189 ppm), 및 35 kGy 노출에서 0.08% (302 ppm) 까지 증가되었다.
부피바카인 N-산화물
T=0에서 조사 과정은 또한 % 부피바카인 N-산화물을 0.27%로부터 각각 10, 20, 및 35 kGy에 노출된 샘플에 대해서, 0.43%, 0.51% 및 0.53% 까지 증가시켰다. 부피바카인 N-산화물의 존재는 정품 재료와 체류 시간을 일치시켜서 확인하였다.
미지의 검출된 피크의 총 개수
조사 과정은 전체 미지의 분해 피크 (각각 ≤ 0.1%)를 0 kGy에서 2 피크로부터 각각 10, 20, 및 35 kGy에서 4, 9, 및 12 피크까지 증가시켰다.
전체 분해 생산물
조사 과정은 % 전체 분해 생산물을 0.33% (미조사)에서 0.61% (10 kGy 노출), 0.87% (20 kGy 노출), 및 0.94% (35 kGy 노출) 까지 증가시켰다.
25℃/60%RH에서 제제 A 안정성에 대한 조사 효과
2,6-DMA
2,6-DMA는 25℃/60%RH에서 최대 20개월 동안 미조사 제제 A 샘플에서 검출되지 않았다 (표 1.3). 조사된 샘플 중 2,6-DMA의 수준은 25℃/60%RH에서 최대 20개월간 안정한 동안 유의하게 변화되지 않았다.
부피바카인 N-산화물
25℃/60%RH에서 20개월 저장 이후 각 그룹에 대해 대략 0.1 내지 0.2% 까지 부피바카인 N-산화물이 약간 증가되었다 (표 1.3).
전체 분해 생산물
T=0에서 상응하는 값과 비교하여, 25℃/60%RH에서 20개월 이후 4개 그룹 각각에서 분해 생산물의 전체량의 대략 0.1 내지 0.2%의 유의하지 않은 증가가 존재하였다.
40℃/75%RH에서 제제 A 안정성에 대한 조사 효과
2,6-DMA
40℃/75%RH에서 3개월 이후 미조사 제제 A 샘플은 검출가능한 양의 2,6-DMA를 갖지 않았다 (표 1.3). 40℃/75%RH에서 20개월 후, 비-조사된 샘플은 0.01% (38 ppm)의 2,6-DMA를 가졌다. 3개의 조사된 샘플 그룹 경우에, 2,6-DMA는 40℃/75%RH에서 저장 동안 그들 각각의 T=0 값으로부터 약간 증가되었다(0.01 내지 0.02%). 40℃/75% RH에서 20개월 이후 2,6-DMA의 최종 수준은 10 kGy-노출된 샘플에서 0.04% (151 ppm), 20 kGy 노출된 샘플에서 0.07% (264 ppm), 및 35 kGy 노출된 샘플에서 0.09% (340 pm)였다.
부피바카인 N-산화물
주요 분해물, 부피바카인 N-산화물은 비-조사된 샘플에서 0.27%에서 0.79%로 증가되었고, 40℃/75%RH에서 20개월 저장 이후에 10 kGy 노출된 샘플에서 0.43%에서 0.72%로 증가되었다 (표 1.3). 40℃/75%RH에서 20개월 이후 20 및 35 kGy 조사된 샘플 경우 부피바카인 N-산화물 수준의 유의한 변화가 존재하지 않았다.
전체 분해 생산물
데이터는 40℃/75%RH에서 20개월 이후에 % 전체 분해물이 비-조사된 샘플 경우에 0.33%에서 0.99%로 증가되었고, 10 kGy 조사된 샘플 경우에 0.61%에서 1.01%로 증가되었음을 보여준다. 전체 분해물은 20 kGy 조사된 샘플 경우에 동일하게 남았고, 40℃/75%RH에서 20개월 후 35 kGy 조사된 샘플에서 약간 감소되는 것으로 나타났다.
20개월에서 역가 및 분해 생산물
25℃/60%RH 및 40℃/75%RH에서 20개월 동안 저장된 제제 A 샘플의 모든 4개 그룹은 또한 역가 및 분해 생산물에 대해서 HPLC를 통해 분석되었다. 제제 A의 4개 그룹에서 % LS 부피바카인, % 2,6-DMA, % 부피바카인 N-산화물, 및 % 전체 분해물의 유사한 경향이 HPLC에 의한 것과 같이 관측되었다.
결론
감마 조사 노출 수준 및 저장 조건 (온도 및 시간)은 제제 A의 용액 색도 및 화학 안정성 둘 모두에 영향을 미쳤다. 제제 색상은 연황색 (조사 이전)에서 황색 (10 내지 35 kGy 조사 범위), 및 갈색/진갈색 (전형적인 안정성 저장 조건 하)으로 변화되었다. 허용가능한 부피바카인 역가 안정성 (%LS)은 미조사 및 조사된 샘플 둘 모두의 경우에 최대 20개월 동안 25℃/60%RH 및 40℃/75%RH에서 관측되었다. 감마 조사 과정은 잠재적인 유전독성 분해물 2,6-DMA를 유도하였다.
실시예 2
제제 A는 하기 과정을 통해서 무균적으로 만들어졌다:
1. 벤질 알콜을 혼합 탱크에 첨가하고 40℃ (55℃를 초과하지 않음)로 가열한다.
2. 약간의 와류 하에 벤질 알콜을 혼합하면서, 사전 칭량된 부피바카인 염기를 첨가한다.
3. 15분 이상 동안 혼합한다.
4. SAIB를 대략 60℃ (93℃를 초과하지 않음)로 가열한다.
5. SAIB 중에 칭량한다.
6. 45분 이상 동안 혼합한다.
7. 과정 중 역가 및 바이오버든 검사를 수행한다.
8. 질소 가스로 탱크를 가압하여 트윈-시리즈, 30", 0.22 fLm, 멸균 등급 필터를 통해 혼합물을 통과시킨다.
9. 10 mL 유리 바이알에 제품을 충전시킨다.
10. 질소 환경 하에서 바이알을 20 ㎜ 마개로 막는다.
11. 바이알을 20 ㎜ 알루미늄 크림프 캡으로 덮는다.
12. 각 바이알을 검사한다.
13. 적절하게 라벨을 붙이고 포장한다.
최종 제제의 2개 로트는 표 2.1 및 표 2.2.에 표시된 대로 양호한 안정성을 가졌다.
표 2.1: 안정성 데이터
25℃/60% RH 및 40℃/ 75%RH에서 저장된, 제제 A ( 로트 # 2.1, 7.5 mL)
Figure pct00014
표 2.2: 안정성 데이터
25℃/60% RH 및 40℃/ 75%RH에서 저장된, 제제 A ( 로트 #2.2, 5 mL 충전)
Figure pct00015
실시예 3
제제 A는 질소 분위기 하에서 유리 바이알에 충전되었다. 바이알 중 헤드스페이스의 산소 함량을 검사하였다.
데이터는 Lighthouse 장비 헤드스페이스 산소 분석기 모델 FMS-760에서 수집되었다. 데이터의 요약은 각 로트에 대한 평균, 표준 편차, 및 %RSD (wt% 산소)를 보여주는, 하기 표 3.1에 표시된다. 바이알은 충전 실행 동안 분석을 위해 뽑아졌을 때 BOR은 실행 시작 (Beginning of Run)이고, MOR은 실행 중간 (Middle of Run)이고, EOR은 실행 종료 (End of Run)로서, 바이알이 충전 실행 동안 분석을 위해 뽑아진 때를 의미한다.
표 3.1
Figure pct00016
실시예 4
ICH Q1B 산업 지침: "신약 원료 및 제품의 광안정성"에 따라서 가속 빛에 노출 후 제제 A에서 형성된, 2,6-디메틸아닐린을 포함한, 분해 생산물, 어세이, 액체의 색도, 및 성상을 결정하기 위한 연구를 수행하였다.
실험
가속 빛 조건은 ICH Q1B 지침의 옵션 2를 따랐다. 옵션 2는 동일한 샘플을 차가운 백색 형광 및 근자외선 램프 둘 모두에 노출시켜야 한다고 명시되어 있다. 제어된 광원은 ISO 10977 (1993)에 명시된 것과 유사한 출력을 생산하도록 설계된 차가운 백색 형광 램프; 및 350 nm 내지 370 nm에서 최대 에너지 방출을 갖고 320 nm 내지 400 nm에서 스펙트럼 분포를 갖는 근 UV 형광 램프였고; UV의 상당 부분은 320 내지 360 nm 및 360 내지 400 nm의 두 대역 모두에 존재해야 한다. 샘플은 120만 룩스 시간 이상의 전체 조명 및 200 와트 시간/제곱미터 이상의 통합 근자외선 에너지를 제공하는 빛에 노출되었다. 각 로트로부터, 각각 서로 나란히 배치된, 3개 샘플 세트가 다음의 가속 빛 조건에 노출되었다:
1) 비보호된 바이알은 직접 조사되었다.
2) 보호된 바이알은 알루미늄 호일로 싸주었다. 이들은 전체 관측된 변화에 대한 열적으로 유도된 변화의 기여를 평가하기 위한 암 대조군으로서 사용되었다.
3) 보호된 바이알은 제2 용기 또는 카톤에 존재하였다. 이들 카톤은 10개 바이알 (2 x 5 구성, 2개 줄을 분리하는 플라스틱 칸막이 구비)을 수용하였고 0.020 인치 두께와 2.25 x 2.25 x 5.625 인치의 대략 치수의 백색 점토 코팅된 칩보드로 구성된다. 이들 카톤은 그들 Candesce CIS 재고품을 사용하여, Clearwater Paper Corporation (Spokane, WA)에서 칩보드 재료를 재공받은, Royal Paper Box Company (Montebello, CA)의 것이다.
샘플은 광원에 대해서 수평으로 배치되었다.
안정성 결과
표 4.1 및 4.2는 제제 A의 2개 상이한 로트에 대한 광안정성 결과를 표시한다. 표 4.1 및 4.2의 데이터는 비보호된 바이알에서 2,6-디메틸아닐린의 양은 36.1 내지 54.1 ppm 범위로서, 10 ppm의 규격 한계를 훨씬 초과하였음을 보여준다. 알루미늄 호일을 싼 바이알은 0.4 내지 0.6 ppm 범위의 2,6-디메틸아닐린을 가졌다. 카톤에 보호된 바이알은 1.4 내지 1.7 ppm 범위의 2,6-디메틸아닐린을 가졌다.
부피바카인 N-산화물 분해 생산물은 비보호된 바이알에서 0.2% 까지 증가되었지만, 알루미늄 호일을 싸고 카톤에 저장된 바이알에서는 정량 한계 이하로 유지되었다.
평균 부피바카인 어세이 값은 비보호된 바이알과 비교하여 카톤에 저장된 바이알에서 1.0 내지 1.2% 더 높았다.
표 4.1 및 4.2의 결과는 카톤이 빛 유도된 분해로부터 제제 A를 충분히 보호할 수 있어서 제품이 규격 내에 유지된다는 것을 보여준다.
표 4.1. 제제 A에 대한 광안정성 데이터, 로트 #4.1 성상, 액체의 색도, 어세이, 분해 생산물, 및 2,6-디메틸아닐린 검사 결과
Figure pct00017
표 4.2. 제제 A에 대한 광안정성 데이터, 로트 #4.2 성상, 액체의 색도, 어세이, 분해 생산물, 및 2,6-디메틸아닐린 검사 결과
Figure pct00018
제제 A는 ICH Q1B에 따른 광안정성 검사가 2,6-디메틸아닐린의 증가를 보였기 때문에, 빛으로부터 보호해야만 한다. 제품은 빛에 대한 보호성을 제공하도록 카톤에 포장된다.
실시예 5
제제 A는 전기 화학 검출을 통해서 2,6-디메틸아닐린에 대해 검사되었다. 분석을 위해서, 제제의 분취액을 250배까지 수성 완충액/메탄올/아세토니트릴 희석제로 희석하였다. 샘플의 용해 이후에, 소량의 분취액을 전기화학 검출기를 사용한 분석을 위해 HPLC 바이알로 옮긴다.
수성 완충액/메탄올 용액 중 3 ng/mL의 농도로, 전기화학 검출을 사용하여, 2,6-디메틸아닐린 기준 표준의 안정성에 대한 호박색 및 적색 착색된 유리기구의 효과를 시험하는 일련의 실험을 수행하였다.
실험 1에서, 2,6-디메틸아닐린은 투명한, 무색 유리 100 mL 부피 플라스크 중 3 ng/mL의 농도로 제조하였다. 분취액은 투명한 HPLC 유리 바이알로 옮겼고 외부 표준에 대해 어세이하였다. 2,6-디메틸아닐린의 3회 주입은 일관되게 거의 3 ng/mL이었다.
실험 2에서, 투명한, 무색 유리 100 mL 부피 플라스크에 제조된 3 ng/mL의 2,6-디메틸아닐린 용액을 호박색 HPLC 바이알로 옮겼다. 호박색 유리 HPLC 바이알로부터 주입된 4개 샘플은 실험 1의 결과에 비해서 대략 8배 내지 12배 더 높은 2,6-디메틸아닐린 함량을 가졌다.
실험 3에서, 2,6-디메틸아닐린은 빛으로부터 보호하기 위해 RAY-SORB® 코팅을 갖는 적색 착색된 유리 100 mL 부피 플라스크 중 3 ng/mL의 농도로 제조되었다. 분취액은 투명한 HPLC 유리 바이알로 옮겼고, 외부 표면에 대해 어세이하였다. 샘플 주입은 실험 1의 것과 동일한 2,6-디메틸아닐린 농도 값을 가졌다.
실험 4에서, RAY-SORB®로 코팅된 적색 착색된 유리 100 mL 부피 플라스크에 제조된 3 ng/mL의 2,6-디메틸아닐린 용액을 호박색 HPLC 바이알로 옮겼다. 호박색 유리 HPLC로부터 주입된 샘플은 실험 1 및 실험 3의 결과에 비해서 대략 5배 더 높은 2,6-디메틸아닐린 함량을 가졌다.
이들 실험의 결론은 2,6-디메틸아닐린과 반응하는 호박색 유리 HPLC 바이알로부터의 일부 성분이 존재하여서, 2,6-디메틸아닐린 용액을 투명한 유리 HPLC 바이알에 저장했을 때에 비해서, 더 높은 농도의 2,6-디메틸아닐린이 생성된다는 것이다.
표 5.1. 상이한 색상 유리기구에 저장된 2,6-디메틸아닐린 표준의 농도
Figure pct00019
표 5.2는 Waters Corporation으로부터의 투명한 호박색 유리 HPLC 바이알의 전형적인 조성을 열거한다. 금속 산화물, 특히 철 산화물 및 티타늄 산화물의 사용은 유리에 호박색 색상을 부여한다. 호박색 유리 HPLC 바이알 중 이들 금속의 존재는 투명한, 무색 바이알과 비교하여 2,6-디메틸아닐린의 분석적으로 측정된 양이 호박색 HPLC 바이알에서 유의하게 더 높은 타당한 이유이다 (표 5.1에서, 실험 2 및 4). 이 실험의 결과는 빛으로부터 제품을 보호 (불순물/분해물 감소)하는 최상의 방법은 호박색 유리 바이알에 제제를 충전시키는 것 보다는 박스 또는 카톤에 포장된 투명 바이알에 제제를 충전시키는 것임을 시사한다.
표 5.2. 화학 조성 (주요 성분의 대략 wt% )
Figure pct00020
실시예 6
요약
이 연구의 목적은 West Pharmaceutical Services (West)의 3개의 상이한 유형의 코팅된 혈청 20 ㎜, 4432/50 회색 클로로부틸 고무 마개와 제제 A의 상용성을 평가하는 것이었다. 이 연구의 결과는 상부 및 하부 표면 상에 코팅된 FluroTec®를 갖는 마개, West 파트 번호 19700038 (도면 번호 WS-792)의 선택을 뒷받침한다.
배경
제제 A는 1차 클로저 시스템의 일부로서 West (파트 번호 10144806)의 20 ㎜, 테프론 표면, 4432/50 회색 클로로부틸 고무 혈청 마개로 막은 바이알에 충전되었다. 테프론 면은 제제와 접촉되었다. 제고 과정은 소규모였고, 마개는 바이알에 수동으로 삽입시켰고 클림프 밀봉하였다. 이 마개는 마개의 상부 및 모서리가 윤활되지 않았기 때문에 상업적 설비의 고속 충전 라인에서 이의 사용을 허용하기 위해 실리콘처리될 필요가 있다. 마개에 대한 표준 실리콘처리 과정은 추출가능한 실리콘 오일을 최종 제품에 도입시킬 수 있는데, 실리콘 오일이 제제 A에 쉽게 용해되기 때문이다. 그러므로, West로부터의 3개의 다른 종류의 내화학성 마개가 상업적 설비에서 사용에 더 적절하고 실리콘처리를 요구하지 않는 것으로 평가되었는데 그들이 상부 및 하부 표면 상에 다양한 코팅부를 갖기 때문이다.
연구에 선택된 제1 혈청 마개, West 파트 번호 19700038 (20 ㎜, 4432/50 회색 클로로부틸 고무; 도면 번호 WS-792)는 FluroTec로 코팅되었다. FluroTec 필름은 마개의 상부 (플랜지) 및 하부 (플러그) 표면에 마개의 성형 과정 동안 도포되었다. FluroTec 필름은약물 제제 및 클로저 간 상호작용을 최소화하기 위해서 유기 및 무기 마개 추출부에 대한 효과적인 장벽을 제공한다. 변형된 에틸렌-테트라플루오로에틸렌 (EFE) 공중합체로 만들어진 독점 플루오로카본 필름은 또한 완제의약품의 수착을 감소시키다. 또한, FluroTec 필름의 낮은 표면 에너지는 충분한 윤활성을 제공하여, 마개의 실리콘처리가 필요하지 않고, 따라서 잠재적인 오염원을 제거시킨다.
이 연구에 사용되는 혈청 마개의 제2 및 제3 종류는 B2-코팅이라고 하는, West에서 입수가능한 다른 유형의 코팅을 가졌다. B2-코팅은 고무 마개의 표면에 도포되는 가교성 고분자량 폴리디메틸실록산 코팅이다. B2-코팅 과정은 약물 용액으로 실리콘 오일의 전달을 최소화한다. 또한 제품의 제조를 용이하게 하도록 통상의 실리콘 처리에 대한 필요성을 제거시킨다. 오직 이 연구에서 평가된 B2 코팅된 마개는 최대 수준 (수준 4)으로 코팅된 상부 표면을 갖는 한편, 하부 표면은 코팅되지 않았다 (수준 0). 이 연구에서 마개에 도포되는 코팅의 종류를 설명하기 위해 사용되는 West 명명법은 B2-40이다. 이러한 B2-40 코팅은 하부 (플러그) 표면 상에 테프론 또는 FluroTec 코팅을 갖는 마개에 도포되었다. 테프론 및 FluroTec 코팅은 유사하지만, 동일한 플루오르화 공중합체는 아니다. 하부에 테프론과 상부에 B2-40을 갖는 마개는 West 파트 번호 10144942 (20 ㎜, 4432/50 회색 클로로부틸 고무, 도면 번호 WS-577)이고, 하부에 FluroTec와 하부에 B2-40을 갖는 마개는 West 파트 번호 19700022 (20 ㎜, 4432/50 회색 클로로부틸 고무, 도면 번호 WS-791)이다. 추출가능한 실리콘 오일의 양이 B2 과정으로 유의하게 감소되었지만, 여전히 추출가능한 추출물이 존재하였다. 마개를 대량으로 세척하고 멸균하였기 때문에, 마개의 상부에 B2-40 코팅은 다른 마개의 하부와 무작위적으로 접촉된다. 그러므로, 이들 B2-40 코팅된 마개의 FluroTec 및 테프론 플러그 면 상으로 실리콘 오일이 전달되어서, 제품에 전달될 잠재성이 존재한다.
실험 방법
제제 조성물 및 용기/클로저 시스템
제제 A는 12% w/w의 부피바카인 염기, 66% w/w의 SAIB, 및 22% w/w의 벤질 알콜로 제조되었다. 로트를 여과하였고 대략 600 1형 10 mL 유리 바이알에 충전하였다 (∼8 mL 각각) (West에 대해 Schott가 제조, 파트 번호 68000320).
약 200 바이알은 West의 3개의 상이한 종류의 20 ㎜ 마개 각각으로 막았다. 표 6.1은 포장된 제품 각 세트에 대한 로트 정보를 요약한다. 알루미늄 클림프 씰 (West 파트 번호 54202059, DURECT 코드 3094, 로트 G0050 및 G0106)을 사용하여 제품을 밀봉하였다. 예상되는 무균 제조 과정을 모의실험하기 위해서, 충전된 마개로 막은 바이알은 감마 조사를 통해서 최종적으로 멸균하지 않았다.
표 6.1. 제제 A 포장된 로트 및 포장 정보
Figure pct00021
안정성 절차
93개 제품이 충전된 각 종류의 마개의 바이알은 라벨을 붙이고 제2 용기 (골판지 카톤)에 포장하였고, 25℃/60% RH 및 40℃/75% RH에서 뒤집은 상태로 배치하였다.
안정성 연구에 대한 분석 검사는 성상, 정체, 역가 및 관련 물질/분해 생산물을 포함하였다. 정체 검사는 오직 초기 시점에 수행하였다.
초기 시점에, 2개 바이알은 3개 바이알 대신에 어세이 및 분해물 검사에 사용하였다. 이것은 이 연구에서 데이터의 품질에 영향을 미치지 않았다.
연구는 25℃/60% RH에서 12개월 까지 검사를 수행하려는 의도로 설정되었지만, 연구는 6개월 안정성 샘플의 분석 이후에 중지되었다. 25℃/60% RH 및 40℃/75% RH 둘 모두에서 최대 6개월 동안 안정성 데이터는 3개의 상이한 마개와 제제 A의 상용성에 관한 결론을 도출하기에 충분한 것으로 간주되었다.
육안 성상 검사는 오직 초기 및 1개월에 수행되었고, 미립자 물질 검사 (USP <788>)는 오직 1개월 및 3개월에 수행되었다. 어세이 샘플의 제조 동안 관행은 미립자가 없는, 투명한 용액을 육안으로 확인하는 것이었다. 이들 관측은 그들이 예상했던 대로 였기 때문에 문서화되지 않았다.
갈황색 (BY 시리즈, Fluka의 2 mL 앰풀, 파트 번호 83952)의 EP 2.2.2 색 표준을 사용하는 육안 색 평가 검사는 초기 및 1개월에 첨가되었다 (25℃/60% RH 및 40℃/75% RH). 이러한 검사는 샘플 색이 세트에서 가장 진한, BY1에 비해서 더 진하였기 때문에 1개월 이후에 중단되었다. 검사는 제1 분석가에 의해 수행되었고 제2 분석가가 육안 색 평가를 확인하였다. 검사를 수행하기 위해서, 1 mL의 제제는 투명한 1.8 mL HPLC 유리 바이알로 옮겼고 2 mL 유리 앰풀 중 상업적 색 표준에 대한 대기 실험실 조명 하에서 측정되었다. 표준물에 대한 2 mL 앰풀 (9.53 ㎜)의 내경, 또는 광경로는 샘플에 사용된 1.8 mL 유리 바이알 (10.03 ㎜)의 것과 본질적으로 동일하였다.
결과 및 고찰
표 6.2 및 6.3은 3개의 상이한 유형의 마개에 대한 결과를 열거한다. 검사는 육안 성상, EP 2.2.2 (갈황색, BY series)에 의한 용액 색상, 어세이, 및 HPLC에 의한 분해물, 및 현미경에 의한 미립자 물질 (USP <788>)을 포함하였다. 마개 데이터의 용이한 비교를 위해서, 표 6.4는 평균 % LS 부피바카인, 초기값에 대한 % 잔존 부피바카인, % 부피바카인 N-산화물 및 전체 % 분해물을 요약한다.
표 6.2: 제제 A와 마개에 대한 25℃/60% RH에서의 안정성 데이터
Figure pct00022
표 6.3. 제제 A와 마개에 대한 40℃/75% RH에서의 안정성 데이터
Figure pct00023
표 6.4. 최대 6개월 동안 25℃/60%RH 및 40℃/75%RH에서 3개의 상이한 유형의 마개와 포장된 제제 A의 화학적 상용성
Figure pct00024
성상 및 용액 색상
상이한 유형의 마개를 갖는 모든 샘플의 육안 성상은 초기에 "맑은 연황색 액체", 25℃/60% RH에서 1개월에 "맑은 갈황색 액체", 및 40℃/75% RH에서 1개월에 "맑은 갈황색 액체"였다. EP 2.2.2 BY 색표준 (색상이 BY7에서 BY1로 증가)을 사용하여, 초기에 모든 샘플은 BY5에 비해 더 진했고, 25℃/60% RH에서 1개월 시에 그들은 BY3이었고, 40℃/75% RH에서 1개월에 그들은 BY2였다. 제품의 색은 저장 온도 및 시간의 함수에 따라 증가되었다. 상이한 유형의 마개는 제품의 육안 성상에 영향을 미치지 않았다.
미립자 물질
미립자 물질은 현미경 방법 (USP<788>)으로 검사하였고, 데이터는 25℃/60% RH에서 3 및 6개월 동안 (표 6.2), 및 40℃/75% RH에서 1, 3 및 6개월 동안 (표 6.3), 3개 유형의 마개 중에서 유사하였다. 데이터는 ≥ 10 ㎛: ≤ 3000 입자/바이알 및 ≥ 25 ㎛: ≤ 300 입자/바이알의 소량 비경구 규격에 비해서 유의하게 낮았다.
어세이 및 분해물
%LS 부피바카인 데이터는 25℃/60% RH 및 40℃/75% RH에서 6개월 이후에 각 유형의 마개에 대해 유사하였다. 부피바카인 N-산화물 (주요 제품 분해물)은 각 마개에 대해 25℃/60% RH 및 40℃/75% RH에서 시간 경과에 따라 유사하게 미미한 증가를 나타냈다. RRT 0.24, 0.28, 및 0.30에서 미지의 분해물 프로파일은 25℃/60% RH 및 40℃/75% RH에서 6개월 동안 모든 3개 유형의 마개에 대해 동일하였다.
표 6.4에 요약된 데이터의 고찰은 마개 사이에 제제 안정성 차이가 존재하지 않는다는 것을 의미한다.
결론
결론적으로, 3개 마개는 제제 A와 유사한 물리적 및 화학적 성능을 가졌다. B2-40 과정이 통상의 실리콘 처리에 비해서, 보다 제어된, 더 적은 양의 실리콘을 적용하는 방식이지만, 벤질 알콜의 존재로 인해 제제 중에 일부 추출가능한 실리콘이 용해될 잠재성이 여전히 존재한다. 그러므로, B2를 포함한, 임의 유형의 실리콘의 사용을 피하게 되므로, FluroTec / FluroTec 마개를 사용하는 것이 추천된다.
실시예 7
수크로스 아세테이트 이소부티레이트는 다음과 같이 금속 함량에 대해 검사되었다. 샘플은 110℃로 설정된 블록 분해기 상에서 1시간 동안 2 mL 질산 및 0.5 mL 염산과 혼합된 0.1 g 칭량된 부분으로 제조되었다. 냉각 이후에, 0.5 mL의 30% 과산화수소를 첨가하였고, 분해를 30분 동안 재개하였다 (물질이 용해된 것으로 보임). 냉각 이후에, 내부 표준 용액을 첨가하였고 20 g 까지 정제된 물로 희석하여 ICP-MS 분석을 위한 용액을 생성시켰다.
결과는 하기에 표시된다:
Figure pct00025
Figure pct00026
제제 A는 강철 배합 탱크를 사용해 배합되었다. 실리콘 배관을 사용하여 제제 A를 옮겼다. 제제 A를 유리 바이알에 충전시키고 나서, 플루오로카본-코팅된 마개로 밀봉하였다.
제제 A는 하기와 같이 금속 함량에 대해 검사되었다. 샘플은 2 mL 질산, 1 mL 염산, 및 1 mL 불화수소산과 혼합된 0.2 g 칭량된 부분으로 제조한 다음에, 밀폐된 용기 마이크로웨이브 시스템에서 분해하였다 (물질이 용해된 것으로 보임). 냉각 이후에, 내부 표준 용액을 첨가하였고 50 g 까지 정제수로 희석하여 ICP-MS 분석을 위한 용액을 생성시켰다.
결과는 하기에 표시된다:
Figure pct00027
실시예 8
제제 A 및 위약 조성물은 수분 함량에 대해 평가되었다. 이 연구에서 제제 A는 상기 기술된 바와 같이, 12% w/w 부피바카인, 66% w/w 수크로스 아세테이트 이소부티레이트 (SAIB), 및 22% w/w 벤질 알콜을 포함하였다. 위약 조성물은 75% w/w 수크로스 아세테이트 이소부티레이트 (SAIB), 및 25% w/w 벤질 알콜로 구성되었다.
제제 A 및 위약 조성물의 무균 제조 동안 사용되는 필터는 검출가능한 양의 물을 갖는 조성물을 생성시키는 잔류 수분 함량을 포함할 수 있다. 수분 함량을 최소화하거나 또는 제조된 부피바카인 조성물에 부재한다는 것을 보장하기 위해서, 무균 제조 동안 사용된 필터는 1) 주입용 가압 멸균수로 필터의 기포점을 측정하여 무결성에 대해 검사하고; 2) 필터 중 임의의 잔류 물을 제거하기 위해 50 psi에서 5분 이상 동안 질소로 퍼징하고; 3) 부피바카인 조성물 (예를 들어, 12% w/w 부피바카인을 함유하는 제제 A 또는 위약 조성물)은 여과액을 버리고 필터를 통해 플러싱된다. 이러한 실시예에서, 6 리터 이상의 제제 A는 샘플 조성물을 바이알에 수집하기 전에 필터를 통해서 플러싱되었다.
수집 과정의 시작, 중간, 및 종료 시에 수집된 샘플 바이알 중 수분 함량을 평가하였다. 주입된 샘플 바이알의 수분 함량은 필터를 통해서 플러싱된 여과액 중 부피바카인 조성물의 수분 함량과 비교되었다. 이전 샘플 제조 실행 동안 수집된 샘플 바이알로부터의 과거 수분 함량을 또한 비교하였다.
방법
재료
1) 위약 조성물
제조 필터 플러시 (1L, 2L, 3L, 4L, 5L, 및 6L), 및 실행의 시작, 중간 및 종료로부터의 바이알
2) 제제 A - 샘플 1
제조 필터 플러시 (1L, 2L, 3L, 4L, 5L, 및 6L), 및 실행의 시작, 중간 및 종료로부터의 바이알
3) 제제 A - 샘플 2
제조 필터 플러시 (1L, 2L, 3L, 4L, 5L, 6L, 7L, 8L, 9L, 및 10L); 및 실행의 시작, 중간 및 종료로부터의 바이알.
4) 제제 A: A1, B1, C1, D1, E1, F1, G1, 및 H1, 및 I1로부터의 바이알.
5) 위약 조성물 A로부터의 바이알
수분 함량 검사
샘플은 EM Science Aquastar C3000 전기량 적정기를 사용하여, USP <921>, 방법 1c에 따라서 검사되었다. 제제의 고점도에 기인하여, 샘플은 전기량 적정기에 도입 이전에 메탄올에 의한 희석을 요구하였다. 대략 0.5 g의 제제 A 또는 위약 조성물은 10 mL 바이알에 정확하게 칭량해 넣었다. 대략 동량의 메탄올을 첨가하였고 무게를 정확하게 기록하였다. 제조 라인 플러시같은 샘플이 많은 양의 물을 갖는 것으로 알려진 경우라면, 비례적으로 더 많은 메탄올을 샘플과 혼합하였다. 다음으로 각각의 바이알을 밀봉하였고 적어도 30초 동안 강력하게 진탕하였다.
대략 0.5 g의 샘플/메탄올 혼합물을 액체 주입을 통해 전기량 적정기에 전달하였다. 샘플을 전달하는데 사용되는 시린지는 어세이된 양을 결정하기 위해 주입 이전 및 이후에 칭량되었다.
결과
위약 조성물
표 8.1은 위약 조성물 경우 6개 1-리터 제조 필터 플러시에 대한 수분 함량 결과를 요약한다. 각각의 1리터 플러시는 전형적으로 이중으로 검사하였고, 결과는 매우 일관적이었다. 첫번째 제품 플러시의 1리터는 본질적으로 모두 물이었다. 후속 플러시는 6번째 리터까지 수분 함량을 대략 0.58% 까지 꾸준히 감소시켰다. 표 8.2는 충전 과정의 시작, 중간, 및 종료로부터 수집된 바이알 중 최종 위약 조성물의 수분 함량을 표시한다. 각각의 바이알은 이중으로 어세이되었고, 결과는 매우 일관적이었다. 표 8.2에서 평균 바이알 수분 함량 결과는 충전의 시작 경우 대략 0.35%, 중간 경우 0.19%, 및 종료 경우 0.30% 였다.
표 8.1. 칼 피셔 적정으로 결정된 위약 조성물의 제조 필터 플러시 중 수분 함량
Figure pct00028
표 8.2. 칼 피셔 적정에 의한 위약 조성물 샘플 중 수분 함량
Figure pct00029
제제 A - 샘플 1
표 8.3은 제제 A에 대한 6개 1-리터 제조 필터 플러시에 대한 수분 함량 결과를 요약한다. 위약 조성물에 대한 동일한 방식으로 검사를 수행하였다. 제품 플러시의 첫번째 1리터는 본질적으로 모두 물이다. 후속 플러시는 6번째 리터까지 수분 함량을 대략 1.06% 까지 꾸준하게 감소시켰다. 표 8.4는 충전 과정의 시작, 중간, 및 종료 시에 수집된 바이알 중 최종 제품의 수분 함량을 표시한다. 표 8.4에서 평균 바이알 수분 함량 결과는 충전의 시작 경우 대략 0.35% 였고, 중간 경우 0.11% 였고, 종료 시에 0.11% 였다.
표 8.3. 칼 피셔 적정을 통해 결정된 부피바카인 조성물 - 샘플 1의 제조 필터 플러시 중 수분 함량
Figure pct00030
표 8.4. 칼 피셔 적정에 의한 지속 방출 부피바카인 조성물 샘플 - 샘플 1 중 수분 함량
Figure pct00031
제제 A - 샘플 2
평가의 목적은 플러시의 마지막 리터 사이의 수분 함량이 충전 과정의 시작으로부터의 바이알에서 수득된 값과 더 일치하는지 여부를 조사하는 것이었다. 제제 A, 샘플 2 경우, 질소 압력은 50에서 55 psi로 증가되었고, 5분 이상 동안 필터를 통해서 불어넣었다. 또한, 10 리터의 제제가 이전 로트의 6리터 대신에 필터를 통해서 플러싱하였다.
제제 A, 샘플 2에 대한 이들 10리터의 플러시에 대한 수분 함량은 표 8.5에 표시된다. 플러시의 첫번째 1리터는 대략 2.41% 물에서 시작되었다. 이것은 99% 초과의 물인, 위약 조성물 및 제제 A, 샘플 1 (각각 표 8.1 및 8.3)과 대조적이다. 샘플 2에 대한 필터의 질소 퍼징 단계의 증가된 압력은 필터를 통해 제품을 플러싱하기 전에 필터 중 더 적은 물을 야기하였다. 수분 함량은 플러스 횟수에 따라서 꾸준하게 감소되었고, 10번째 1-리터 플러시에서 0.39% 물이 검출되었다. 표 8.6은 충전 과정의 시작, 중간, 및 종료로부터 수집된 바이알 중 최종 제품의 평균 수분 함량이 각각 0.20%, 0.08%, 및 0.06% 였음을 보여준다.
표 8.5. 칼 피셔 적정으로 결정된 위약 조성물 - 샘플 2의 제조 필터 플러시 중 수분 함량
Figure pct00032
표 8.6. 칼 피셔 적정으로 결정된 제제 A - 샘플 2 중 수분 함량
Figure pct00033
데이터가 제조 과정 중 변화 (증가된 질소 압력 및 더 큰 부피의 제품 플러시)가 제제 A 중 수분 함량 감소에 효과적이었다는 것을 보여주지만, 충전된 바이알에 대한 결과는 이전 건조 과정과 실질적으로 상이한 것으로 보이지 않았다.
ICH 및 제제 A의 이전 임상 로트
표 8.7은 이전에 제조된 4개 ICH 로트 (각각 5 mL 및 7.5 mL의 충전 크기) 및 2개 임상 로트 (제제 A 및 위약)에 대한 수분 함량 결과를 요약한다. 이들 로트는 6 L 이상의 제품 플러시와 5분 이상 동안 50 psi에서 필터의 질소 퍼지로 제조되었다. 각 로트로부터의 2개 또는 4개 바이알을 검사하였다. % 수분 함량은 검사 시점에 약 3-4년된 이들 과거 로트에 대해 대략 0.13% 내지 0.34% 범위였다.
표 8.7. 칼 피셔 적정에 의한 제제 A 및 위약 조성물 중 수분 함량
Figure pct00034
결론
제제 A 중 수분 함량을 감소시키거나 또는 제거시키기 위해서, 질소 퍼징 압력은 5분 이상 동안 또는 더 이상의 물이 관측되지 않을 때까지 50에서 55 psi로 증가될 수 있다. 바이알 충전 단계 이전에 필터를 통해 플러싱되는 조성물의 총량은 6리터 이상으로 유지시키는 것을 추천한다.
실시예 9
제제 A, 1차 및 지원 안정성 로트에 대한 36개월, 25℃/60% RH에서 색도는 2개 매개변수 간에 상관성이 존재하는지 여부를 확인하기 위해서, 제조일 이후 대략 52개월에 결정된 수분 함량과 비교하였다. 또한, 제제 A의 임상 로트에 대한, 36개월, 25℃/60% RH에서 색도는 제조 이후 34개월에 결정된 이의 수분 함량과 비교하였다.
방법
재료
1) 제제 A - 1차 안정성 샘플: PS-A, PS-B, PS-C 및 PS-D (5 mL 충전)
2) 제제 A - 지원 안정성 샘플: SS-A, SS-B, SS-C 및 SS-D (7.5 mL 충전)
3) 제제 A - 임상 샘플: CS-A
수분 함량 검사
샘플은 USP <921>, 방법 1c에 따라서, EM Science Aquastar C3000 전기량 적정기를 사용해 검사하였다. 제제의 고점도로 인해서, 샘플은 전기량 적정기에 도입 전에 메탄올로 희석을 필요로 하였다. 대략 0.5 g의 제제 A를 10 mL 바이알에 정확하게 칭량해 넣었다. 대략 동량의 메탄올을 첨가하였고 무게를 정확하게 기록하였다. 그 다음에 각 바이알을 밀봉하였고 적어도 30초 동안 강력하게 진탕하였다. 대략 0.5 g의 샘플/메탄올 혼합물을 액체 주입을 통해서 전기량 적정기에 전달하였다. 샘플을 전달하기 위해 사용된 시린지는 어세이되는 양을 결정하기 위해 주입 이전 및 이후에 칭량하였다. ICH 안정성 로트 당 2개 바이알이 수분 함량에 대해 검사되었고, 한편 제제 A 임상 샘플 CS-A로부터의 4개 바이알이 검사되었다.
액체의 색도
샘플은 제제 A 1차 안정성 샘플 조성물, 제제 A 지원 안정성 샘플 조성물 및 제제 A 임상 샘플 조성물에 대해서 36개월 시점에 검사되었다. 색은 똑바로 저장 및 뒤집어 저장된 샘플 둘 모두에 대해 결정되었다. 제제 A 임상 샘플 CS-A만 뒤집어 저장된 바이알을 가졌다.
결과
표 9.1은 뒤집은 배향 및 똑바른 배향으로 25℃/60% RH에서 제정된 샘플에 대해, 36개월 시점에 지속 방출 부피바카인 조성물에 대한 액체 색도 결과를 요약한다. 뒤집은 배향으로만 저장된, 36개월에 샘플 CS-A에 대한 색 데이터가 또한 포함된다. 조성물 중 색 결과는 유사하였는데, 결과의 대부분이 5x BY1 내지 6x BY1이었다. 제제 A에 대한 색 결과는 저장 동안 바이알의 배향이 색에 대한 효과가 없다는 것을 의미한다. 제제 A 임상 샘플 CS-A는 6x BY1로서 설명되었다.
표 9.1은 색 평가가 36개월 안정성 시점에 수행된 이후 대략 16개월에 측정된, 제제 A의 조성물의 수분 함량을 포함한다. 수분 함량은 제제 A의 조성물 경우에 대략 0.13% 내지 0.34% 범위였다. 또한, 제제 A 임상 샘플 CS-A에 대한 수분 함량은 36개월 시점에 색을 결정하기 전 대략 2개월에 측정되었다. 제제 A 임상 샘플 CS-A은 대략 0.13% 물을 가졌다.
도 1은 표 9.1의 각 샘플에 대한 수분 함량 및 색을 도시한다. 도 1에 도시된 바와 같이, 대략 0.15% 물에서, 색은 4x-5x BY1 내지 6x BY1 범위였고; 대략 0.23% 물에서 색은 5x BY1 내지 6x BY1 범위였으며; 대략 0.34% 물에서 색은 5x BY 내지 5x-6x BY1 범위였다.
도 1에 도시되고 표 9.1에 요약된 결과를 기반으로, 제제 A의 색은 대략 0.13% 내지 0.34%의 범위에서 수분 함량의 증가로 인해 진해지지 않았다.
표 9.1. 뒤집은 상태 및 똑바른 상태로 저장된, 36개월에, 25℃/60% RH에서 칼 피셔 적정에 의한 제제 A 중 수분 함량 및 액체의 색도 데이터
Figure pct00035
실시예 10
제제 A 및 위약 조성물에 대한 수크로스 아세테이트 이소부티레이트 또는 벤질 알콜로부터의 과산화물의 효과를 평가하였다. 이 연구의 제제 A는 상기 기술된 바와 같이, 12% w/w 부피바카인, 66% w/w 수크로스 아세테이트 이소부티레이트 (SAIB), 및 22% w/w 벤질 알콜을 포함한다. 위약 조성물은 75% w/w 수크로스 아세테이트 이소부티레이트 (SAIB), 및 25% w/w 벤질 알콜로 구성되었다. 지속 방출 부피바카인 조성물 중 부피바카인 N-산화물은 부피바카인 및 과산화물 간 산화 반응을 통해 형성될 수 있다.
방법
수크로스 아세테이트 이소부티레이트의 몇개 로트에 대한 과산화물 함량은 아이오딘 적정을 포함한 전위차 적정으로 결정되었다. 제제 A의 샘플 중 부피바카인 N-산화물 수준은 UV 검출을 수반한 HPLC를 사용해 결정하였다. 제제 A의 1차 안정성 샘플 조성물, 임상 샘플, 및 2개 최적화 샘플 조성물은 150 L의 규모로 제조되었다. 가열 연구에 사용된 샘플은 2.5 L의 규모로 제조되었다. 가열 연구는 제조 동안 온도의 효과를 평가하였다.
결과
25℃/60%RH에서 안정성에 대한 제제 A 중 부피바카인 N-산화물의 수준 및 제제 A의 샘플 제조에 사용된 SAIB 조성물 중 과산화물 함량은 표 10.1에 열거된다. 표 10.1의 부피바카인 N-산화물 데이터는 각 샘플 세트에 대해 이용가능한 가장 긴 안정성 시점에 대한 것이다. 이것은 2개 최적화 로트의 경우 3개월, 제제 A의 4개의 1차 안정성 샘플 (각각 5 mL 및 7.5 mL 충전) 및 제제 A의 임상 샘플에 대해 최대 36개월 범위이다.
표 10.1. 제제 A의 샘플 제조를 위한 SAIB의 과산화물 함량 및 부피바카인 N-산화물의 상관성
Figure pct00036
표 10.2은 제조 동안 온도의 효과를 평가한 가열 연구로부터의 과산화물 함량의 결과를 요약한다.
표 10.2. 최적화 로트 및 가열 연구에서 제제 A의 샘플 제조를 위한 SAIB 의 과산화물 함량 및 부피바카인 N-산화물
Figure pct00037
도 2는 SAIB 과산화물 함량 데이터 대 부피바카인 N-산화물 수준 데이터에 대해 적합화된 선형 회귀선을 예시한다. 선형 회귀 방정식을 기반으로, 부피바카인 N-산화물에 대한 1.0% 규격 한계는 SAIB 중 296.4 ppm 과산화물에 상응하는 것으로 추정된다. 부피바카인 N-산화물에 대한 1.0% 한계를 초과하지 않도록 보장하기 위해서, 목표 과산화물 함량은 0.8% 부피바카인 N-산화물에 상응하는 값으로 조정될 수 있다. 과산화물 함량 값은 도 2의 방정식을 사용하여 232.5 ppm으로 계산된다.
벤질 알콜 중 과산화물 불순물로부터 생성될 수 있는 부피바카인 N-산화물의 분율을 결정하기 위해서, 표 10.3에 열거된 제제 A의 샘플의 제조에서 사용되는 벤질 알콜 로트를 조사하였다. 표 10.3은 벤질 알콜 조성물과 그들 결정된 과산화물 값 (PV)을 열거한다. 모든 벤질 알콜 조성물은 0.5 미만의 과산화물 값을 가졌다. 과산화물 값은 PV에 17을 곱하여, 과산화수소로서 표시되는, 과산화물 함량으로 전환될 수 있다. 이러한 결과로 모든 벤질 알콜 로트에 대한 과산화물 함량 데이터가 < 8.5 ppm이었다. 제제 A의 샘플이 벤질 알콜 및 SAIB를 1:3 w/w 비율로 함유하므로, 부피바카인을 부피바카인 N-산화물로 산화시키는데 기여하게 되는 벤질 알콜의 효과적인 과산화물 함량은 SAIB의 과산화물 함량의 1/3이다. 이러한 계산으로, 표 10.3에 열거된 제제 A의 샘플에서 사용된 벤질 알콜의 각 로트는 부피바카인 N-산화물의 형성에 대해 효과적으로 < 2.8 ppm (8.5 ppm 나누기 3은 2.8 ppm임) 기여도를 가졌다. 벤질 알콜로부터의 과산화물 함량에 대한 최대 기여도는 T85 ppm 나누기 3, 또는 28 ppm이다.
표 10.3. 제제 A의 샘플 제조에 사용되는 벤질 알콜의 과산화물 함량
Figure pct00038
실시예 11
제제 A의 다양한 배치의 안정성을 연구하였다. 이들 예시적인 배치의 결과는 표 11.1 및 11.2 및 도 3-11에 요약된다. 이 연구에서 제제 A의 샘플의 안정성은 UV 검출 수반 HPLC를 사용해 어세이하였다.
제제 A의 샘플 (5 mL)은 광안정성에 대해 조사되었다. 제제 A의 4개의 상이한 샘플 로트 (11A-11C)는 표 11.1 및 11.2에 특징규명되고 요약되어 있다. 제제 A의 각 샘플의 광안정성은 3개의 상이한 조건: 1) 광 비보호; 2) 호일을 사용한 광 보호; 및 3) 광 보포 및 포장 하에서 연구되었다. 검사된 샘플 각각에 의해 나타나는 색을 비롯하여 샘플의 색도는 표 11.1 및 11.2에 요약되어 있다. 또한, 표 11.1 및 11.2는 검사된 샘플 중 벤질 아세테이트 및 벤질 이소부티레이트의 존재를 비롯하여 라벨 강도를 요약한다.
도 3은 36개월 기간 동안 제제 A의 샘플의 4개의 1차 (5 mL) 및 4개의 2차 (7.5 mL) 로트의 라벨 강도를 도시한다. 라벨 강도는 25℃의 온도 및 60% 상대 습도에서 각 샘플에 대해 측정되었다.
도 4는 36개월 기간 동안 제제 A의 샘플의 4개의 1차 (5 mL) 및 4개의 2차 (7.5 mL) 로트 중 부피바카인의 N-산화물의 존재의 변화 (% 부피바카인 N-산화물의 측정치)를 도시한다. 샘플 중 부피바카인 N-산화물의 양은 25℃의 온도 및 60% 상대 습도에 각 샘플에 대해 측정되었다.
도 5는 18개월 기간 (18-36개월) 동안 제제 A의 샘플의 4개의 1차 (5 mL) 및 4개의 2차 (7.5 mL) 로트 중 2,6-디메틸아닐린의 존재 (ppm의 측정치)를 도시한다. 샘플 중 2.6-디메틸아닐린의 양은 25℃의 온도 및 60% 상대 습도에 저장된 각 샘플에 대해 측정되었다. 도 6은 3개 상이한 온도 (25℃, 30℃ 및 40℃) 및 2개 상이한 상대 습도 (60% RH, 75% RH)에서 6개월 기간 동안 저장된 제제 A의 샘플 중 2,6-디메틸아닐린의 존재를 도시한다.
도 7은 36개월 기간 동안 제제 A의 샘플의 4개의 1차 (5 mL) 및 4개의 2차 (7.5 mL) 로트 중 벤질 아세테이트의 존재 (mg/mL의 측정치)를 도시한다. 샘플 중 벤질 아세테이트의 양은 25℃의 온도 및 60% 상대 습도에 저장된 각 샘플에 대해 측정되었다. 도 8은 3개 상이한 온도 (25℃, 30℃ 및 40℃) 및 2개 상이한 상대 습도 (60% RH, 75% RH)에서 6개월 기간 동안 저장된 제제 A의 샘플 중 벤질 아세테이트의 존재를 도시한다.
도 9는 36개월 기간 동안 제제 A의 샘플의 4개의 1차 (5 mL) 및 4개의 2차 (7.5 mL) 로트 중 벤질 이소부티레이트의 존재 (mg/mL의 측정치)를 도시한다. 샘플 중 벤질 이소부티레이트의 양은 25℃의 온도 및 60% 상대 습도에서 저장된 각 샘플에 대해 측정되었다. 도 10은 3개 상이한 온도 (25℃, 30℃ 및 40℃) 및 2개 상이한 상대 습도 (60% RH, 75% RH)에서 6개월 기간 동안 저장된 제제 A의 샘플 중 벤질 이소부티레이트의 존재를 도시한다.
도 11은 36개월 기간 동안 제제 A의 샘플의 4개의 1차 (5 mL) 및 4개의 2차 (7.5 mL) 로트 중 %SAIB 변화를 도시한다. 제제 A의 샘플의 % SAIB 변화는 25℃의 온도 및 60% 상대 습도에서 저장된 각 샘플에 대해 측정되었다.
표 11. 1: 제제 A - 샘플 1에 대한 안정성 결과 - 광안정성 연구, 5 mL
Figure pct00039
표 11. 2: 제제 A - 샘플 2에 대한 안정성 결과 - 광안정성 연구, 5 mL
Figure pct00040
실시예 12
다양한 양의 SAIB 및 용매를 갖는 부피바카인 제제에 대한 시험관내 용해 프로파일의 비교 (N = 3 또는 4)
용해 프로파일을 비교하기 위해서, 12% w/w 부피바카인과 상이한 비율의 수크로스 아세테이트 이소부티레이트 (SAIB)/용매를 갖는 제제는 하기 방법 및 재료에 기술된 바와 같이 만들고 검사하였다. 표 12.1은 검사된 제제의 조성물의 요약이다.
표 12.1: 검사된 각 제제의 부피바카인 / SAIB / BA (목표 % w/w) 조성물
Figure pct00041
표 12.1에 표시된 제제에 대한 부피바카인의 시험관내 방출은 하기 방법 및 재료에 기술된 방법에 따라 평가되었다. 도 12는 대조군 제제 (N=4), -30% SAIB 제제 (N=3), -40% SAIB 제제 (N=3), -50% SAIB 제제 (N=4), -70% SAIB 제제 (N=3), 및 -90% SAIB 제제 (N=3)의 평균 누적 방출을 도시한다.
도 12는 대조군의 누적 방출 프로파일이 -30%, -40%, 및 -50% SAIB 제제의 것과 유사하다는 것을 도시한다. 대조군의 누적 방출 프로파일은 -70% 및 -90% SAIB 제제의 것에 비해서 더 빠르다. 기준으로서 대조군으로부터의 평균 용해 데이터를 사용하여, 유사성 인자 f2 및 차이 인자 f1 이 -30%, -40%, -50%, -70%, 및 -90% SAIB 제제에 대해 계산되었다. f1 및 f2 인자의 설명은 하기를 참조한다. 표 12.2에 표시된 바와 같이, -30%, -40%, 및 -50% SAIB 제제는 그들이 대조군에 대해 상이하지 않다는 것을 의미하는 f1 및 f2 인자를 가졌다.
표 12.2: 대조군 대비 제제의 차이 (f 1 ) 및 유사성 (f 2 ) 인자
Figure pct00042
다양한 양의 SAIB 및 용매를 갖는 부피바카인 제제에 대한 시험관내 용해 프로파일의 비교 (N = 12)
용해 프로파일을 비교하기 위해서, 12% w/w 부피바카인과 상이한 비율의 수크로스 아세테이트 이소부티레이트 (SAIB)/용매를 갖는 제제는 하기 기술된 바와 같이 만들고 검사되었다. 표 12.3은 검사된 제제의 조성물의 요약이다.
표 12.3: 검사된 각 제제의 부피바카인 / SAIB / BA (목표 % w/w) 조성물
Figure pct00043
표 12.3에 표시된 제제에 대한 부피바카인의 시험관내 방출은 하기 방법 및 재료에 기술된 방법에 따라서 평가되었다. 도 13은 대조군 제제 (N=12), +20% SAIB 제제 (N=12), -20% SAIB 제제 (N=12), 및 -70% SAIB 제제 (N=12)의 평균 누적 방출을 도시한다.
도 13은 대조군의 방출 프로파일이 +20% 및 -20% SAIB 제제의 것과 유사하다는 것을 도시한다. 대조군의 누적 방출 프로파일은 -70% SAIB 제제의 것에 비해서 더 빠르다. 기준으로서 대조군으로부터의 평균 용해 데이터를 사용하여, 유사성 인자 f2 및 차이 인자 f1 를 +20%, -20%, 및 -70% SAIB 제제에 대해 계산하였다. f1 및 f2 인자의 설명은 하기를 참조한다. 표 12.4에 표시된 바와 같이, +20% 및 -20% SAIB 제제는 그들이 대조군에 대해 상이하지 않다는 것을 의미하는 f1 및 f2 인자를 가졌다.
표 12.4: 대조군 대비 제제의 차이 (f 1 ) 및 유사성 (f 2 ) 인자
Figure pct00044
가변적 가열로 만든 부피바카인 제제에 대한 시험관내 용해 프로파일의 비교
용해 프로파일을 비교하기 위해서, 대조군 제제 및 열-스트레스 SAIB 제제 를 하기 방법 및 재료에 기술된 대로 만들고 검사하였다. 대조군 및 열-스트레스 SAIB 제제 둘 모두는 명목상 12% w/w 부피바카인, 22% w/w 벤질 알콜, 및 66% w/w SAIB로 이루어졌다.
상기 기술된 제제에 대한 부피바카인의 시험관내 방출은 하기 기술된 방법에 따라 평가되었다. 도 14는 대조군 제제 (N=12) 및 열-스트레스 SAIB 제제 (N=12)의 평균 누적 방출을 도시한다.
도 14에서 대조군과 열-스트레스 SAIB 제제의 비교는 양쪽 제제가 1시간 내지 18시간에 유사하였음을 보여준다. 24시간에 시작하여, 열-스트레스 SAIB 제제의 방출 프로파일은 72시간에 방출된 약 66% 약물에 도달하는 수준으로 떨어졌다.
방법 및 재료
시험관내 부피바카인의 누적 방출
제제로부터 부피바카인의 시험관내 누적 방출은 다음과 같이 결정하였다.
재료
열-스트레스 제제 이외의 부피바카인 제제는 적절한 양의 부피바카인을 적절한 양의 벤질 알콜 (BA)에 용해시키고, 적절한 양의 수크로스 아세테이트 이소부티레이트 (SAIB)를 첨가하고, 45분 이상 동안 약 35℃에서 교반하여 제조되었다. 열-스트레스 SAIB 제제 경우에, SAIB를 사용 전에 4시간 동안 225℃의 오븐에서 예열한 것을 제외하고 동일한 과정을 따랐다. 예열된 SAIB의 일부분을 검사하였고 98% SAIB가 남는다는 것을 확인하였다.
용해 검사
용해는 USP 장비 II를 사용해 측정하였다. 대략 0.5 mL의 각 제제를 캐뉼라를 통해 로딩하였고 900 mL ± 5 mL의 37 ± 0.5℃ 용해 매질 (0.03% 소듐 라우릴 술페이트가 존재하는 pH 7.4 ± 0.05의 포스페이트 완충액)에 주사기 주입하였다. USP 장비 II는 50 RPM으로 설정하였고, 샘플은 1, 4, 8, 12, 18, 24, 36, 48, 및 72시간에 수집하였다. 시점 당 샘플 당 복제물의 수 (N)는 상기 기술된 대로 다양하였다. 수집된 샘플은 HPLC를 통해 부피바카인 함량에 대해 어세이하였다.
통계 분석
용해 프로파일 비교는 차이 인자 (f1) 및 유사성 인자 (f2) 접근법 (FDA Guidance for Industry "Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms" August 1997)을 사용해 수행하였다. 차이 인자는 각 시점에 2개 그래프 간 %차이를 계산하고 하기 방정식 1에 표시된 바와 같이, 2개 그래프 간 상대 오차의 측정이다:
Figure pct00045
(1)
방정식 1에서, Rt 및 Tt 는 각각의 용해 시점 t에서, 기준 및 검사 로트 각각에 대해 수득된 평균 용해 결과를 의미하는 한편, n은 용해 시점의 수를 의미한다.
유사성 인자 (f2)는 제곱 오차의 합의 로그 역제곱근 변환이고, 하기 방정식 2에 표시된 바와 같이, 2개 그래프 간 % 용해의 유사성의 측정이다:
Figure pct00046
(2)
방정식 2의 용어는 방정식 1에 정의된 바와 같다. f2 의 값은 0 내지 100 범위일 수 있고, 보다 큰 f2 는 기준 및 검사 항목 간 더 큰 유사성을 의미한다. 50의 f2 값은 각 시점에 10%의 평균 차이에 상응한다.
유사한 것으로 간주되는 2개 그래프 경우에, f1 값은 0에 가까워야 하고, f2는 100에 가까워야 한다. 일반적으로, 0 - 15의 f1 값 및 50 - 100의 f2 값은 2개 그래프, 및 따라서 검사 및 기준 제품의 성능의 동일성 또는 동등성을 보장한다.
실시예 13
무작위, 이중-맹검, 활성- 및 위약-대조 연구를 수행하여 관절경 어깨 수술 이후에 환자에서 수술후 통증 조절를 위한 제제 A의 효능 및 안전성을 평가하였다.
목적
목적은 효능, 약동학 (PK), 및 안전성 평가를 기반으로, 선택적 관절경 어깨 수술을 겪은 환자에서 견봉하 공간으로 투여된 수술후 통증 조절를 위한 제제 A의 최적 용량을 확인하는 것이었다.
방법
연구는 최대 14일 스크리닝 기간, 수술 후 7일 기간, 14일에 EOT 방문, 및 6개월 후 추적검사 방문을 포함하는, 선택적 관절경 어깨 수술을 겪은 환자에서 통증 강도 (PI), PK, 안전성, 및 보건 경제학의 수술후 평가와 함께 제제 A의 병렬 그룹, 무작위, 이중 맹검, 활성- 및 위약-대조, 용량 반응 시험이었다.
Figure pct00047
환자는 사전 동의를 수득한 수술 전 1일 내지 14일에 스크리닝되었다. 수술을 수행하였고 시험 약물이 0일에 투여되었다. 시험은 2개의 순차적 코호트로 나눌 계획이었고, 각각은 3개 처치 그룹 (a, b 및 c)을 갖는다. 스크리닝 이후에, 첫번째 환자들은 코호트 1의 처치 그룹으로 2:1:1로 무작위 추출되었다: 1a) 5 mL 제제 A (660 mg 부피바카인) 견봉하 투여; 1b) 5 mL 위약 견봉하 투여; 및 1c) 20 mL 표준 부피바카인 히드로클로라이드 (HCl) 0.25% w/v (50 mg 부피바카인) 견봉하 투여. 코호트 1의 마무리 이후에, 데이터를 분석하였고, 이러한 임상 시험 보고서 (CTR)에 제시된 효능, 안전성 및 PK 결과를 기반으로, 2번째 코호트 (코호트 2)를 개시할지 여부, 및 새로운 환자를 동원하고 더 높은 용량의 제제 A로 치료할지 여부에 관하여 판단하였다: 2a) 7.5 mL 제제 A (990 mg 부피바카인) 견봉하 투여; 2b) 7.5 mL 위약 견봉하 투여; 및 2c) 20 mL 표준 부피바카인 HCl (50 mg 부피바카인) 견봉하 투여. 데이터 검토 위원회는 제제 A의 7.5 mL 까지의 용량 증가가 효능의 임상적으로 유의한 개선을 제공할 것으로 기대되지 않는다고 권고하였다. 그러므로, 시험은 7.5 mL 코호트 2를 포함하지 않았다.
모든 환자는 배경 처치로서 파라세타몰 (4 그램/일; 처음 72시간 동안 체중 < 66 kg 경우 2 그램/일)을 받았다. 충분한 통증 경감을 수득하지 못한 경우에, 환자는 1시간 간격으로 경구 모르핀 10 mg, 또는 경구 섭취를 견딜 수 없는 경우, 5분 간격으로 정맥내 (IV) 모르핀 2 g으로 이루어진, 정맥내 또는 경구 투여된 모르핀 형태의 구제 약물이 허용되었다. 72시간 이후에, 대상체는 필요에 따라서 파라세타몰 및 경구 모르핀을 허용하였다. 환자는 전자 일기 (eDiary)에 통증 강도를 비롯하여 구제 약물을 기록하였다.
진단 및 포함/배제 주요 기준:
자기 공명 영상법 (MRI)으로 확정한 견봉하 충돌 증후군 및 온전한 회전건판을 갖고 전신 마취에 적합한 대상체가 포함에 적격하였다. 다른 어깨 병상을 갖거나 또는 심각한 의학적 병태를 갖거나 또는 연구 약물에 내약성이 없는 환자는 배제하였다.
제제 A, 용량 및 투여 방식:
바이알 당 9.0 mL 제제 A (132 mg 부피바카인/mL). 수술 후에, 5 mL 제제 A (660 mg 부피바카인) (코호트 1)는 관절경 관문 중 하나를 통해서 또는 견봉하 공간 내에 바늘 끝의 배치를 확인하기 위해 직접 관절격 시야 하에 온전한 피부를 통한 주사를 통해서 견봉하 공간으로 투여되었다. 제제 A는 수술 완료 이후에만 1회 투여되었다.
기준 조성물, 용량 및 투여 방식:
이러한 시험은 위약-대조되었고 활성 비교자 부문을 가졌다. 위약 (5 mL)은 제제 A에 대해 동일한 방법을 사용해 투여되었다. 활성 비교자는 표준 부피바카인 HCl (20 mL의 2.5 mg/mL)이었고 단일 용량으로서 견봉하로 투여되었다.
평가 기준
효능
1차: 연구는 2개 1차 종료점을 가졌다. 1차 효능 종료점은 11-점 수치 평가 척도 (NRS)로 측정된 수술 후 1시간 내지 72시간의 시간 기간 동안 움직임 시 PI 곡선 하 면적 AUC; 및 수술 후 0 내지 72시간에 오피오이드 구제 진통제의 총 사용. 1차 종료점을 충족하기 위해, 위약과 비교된 움직임 시 PI의 비열등성을 비롯하여 오피오이드 진통제 총사용의 우월성을 보여줄 필요가 있었다. NRS 척도 상에 보고된 "움직임 시" PI는 연속 변수에 대한 기술 통계를 사용하여, 처치 그룹 및 시간으로 요약하였다.
2차: 제1 오피오이드 구제 약물 용법까지 시간; 오피오이드-관련 증상 고통 척도 (OR-SDS) 점수 수술 후 0일 내지 7일; 수술 후 1시간 내지 72시간 기간 동안 나머지 AUC에서 PI; 수술 후 4일에 환자의 통증 처치 만족 점수; 수술 후 1일, 2일, 3일, 4일 및 7일에 퇴원가능한 환자의 비율 (마취후 퇴원 점수 체계 [PADS]에 따름); 및 수술 후 14일 까지 직장에 복귀한 환자의 비율. 제1 오피오이드 구제 약물 용법까지 시간은 시험 약물 투여 시점 및 제1 오피오이드 사용 시점 간 지속기간으로서 정의되었다.
약동학
전체 및 유리 부피바카인 혈장 농도는 부피바카인의 최대 농도를 포함하여, 부피바카엔 PK의 평가를 위해서 표준 부피바카인 HCl 그룹 및 제제 A에 대해 측정되었다. 추가적으로, 알파 1 산 당단백질 (AAG) 혈장 농도는 유리 부피바카인 농도와 상관성에 대해서 이들 2개 그룹에서 측정되었다.
약동학/약력학 (PK/PD) 관계는 중추 신경계 (CNS) 독성 모니터링 및 심장 모니터링의 일부로서 평가되었다. PK-프로파일링에 선택되지 않은 환자 경우에, 심각한 유해 사례 (SAE) 또는 중증 비-SAE에 대한 기준을 충족한 심장 또는 CNS 사건이 발생되었으면, PK 분석을 위한 혈액 샘플은 가능한 사건에 가깝게 채취되어야 하였다.
안전성
유해 사례 (AE)의 발생률; 부피바카인-관련 CNS 부작용의 발생률; 임상 실험실 검사; 생명 징후; 12-리드 ECG; 및 신체 검사.
다른 평가
7일 및 14일, 및 6개월 추적검사 방문 시 외과적 상처에서 조직 상태 및 상처 치유에 대한 조사자의 평가. Constant-Murley 점수를 사용한 어깨의 기능 평가를 비롯한 어깨의 MRI는 6개월 추적검사 방문시에 수행되었다.
결과
1차 효능 종료점
수술 후 1시간 내지 72시간의 시간 기간 동안 움직임 시 평균 PI AUC는 표 13.1에 요약된다 (ITT 집단). 제제 A 그룹은 수술 후 1시간 내지 72 시간의 시간 기간 동안 위약에 비해서 통계적으로 우수한 것으로 확인되었다 (p-값: 0.012). ITT 집단에 대한 시간 경과에 따른 움직임 시 PI는 도 15에 도시된다.
표 13.1: 움직임 시 통증 강도, 평균 AUC ( LOCF ) (ITT 집단)
Figure pct00048
위약에 비해서 제제 A로 치료된 대상체는 유의하게 더 적은 오피오이드 구제 약물을 섭취하였다 (표 13.2). 처치 후 0시간 내지 72시간에 오피오이드의 중앙 누적 IV 모르핀-등가 용량은 제제 A 그룹에 대해 4.0 mg이었고 위약 그룹에 대해 12.0 mg이었다 (p=0.0130). 중앙 누적 용량은 부피바카인 HCl 그룹의 경우 8.0 mg이었다. 수술후 오피오이드 구제 약물 사용은 비모수적으로 분석되었는데 사전 지정된 정규성 가정을 충족하지 않았다. 수술 후 72시간 동안 남은 오피오이드가 없는 대상체의 %는 또한 위약 그룹에 비해서 제제 A 그룹에서 유의하게 더 높았다: 39.6% v. 16.0% (P=0.027). 부피바카인 HCl 그룹에서 오피오이드 절제%는 27.6%였다.
표 13.2: 수술 후 0-72시간에 채취된 오피오이드 구제 약물의 전체 IV 모르핀 등가 용량, ITT 집단
Figure pct00049
2차 효능 변수
제제 1의 처치는 위약과 비교하여 오피오이드 구제 약물의 수술 후 최초 사용까지 시간을 유의하게 연장시켰다 (표 13.3). 최초 사용까지 중앙치 시간은 제제 A 그룹의 경우 12.4 시간이었고 위약 그룹의 경우 1.2 시간이었다 (p=0.0137). 최초 사용까지 중앙치 시간은 부피바카인 HCl 그룹 경우 1.4 시간이었다.
표 13.3. 오피오이드 구제 약물의 최초 사용까지 시간, ITT 집단
Figure pct00050
0일 내지 7일에 OR-SDS 점수의 비교는 처치 그룹 (제제 A 대 위약 및 제제 A 대 표준 부피바카인 HCl) 간에 통계적으로 유의한 차이를 밝혀주지 않았다.
전체로, 81명 환자 (ITT 집단의 환자 중 75.7%)는 0일 내지 3일의 기간에 적어도 하나의 오피오이드-관련 부작용을 경험하였고, 모든 오피오이드-관련 부작용을 경험한 환자의 빈도 및 수는 모든 처치 그룹 전반에서 유사하였다. 졸음, 피로 및 현기증은 0일 내지 3일 기간에 전체 (ITT) 집단에 대해 기록된 가장 빈번한 오피오이드-관련 증상이었다.
표 13.4는 ITT 집단에 대한 수술 후 1-72시간에 휴식 시 PI 정규화된 AUC를 요약한다. 움직임 시 PI로서, 제제 A는 위약과 비교 하여 72시간 동안 PI를 유의하게 감소시켰다. 제제 A 및 부피바카인 HCl 간 차이는 유의하지 않았다.
표 13.4. 1-72 시간에 휴식 시 통증 강도 정규화된 AUC , ITT 집단
Figure pct00051
4일에, 대부분의 환자는 그들이 그들 수술에 대해 받은 통증 처치에 대해 만족 (환자의 59.8%) 또는 매우 만족 (환자의 27.1%)하였다. 오직 1명 환자만이 통증 처치에 매우 불만족하였고 (제제 A 그룹 중) 4명 환자는 불만족 (제제 A 그룹의 3명 및 표준 부피바카인 HCl 그룹 중 1명)하였다.
처치 그룹 간 환자의 통증 만족 점수 (수술 수행 후 4일)에서 통계적으로 유의한 차이가 존재하지 않았다; 위약에 대한 제제 A (p-값: 0.995) 및 표준 부피바카인 HClDP 에 대한 제제 A (p-값 0.699).
임의 날에 환자의 가정 준비에서 처치 그룹 간 통계적으로 유의한 차이가 존재하지 않았다. 위약에 대한 제제 A 및 표준 부피바카인 HCl에 대한 제제 A의 쌍별 비교에 대한 승산비는 1일 (오후)에 1.894 (CI: 0.693; 5.177, p-값: 0.213) 및 1.240 (CI: 0.457; 3.366, p-값 0.673)이었고 2일 (오후)에 2.654 (CI: 0.948; 7.428, p-값: 0.063) 및 1.137 (CI: 0.419; 3.089, p-값 0.801)이었다.
14일 후 직장 복귀한 환자의 수에서 처치 그룹 간 통계적으로 유의한 차이가 존재하지 않았다. 위약에 대한 제제 A 및 표준 부피바카인 HCl에 대한 제제 A의 쌍별 비교에 대한 승산비는 14일에 1.210 (CI: 0.325; 4.498, p-값: 0.776) 및 1.505 (CI: 0.358; 6.329, p-값 0.577)였다.
약동학
관절경 견봉하 감압술을 받은 환자에서 전체 및 유리 (미결합) 부피바카인 혈장 농도는 5.0 mL 제제 A (660 mg 부피바카인)의 투여 또는 20 mL 표준 부피바카인 HCl (50 mg 부피바카인)의 투여 이후에 측정되었다. 비구획 방법을 사용하여 하기 PK 매개변수가 각 화합물의 혈장 농도로부터 계산되었다: 혈장 농도 하 면적 대 마지막 측정된 농도까지 시간 곡선 (AUCt), 혈장 농도 하 면적 대 무한대 까지 외삽된 시간 곡선 (AUCinf), 최대 농도 (Cmax), 이의 발생 시간 (tmax) 및 겉보기 최종 제거 반감기 (t1/2). 제제 A의 특징적인 연장된 방출에 기인하여, 부피바카인 혈장 농도는 비교적 서서히 증가하였고 전체 및 유리 부피바카인 둘 모두의 연장된 프로파일이 관측되었다. 투약 후 96시간에, 제제 A 그룹의 대부분의 환자에서 여전히 측정가능한 혈장 농도가 존재한다. 부피바카인 HCl 혈장 농도는 모든 시점에 제제 A 그룹에 비해서 상대적으로 더 낮았다. 부피바카인의 평균 혈장 단백질 결합은 대략 5.2%였고; 유리 부피바카인 혈장 농도는 전체 부피바카인의 것과 일반적으로 유사하였다. 전체 및 유리 부피바카인의 Cmax 의 큰 개체간 가변성이 존재하였다. 전체 및 유리 부피바카인의 최고 개체 Cmax-값은 각각 1.320 mg/L 및 0.074 mg/L였다. 주: 표 13.5은 절대 최소, 최대가 아닌 Cmax 에 대한 기하 평균, ± 68번째 백분위수를 나타낸다.
본 연구에서 부피바카인의 평균 Cmax 및 AUC는 과거 연구들에서 예상했던 것에 비해서 상당히 더 낮았다. 투여되는 용량의 가변량이 투여 및 상처 봉합 사이에 상처로부터 빠져나갈 수 있어서, 아마도 부피바카인에 대한 상당히 감소된 노출을 초래할 수 있다.
최고 관측된 부피바카인 혈장 농도에서도 임의의 심혈관 매개변수 (QTcF, QTcB 및 QRS)에 대한 전체 또는 유리 부피바카인의 분명한 영향이 존재하지 않았다. 소수의 보고된 CNS 부작용은 유리 부피바카인의 Cmax 또는 tmax 와 상관성이 없었다. 제제 A 또는 표준 부피바카인 이후에 부피바카인 농도에 따른 기하 평균 전체 및 유리 부피바카인 혈장 농도가 도 16에 제시된다.
도 17은 제제 A에 대한 유리 대 전체 부피바카인의 모든 개별 혈장 농도의 상관성을 도시한다. 유리 부피바카인 혈장 농도는 전체 부피바카인 농도에 비례하여 증가된다. 회귀선의 기울기는 모든 시점 및 모든 환자에 대한 평균 유리 분율 (5.2%)을 의미한다. 그래프는 또한 높은 전체 부피바카인 농도가 반드시 높은 유리 부피바카인 농도를 의미하지 않는다는 것을 의미하고 그 반대도 마찬가지임을 의미하는, 부피바카인의 유리 분획의 높은 개체간 가변성을 보여준다. 제제 A 또는 표준 부피바카인 이후에 전체 및 유리 부피바카인의 혈장 PK-매개변수의 요약은 표 13.5에 표시된다.
표 13.5: 제제 A 또는 표준 부피바카인 HCl의 투여 후 전체 및 유리 부피바카인의 혈장 PK-매개변수:
Figure pct00052
안전성
시험 중 사망은 없었고 6명 환자가 1건의 SAE를 경험하였다 (1건 임신 사례가 SAE로서 보고됨). 1건 SAE (폐동맥 고혈압, 제제 A로 처치 후 113일에 보고됨)가 시험 약물과 관련된 것으로 간주되었다. 전체적으로, 37명 환자 (34.6%)가 적어도 1건의 TEAE (65 TEAE가 총 보고됨)를 경험하였고, 이중 대부분은 경증 또는 중등증 강도였다. 9명 환자 (8.4%)가 TEAE를 보고하였고 처치 그룹 간 주목할만한 차이없이 처치와 관련된 것으로 간주되었다. 가장 일반적으로 보고된 TEAE (표 13.6 참조)는 하기 기관계 대분류 (SOC): 신경계 장애; 임상검사; 및 위장 장애 내에 있었다. 가장 일반적으로 보고된 사례 (선호 용어에 의함)는 구역, 두통 및 근골격 통증 (각각 환자의 4.7%)이었다. TEAE로 인해 중단한 환자는 없었다. 0일 내지 3일 사이에, 안전성 집단의 3명 환자가 6 CNS TEAE를 보고하였다.
각 처치 그룹의 대부분의 환자는 시험 전반에서 정상 또는 비정상이지만 임상적으로 유의한 혈액학 및 임상 화학 매개변수 값을 가졌다. 임상적으로 유의한 임상 화학 이상이 4명 환자 (위약 그룹에서 2명 및 제제 A 및 표준 부피바카인 HCl 그룹에서 각 1명)에 대해 보고되었고; 증가 또는 감소의 대부분이 외과적 손상이 수행된 후 예상될 수 있는 것과 일치하였다. 그들은 주요한 안전성 우려가 아닌 것으로 평가되었다.
스크리닝으로부터 7일까지 임의 날에 평균 및 중앙 혈압 및 심박수에 중요한 차이는 없었다. ECG 매개변수에 대한 제제 A의 유의한 효과는 없었다.
수술 부위 치유 및/또는 국소 조직 상태는 7일, EOT 및 6개월 추적검사 방문 시에 조사된 모든 환자에서 예상한 바와 같았다. 시험 전반에서 예상치 못한 수술 부위 치유를 경험한 환자는 보고되지 않았다.
분석된 대부분의 환자 경우에, 6개월 추적검사 시 수행된 MRI 스캔으로부터의 MRI 결과는 외과적 시술 손상 주사와 일관된 기준점으로부터의 변화를 반영하였고, 제제 A 및 표준 부피바카인 그룹 간 주목할 만한 차이는 없었다.
표 13.6: 1차 SOC (> 총 2%), 선호 용어 및 처치 그룹 (안전성 집단)에 따른 TEAE의 요약
Figure pct00053
결론
효능
· 위약에 비해서 제제 A의 우월성은 수술 후 1시간 내지 72시간에 움직임 시 평균 PI에 대해 확인되었다. 표준 부피바카인 HCl 에 대한 우월성은 충족하지 못하였다.
· 제제 A 처치 그룹에 대한 0시간 내지 72시간에 구제 진통제의 전체 사용은 위약에 비해 통계적으로 우월하였으나 표준 부피바카인 HCl에 대해서는 그렇지 않았다. 부피바카인 HCl에 대한 통계적 유의성의 결여는 적은 크기의 연구 및 배경 및 구제 진통제의 효과의 결과일 수 있다. 부피바카인 HCl 그룹의 대상체는 제제 A 그룹의 것에 비해 2배 더 많은 (중앙값 기준) 오피오이드 구제 약물을 사용하였다.
· 전체 제제 A는 위약에 비해서 진통제 및 오피오이드-절약 효과를 입증하였다.
· 수술 후 1시간 내지 72시간에 휴식 시 PI를 제외하고, 2차 효능 종료점은 통계적 유의성에 도달하지 못하였다. 2차 효능 분석은 1차 종료점 분석 결과를 뒷받침하였다.
약동학
· PK-프로파일은 투약 후 대략 6시간의 중앙 Tmax로 장기간 지속되는 혈장 농도를 제공하는 제제 A의 연장된 방출 특징을 뒷받침하였다. 대조적으로, 표준 부피바카인 이후 혈장 농도는 모든 시점에 제제 A에서 상당히 더 낮았다. 미결합된 부피바카인의 평균 %는 비슷한 연구의 문헌에서 공지된 값과 유사하였다.
· 전체 및 유리 부피바카인의 최고 개별 혈장 농도는 잠재적 CNS 및/또는 심혈관 부작용의 개시에 대해 보고된 농도에 비해서 상당히 더 낮았다. AAG 혈장 농도는 수술 후 예상대로 증가되어서, 미결합된 부피바카인의 %에 약간의 감소를 초래하였다.
· 최고 관측 부피바카인 혈장 농도에서도 임의의 심혈관 매개변수 (QTcF, QTcB 및 QRS)에 대한 전체 또는 유리 부피바카인의 분명한 영향은 없었다.
안전성
· 처치-발생 유해 사례의 발생률 및 중증도는 모든 처치 그룹에서 유사하였고, 6개월 추적검사 시 기능적 또는 방사선학적 차이는 없었다.
· 제제 A는 안전하고 충분히 내약성이었으며, 6개월 추적검사 시 관측된 장기간 안전성 신호는 없었다.
· 사망은 없었고 이 시험에서 SAE의 발생률은 낮았으며 1건의 SAE가 시험 약물과 관련된 것으로 간주되었다 (제제 A 그룹).
· 전신 안전성 관점에서, 제제 A, 표준 부피바카인 HCl 및 위약은 일반적으로 안전하였고 충분히 내약성이었다. 부피바카인-관련 부작용과 관련하여 처치 그룹 간 주목할만한 차이는 없었다. 이것은 유리 부피바카인의 농도가 보고된 CNS 독성 한계치 수준 이하 또는 최저로 유지되었음을 시사한다. 추가로, 보고된 CNS 부작용은 유리 부피바카인의 Cmax 또는 tmax 와 상관없었다.
. ECG 매개변수에 대한 제제 A의 효과는 없었다.
· 기준점부터 6개월 추적검사까지 어깨 기능성 검사 (Constant-Murley 점수)의 변화와 관련하여 처치 그룹 간 임상적으로 의미있는 차이는 없었다.
· 상처 치유 및 국소 조직 상태와 관련하여 처치 그룹 간 차이는 없었다.
실시예 14
임상 시험은 관절경 견봉하 감압술을 겪은 환자에서 견봉하 공간으로 투여된 5.0 mL 제제 A의 치료적 이득을 조사하기 위해 수행되었다. 이 실험은 일반 임상 관행에 따라서 경구 오피오이드와 함께 필요에 따라 진통제 보충을 받게되는 환자에서 위약과 비교하여 제제 A의 전신 및 국소 안전성을 추가로 조사하였다.
목적
1차 목적 - 위약과 비교하여 정형외과 수술 모델에서 제제 A의 진통제 유효성을 조사하고 안전성 프로파일을 특징규명한다.
2차 목적 - 위약과 비교하여 정형외과 수술 모델에서 제제 A에 의한 오피오이드-관련 유해 사례 (AE)의 빈도 감소를 조사한다.
방법
연구는 관절경 어깨 수술을 겪은 대상체에서 5.0 mL 제제 A의 단일 용량의 무작위 추출, 이중-맹검, 다중 센터, 위약-대조, 병렬 그룹 시험이었다. 대상체는 통증 및 기록된 보충 진통제 (효능 종료점) 및 AE, 수술 부위 치유, 국소 조직 상태, 실험실 검사, 신체 검사 및 생명 징후 (안전성 종료점)에 대해 평가되었다.
Figure pct00054
대상체 수: 60명 대상체가 연구에 등록되었다. 연구에 등록된 모든 60명 대상체는 제제 A 또는 위약의 용량의 적어도 일부분을 받았고 수정된 치료 의도 (Modified Intent To Treat) (MITT) 집단 및 안전성 집단에 포함되었다. 58명 대상체는 프로토콜 준수 (Per-Protocol) 집단 (제제 A 또는 위약의 완전 투여를 받았고, 수술 및 마취 요건을 충족하며, 외과적 시술을 성공적으로 받았고 적어도 하나의 투약 후 통증 강도가 기록된 대상체)에 포함되었다.
진단 및 포함 기준: 견봉하 충돌의 임상 증후군을 갖고 관절경 어깨 수술이 계획된 18세 내지 65세의 남성 및 여성 대상체로서, 병력, 신체 검사, 12 리드 심전도 (ECG) 및 실험실 검사 기반으로 P1 또는 P2의 미국 마취 학회 (American Society of Anesthesiologists) (ASA) 신체 상태 분류를 갖고, 수축기 혈압 ≤ 139 mmHg 및 이완기 혈압 ≤ 89 mmHg이고; 의학적으로 허용되는 피임 방법을 기꺼이 사용하고, 격렬한 활성을 삼가하며, 서면 동의서를 제공하는 대상체들이 연구에 참여할 자격이 있었다.
배제 기준: 관절상완 관절염이 있는 대상체; 자기 공명 영상법 (MRI)으로 진단된 주요 또는 전체 두께 회전건판 파열; 연구 어깨에 대한 이전 관절경 수술 또는 개복 수술; 3개월 초과 동안 코르티코스테로이드의 지속적인 사용을 요구하는 만성 통증 병태; 섬유근육통; 류마티스성 관절염; 혈청 음성 염증성 죽상병증; < 30 mL/분의 계산된 크레아티닌 청소율; 임신 또는 수유; 수술 7일 이내에 3일 이상 동안 매일 20 mg 초과의 히드로코돈 (또는 등가물) 투약; 오피오이드 내약성; 수술 24시간 이내에 비스테로이드성 항염증 약물 (NSAID)의 필수 사용; 항경련제, 항간질제, 항우울제, 또는 모노아민 옥시다제 억제제의 규칙적 사용; 수술 7일 이내 또는 약물 반감기의 5배 중 더 긴 기간 내에 QTc 간격을 연장하는 것으로 알려진 약물의 규칙적 사용; 아미드 유형 또는 모르핀 또는 다른 오피오이드의 국소 마취제에 대한 기지의 과민증; 오피오이드 사용이 금기인 상태; 오피오이드, 불법 약물 또는 알콜 남용에 대해 알려지거나 또는 의심되는 남용; 수술 30일 이내에 다른 시험 참여; 조사자에 따라 적합하지 않음.
수술 요건: 대상체는 하기 요건을 충족하지 않으면 조사 제품을 투약받지 않았다: 인덱스 시술은 관절경으로 수행된 견봉하 감압술이었다; 다른 시술은 관절상완 관절 검사, 활액절제술, 유리체 제거술, 관절 연골의 경미한 괴사조직 제거, 회전건판의 경미한 괴사조직 제거 또는 경미한 복구술, 원위 쇄골 절제술, 활액낭절제술, 오구견봉 인대 및 견봉하 골극의 절제술; 관절낭 중 조사 제품의 침투 및 포획을 허용하는 견봉하 공간 및 관절상완 관절 사이 임의 도관은 피하였음; 어깨 불안정성에 대한 시술은 허용되지 않았음; 이두근 건전증 또는 건절술은 허용지 않았음.
마취 요건: 관절경 어깨 수술은 정맥내 (IV) 펜타닐 또는 등가물을 사용한 프로포폴 유도와 일반 마취 하에 수행되었고; 어깨 수술 동안 상처 관류 또는 신경 차단술을 위한 국소 마취제의 사용은 허용되지 않았음; 어깨 수술 동안 NSAID의 사용은 허용되지 않았음; 에피네프린은 출혈 감소를 위해 관류 용액에 사용될 수 있음; 전신 마취 동안 사용되는 속효성 오피오이드는 제한되지 않았고, 통증 예방으로 제공되는 수술 후 오피오이드는 허용되지 않았음; 전신 마취에 사용되는 항구토 약물은 제한되지 않았고, 수술후 항구토 약물은 예방적으로 제공되지 않았음.
제제 A: 단일 용량의 5.0 mL 제제 A (132 mg/mL, 660 mg 부피바카인)는 관절경 어깨 수술 완료 시 견봉하 공간에 주사되었다. 제제는 멸균 용액으로서 함께 투여되는 3개 성분 (수크로스 아세테이트 이소부티레이트 66 wt%, 벤질 알콜 22.0 wt%, 및 부피바카인 염기 12.0 wt%)을 포함하였다.
기준 요법, 용량 및 투여 방식: 단일 용량의 5.0 mL 위약 조성물이 관절경 어깨 수술 완료 시 견봉하 공간에 주사되었다.
처치 지속기간: 연구는 대상체 당 대략 4주 지속 기간으로 예상되었다. 이것은 14일 스크리닝 기간, 수술 당일 단일 용량 투여, 및 14일의 추적검사 기간을 포함한다.
평가 기준:
효능 평가: '움직임 시' 어깨 통증 강도; 수술 후 통증 경감을 위한 보충 진통제 사용.
안전성 평가: AE의 빈도 및 중증도; 수술 부위 치유 및 국소 조직 상태 평가; 실험실 검사 (화학, 혈액학 및 소변검사); 신체 검사, ECG 및 생명 징후.
통계 방법 :
무작위 추출: 환자는 제제 A 또는 위약으로 무작위 추출될 것이다 (2 대 1 비율).
공동-1차 효능 종료점:
투약 후 0 내지 72시간의 시간 기간 동안 움직임 시 평균 통증 정규화된 강도 곡선하 면적 (AUC) 및 투약 후 0 내지 72시간 기간 동안 평균 총 IV 모르핀-등가 용량.
결과
효능 결과:
투약 후 0-72시간 동안 통증 강도 정규화된 AUC
0-72시간 동안 통증 강도 정규화된 AUC는 인자로서 처치 그룹 및 시험 현장 및 공변량으로서 연령을 사용해 처치 그룹 간에 비교하였다. 통계적으로 유의하지 않지만, 0-72시간 동안 통증 강도 정규화된 AUC에서 제제 A 그룹에 대한 경향이 존재하였다. LS 평균은 제제 A 그룹 경우 5.33이었고 위약 그룹 경우 5.97이었다. 제제 A 그룹에서 통증 점수는 처음 24시간 동안 가장 우세한 그룹 간 평균 차이가 위약 그룹에 비해서 일관되게 더 낮았다 (하기 표 14.1).
표 14.1: 처치에 의해 계획된 평가 대한 통증 강도 정규화된 AUC (MITT 대상체 세트)
Figure pct00055
투약 후 0-72시간 동안 누적 IV 모르핀-등가 용량
오피오이드 구제 진통제 누적 IV 모르핀 등가 용량은 하기 표 14.2에서 처치에 따라 표시된다. 0-72시간 동안 누적 모르핀 등가 용량은 인자로서 처치 그룹 및 시험 현장 및 공변량으로서 연령과 ANCOVA를 사용해 처치 그룹 간에 비교하였다. 통계적으로 유의하지 않지만, 0-72시간 동안 누적 IV 모르핀 등가 용량에서 5.0 mL 제제 A 그룹에 대한 경향이 존재하였다. LS 평균은 5.0 mL 제제 A 그룹의 경우 44.27였고 위약 그룹 경우 54.51이었다.
표 14.2: 처치에 따른 오피오이드 구제 진통제 누적 IV 모르핀 등가 용량 (mg) (MITT 대상체 세트)
Figure pct00056
2차 연구 종료점 경우에, 움직임 시 통증 강도 정규화된 AUC (0-48 시간), 평균 전체 IV모르핀 등가 오피오드 용량 (0-48 시간) 및 제1 오피오드 용량까지 시간이 2개 처치 그룹 간에 관측되었다. 0-48시간 동안 통증 강도 정규화된 AUC에서 5.0 mL 제제 A 그룹에 대한 경향이 존재하였다. 0-24 시간, 0-48 시간, 0-14일, 및 24-48 시간 동안 누적 모르핀 등가 용량은 모든 시점에서 5.0 mL 제제 A 그룹에 대한 경향을 보였다.
움직임 시 통증 강도
0-48 시간, 0-마지막 시간, 0-24 시간, 0-36 시간, 0-96 시간, 24-48 시간, 36-72 시간, 48-72 시간 및 72-96 시간 동안 통증 강도 정규화된 AUC에 대한 분석을 수행하였다. 통증 강도 정규화된 AUC는 인자로서 처치 그룹 및 시험 현장 및 공변량으로서 연령과 ANCOVA를 사용해 처치 그룹 간에 비교하였다 (도 18). 통계적으로 유의하지 않지만, 모든 시점에 통증 강도 정규화된 AUC에서 5.0 mL 제제 A 그룹에 대한 경향이 존재하였다. MITT 대상체 세트 경우에, 모든 시점에, LS 평균은 위약 그룹에 비해서 5.0 mL 제제 A 그룹의 경우에 더 낮았다. 도 19A는 투약 후 시점에 위약 투여된 대상체와 비교하여 제제 A 투여된 MITT 세트의 대상체에 의한 움직임 시 평균 통증 강도를 도시한다. 도 19B는 투약 후 시점에 위약이 투여된 대상체와 비교하여 제제 A 투여된 PP 세트의 대상체에 의한 움직임 시 평균 통증 강도를 도시한다.
누적 모르핀 등가 용량
0-48 시간, 0-14일, 0-24 시간, 24-48 시간 및 48-72 시간 동안 누적 모르핀 등가 용량에 대한 분석을 수행하였다. 누적 모르핀 등가 용량은 인자로서 처치 그룹 및 시험 현장 및 공변량으로서 연령과 ANCOVA를 사용해 처치 그룹 간에 비교하였다 (도 20). 통계적으로 유의하지 않지만, 모든 시점에 누적 모르핀 등가 용량에서 5.0 mL 제제 A 그룹에 대한 경향이 존재하였다.
MITT 대상체 세트에 대해, 48-72 시간 간격으로, 모든 다른 시점에, LS 평균은 위약 그룹에 비해서 5.0 mL 제제 A 그룹 경우에 더 낮았다. PP 대상체 세트 경우에, LS 평균은 0-72 시간, 0-48 시간 및 0-24 시간 동안 위약 그룹에 비해서 5.0 mL 제제 A 그룹 경우에 더 낮았다.
최초 오피오이드 사용까지 시간
최초 오피오이드 사용까지 시간은 2개 처치 그룹을 비교하기 위해 로그-순위 검정을 사용해 분석하였다. MITT 대상체 세트 (위약의 0.48 시간과 비교하여 제제 A 5.0 mL의 경우 0.43 시간) 및 PP 대상체 세트 (위약의 0.50 시간과 비교하여 제제 A 5.0 mL의 경우 0.42 시간)에 대한 최초 오피오이드 사용까지 중앙 시간은 통계적으로 유의하지 않았다. 도 21은 투약 후 시점에 위약이 투여된 대상체와 비교하여 제제 A 투여된 MITT 세트에서 누적 모르핀 등가 용량을 도시한다.
효능 결론
1차 연구 종료점 경우에, 통계적으로 유의한 처치 효과가 이 연구에서 확인되지 않았지만, 위약과 비교하여 5.0 mL 제제 A 그룹에서 통증 점수 및 오피오이드 사용의 감소의 징후가 존재하였다. 투약 후 0 내지 72시간 동안 움직임시 LS 평균 통증 강도 AUC는 위약의 5.97과 비교하여 5.0 mL 제제 A 그룹에서 5.33이었다. 차이는 샘플 크기 계산에 사용된 추정값에 비해서 더 낮았다 (1.9의 추정 평균과 비교하여 0.64의 관측 평균 편차). 그러나 연구가 탐색적 성질을 의도하였기 때문에 통계 분석의 추론적 측면은 이 연구에서 가장 중요한 것은 아니었다. 처치 그룹 간 누적 모르핀 등가 용량의 차이는 통계적으로 유의하지 않았다. 0 내지 72시간 동안 LS 평균 누적 모르핀 등가 용량은 위약 그룹의 54.51과 비교하여 5.0 mL 제제 A 그룹에서 44.27이었다. 양쪽 1차 종료점 경우에, 위약과 비교한 차이는 수술 후 처음 6-10시간 동안 가장 현저하였다.
2차 연구 종료점, 움직임 시 통증 강도 정규화된 AUC (0-48 시간), 평균 전체 모르핀 등가 오피오드 용량 (0-48 시간) 및 제1 오피오드 용량까지 시간 경우에, 2개 처치 그룹 간에 통계적으로 유의한 차이가 관측되지 않았다. 0-48시간 동안 통증 강도 정규화된 AUC에서 5.0 mL 제제 A 그룹에 대한 경향이 존재하였다. 0-24 시간, 0-48 시간, 0-14일, 24-48 시간 및 48-72 시간 동안 누적 모르핀 등가 용량은 통계적으로 유의하지 않았지만, 모든 시점에 5.0 mL 제제 A 그룹에 대한 경향이 존재하였다. 최초 오피오이드 사용까지 중앙 시간은 통계적으로 유의하지 않았다.
안전성 결과:
모든 60명 대상체는 그들 할당된 처치의 적어도 일부분을 받았고 안전성 분석에 포함되었다. 동일한 비율의 대사에가 적어도 하나의 AE를 경험하였는데, 5.0 mL 제제 A 그룹에서 38명 (95.0%) 대상체 및 위약 그룹에서 19명 (95.0%) 대상체였다. 5.0 mL 제제 A 그룹에서 17명 (42.5%) 대상체는 위약 그룹의 7명 (35.0%) 대상체와 비교하여, 관련된 최대 관련성으로 적어도 하나의 AE를 경험하였다. 대부분의 AE는 강도가 경증이거나 또는 중등증이었다. 5.0 mL 제제 A 그룹에서 8명 (20.0%) 대상체는 위약 그룹의 5명 (25.0%) 대상체와 비교하여, 중증의 최대 중증도로 적어도 하나의 AE를 경험하였다. 보고된 TEAE의 중증도는 2개 처치 그룹 간에 유사하였다. 5.0 mL 제제 A 그룹에서 가장 일반적은 AE는 변비, 구역, 구토, 현기증, 감각 이상 및 졸림이었다. 위약 그룹에서, 가장 일반적인 AE는 변비, 구역, 현기증 및 졸림이었다. 일반적으로, 높은 빈도로 발현되는 TEAE는 2개 처치 그룹 간에 유사하였다. 연구의 임의 시점에 오피오이드 관련 TEAE (변비, 현기증, 졸음, 구역, 호흡 억제, 오폐, 또는 구토)의 빈도에서 통계적으로 유의한 차이 또는 경향은 없었다. 연구 동안 오직 하나의 SAE가 보고되었다. 사례는 발열이었고 5.0 mL 제제 A 그룹의 대상체 03-007에 의해 보고되었다. 이 사례는 경미한 것으로 간주되었고 연구 약물과 관련 가능성은 없는 듯 하였다. 5.0 mL 제제 A의 투여는 혈액학, 생화학 및 소변검사 데이터, 생명 징후 평가, 및 신체 검사 소견 평가 및 동반 약물 사용을 기반으로 안전하였고 충분히 내약성이 있었다. 모든 대상체는 예상대로 14일에 수술 부위 치유 및 국소 조직 상태를 가졌다. 기관계 대분류 및 선호 용어에 따른 TEAE는 하기 표 14.3에서 기관계 대분류로 요약된다.
표 14.3: 기관계 대분류에 의한 TEAE
Figure pct00057
선호 용어 및 처치 그룹에 따른 대상체의 > 7.5% 에 의해 경험된 TEAE의 요약은 하기 표 14.4에 제시된다. 7.5%는 이것이 더 작은 처치 그룹에서 적어도 2명 대상체가 경험한 TEAE를 포함하였으므로 TEAE의 빈도를 검토하기 위해 선택되었다. 5.0 mL 제제 A 그룹에서 가장 일반적은 AE는 변비, 구역, 구토, 현기증, 감각 이상 및 졸림이었다. 위약 그룹에서 가장 일반적인 AE는 변비, 구역, 현기증 및 졸림이었다. 일반적으로, 높은 빈도로 발현된 TEAE는 2개 처치 그룹 간에 유사하였다.
표 14.4: 처치 그룹에 따른 > 7.5%의 빈도의 TEAE
Figure pct00058
결론
이 연구의 효능 데이터는 위약과 비교하여 5.0 mL 제제 A를 받도록 무작위 추출된 대상체에서 통증 점수의 일관적인 감소 (수술 후 0 내지 72시간 기간 동안, 움직임 시 평균 통증 강도 AUC, 곡선 하 정규화된 시간으로 측정)를 보였다. 또한 위약과 비교하여 5.0 mL 제제 A를 받도록 무작위 추출된 대상체에서 오피오이드 사용의 감소 (수술 후 3일 내 섭취된 오피오이드의 양으로 측정)가 있었다. 이들 감소는 통계적으로 유의하지 않았다. 통증 점수 및 오피오이드 사용과 관련된 소견은 수술 후 처음 6-10시간 동안 가장 현저하였다. AE의 발생률, 생명 징후 및 실험실 이상은 5.0 mL 제제 A의 투여가 안전함을 의미하고, 금단 결여 및 AE의 경미한 성질은 5.0 mL 제제 A의 투여가 이 환자 집단에서 충분히 내약성이 있음을 의미한다.
실시예 15
임상 시험은 관절경 견봉하 감압술을 겪은 환자에서 견봉하 공간으로 부피바카인 조성물의 투여를 연구하기 위해 수행되었다. 연구는 환자에서 위약과 비교하여 부피바카인 조성물의 전신 및 국소 안전성을 추가로 조사하였다.
이들 연구에서 사용되는 부피바카인 조성물 (제제 A)은 다양한 외과적 시술 이후에 수술후 진통제로서 사용이 의도된, 투명한, 연황색 내지 갈색 액체이다. 부피바카인 조성물은 완전하게 에스테르화된 당 유도체로 구성된 지속-방출 매트릭스 중에 부피바카인 염기를 함유한다. 이 연구에서, 제제 A의 의도는 며칠 기간 동안 부피바카인의 지속적인 국소 방출을 제공하여 효과적인 수술후 국소 진통을 제공하는 것이다. 제제는 멸균 용액으로서 함께 투여되는 3개 성분 (수크로스 아세테이트 이소부티레이트 66 wt%, 벤질 알콜 22.0 wt%, 및 부피바카인 염기 12.0 wt%)을 포함하였다.
Figure pct00059
목적
1차 목적 - 견봉하 감압술을 포함하여 선택적 관절경 어깨 수술을 겪은 대상체에서 피하 또는 견봉하 공간으로 투여된 제제 A (부피바카인, 벤질 알콜, 수크로스 아세테이트 이소부티레이트)의 효능을 결정하기 위한 것이다.
2차 목적 - 견봉하 감압술을 포함한 관절경 어깨 수술을 겪은 대상체에서 피하 또는 견봉하 공간으로 투여된 제제 A (부피바카인, 벤질 알콜, 수크로스 아세테이트 이소부티레이트)의 안전성 및 내약성을 결정하기 위한 것이다.
연구 목적은 코호트 1 및 코호트 2 각각에 대해 특별히 정의되었다.
방법
연구는 전달 시스템으로서 회전건판 봉합술을 겪은 환자에서 피하 또는 견봉하 부피바카인의 효능 및 안정성, 및 제제 A (부피바카인, 벤질 알콜, 수크로스 아세테이트 이소부티레이트)의 안전성 및 내약성을 평가하기 위한, 무작위 추출, 이중 맹검, 위약-대조 연구였다. 모든 대상체에서 수술은 표준 국소 관행에 따라서 국소 또는 전신 마취 하에 수행되었다.
연구는 2개의 별도 및 순차적 코호트 (코호트 1 및 코호트 2)에서 수행되었다. 대량 동일한 수의 대상체가 순차적으로, 각 코호트에 등록되었다. 연구 지속기간은 스크리닝, 클리닉 입원 및 수술 (0일), 수술후 평가, 클리닉 퇴원, 및 14일 까지 추적검사를 포함하여 최대 21일이었다.
대상체는 1일 및 2일에 클리닉 또는 집에서, 3일에 클리닉에서, 4일 내지 7일에 수술 및 처치 후 전화를 통해서, 평가되었다. 대상체는 추적검사 평가 및 혈장 수집을 위해 14일에 복귀하였다. 대상체는 통증 강도 (PI), 동반 약물, 유해 사례 (AE), 및 구제 진통제를 일지 카드에 0일부터 7일까지 기록하였다. 또한 대상체는 AE 및 동반 약물을 14일까지 기록하였다.
코호트 1:
수술 직전에, 45명 대상체는 다음의 처치 중 하나를 받도록 1:1:1 비율 (처치 그룹 1, 처치 그룹 2, 처치 그룹 3)로 무작위 배정되었다:
처치 그룹 1: 상처 봉합 이전에, 5.0 mL의 위약 조성물이 견봉하 공간에 주사되었다. 상처 봉합 후에, 총 부피 5.0 mL의 제제 A는 절개선의 각 측면을 따라서 2회 후행 피하 주사로서 투여되었다. 부피바카인의 총량은 660 mg이었다.
처치 그룹 2: 상처 봉합 이전에, 5.0 mL의 제제 A는 견봉하 공간에 주사되었다. 상처 봉합 후에, 총 부피 5.0 mL의 위약 조성물은 절개선의 각 측면을 따라서 2회 후행 피하 주사로서 투여되었다. 부피바카인의 총량은 660 mg이었다.
처치 그룹 3: 상처 봉합 이전에, 5.0 mL의 위약 조성물이 견봉하 공간에 주사되었다. 상처 봉합 후에, 총 부피 5.0 mL의 위약 조성물은 절개선의 각 측면을 따라서 2회 후행 피하 주사로서 투여되었다 (위약 조성물의 총 전달 부피는 10.0 mL임).
시술이 관절경으로 수행되었으면 모든 처치 그룹에 대해서 연구 약물의 피하 용량이 모든 관절경 관문 주변에 고르게 투여되었다.
코호트 2:
코호트 1의 완료 시에, 코호트 2로 대상체의 등록을 시작하였다. 수술 직전에, 45명 대상체는 하기 처치 중 하나를 받도록 1:1 등록 비율 (처치 그룹 4 및 처치 그룹 5)로 무작위 배정되었다:
처치 그룹 4: 상처 봉합 동안, 5.0 mL의 위약 조성물이 견봉하 공간에 주사되었다.
처치 그룹 5: 상처 봉합 동안, 5.0 mL의 제제 A는 견봉하 공간으로 주사되었다.
연구 동안, 코호트 2에 투여되는 약물의 양은 7.5 mL (990 mg 부피바카인)에서 5.0 mL (660 mg 부피바카인)로 변화되었다. 그러나, 4명 대상체는 처치 4a (7.5 mL 위약 조성물)가 투여되었고 3명 대상체는 처치 5a (7.5 mL 제제 A)가 투여되었다.
9명 대상체는 연구의 이중 맹검 부분에서 PK (약동학) 측정을 수득하기 위해 1개 참여 센터에서 위약 조성물 또는 5.0 mL 제제 A를 받도록 무작위 추출되었다. 이들 9명 대상체 중에서, 4명은 5.0 mL 제제 A를 받았고 5명은 위약 조성물을 받았다. 연구의 이중 맹검 부분의 완료 시에, 보충 PK 하위 연구 프로토콜을 구현하도록 5.0 mL 개방-라벨 제제 A를 견봉하로 받는 최대 14명 추가 PK 대상체를 등록시켰다. 5.0 mL 제제 A를 받은 18명 PK 대상체에 대한 전체 PK 결과는 하기에 상세히 논의된다.
투여용 연구 약물의 제조:
연구 약물은 제제 A 또는 위약 조성물의 10.0 mL 바이알로부터 5.0 mL의 연구 약물을 뽑기 위해 사용된 5 mL 시린지로 투여되었다.
수술후 구제 진통제
수술후 구제 진통제는 요청 시 처방되었다. 모든 구제 진통제의 시간, 명칭, 및 용량은 종이 또는 전자 일기 상에서 모든 대상체가 연구 기간 전반에서 기록하였다. 수술 상처 통증용으로 사용된 진통제와 다른 적응증용으로 사용된 것들을 구별하였다. 통증 강도 (PI) 평가는 구제 진통 약물을 대상체가 요청하는 각 시점 직전에 완료되었다.
대상체 기준
대상체 수: 적어도 72명의 평가가능한 대상체 (각 코호트에서 대략 36명 대상체, 코호트 1의 각 처치 그룹에서 12명 대상체 및 코호트 2의 각 처치 그룹에서 18명)를 보장하기 위해 90명 대상체가 등록 계획되었다. 총 40명 대상체가 코호트 1에 등록되었는데; 처치 1에 14명, 처치 2에 10명, 및 처치 3에 16명이었다. 모든 40명 대상체가 코호트 1을 완료하였다. 총 52명 대상체가 코호트 2에 등록되었고; 처치 4a에 4명, 처치 4에 24명, 처치 5a에 3명, 및 처치 5에 21명이었다. 50명 대상체가 코호트 2를 완료하였고; 처치 4의 1명 대상체 및 처치 5a의 1명 대상체가 자발적으로 중단하였다.
연구의 이중 맹검 부분의 완료 시에, 보충 PK 하위 연구 프로토콜을 구현하도록 5.0 mL 개방-라벨 제제 A를 견봉하로 받은 추가 14명 PK 대상체를 등록시켰다.
진단 및 포함 주요 기준: 선택적 회전건판 봉합술을 겪은 18세 이상의 남성 및 여성으로서, 전신 건강이 양호하고, 모든 포함 및 배제 기준을 충족하는 경우에 연구 참여에 적격하였다.
처치 지속기간: 대상체는 단일 용량의 연구 약물을 받았다. 연구 지속 기간은 스크리닝, 클리닉 입원 및 수술 (0일), 수술후 평가, 클리닉 퇴원, 및 14일 까지 추적검사를 포함하여 최대 21일이었다.
평가 기준:
효능:
효능은 대상체 일기 (0일 내지 7일)에 수집된 PI 및 통증 조절의 대상체 자가 평가, 수정된 간단 통증 목록 (수정된 간단 통증 목록) (1일 내지 7일), 및 동반 구제 진통 약물의 대상체 사용 (0일 내지 14일)을 사용해 평가하였다.
1차 효능 종료점은 0일 내지 7일에 수집된 움직임 시 PI, 휴식 시 PI, 및 통증 조절 불량(1), 보통(2), 양호(3), 매우 양호(4), 우수(5)였다. 2차 효능 종료점은 최악 및 최소 통증 점수, 구제 진통제 사용, 기능, 전체 처치 만족도, 및 시간 경과에 따른 개별 PI였다.
안전성:
안전성 평가는 AE; 실험실 검사의 평가 예컨대 화학, 혈액학, 및 소변 검사; 혈청 임신 검사 (적용가능한 경우); 생명 징후의 주기적 모니터링; 12 리드 심전도 (ECG); 동반 약물; 및 신체 검사를 포함하였다. 평가는 또한 수술 부위 치유 및 국소 조직 상태를 포함하였다.
통계 방법:
달리 명시하지 않으면, 모든 통계 검정은 5% 유의 수준에서 양측 검정을 사용해 수행하였다. 모든 분석에 대해 다중도 조정은 수행되지 않았다. 프로토콜 준수 (PP) 집단은 외과적 시술을 성공적으로 겪고, 연구 약물을 받고, 하나 이상의 수술후 시점에 기록된 통증 평가에 대한 수술후 데이터를 갖는 모든 대상체를 포함하였다. 모든 효능 종료점의 요약 표 및 통계 분석은 PP 집단을 기반으로 한다. 안전성 요약은 임의량의 연구 약물을 받은 모든 무작위 추출 대상체를 포함하는 안전성 집단을 기반으로 한다.
데이터는 하기 처치 그룹에 대해 결정되었다:
· 처치 1 (제제 A 피하)
· 처치 2 (제제 A 견봉하)
· 처치 5 (제제 A 견봉하)
· 제제 A (처치 2 및 5)
· 처치 5a (7.5 mL 제제 A)
· 풀링된 위약으로서, 다음을 포함함:
· 처치 3 (10.0 mL 위약 조성물)
· 처치 4 (5.0 mL 위약 조성물)
· 처치 4a (7.5 mL 위약 조성물)
1차 관심의 비교는 처치 5 및 풀링된 위약 간에 이루어졌다. 제제 A, 처치 2, 및 처치 1 및 풀링된 위약 간 비교 유의성을 또한 결정하였다.
처치-발생 AE의 발생률 (횟수 및 %)는 규제 활동에 관한 의학 사전 (Medical Dictionary for Regulatory Activities) (MedDRA) 버전 8.0 기관계 대분류 및 선호 용어에 따라서 각 처치 그룹에 대해 결정되었다. 0일에 발생된 AE에 대한 별도 전체 발생률을 결정하였다. AE의 최악 중증도 및 연과 약물과 그들 관계를 또한 결정하였다.
별도 전체 발생률 요약은 대상체 일기에 검토된 대로 예상 사건에 대해 결정되었다: 구역/구토, 졸음, 가려움, 변비, 현기증, 이명, 미각장애, 및 감각이상.
수정된 간단 통증 목록의 특정 안전성 평가는 연구일 및 처치에 따라 표 작성되었다. 전체 연구일 동안 발생률은 처치에 따라 또한 결정되었다.
수술 부위 치유 및 국소 조직 상태 평가는 시간 경과에 따라 각 처치 그룹에 대한 대상체 발생률 (횟수 및 %)에 따라 요약 및 표 작성되었다.
스크리닝 신체 검사 결과의 이상 또는 변화가 결정되었다.
생명 징후는 각 수집 시점에 각 처치 그룹에 대해 기술적으로 열거되었다. 기준점 (투약전) 생명 징후로부터의 변화는 각 처치 및 계획된 간격에 대해 요약되었다. 스크리닝 및 비계획된 ECG가 사용되었다.
결과
효능 결과:
움직임 동안 및 휴식 시 1차 종료점 PI 점수 (AUC/120 시간)은 처치 그룹에 따라 각각 표 15.1 및 표 15.2에 요약된다. 제제 A 처치 그룹의 평균 PImove 값은 풀링된 위약 그룹 경우 5.22와 비교하여 5.47, 3.27, 및 5.12 (각각 처치 1, 2, 및 5)였다. 처치 2는 최저 평균값 (최저 통증)을 가졌다. 풀링된 위약 그룹에 대한 비교는 처치 2가 풀링된 위약에 비해 유의하게 더 양호하였음을 입증한다 (처치 편차 = -1.95, 95% CI = -3.59 내지 -0.31, P=0.02). 제제 A 그룹은 풀링된 위약에 비해 수치적으로 더 양호하였고 (처치 편차 = -1.03, 95% CI = -2.14 내지 0.09); 이러한 편차는 통계적 유의성에 도달하지 못하였다 (P=0.072). 휴식 동안 평균 PI 경우, 처치 2, 처치 5, 및 제제 A는 풀링된 위약에 비해 수치적으로 더 양호하였고; 이들 편차는 통계적 유의성에 도달하지 못하였다.
표 15.1: 움직임 동안 통증 강도의 요약 시간 가중 평균 점수 ( AUC /120), PP 집단
Figure pct00060
표 15.2: 휴식 동안 통증 강도의 요약 시간 가중 평균 점수 ( AUC /120), PP 집단
Figure pct00061
다른 1차 효능 변수는 연구일 및 처치에 따른 통증 조절로서, PP 집단에 대한 수치 점수를 사용해 평가되었다 (1=불량, 5=우수). 1일 내지 7일 동안 평균 통증 조절 점수는 처치 그룹에 따라 표 15.3에 요약된다. 통계 비교는 풀링된 위약에 대한 제제 A로 한정되었다. 관측된 유일한 통계적으로 유의한 편차는 1일 (P=0.008)이었는데, 제제 A 및 풀링된 위약 처치 그룹은 각각 3.3 및 2.5의 평균 통증 조절 점수를 가졌고; 통증 조절에 대해 연구의 휴식 동안 (2일 내지 7일) 통계적으로 유의한 편차가 관측되지 않았다.
표 15.3: 처치에 따른 연구 1일 내지 7일에 통증 조절, PP 집단
Figure pct00062
누적 IV 모르핀 등가 용량으로서 표시되는, 오피오이드 구제 약물은 0일 내지 5일 동안이 표 15.4에 요약된다. 오피오이드 구제 진통제 누적 모르핀 등가 용량에 대한 제제 A 처치 그룹의 평균 값은 70.30, 24.96, 및 42.74 (각각 처치 1, 2, 및 5)로서, 풀링된 위약 그룹의 55.27과 비교되었다. 처치 2는 최저 평균값 (최저 누적 모르핀 등가 용량)을 가졌다. 풀링된 위약 그룹과 비교하여, 처치 2는 풀링된 위약에 비해서 수치적으로 더 양호하였고, 편차는 통계적 유의성에 도달하지 못하였다 (P=0.147).
표 15.4: 처치에 따른 오피오이드 구제 진통제 누적 (0일 내지 5일) IV 모르핀 등가 용량 (단위/단위), PP 집단
Figure pct00063
제제 A 처치 그룹 (처치 1, 2, 및 5)을 비롯하여, 풀링된 위약 그룹에서 모든 대상체는 구제 진통제를 필요로 하였다.
모든 다른 2차 종료점 (최악 및 최저 통증 점수, 기능, 전체 처치 만족도, 및 시간 경과에 따른 개별 PI)은 임의의 유의한 결과를 보이지 않았다.
시간 경과에 따른 PI이 사후 분석을 별도로 2개 코호트에 대해 수행하였다. 코호트 1에서, 제제 A 견봉하 처치 그룹 (처치 2)은 위약 그룹 (처치 3)과 비교하여 더 낮은 움직임 시 PI를 가졌고 제제 A 피하 처치 그룹 (처치 1) 및 위약 그룹 (처치 3) 간에 차이가 관측되지 않았다. 코호트 2에서, 움직임 시 PI의 감소는 위약 (처치 4) 대비 제제 A 견봉하 처치 그룹 (처치 5)에서 관측되지 않았다. 오피오이드 구제 진통제 사용의 차이가 코호트 1 및 코호트 2의 처치 그룹 간에 관측되지 않았다.
도 22는 코호트 1 및 코호트 2에 대해 별도로 분석된, 시간 경과에 따른 평균 PImove 를 도시한다. 이 도면은 코호트 1의 경우에, 처치 2 (5.0 mL 제제 A 견봉하)에 대한 평균 움직임 시 PI 점수가 위약 (처치 3)의 평균 움직임 시 PI 점수에 비해 더 낮았다는 것을 입증한다. 처치 1 (5.0 mL 제제 A 피하) 및 위약 (처치 3) 간 움직임 시 PI 점수 차이는 관측되지 않았다. 코호트 2에서, 위약 (처치 5) 대비 처치 4 (제제 A 견봉하)에서 움직임 시 PI의 감소는 관측되지 않았다.
하위그룹 분석은 관절상완 병상을 최소로 갖거나 또는 전혀 갖지 않는 양쪽 코호트로부터의 대상체에 대해 수행되었다. 풀링된 견봉하 활성 처치 그룹 및 풀링된 위약 간 차이는 인자로서 연구 센터 및 처치 그룹을 포함하는 사전 지정된 ANOVA 모델을 사용해 검정하였다. 활성 및 위약에 대한 움직임 시 평균 통증 강도 AUC (72시간 기간 동안)는 각각 3.6 및 6.1이었다. 움직임시 평균 통증 강도 AUC (72시간 기간 동안, 활성-위약)에서 상응하는 차이는 -26 (95% CI: (-4.1,-1.1))이었다. 이러한 결과는 통계적으로 유의하고 (p=0.0012), 통증의 41.8% 감소(한편 ITT 분석은 16.5% 감소 확인)를 나타내는 활성 견봉하 처치의 호의적인 진통 이득을 뒷받침한다.
도 23은 관절상완 병상을 최소로 갖거나 또는 전혀 갖지 않는 대상체의 하위그룹에서 시간 경과에 따른 PImove 를 도시한다. 이것은 위약 (처치 3 및 4)과 비교하여 제제 A (처치 2 및 5)의 견봉하 투여를 사용한 처치 그룹에서 증가된 진통을 입증한다. 제제 A의 피하 투여를 하용한 처치 1은 위약 (처치 3 및 4)과 비교해 PImove 감소를 보이지 않았다.
활성 및 위약에 대한 평균 전체 모르핀-등가 용량은 각각 33.5 및 56.9였다. (위약-활성) 간 상응하는 차이는 23.4 (95% CI: (-1.1, 47.9))였다. 이러한 결과는 활성 견봉하 처치에 유리하게 오피오이드 사용의 41.1% 감소 (한편 ITT ITT 분석은 16.1%로 확인)를 나타냈지만, 통계적으로 유의하지 않았다.
안전성 결과:
AE의 전체 빈도는 처치 그룹 간에 유사하였다. 가장 일반적으로 보고된 처치-발생 AE는 구역, 졸림, 소양감, 및 변비였다. 대부분의 처치-발생 AE는 경증 또는 중등증의 중증도였다. AE로 인한 사망 또는 중단은 없었다. 하나의 심각한 AE가 처치 그룹 4 (시술후 통증)에서 발생되었는데, 강도는 중증이었고 조사자에 의해 연구 약물과 미관련으로 간주되었다. 관심의 특정 안전성 평가의 분석은 임의의 오피오이드-관련 안전성 우려를 의미하지 않았다.
처치에 따른 처치-발생 유해 사례 (TEAE)의 요약은 표 15.5에 표시된다.
표 15. 5: 0일 내지 7일에 관찰된 특정 안전성 평가 (안전성 집단)
Figure pct00064
결론
제제 A는 국소 수술후 진통을 연장하기 위해 특별히 제제화된 주사용 용액이고, 다양한 외과적 시술 후 수술후 진통제로서 사용하고자 한다. 제제 A의 각 밀리리터는 132 mg/mL의 부피바카인을 의미하는 12 %wt 부피바카인을 함유한다. 움직임 시 PI의 1차 효능 종료점은 풀링된 위약 그룹 (처치 3, 4a, 및 4)과 비교하여 처치 2 (제제 A 견봉하)에서 유의하게 더 양호한 것으로 확인되었고, 풀링된 위약 그룹 (처치 3, 4a 및 4)과 비교하여 처치 1 (제제 A 피하), 처치 5 (제제 A), 및 제제 A (처치 2 및 5, 각각 제제 A 견봉하 및 제제 A)에서 유의하게 더 양호하지 않았다. 코호트 1에서 사후분석의 결과는 제제 A 견봉하 처치 그룹 (처치 2)이 위약 그룹 (처치 3)과 비교하여 더 낮은 움직임 시 PI를 가졌고 제제 A 피하 처치 그룹 (처치 1) 및 위약 그룹 (처치 3) 간에 차이가 관측되지 않았음을 보여주었다. 관절상완 병상을 최소로 갖거나 또는 전혀 갖지 않는 양쪽 코호트로부터의 대상체에 대해 수행된 하위분석에서, 제제 A의 견봉하 투여를 사용하는 이들 처치 그룹 (처치 2 및 5)은 위약 (처치 3 및 4)와 비교하여 더 낮은 움직임 시 PI를 가졌다. 제제 A의 피하 투여를 사용한 처치 1은 위약과 비교하여 움직임 시 PI의 감소를 보이지 않았다. AE의 전체 빈도는 처치 그룹 간에 유사하였다.
실시예 16
선택적 외래 복강경 담낭 절제술을 겪은 대상체에서 5 mL의 제제 A의 안전성 및 효능을 평가하는 무작위 추출, 병렬-그룹, 이중 맹검, 염수 위약-대조 및 부피바카인 HCl 활성-대조 임상 시험이 수행되었다. 이 연구에서, 제제 A는 상기 기술된 바와 같이 제조되었고 멸균 용액으로서 함께 투여되는 3개 성분 (수크로스 아세테이트 이소부티레이트 66 wt%, 벤질 알콜 22.0 wt%, 및 부피바카인 염기 12.0 wt%)을 포함하였다.
방법
시험은 1) 무작위 추출, 병렬-그룹, 이중 맹검, 위약-대조 연구 (파트 1) 및 무작위 추출, 병렬-그룹, 이중 맹검, 부피바카인 HCl 활성-대조 연구 (파트 2)를 포함하였다. 시험은 선택적 외래 복강경 담낭 절제술을 겪은 대상체에서 전달 시스템으로서 제제 A (부피바카인, 벤질 알콜, 수크로스 아세테이트 이소부티레이트)의 효능 및 안전성을 평가하였다.
파트 1에서, 대상체는 2개 처치 중 하나, 제제 A 또는 염수 위약을 받도록 명목상 1:1 비율로 무작위 추출하였다. 파트 2에서, 대상체는 2개 처치 중 하나, 제제 A 또는 부피바카인 HCl을 받도록 1:1 비율로 무작위 추출되었다.
연구는 2개 별도 파트 (파트 1 및 파트 2)로서 수행되었다. 파트 1 경우에, 92명 대상체를 무작위 추출하였고 수술 종료 시 복강경 포트 절개부에 직접 뭉툭한 끝부분 도포기를 사용해 5 mL의 제제 A 또는 염수 위약을 주입하여 처치하였다. 파트 2 경우에, 대상체는 복강경 포트 절개부로 직접 뭉툭한-끝부분 도포기로 주입된 5 mL의 제제 A 또는 포트 절개부의 모서리로 22 게이지 바늘을 사용해 주입되는 15 mL (75 mg) 부피바카인 HCl 0.5%를 받도록 1:1 비율로 무작위 추출하였다.
대상체는 1일에 수술을 받았고, 그 동안에 그들은 여전히 마취된 상태로 수술 종료 시에 단일 용량의 제제 A, 위약 또는 부피바카인 HCl가 투여되었다.
모든 대상체는 구제 약물의 사용을 통해 적절한 통증 경감에 접근하였다. 마취후 치료실 (PACU)에 있으면서, 대상체는 돌발성 통증에 대해 요청시 펜타닐 12.5 - 25 ㎍가 IV 투여되었다. 퇴원 시에, 대상체는경증 내지 중등증 통증에 대해 아세트아미노펜 500 mg 정제 및 중등증 내지 중증 통증에 대한 옥시돈 5 mg 즉시 방출 정제 처방을 제공받았다. 대상체는 현장 조사자 또는 연구 직원이 제공하는 서면 투약 설명서에 따라서 필요에 따라 이들 약물을 자가 투여한다.
대상체는 수술 후 명시된 데이터를 기록하기 위해 전자 일기 (LogPad)를 발행하였다.
연구 파트 1에서 총 92명 환자가 제제 A 또는 염수 위약을 투여받았다. 45명 환자는 5 mL의 제제 A가 투여되었고 47명 환자는 위약을 받았다. 연구 파트 2에서, 296명 환자가 제제 A 또는 활성 대조군, 부피바카인 HCl로 처치되었다. 148명 환자는 5 mL의 제제 A가 투여되었고 148명 환자는 활성 대조군 부피바카인 HCl을 받았다.
제제 A, 용량 및 투여 방식:
파트 1 및 파트 2에서, 시험 제품에 대해 무작위 추출된 대상체는 외과적 절개부에 직접 점적을 통해서 5 mL 제제 A (132 mg/mL 부피바카인 염기, 총 660 mg)가 투여되었다. 5 mL의 제제 A는 모든 외과적 절개부를 포괄해 제공하도록, 프로토콜-명시된 투약 일정에 따라 4개 포트 사이에 분배되었다. 근막은 제제 A의 점적 이전에 필요에 따라 봉합되었다. 제제 A는 피부 봉합 직전에 뭉툭한 끝부분의 시린지-단부 도포기를 통해 절개부에 주입되었다. 투여 후, 피부는 피하 봉합사 및 시아노아크릴레이트 피부 접착제 또는 Steri-Strips™을 사용한 표준 방식으로 봉합되었다.
기준 비교자, 용량 및 투여 방식:
파트 1:
파트 1에서, 염수-위약으로 무작위 추출된 대상체는 외과적 절개부로 직접 점적을 통해서 멸균 생리 염수 5 mL (0.9% 소듐 클로라이드 주사액, USP)이 투여되었다. 5 mL의 위약은 모든 외과적 절개부를 포괄해 제공하도록, 프로토콜-명시된 투약 일정에 따라 4개 포트 사이에 분배되었다. 근막은 위약 조성물의 점적 전에, 필요에 따라 봉합하였다. 위약 조성물은 피부 봉합 직전에 뭉툭한-끝부분 시린지-단부 도포기를 통해 절개부에 주입되었다. 투여 후에 피부는 피하 봉합사 및 시아노아크릴레이트 피부 접착제 또는 Steri-Strips™를 사용해 표준 방식으로 봉합되었다.
파트 2:
파트 2에서, 활성 대조군으로 무작위 추출된 대상체는 22 게이지 바늘을 사용해 외과적 절개부의 가장자리에 침윤시켜서 부피바카인 HCl 0.5% 15 mL (75 mg; 에피네프린없음)을 투여하였다. 15 mL의 부피바카인 HCl 조성물은 모든 외과적 절개부를 포괄하여 제공하도록, 프로토콜-명시된 투약 일정에 따라 4개 포트 사이에 분배되었다. 근막은 부피바카인 HCl 활성 대조군 조성물의 투여 전에 필요에 따라 봉합되었다. 침윤 이후에, 피부는 피하 봉합사 및 시아노아크릴레이트 피부 접착제 또는 Steri-Strips™을 사용해 표준 방식으로 봉합하였다.
효능 분석
1차
파트 1 및 파트 2의 1차 효능 종료점은 다음과 같았다:
파트 1: 움직임 시 통증 강도는 검사 약물 투여 후 0 내지 72시간의 예정된 시점에 측정되었고, 이전 구제 약물 사용에 대해 조정되고 반복 측정의 혼합 효과 ANOVA 모델 (MMRM)을 통해 분석하였다.
파트 2: 움직임 시 통증 강도는 검사 약물 투여 후 0 내지 48시간의 예정된 시점에 측정되었고, 이전 구제 약물 사용에 대해 조정되고 반복 측정의 혼합 효과 ANOVA 모델 (MMRM)을 통해 분석하였다.
결과
효능 결과:
1차 종료점
1차 효능 종료점은 검사 조성물의 투여 이후 0-72 시간 (파트 1) 및 0-48 시간 (파트 2)의 예정된 시점에 측정하고, 이전 구제 약물 사용에 대해 조정된 움직임 시 통증 강도였다. 파트 1 경우, 제제 A (파트 1 대상체 단독) 및 염수 위약 간에 비교하였고, 파트 2 경우, 제제 A (파트 2 대상체 단독) 및 부피바카인 HCl 간에 비교하였다. 1차 종료점 분석 결과는 하기 표 16.1에 요약된다.
표 16.1: 연구 파트에 따른 1차 결과: 처치 후 0 내지 72시간 (파트 1) 및 처치 후 0 내지 48시간 ( 파트 2)에 움직임 시 통증 강도
Figure pct00065
안전성 결과 :
이 시험에서 사망자는 없었다. 9명의 처치된 대상체 (6명 제제 A 및 3명 부피바카인 HCl)는 처치-발생의 심각한 유해 사례 (SAE)를 경험하였고, 이들 모두는 연구 약물 투여와 미관련으로 간주되었다. 표 16.2는 안전성 데이터를 요약한다.
표 16.2: 처치 발생 유해 사례의 전체 요약 (안전성 집단)
Figure pct00066
실시예 17
다양한 상처 크기를 갖는 다양한 일반 외과적 시술을 겪은 환자에서 5 mL 제제 A (132 mg/mL, 660 mg 부피바카인)의 제3상 국제, 다중 센터, 무작위 추출, 이중 맹검, 병렬-그룹 시험을 수행하였다.
방법
연구는 다양한 상처 크기를 갖는 다양한 일반 외과적 시술을 겪은 환자에서 5 mL의 제제 A의 안전성, 효능, 유효성, 및 약동학 (PK)을 평가하는 국제, 다중 센터, 무작위 추출, 이중 맹검, 병렬-그룹 대조 시험이었다. 모든 외과적 시술은 선택적, 비응급이었고, 하기 확인된 병태에 대해 표시되었다.
무작위 추출은 외과적 시술 (코호트) 및 임상 부위에 따라 계층화하였다. 코호트는 다음과 같다:
코호트 1: 개복술. 대략 50명 환자는 5 mL의 제제 A 또는 부피바카인 HCl 30 mL 0.5% 용액을 받도록 각각 3:2 비율로 무작위 추출되었다. 이 코호트는 간, 소장, 위, 비장, 담낭, 또는 결장의 절제를 위한 개복술을 받은 환자를 포함하였다.
코호트 2: 복강경 담낭 절제술. 대략 50명 환자가 5 mL의 제제 A 또는 부피바카인 HCl 30 mL 0.5% 용액을 받도록 각각 3:2 비율로 무작위 추출되었다.
코호트 3: 복강경 보조 결장절제술. 대략 204명 환자가 5 mL의 제제 A 또는 비히클-위약 5 mL을 받도록 각각 3:2 비율로 무작위 추출되었다. 이 코호트는 결장암, 게실염, 또는 폴립에 대해 계획된 기공 형성 또는 봉합없이 복강경 보조 결장절제술을 겪은 환자를 포함하였다. 폐복막 및 체내 접근법을 사용하여 복부를 탐색하고, 결정을 움직이며, 중요한 구조를 확인하여, 좌측 및 에스자형 결장 절제술을 위해 혈장경을 결찰하였다.
활성 대조군, 용량 및 투여 방식:
활성 비교자 처치 그룹 (코호트 1 및 2)에서; 30 mL의 부피바카인 HCl 0.5% 용액 (5 mg/mL, 150 mg 부피바카인)이 절개 주위 조직으로 피하 주사를 사용한 침윤을 통해 투여되었다.
제제 A, 용량 및 투여 방식:
제제 A (상기 기술된 대로 132 mg/mL, 660 mg 부피바카) 및 비히클 위약 처치 그룹 경우, 5 mL의 각 조성물을 추출하여 루어 락 피팅된 Tunneltip™ 관개 카테터에 연결된 NORM-JECT® 5-mL 루어 락 시린지를 사용해 투여하였다. 공급되는 Tunneltip 관개 카테터는 가요성이고, 15 cm 길이, 2 ㎜ 직경으로서, 상처 길이 측정 및 점적 조절을 위해 부드러운 둥근 단부 및 센티미터 눈금 표시를 갖는다. 카테터 내 사강을 처리하기 위해서, 제공된 16 게이지 바늘을 사용해 시린지 중 5.5 mL의 조사 제품을 뽑도록 현장에 지시되었다. 5 mL의 각 조성물의 투여를 보장하도록 연결되면 시린지 및 카테터로부터 과량의 공기 및 조사 제품을 퍼지하도록 현장에 지시되었다. 시린지, 바늘 및 카테터는 멸균 공급되었고 개별 포장되었다.
복강경 포탈 경우에, 각 조성물은 관개 카테터를 통하고/통하거나 시린지 단부를 통해서 개방 포트 절개부에 직접 투여되었다. 다음으로 포트 절개부는 투약 후 봉합사로 봉합되었다. 선형 절개부 경우, 복막의 봉합 및 피하 공간 내 지혈 확보 후, 관개 카테터를 상처부에 배치하였고 피부층은 피하 스티치로 카테터 상에 봉합하였다. 각 조성물을 함유하는 시린지를 카테터에 부착시키고 카테터를 서서히 뽑으면서 검사 약물을 서서히 주입하였다. 이러한 방식으로 각 조성물 (예를 들어, 제제 A 또는 비히클 대조군)은 약물의 최소 누수로 절개부의 길이를 따라 고르게 분포되었다. 마지막 스티치를 사용해 카테터가 뽑아진 공간을 봉합하였다. 상처 길이 센티미터 당 전달된 부피는 관개 카테터 상의 센티미터 표시를 사용해 측정된 절개부 길이를 기반으로 계산하였다.
코호트 1에서, 제제 A의 전체 5 mL 용량이 개복술 절개부 내에 고르게 분포되었다. 코호트 2에서, 더 큰 포트 절개부가 더 작은 포트 절개부에 비해서 더 큰 부피의 제제 A를 받았다. 코호트 3에서, 절제 및 문합 (핸드 포트)을 위해 결장을 외부화하기 위해 일반적으로 5-10 cm 선형 절개부가 존재하였다. 제제 A의 대략 80-90%는 관개 카테터 방법을 사용해 핸드 포트에 점적되었다. 검사 약물의 나머지 10-20%는 복강경 포트 절개부에 직접 점적되었다.
상처로부터 제품의 삼출을 피하기 위해서, 피하 스티치 (스테이플 없음) 및 Steri-Strips™를 사용해 피부의 단단한 봉합 후 점적을 수행하였다. 조사 제품 배치 면적에 배출구가 설치되지 않았다.
결과
효능
2개 공동-1차 종료점이 대조군과 비교하여 제제 A의 효능을 평가하기 위해 선택되었다: 1) 0-72시간 동안 움직임 시 통증 강도의 시간 정규화된 AUC; 및 2) IV 모르핀 당량으로서 표시되는 0-72시간 동안 섭취된 구제 오피오이드의 총량. 1차 통증 종료점은 0-72시간 동안 움직임 시 통증의 시간 정규화된 AUC로서 정의되었다. AUC는 움직임 시 예정된 통증 강도 점수 (LogPad 장치 상에서 전기적으로 기록)를 비롯하여 구제 오피오이드가 수술후 통증 경감을 위해 투여된 각 시점에 기록된 통증 점수를 사용해 사다리꼴 방법으로 계산되었다.
표 17.1은 0-72 시간의 1차 종료점 AUC를 비롯하여 0-48시간의 2차 종료점 AUC를 요약한다. 또한, 일수에 따른 AUC가 처치 효과의 지속기간을 평가하기 위해 제시되었다.
표 17.1 - 기간에 따른 움직임 시 통증 강도 AUC (Log Pad 및 오피오이드 통증 점수 둘 모두 포함)
Figure pct00067
도 24 내지 26은 각 코호트에 대한 통증 평가의 예정 시간에 대한 움직임 시 평균 통증 강도 ± 평균의 표준 오차 (SEM)의 선 그래프를 표시한다. 코호트 1 및 3의 초기 통증 강도는 유사하였고, 양쪽 코호트가 대장절제술 또는 다른 주요 복수 수술을 포함하였으므로, 중증 통증으로 간주되는 7 내지 8의 통증 점수 범위라는 것을 이들 도면으로부터 확인할 수 있다. 코호트 2는 중등증 내지 중증 통증으로 간주되는 5 내지 6 범위의 보다 낮은 초기 통증 점수를 가졌다. 모든 3개 코호트에서, 움직임 시 평균 통증 강도는 수술 후 3일 기간 동안 2 내지 3 단위 만큼 감소되었고, 코호트 1 및 3은 중등증 통증 수준에 도달한데 반해서 코호트 2는 경증 통증 수준까지 감소되었다. 코호트 1 및 2은 전체 72시간 기간 동안 유지된 처치 그룹의 조기 분리를 보였다. 코호트 3은 처치 그룹의 분리가 거의 없었고, 1차 종료점에서 관찰된 비교적 작은 치료 효과와 일치되었다.
움직임 시 통증 강도의 사전-명시된 민감도 분석
사전 명시된 민감도 분석은 반복 측정 혼합 모델이었고 표 17.2에 요약되어 있다.
표 17.2 - LogPad 점수 단독 기반으로 0-72 시간에 움직임시 통증 강도의 반복 측정 (ITT 집단)
Figure pct00068
구제 약물의 사용
제2의 공동-1차 종료점은 상이한 오피오이드를 모르핀 등가량으로 전환시키기 위해 표준 전환 인자를 사용해 밀리그램으로 IV 모르핀 등가량을 표시한, 0-72시간 동안 투여된 오피오이드의 평균 총량이었다.
표 17.3은 제2의 공동-1차 종료점에 대한 결과를 요약한다.
표 17.3 - 기간 및 코호트에 따른 총 모르핀-등가량 오피오이드 약물 사용 (ITT 집단)
Figure pct00069
약동학
혈장 PK 샘플은 오직 전체 부피바카인 농도의 결정을 위해 분석되었고 어떠한 샘플도 유리 약물 농도의 결정에 대해 분석되지 않았다. 표 17.4는 모든 3개 코호트에 대한 PK 매개변수를 요약한다. 처치 후 시간에 대한 혈장 부피바카인 농도의 그래프는 도 27 내지 29에 도시된다.
표 17.4: 코호트에 따른 혈장 약동학적 매개변수 - 평균 [범위]
Figure pct00070
안전성 평가
환자 안전성은 투약 후 3일 동안 AE, 생명 징후, 통상의 실험실 검사, 홀터 (Holter) 모니터링 (즉, 심전도의 연속 기록)의 전통적인 평가를 사용해 시험 전반에서 주의깊게 모니터링되었다. 심혈관 및 신경학적 AE에 대해 특별히 주의를 기울였는데, 이들 2개 신체계에서 부피바카인 독성 효과가 나타났기 때문이다. 또한, 시험 30일 동안 외과적 상처 상태 및 치유를 모니터링하기 위한 특별 평가를 수행하였다.
표 17.5는 코호트에 따른 전체 부작용 경험을 요약한다.
표 17.5: 처치-발생 유해 사례, 심각한 유해 사례, 및 사망의 전체 요약 (안전성 집단)
Figure pct00071
생명 징후에 대해 일관적인 처치-관련 효과는 없었다. 혈청 화학 및 혈액학적 매개변수의 변화는 주요 수술 후 예상된 것이었고, 처치 그룹 간 일관된 차이는 거의 없었다. 심장 안전성은 수술 전 약 1시간에 시작하여, 수술 후 72시간 동안 홀터 모니터링을 사용해 주의깊게 연구되었다. 또한, 기준점 24-시간 외래 홀터 모니터링을 스크리닝 방문 이후 수행하였다. 홀터 데이터의 주의깊은 분석 및 QTc 간격과 부피바카인 혈장 농도의 상관성은 제제 A에 의한 QTc 연장의 어떠한 증거도 밝히지 못하였다. 홀터 기록은 부정맥에 대해 추가 분석되었고 심실 빈맥에 대한 예가 어떠한 기록에서도 검출되지 않았다.
제제 A는 5 mL의 용량 (660 mg)으로 다양한 복부 외과적 상처에 점적했을 때 충분히 내약성이 있었고 AE, 실험실 검사, 및 집중 홀터 모니터링을 통해 평가된 전신 부피바카인 독성의 증거가 존재하지 않았다고 결론내렸다. 수술후 멍의 발생률 증가를 제외하고, 제제 A의 조직 내약성은 부피바카인 HCl에 충분히 비교된다.
실시예 18
이중 맹검, 위약-대조 약력학 및 약동학 용량 반응 연구가 개방 서혜부 탈장 교정술을 겪은 환자에서 상처로 직접 점적된 제제 A에 대해 수행되었다. 이 연구에서, 제제 A는 상기 기술된 대로 제조되었고 멸균 용약으로서 함께 투여되는 3개 성분 (수크로스 아세테이트 이소부티레이트 66 wt%, 벤질 알콜 22.0 wt%, 및 부피바카인 염기 12.0 wt%)을 포함하였다.
목적
개방 서혜부 탈장 교정술을 겪은 환자에서 상처로 점적된 제제 A의 용량 반응 효능, 약동학, 안전성 및 내약성을 조사하는 것이다.
방법
연구 디자인
이것은 제II상, 다중 센터, 무작위 추출, 이중 맹검, 위약-대조, 병렬 그룹, 용량-확인 연구였다.
참가자
환자는 18세 내지 65세의 남성 또는 여성이었고, 전신 마취 하에 선택적 개방 일측 무긴장 리히텐슈타인-유형 서혜부 탈장 교정술을 받을 계획이었다. 환자는 병력, 12-리드 심전도 (ECG), 및 실험실 검사를 기반으로, 연구 참가 전에 건강이 양호하였다. 모든 환자는 ≤160 mmHg의 수축기 혈압 (BP) 및 ≤95 mmHg의 확장기 BP를 가져야 하고, 연구 기간 동안 및 연구 완료 후 1주일 동안 의학적으로 허용되는 피임 방법을 사용하고, 연구 기간 동안 격렬한 활동을 삼가하고, 연구 기간 동안 규정된 운동 수준으로 변형을 피하고, 임의의 연구 특정 절차의 수행 전에 승인된 사전 동의서를 읽고, 이해하고, 소통하며, 자발적으로 서명한다.
환자는 그들이 임신 또는 수유중이거나; 참가하는 환자 능력을 제한하는 흉터 조직으로 이전에 복부 수술을 받았거나; 임상적으로 유의한 간, 위장, 신장, 혈액학, 비뇨기과, 신경, 호흡, 내분비, 또는 심혈관계 이상, 정신 장애, 또는 연구 중 질환과 미관련된 급성 감염을 가졌거나; 결합 조직 장애 (전신 홍반성 루푸스, 경피증, 혼합 결합 조직 질환)를 갖거나; 또는 부피바카인 또는 벤질 알콜 (BA)에 대한 기지의 민감성이 있으면 배제되었다. 연구 등록 6개월 이내에 알콜 남용이 알려지거나 또는 의심되는 환자, 다른 적응증(들)에 대한 진통 약물의 현재 또는 정기적 사용, 트립틸린 또는 이미프라민 항우울제, 또는 모노아민 옥시다제 억제제의 현재 또는 정기적 사용; 또는 연구 결과의 수행 또는 해석을 방해할 수 있는 처치 전 7일 이내 및 연구 동안 시작된 임의의 처방 약물 또는 일반 의약품 (피임약 제외)의 사용은 배제하였고, 등록 30일 이내에 또는 동시에 다른 임상 연구에 참여한 환자 및 연구 절차를 준수할 수 없거나 또는 준수하지 않을 사람들은 배제하였다.
중재술
서혜부 탈장 수술 절차는 전신 마취 하에 표준 국소 관행에 따라 수행되었다. 환자는 2.5 mL 또는 5.0 mL의 제제 A (12.0wt%, 132 mg/mL 부피바카인), 또는 2.5 mL 또는 5.0 mL의 위약을 받도록 무작위 추출되었다. 모든 처치는 상처 봉합 동안 투여되었고, 서혜관 및 복벽층 전체에 점진적으로 주입하여 상처의 모든 원시 표면을 덮고, 건막하 및 피하 공간을 채웠다.
결과 측정
휴식 및 움직임 시 통증 강도는 0일에 약물 투여 후 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 및 12 시간에, 1일 내지 4일에 8:00 am, 12:00 pm, 4:00 pm, 및 8:00 pm, 5일에 8:00 am, 및 0일 내지 14일에 임의의 구제 약물 투약 이전에 수치 등급 척도 ([NRS] 0=통증없음; 10=가능한 최악의 통증)를 사용해 평가하였다. 수정 간단 통증 목록은 1일 내지 5일에 1일 1회 12:00 pm에 완료하였다. 수술후 진통제는 제안된 지침에 따라 처방되었고, 구제 약물 사용, 동반 약물, 및 유해 사례 (AE)는 연구 전반에서 기록되었다. 수술부터 환자 이동까지의 시간, 전형적인 배변 패턴, 수술 전 마지막 배변, 및 처치 후 배변 횟수를 측정하였다. 혈액 샘플은 0일에 -5분, 및 1, 2, 3, 4, 8, 및 12 시간, 및 1일 내지 4일, 및 7일에 처치가 0일에 투여된 날의 대략 동일 시간에 최소 32명 환자에 대해 약동학 분석을 위해 수집되었다. 수술 부위 치유 및 국소 조직 상태는 적절한 경우에, 1일 내지 4일, 7일, 및 14일에 추적검사 방문 시 평가되었다. 수정된 간단 통증 목록의 일부로서 수행된 특정 안전성 평가는 구역/구토, 졸음, 가려움, 변비, 현기증, 이명, 미각장애, 및 감각이상을 포함하였다. 생명 징후는 스크린 시, 0일에 처치 투여 직전 및 직후에, 및 이후 최대 8시간 평가 시점 또는 퇴원 (먼저 발생된 것)까지 매시간을 비롯하여 1일 내지 3일, 및 14일에 기록되었다. 신체 검사 및 안전성 실험실 어세이는 스크리닝 및 14일에 수행되었다. 12-리드 ECG는 스크리닝 시 및 모든 임상적으로 유의한 이상 (예를 들어, 서맥 에피소드)를 평가하고 기록하도록 임상적으로 지시될 때 수행되었고; 2개 연구 센터는 외과적 시술 이후 실질적으로 빨리 24시간 동안 연속 ECG 모니터링을 수행하였으며, 임상적으로 지시된 경우에, 12-리드 ECG를 수행하였다. 환자는 신체 검사, 수술 부위 치유 및 국소 조직 상태의 평가, 유해사례 및 동반 약물 데이터의 수집을 위해 3개월 및 6개월 추적검사 방문을 위해 클리닉에 복귀하였다.
샘플 크기
대략 144명 환자는 120명의 전체 평가가능한 환자 (각 코호트 내 활성 처치에 유리하게 3:1 무작위 추출로 코호트 당 60명 환자)를 얻도록 연구에 무작위 추출되었다. 0.67의 상대적 처치 효과 (제제 A 5.0 mL 및 제제 A 5.0 mL 그룹 간)는 80% 공률 및 5% 유의 수준으로 1시간 내지 72시간의 기간 동안 움직임 시 평균 통증 강도 곡선하 면적 (AUC)를 기반으로 검출되었다.
무작위 추출
수술 전에, 적격 환자는 하기 4개 처치 중 하나를 받도록 무작위로 배정되었다: 제제 A 5.0 mL (660 mg의 부피바카인), 제제 A 2.5 mL (330 mg의 부피바카인), 위약 5.0 mL, 또는 위약 2.5 mL. 각각의 무작위 추출된 환자는 코호트 구성원 (코호트 1 또는 코호트 2; 하기 정의된 코호트 당 60명 무작위 추출 환자) 및 처치 그룹 (활성 처치에 유리하게 3:1 무작위 추출)을 포함하는 무작위 추출 번호를 받았다. 위약 그룹 (2.5 mL 및 5.0 mL)은 통계 분석력을 잠재적으로 증가시키기 위해 사전에 풀링하였다.
2개 코호트는 다음과 같다:
· 코호트 1: 환자는 2.5 mL의 제제 A 또는 2.5 mL의 위약을 받도록 무작위 추출되었다;
· 코호트 2: 환자는 5.0 mL의 제제 A 또는 5.0 mL의 위약을 받도록 무작위 추출되었다.
이러한 무작위 추출 계획은 다음과 같이, 3개의 별개 처치 그룹을 생성시켰다:
· 처치 그룹 1: 제제 A 2.5 mL (330 mg의 부피바카인);
· 처치 그룹 2: 제제 A 5.0 mL (660 mg의 부피바카인);
· 처치 그룹 3: 위약 2.5 mL 또는 5.0 mL로 무작위 배정.
환자의 수
계획된 환자 수
최대 144명 환자가 120명의 평가가능한 환자를 얻기 위해 등록되었다.
분석된 환자
135명 환자가 등록되었고 124명이 다음과 같이 무작위 추출되었다: 제제 A 2.5 mL, N=45; 제제 A 5.0 mL, N=47; 위약, N=32. 4명 환자는 연구를 중단하였다 (제제 A 2.5 mL, N=3; 위약, N=1); 따라서, 120명 환자가 연구를 완료하였고 효능 평가가능 집단에 포함되었다: 제제 A 2.5 mL, N=42; 제제 A 5.0 mL, N=47; 위약, N=31. 안전성/프로토콜 준수 (PP) 집단은 123명 환자를 포함하였고 (제제 A 2.5 mL, N=44; 제제 A 5.0 mL, N=47; 위약, N=32), 치료 의도 (ITT) 집단은 122명 환자를 포함하였다 (제제 A 2.5 mL, N=43; 제제 A 5.0 mL, N=47; 위약, N=32).
진단 및 포함 주요 기준
전신 마취 하에 선택적 개방 일측 무긴장 리히텐슈타인-유형 서혜부 탈장 교정술을 겪도록 계획된, 18세 내지 65세의 전신 건강 양호한 남성 및 여성 환자.
처치 지속기간
처치는 수술 당일 (0일)에 1회 투여되었다.
평가 기준
효능
2개의 공동-1차 효능 종료점이 존재하였다: 수술 후 1시간 내지 72시간의 시간 기간 동안 움직임에 대한 평균 통증 강도 정규화된 AUC, 및 연구 동안 오피오이드 구제 약물을 받은 환자의 비율. 1차 귀무 가설은 움직임 시 평균 통증 강도 정규화된 AUC 또는 오피오이드 구제 약물의 관점에서 처치 그룹 간에 차이는 없었다. 2차 효능 종료점은 다음을 포함하였다: 수술 후 1시간 내지 48시간의 시간 기간 동안 평균 통증 강도 정규화된 AUC, 수술 후 오피오이드 약물 사용까지 시간, 전체 처치 만족도, 연구 동안 진통제 구제에 대한 모르핀 등가량으로 전환된 평균 총 오피오이드 용량, 및 평균 기능 활동 (1일 내지 5일). 탐색적 분석은 1 내지 24 시간, 1 내지 96 시간, 및 1 내지 120 시간 동안 정규화된 평균 통증 강도 AUC (움직임 시 및 휴식 시)의 계산을 포함하였다 (마지막 관측 이월 [LOCF] 방법 사용).
약동학
혈장 샘플은 약동학 평가를 위해 선택된 하나의 연구 센터에서 환자의 서브세트에서 수집되었다.
안전성
안전성 결과는 AE, 수술 부위 치유 및 국소 조직 상태 평가, ECG, 실험실 검사, 생명 징후, 및 신체 검사를 포함하였다.
통계 방법
1차 종료점
평균 통증 강도 AUC는 인자로서 처치 그룹 및 연구 현장을 포함한 분산 분석 (ANOVA) 모델을 사용하여 처치 그룹 간에 비교하였다. Dunnett 검정을 사용하여 위약 그룹 (집합) 및 2개 제제 A 용량의 쌍별 비교를 수행하였다. 오피오이드 구제 약물을 받은 환자 비율은 Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) 검정을 사용해 분석하였다.
2차 종료점
오피오이드 사용까지 시간은 로그-순위 검정을 사용해 분석하였다. Cox 비례 위험 모델이 또한 위험 비율 및 이의 95% 신뢰 구간 (CI)을 추정하는데 사용되었다.
용량 반응
효능 용량 반응의 정량은 통증 강도의 함수로서 3개 처치 그룹 (위약 [집합], 및 제제 A 2.5 mL 및 5.0 mL) 간 단조 관계를 검정하여 조사되었다. 계단식 접근법을 사용하 비교 다중성을 해결하였다.
결과
효능 결과
움직임 시 통증의 1차 종료점에 대한 효능 결과는 표 18.1에 요약된다. 5 mL 용량의 제제 A가 위약과 비교햐 매우 유의하였는데 반해서, 2.5 mL 제제 A는 유의성에 도달하지 못하였지만, 통증 강도 AUC는 위약에 비해 더 낮았다. 1 내지 72 시간 동안 휴식시 평균 통증 강도 정규화된 AUC의 감소가 통계적으로 유의하지 않지만, 위약에 대한 제제 A의 활성 용량에서 유리하게 관측되었다.
표 18.1: 움직임 시 통증 강도의 정규화된 AUC (1-72 시간), ITT
Figure pct00072
1 내지 48시간에 움직임 시 평균 통증 강도 정규화된 AUC는 위약 대비 제제 A에서 개선되었고, 통계적으로 유의한 차이 (p=0.0007)가 5.0 mL의 제제 A (평균 [SEM], 2.52 [0.19]) 및 위약 (3.86 [0.31]) 간에 관측되었고, 위약 (p=0.0654) 대비 2.5 mL의 제제 A (3.18 [0.24])에서 유의성에 대한 경향이 관측되었다. 또한, 1 내지 48 시간 동안 휴식시 평균 통증 강도 정규화된 AUC는 5.0 mL의 제제 A 대 위약에서 유의한 개선의 경향이 있었지만 (평균 [SEM], 1.54 [0.13] vs. 2.18 [0.23]; p=0.0515), 2.5 mL의 제제 A (2.15 [0.22]) 및 위약 간 차이는 통계적으로 유의하지 않았다.
수술 후 오피오이드 구제 진통제는 5.0 mL 제제 A 그룹 환자의 대략 53.2% (25/47; 95% CI: 38.1%, 67.9%), 2.5 mL 제제 A 그룹 환자의 72.1% (31/43; 95% CI: 56.3%, 84.7%), 및 위약 그룹 환자의 71.9% (23/32; 95% CI: 53.3%, 86.3%)에서 사용되었고; 5.0 mL의 제제 A 및 위약 간 차이는 ITT 집단에서 통계적 유의성에 접근하였다 (p=0.0909).
최초 오피오이드 사용까지 중앙치 시간은 5.0 mL의 제제 A에서 최고였고 (131.8 시간; 95% CI: 31.9, 미정의), 그 다음은 2.5 mL의 제제 A (10.8 시간; 95% CI: 1.1, 52.7)이고, 다음으로 위약 (2.7 시간; 95% CI: 1.1, 25.3)이었으며; 5.0 mL의 제제 A 및 위약 간 차이는 통계적으로 유의하였다 (p=0.0174).
처치 후 0-72 시간에 섭취된 구제 약물의 IV 모르핀 등가 용량은 표 18.2에 요약된다. 구제 약물 사용은 위약과 비교해 제제 A 5 mL 경우에 유의하게 더 낮았지만, 제제의 2.5 mL 용량은 통계적 유의성에 도달하지 못하였다.
표 18.2: IV 모르핀 등가량 사용 0-72 시간 (ITT 집단)
Figure pct00073
각 처치 그룹의 대부분의 환자 (> 90%)는 만족 또는 매우 만족하였고, 각 기능 활동에 대한 평균 점수는 모든 4개 처치 그룹에서 1일 내지 5일에 개선되었다.
통계적으로 유의한 개선은 1 시간 내지 마지막에서 움직임시 평균 통증 강도 정규화된 AUC에서 위약 대비 5.0 mL의 제제 A에서 관측되었지만 (평균 [SEM], 2.27 [0.18] vs. 3.03 [0.25], 각각; p=0.0211), 제제 A 2.5 mL (2.96 [0.25]) 대 위약에서는 그렇지 않았다. 유사하게, 1 내지 24, 1 내지 96, 및 1 내지 120 시간에 움직임 시 통증 강도의 정규화된 평균 AUC는 5.0 mL의 제제 A가 가장 낮았고 (평균 [SEM], 각각 2.21 [0.21], 2.37 [0.18], 및 2.30 [0.18]), 그 다음으로 2.5 mL의 제제 A (각각, 2.85 [0.25], 3.04 [0.26], 및 2.93 [0.26]), 및 마지막으로 위약 (각각, 4.05 [0.31], 3.31 [0.29], 및 3.03 [0.28])이었다.
약동학적 결과
부피바카인의 혈장 농도는 투여된 용량에 비례하여 증가되었고 제제 A 투여 시 관찰된 약물 전달의 분출은 없었다. 부피바카인의 관측된 평균 (SEM) 약동학적 매개변수는 표 18.3에 열거된다.
표 18.3
Figure pct00074
안전성 결과
여기 보고된 안전성 결과는 안전성 집단을 의미한다. 안전성 집단 (N=123)에서 가장 일반적인 AE (적어도 하나의 처치 그룹에서 > 10%의 발생률)는 졸림, 변비, 현기증, 소양감, 서맥, 두통, 시술후 출혈, 수술후 상처 합병증, 구역, 및 미각장애를 포함하였다. 수정된 간단 통증 목록으로부터의 유해 사례 (즈그, 구역/구토, 졸음, 가려움, 변비, 현기증, 귀울림, 금속성 맛, 및 발가락 또는 손가락의 마비 또는 따끔거림)가 각 처치 그룹에서 보고되었다. 아마도 또는 가능하게 처치와 관련된 모든 AE의 발생률은 2.5 mL 제제 A 그룹에서 18.2% (8/44), 5.0 mL 제제 A 그룹에서 27.7% (13/47), 및 위약 그룹에서 28.1% (9/32)였고, 모두 중증도가 경증 또는 중등증이었다.
2개 안전성 분석을 수행하였다: 본래 분석은 누락 중증도 데이터를 경증으로서 간주하였고, 임시 분석은 누락 중증도 데이터를 중증으로서 간주하였다. 양쪽 분석에서, 대부분의 AE (본래 분석 경우 > 95%, 임시 분석 경우 > 70%)는 중증도가 경증 또는 중등증이었고; 본래 분석에서 각각의 제제 A 그룹의 2명 환자 및 위약 그룹에서는 환자가 없고, 임시 분석에서 제제 A 처치된 21명 환자 및 10명 위약-처치된 환자가 중증 유해 사례를 경험하였거나 또는 그로 간주되었다. 심각한 유해 사례는 제제 A 2.5-mL-, 제제 A 5.0-mL-, 및 위약-처치된 환자에서, 각각 6.8% (3/44), 4.3% (2/47), 및 3.1% (1/32)에서 보고되었으며; 하나의 사례 (혈관미주신경성 실신)이 제제 A 처치와 가능하게 관련된 것으로 간주되었다. 심각한 유해 사례는 급성 관상동맥 증후군, 혈관미주신경성 실신, 실신, 및 수술후 상처 합병증을 포함하였다. 사망 또는 다른 유의한 유해 사례는 없었다.
신경계 유해 사례는 제제 A 2.5-mL-, 제제 A 5.0-mL-, 및 위약-처치 환자에서, 각각 29명 (66%), 25명 (53%), 및 23명 (72%)에서 보고되었다. 심장 유해 사례는 2.5 mL의 제제 A, 5.0 mL의 제제 A, 및 위약 처치된 환자에서 각각에서, 10명 (23%), 15명 (32%), 및 7명 (22%) 환자가 경험하였다. 위약을 포함하여, 모든 용량 그룹으로부터의 환자에서 전신 마취로부터 회복 동안 5회의 혈관미주신경 실신 에피소드가 있었다. 실신의 심혈관 원인은 배제하였다.
임상적으로 유의한 실험실 이상은 드물었고, 2.5 mL 제제 A 그룹에서 스크린 시 1명의 양성 포도당 소변 검사 및 위약 그룹에서 14일에 1명의 높은 크레아틴 키나제 혈액 수준으로 이루어졌다. 심박수 (HR), BP, 호흡수, 체온, 및 신체 검사 (교정을 위한 위장 탈장 제외) 소견은 모든 처치 그룹에서 스크리닝부터 14일까지 유사하였다. 수술 부위는 예상되로 치유되었고 국소 조직 상태는 평가된 모든 시점에 각 처치 그룹의 환자의 ≥95%에서 예상대로/정상이었다.
ECG에서, 제제 A는 HR 기간 동안 보정된 HR, PR, QRS, 및 QT 간격에서 임상적으로 관련된 임의 변화를 일으키지 않았다. 12-리드 ECG의 정규 ™V에서 QTcF 결과는 2.5 mL 제제 A 용량 그룹에서 +2 ms 및 5.0 mL 제제 A 용량 그룹에서 -8 ms 보정된 기준점 위약으로부터의 평균 변화를 보였고; 제제 A가 심장 탈분극 또는 재분극에 영향을 미쳤다는 임의 신호를 의미하지 않는 변화였다. 그러나, ECG의 원격 측정 세트에서, 기준점으로부터 12시간까지 2.5 mL 및 5.0 mL의 제제 A에 대한 QTcF 지속기간의 평균 변화는 각각 +15 및 +9 ms였고, 기준점부터 24시간까지 각각+8 및 -11 ms였다. 이들 데이터는 아마도 제제 A의 직접 효과라기 보다는, 공률 결여, 수반된 전신 마취, 및 QTc 지속기간의 큰 자발적 가변성게 기인하여, QTcF 지속기간에 비-용량 관련 증가를 보였다.
6개월 추적검사 기간 동안, 위약 그룹 (42.3%) 또는 2.5-mL 제제 A 그룹 (58.3%)과 비교하여 5.0-mL 제제 A 그룹 (35.7%)에서 AE가 더 적었다. 대부분의 AE는 중증도가 경증 또는 중등증이었다. 심각한 AE는 2.5-mL 제제 A 그룹에서 11.1%의 비율 및 위약 그룹에서 7.7%의 비율로 보고되었고; 심각한 AE는 5.0-mL 제제 A 그룹에서 보고되지 않았다. 수술후 상처 합병증이 환자의 > 10%에서 보고된 유일한 AE였고, 2.5 mL 제제 A 그룹에서 7명 (19.4%) 환자, 및 위약 그룹에서 3명 (11.5%) 환자에서 발생되었다. 수술 부위 치유 및 국소 조직 상태는 6개월에 모든 환자에서 예상대로/정상이었다.
결론
상처에 직접 점적된 5.0 mL의 제제 A (660 mg 부피바카인)는 선택적, 개방, 일측, 무긴장, 서혜부 탈장 교정술을 겪은 환자에서 통증 관리에서 효과적이고 안전하였다. 2.5 mL의 제제 A (330 mg 부피바카인)는 서혜부 탈장 교정술의 통증 관리에 충분히 효과적인 것으로 입증되지 않았다. 5.0 mL의 제제 A (660 mg)는 48 시간 및 72 시간 동안 수술후 위약과 비교해 움직임 시 평균 통증 강도 정규화된 AUC를 유의하게 개선시켰다. 5.0 mL의 제제 A (660 mg)가 처치된 환자는 48 시간 및 72 시간 동안 위약과 비교해 수술 후 유의하게 적은 오피오이드 구제 약물을 요구하였다. 실험 기간 동안, 5.0 mL의 제제 A (660 mg)는 위약과 비교해 최초 오피오이드 사용까지 시간을 유의하게 연장시켰다.
2.5 mL 제제 A (330 mg) 그룹에서 효능 종료점은 위약과 통계적으로 유의하게 상이하지 않았다. 그러나, 위약 대비 유의한 차이에 대한 경향이 1 내지 48 시간에 움직임 시 평균 통증 강도 정규화된 AUC 및 2일에 수집된 MEDD에서 관측되었다. 전체 통증 처치에 대한 환자 만족이 각 처치 그룹에서 관측되었고 연구 기간 전반에서 지속되었다. 기능적 활동이 모든 처치 그룹에서 시간 경과에 따라 개선되었다. 부피바카인의 약동학은 용량 비례적으로 관측되었지만, 제제 A 투여 후 약물 방출 분출은 관찰되지 않았다.
대부분의 AE는 중증도가 경증 또는 중등증이었고, 사망 또는 다른 유의한 AE는 발생되지 않았다. 6개월 추적검사 기간 동안 심각한 AE가 2.5 mL의 제제 A (330 mg) 및 위약 처치된 화낮에서 유사한 발생률로 보고되었지만, 5.0 mL의 제제 A (660 mg) 처치된 환자에서는 보고되지 않았다. 심혈관 독성의 활성 모니터링은 제제 A에 대한 단일 에피소드 노출 및 심장 사건 간에 인과 관계가 존재하지 않음을 시사한다. 변비, 구역, 소양감, 이명, 졸림, 현기증, 두통, 미각장애, 및 감각이상이 위약과 비교하여 5.0 mL의 제제 A (660 mg)에서 덜 빈번하게 보고되었지만, 시술후 출혈, 수술후 상처 합병증, 및 서맥은 위약과 비교해 5.0 mL의 제제 A (660 mg)에서 보다 빈번하게 보고되었다.
5.0 mL의 제제 A (660 mg)와 연관된 현기증, 구역, 및 구토를 포함한, 오피오이드-관련 AE의 발생률을 감소시켰고, 위약과 비교해 변비 발생률은 유의하게 감소시켰다. 시간 경과에 따른 생명 징후 또는 신체 검사 변화는 최소였다. , 이상 또는 미예상된 수술 부위 치유 또는 조직 평가, 또는 임상적으로 유의한 실험실 이상은 드물게 관찰되었고 발생률은 처치 그룹 간에 유사하였다. ECG에서, 제제 A는 HR, PR, QRS, 또는 QTc 지속기간의 임의의 임상적으로 관련된 변화를 입증하지 못하였다. 그러나, QTcF 연장이 관찰되었는데, 용량-관련되지 않았고, 아마도 작은 샘플 크기, 수반 전신 마취제, 및 QTc 지속기간의 큰 자발적 가변성에 기인하는 듯 하였다. 이 연구는 제제 A의 저용량 (2.5 mL [330 mg]) 또는 고용량 (5.0 mL [660 mg])에 대한 분명하고 일관적인 ECG 효과를 입증하지 못하여서, 더 높은 용량이 환자를 바람직하지 않은 심혈관 효과의 더 큰 위험에 노출시키지 않는다는 것을 시사한다.
실시예 19
환자-맹검, 제II상 연구를 수행하여, 선택적 개방 서혜부 탈장 교정술을 겪은 환자의 상처로 직접 점적한 제제 A의 약동학 (PK), 안전성, 내약성 및 효능을 조사하였다. 수술 절차는 전신 마취 하에 수행하였다. 이 연구에서, 제제 A는 상기 기술된 대로 제조하였고, 멸균 용액으로서 함께 투여되는 3개 성분 (수크로스 아세테이트 이소부티레이트 66 wt%, 벤질 알콜 22.0 wt%, 및 부피바카인 염기 12.0 wt%)을 포함하였다. 제제 사용 목적은 수일의 기간 동안 부피바카인을 느리게 방출하여 장기간 국소 진통을 제공하는 것이다.
목적
1차 목적 - 선택적 개방 서혜부 탈장 교정술을 겪은 환자에서 상처에 직접 점적된 지속 방출 부피바카인 조성물 (즉, 상기 기술된 바와 같이 부피바카인, 벤질 알콜, 수크로스 아세테이트 이소부티레이트를 함유하는 제제 A)의 약동학을 조사하는 것이다.
2차 목적 - 선택적 개방 서혜부 탈장 교정술을 겪은 환자에서 상처에 직접 점적된 제제 A의 안전성, 효능 및 내약성을 조사하는 것이다.
방법
연구는 개방 서혜부 탈장 교정술 환자에서 전달 시스템으로서 제제 A의 약동학, 안전성, 내약성 및 효능을 평가하기 위한 파일럿, 환자-맹검 제II상 연구였다. 연구는 상처에 직접적으로 제제 A의 점적을 조사하였고, 환자들은 2개 처치 그룹에 등록되었다:
처치 그룹 1 - 상처 봉합 동안, 2.5 mL의 제제 A를 국소적으로, 대략 동일한 부피로, 상부, 내부, 및 하부 건막하 공간에 배치하였다. 외복사근 건막의 봉합 후 (및 피부 봉합 전)에 추가 2.5 mL의 제제 A를 봉합된 외복사근 건막의 길이를 따라서 국소 배치하였다. 제제 A의 전달된 총 부피는 5.0 mL이었다.
처치 그룹 2 - 외복사근 건막의 봉합 후 (및 피부 봉합 전)에 5.0 mL의 제제 A를 봉합된 외복사근 건막의 길이를 따라 국소 배치하였다. 상처에 점적된 제제 A의 총 전달 부피는 5.0 mL이었다.
환자수: 계획된 환자 - 최대 12명 환자, 그룹 당 5명의 평가가능한 환자를 획득하도록 처치 그룹 당 6명; 등록 환자 - 12 환자명, 처치 그룹 당 6명; 완료 환자 - 12명 환자, 처치 그룹 당 6명.
진단 및 연구에 혼자 포함 주요 기준: 연구 집단은 전신 마취 하에 서혜부 탈장의 개방 교정술을 겪은 남성 및 여성 환자를 포함하였다.
처치 지속기간
연구 기간은 최대 21일 간 지속되었다.
평가 기준:
효능 : 1일 통증 강도 (수치 등급 척도), 1일 오피오이드 구제 진통제 및 총 1일 진통. 수정 간단 통증 목록을 사용해 1일 통증 조절, 최악 통증, 최소 통증, 기능 분석, 처치 만족도, 및 시간 경과에 따른 개별 통증 강도를 평가하였다.
안전성 : 유해 사례 (AE), 상처 치유 및 국소 조직 상태, 실험실 검사, 신체 검사 및 생명 징후. 수정된 간단 통증 목록은 또한 구역, 구토, 졸음, 가려움, 변비, 현기증, 이명, 미각장애, 감각이상 및 연구 약물 주사후 배변 횟수를 포함하여 일정 안전성 평가를 기록하였다.
약동학 : 비구획 PK 분석을 PK 혈액 샘플을 수집한 모든 환자 데이터에 대해 수행하였다.
통계 방법:
목적은 5명의 평가가능한 환자에 대해 각 그룹의 처치를 완료하는 것이었고 이 연구의 샘플 크기 계산으로서 사용되었다.
혈장 부피바카인 농도를 각 시점에 요약하였고 WinNonLin을 사용해 데이터를 평가하였다. 선형 사다리꼴 법칠을 사용한, 최대 혈장 농도 (Cmax), Cmax (Tmax)에 도달하기 위한 소요 시간 및 곡선하 면적 (AUC)의 매개변수를 처치 그룹에 따라 요약하였고, 선형 일반 방법을 사용해 비교하였다.
사전 결정된 시점에 평균 통증 강도 점수의 그래프를 사용해 동시에 양쪽 처치 그룹을 평가하였다. 수정된 간단 통증 목록 데이터은 처치 그룹에 따라서, AUC를 사용해 요약된 통증 조절, 최악 통증 및 최소 통증을 요약하였다. 모든 통증 평가 데이터는 처치 그룹에 따라 요약하였다.
모든 오피오이드 함유 약물은 모르핀 등가량으로 코딩하였고 전체 모르핀 등가량 일일 용량을 매일 계산하였다. 0 - 5일, 6 - 14일, 및 전체 (0 - 14일) 동안 1일 당 섭취된 구제 진통제 정제의 평균 개수를 계산하였고 처치 그룹에 따라 요약하였다. 0 - 5일 동안 구제 진통제를 요구하지 않은 환자의 비율은 처치 그룹에 따라 요약하였다.
처치 발생 AE 및 심각한 유해 사례 (SAE)의 전체 발생률 (횟수 및 %)을 처치 그룹에 따라 요약하였다. AE의 발생률은 또한 각 MedDRA 기관계 대분류 및 선호 용어에 대해서, 최대 중증도 및 연구 약물 관계 관점에서 평가하였다. 수정된 간단 통증 목록으로 보고된 각각의 공통 안전성 사례를 보고한 환자의 비율은 처치 그룹에 따라 요약하였다. 수술 부위 치유 및 국소 조직 상태 데이터는 처치 그룹에 따라 열거하고 요약하였다.
생명 징후 데이터, 기준점으로부터 변화 및 각 신체계에서 이상 소견을 갖는 환자의 수 및 비율을 각 방문시 처치 그룹에 따라 요약하였다. 전형적인 장 기능에 대한 데이터를 요약하였고 각 24시간 기간에 장 기능 횟수를 처치 그룹에 따라 요약하였다. 섭취한 동반 약물은 ATC 및 WHO 약물 코드를 사용해 처치 그룹에 따라 요약하였다.
실험실 데이터는 성별-특이적 정상 범위와 비교하여 나열하였고, 스크리닝부터 연구 종료까지 변화를 계산하였다. 관측된 데이터 및 스크리닝으로부터의 변화는 처치 그룹에 따라 요약하였다. 기준점에서 처치 종료까지 비정상적으로 낮은/정상/비정상적으로 높은 값 사이의 혈액학 및 생화학적 매개변수의 이동 표를 처치 그룹에 따라 생성시켰다. 임상적으로 유의하다고 간주되는 비정상적 값을 갖는 환자의 비율은 처치 그룹 간에 비교하였다.
결과
효능 결과
제제 A가 건막하 공간 및 외복사근 건막을 따라 점적된 처치 그룹 1 경우에, 휴식 시 평균 통증 강도 점수는 0 - 1일 동안 유사한 수준으로 유지되었고, 2일에 떨어지기 시작하였다. 제제 A가 외복사근 건막 단독을 따라서 점적된 처치 그룹 2에서, 0일에서 1일까지 평균 통증 강도에 약간의 증가가 있었고, 2 - 3일에 통증 수준이 후속 감소되었다. 2 - 5일 동안 전체 평균 통증 강도 점수는 처치 그룹 1 환자에 비해서 처치 그룹 2 환자에서 일관되게 더 높았고 통증 강도 AUC는 처치 그룹 2의 환자에서 더 높았다 (표 19.1)
표 19.1 - 휴식 시 통증 강도 점수 (ITT 집단)
Figure pct00075
유사한 패턴이 움직임 시 통증 강도 점수에서 확인되었다. 대부분의 환자는 상처에 제제 A 점적으로부터 양호, 매우 양호 또는 우수한 통증 조절을 경험하였고, 처치 그룹 2의 2명 환자만이 보통의 통증 조절을 경험하였다. 통증 조절 AUC 값을 비교했을 때 처치 그룹 간 현저한 차이는 보이지 않았다. 최악 통증 점수는 처치 그룹 1에서 1일에 더 높았지만 2일까지 처치 그룹 간 현저한 차이는 존재하지 않았다. 보행 능력, 사회 상호작용, 수면 유지 및 기침에 대한 수술후 통증의 영향은 1일에 처치 그룹 2에서 더 높았지만, 2일까지 대부분의 매개변수에 대해 2개 그룹 간에 비슷하였다. 대부분의 환자는 제제 A 처치에 만족 또는 매우 만족하였고, 처치 그룹 2 (즉, 외복사근 건막 단독을 따라 제제 A가 점적됨)의 오직 2명 환자는 처치에 보통으로 불만족 또는 보통으로 만족하였다. 2개 그룹 간 차이는 평가된 다른 효능 매개변수에 대해 확인되지 않았다.
제제 A가 외복사근 건막 단독을 따라 점적된 처치 그룹 2의 더 많은 환자가 제제 A가 건막하 공간을 비롯해 외복사근 건막을 따라 점적된 처치 그룹 1의 환자와 비교해 0 - 5일 사이에 구제 진통제를 요구하였다. 그러나, 처치 그룹 2의 환자들은 오직 0 - 5일 동안 구제 진통제를 요구한데 반해서, 처치 그룹 1에서 1명 환자가 6 - 14일 동안 구제 진통제를 요구하였다.
표 19.2 - 구제 진통제의 총 일일 용량 (정제, ITT 집단)
Figure pct00076
연구 동안 사용된 오피오이드 진통제는 정맥내 모르핀 등가량 일일 용량 (MEDD) 단위로 전환되었고 최종 보충 오피오이드 진통제 사용은 하기 표에 요약된다. 수술후 처음 24시간 동안, 처치 그룹 2의 환자는 처치 그룹 1의 환자에 비해서 더 많은 오피오이드 요법을 요구하였다. 그러나, 이러한 24시간 이후에, 처치 그룹 2의 어떠한 환자도 추가 오피오이드 진통제를 요구하지 않았지만, 처치 그룹 1의 일부 환자가 1 - 5일 동안 오피오이드 진통제를 요구하였다.
표 19.3 - 오피오이드 진통제 사용 요약 ( MEDD , ITT 집단)
Figure pct00077
안전성 결과
AE의 발생률은 처치 그룹 간에 비슷하였다. 처치 그룹 당 1명 초과 환자에서 보고된 유일한 AE는 시술후 출혈 (6명 환자 중 3명) 및 구역 (6명 환자 중 3명)이었다. 구역은 수술 다음날 양쪽 처치 그룹에서 경험하였지만, 시술후 출혈은 처치 그룹 1에서의 환자만이 경험하였다. 졸음 및 변비가 연구의 처음 2일 이내에 개별 환자에 의해 보고되었다. 모든 AE는 중증도가 경증 (처치 그룹 2의 6명 환자 중 3명) 또는 중등증 (처치 그룹 1의 6명 환자 중 4명)이었고 어떠한 것도 연구 처치와 관련된 것으로 간주되지 않았다.
연구 동안 사망 또는 중단은 없었다. 오직 1명 환자가 처치 그룹 1의 환자에서 서혜부 탈장의 재발을 포함한 중증 유해 사례 (SAE)를 경험하였다. SAE는 연구 처치와 관련된 것으로 간주되지 않았고 연구 과정 동안 해결되었다.
5.0 mL의 용량으로 상처에 직접 제제 A의 투여는 임상 실험실, 생명 징후 또는 신체 검사 매개변수에 대한 안전성 우려를 일으키지 않았다. 또한, 제제 A의 사용은 12명 환자 중 3명에서 이상 국소 조직 상태가 보고되었지만, 상처 치유를 손상시키는 것으로 보이지 않았다. 건막하 공간 및 외복사근 건막을 따라서 제제 A의 투여는 정상 장 기능으로의 약간 빠른 복귀와 관련되는 것으로 보였다.
약동학적 결과
정량가능한 혈장 부피바카인 농도는 제제 A 투여의 1 - 4 시간 이내에 관찰되었는데, 양쪽 처치 그룹에서 대략 12-24시간에 점차적으로 최대 농도까지 증가되었다. 지속적인 수준 (100 - 400 ng/mL)이 일반적으로 48-72 시간의 기간 동안 유지되었고 이후 농도가 단지수 차수로 감소되기 시작하였다.
이 연구에서, 2개 처치 그룹은 약물 투여 방식이 상이하였지만, 투여된 약물의 총 부피는 양쪽 그룹에서 5.0 mL었다. 2개 그룹 간 부피바카인의 전체 약동학적 매개변수는 유사하였고, 그룹 2에서 가변성이 약간 더 높았다 (상처 침윤물로서 전체량).
투여된 실제량에 대해 보정하고 1 mL 용량으로 정규화한 후, 혈장 부피바카인 농도는 거의 중첩되는 듯하였다.
결론
부피바카인의 약동학은 이 연구에서 평가된 2개 그룹 간에 유사하였다. 이러한 연구는 건막하 공간 및 외복사근 건막을 따라 점적 (처치 그룹 1)되거나 또는 외복사근 건막 만을 따라 점적 (처치 그룹 2)된 제제 A는 5.0 mL의 용량에서 충분히 내약성이 있었고, 임의의 임상적으로 유의한 AE를 일으키지 않는다는 것을 보여주었다. 건막하 공간 및 외복사근 건막을 따른 제제 A의 점적 (처치 그룹 1)은 통증 강도 점수를 비롯하여, 보행 능력, 사회 상호관계, 깨어있고 기침하는 능력을 방해하는 통증 시간량의 관점에서, 특히 1일에, 더 나은 효능을 보였다. 그들 전체 통증 조절 및 처치 만족도의 환자 평가는 외복사근 건막 단독 (처치 그룹 2)과 비교하여 건막하 공간 및 외복사근 건막 (처치 그룹 1)에 제제 A를 점적했을 때 더 높았다. 건막하 공간 및 외복사근 건막을 따라 제제 A의 점적 (처치 그룹 1)은 수술 후 처음 수일 동안 보충 구제 및 오피오이드 진통제에 대한 요구 감소와 관련되었다.
실시예 20
무작위 추출, 이중 맹검, 위약-대조 연구가 선택적 개방 서혜부 탈장 교정술을 겪은 대상체에서 피하로 또는 건막하 공간으로 투여된 제제 A의 효능, 내약성 및 안전성을 조사하기 위해 수행되었다. 이 연구에서, 제제 A 및 위약은 상기 기술된 대로 제조되었고 하기에 요약된다:
Figure pct00078
목적
1차 목적 - 1차 목적은 선택적 개방 서혜부 탈장 교정술을 겪은 대상체에서 피하 또는 건막하 공간에 투여된 제제 A의 효능을 결정하는 것이었다.
2차 목적 - 2차 목적은 선택적 개방 서혜부 탈장 교정술을 겪은 대상체에서 피하 또는 건막하 공간에 투여된 제제 A의 안전성 및 내약성을 결정하는 것이었다.
투여 방식이 코호트 1 및 코호트 2 간에 상이하였으므로, 연구 목적은 각 코호트에 대해 특별히 정의하였다.
방법
이것은 선택적 개방 서혜부 탈장 교정술을 겪은 대상체에서, 건막하 및 피하 공간을 통해 점적, 건막하 공간에 주사로 투여, 또는 피하 투여된, 제제 A의 효능을 조사하고 전달 시스템으로서 제제 A의 안전성 및 내약성을 평가하기 위한 무작위 추출, 이중 맹검, 위약-대조, 제2상 연구였다.
이 연구는 2개 별도 및 순차적 코호트 (하기 요약된 대로, 코호트 1 및 코호트 2)에서 수행되었다. 대략 동일한 수의 대상체가 순서대로, 각 코호트에 등록되었다. 연구 지속기간은 스크리닝, 클리닉 입원 및 수술 (0일), 수술후 평가, 클리닉 퇴원, 및 14일까지 추적검사를 포함하여 최대 21일이었다.
대상체는 1일, 2일, 4일, 및 5일에 전화로 평가되었고 3일 및 14일에 클리닉으로 복귀하였다 (추적검사). 대상체는 0일 내지 5일에 일기 카드에 통증 강도 (PI), 동반 약물, 유해 사례 (AE), 및 구제 진통제를 기록하였다. 대상체는 또한 14일까지 AE 및 동반 약물을 기록하였다.
코호트 1
수술 직전에, 처음 45명 대상체는 하기 처치 중 하나를 받도록 1:1:1 비율로 무작위로 배정되었다:
처치 그룹 1: 상처 봉합 이전에, 5.0 mL의 위약이 건막하 공간의 상부, 내부, 및 하부에 주사되었다. 상처 봉합 후에, 제제 A가 절개선 (절개 총 길이는 4 내지 6 cm로 제안)의 각 측면을 따라 2회 후행 피하 주사로서 투여되었다. 제제 A의 총 전달 부피는 5.0 mL이었다.
처치 그룹 2: 상처 봉합 이전에, 5.0 mL의 제제 A (12.0wt%, 132 mg/mL 부피바카인이 건막하 공간의 상부, 내부, 및 하부에 주사되었다. 상처 봉합 후에, 위약은 절개선 (절개 총 길이는 4 내지 6 cm로 제안)의 각 측면을 따라 2회 후행 피하 주사로서 투여되었다. 위약의 총 전달 부피는 5.0 mL이었다.
처치 그룹 3: 상처 봉합 이전에, 5.0 mL의 위약이 건막하 공간의 상부, 내부, 및 하부에 주사되었다. 상처 봉합 후에, 위약은 절개선 (절개 총 길이는 4 내지 6 cm로 제안)의 각 측면을 따라 2회 후행 피하 주사로서 투여되었다. 위약의 총 피하 전달 부피는 5.0 mL이었다. 위약의 총 전달 부피는 10.0 mL이었다.
코호트 2
수술 직전에, 45명 대상체의 제2 그룹을 하기 처치 중 하나를 받도록 1:1 등록 비율로 무작위 배정하였다:
처치 그룹 4: 상처 봉합 동안, 5.0 mL의 위약이 서혜관 및 복벽층 전체에 점진적으로 주입되어서 상처의 모든 원시 표면을 덮고, 건막하 및 피하 공간을 채웠다.
처치 그룹 5: 상처 봉합 동안, 5.0 mL의 제제 A가 서혜관 및 복벽층 전체에 점진적으로 주입되어 상처의 모든 원시 표면을 덮고, 건막하 및 피하 공간을 채웠다 (처치 5a를 포함한 코호트 2a에 대해 명시된 7.5 mL).
대상체수: 서혜부 탈장의 외래 개방 교정술이 계획된 72명의 평가가능한 대상체를 보장하기 위해 계획된 등록은 90명 대상체였다. 90명 대상체는 각 코호트에 45명 대상체로 고르게 분배되었다.
최적 목적은 적어도 72명의 평가가능한 대상체에 대해 연구를 완료하는 것이었다 (각 코호트에서 36명 대상체, 코호트 1의 각 처치 그룹에서 12명 대상체, 및 코호트 2의 각 처치 그룹에서 18명).
전체 45명 대상체가 코호트 1에 등록되었고; 처치 1에 13명, 처치 2에 18명, 및 처치 3에 14명이었다. 모든 45명 대상체가 코호트 1을 완료하였다. 총 44명 대상체가 코호트 2에 등록되었고; 처치 4에 21명, 처치 5a에 1명, 및 처치 5에 22명이었다. 41명 대상체가 코호트 2를 완료하였고; 처치 4의 1명 대상체 및 처치 5의 2명 대상체는 추적 관찰에 실패하였다.
진단 및 연구에 환자 포함을 위한 주요 기준: 연구 집단은 4 내지 6 cm 길이의 절개부를 요구하는 서혜부 탈장의 외래 개방 교정술이 계획되고, 건강이 양호하고, 18세 이상인, 여성 및 남성 대상체를 포함하였다.
검사 제품, 용량 및 투여 방식
코호트 1
처치 1: 제제 A의 10.0-mL 바이알 (12.0wt%)을 사용해 5.0-mL 피하 주사용 5.0-mL 시린지를 충전하였다.
처치 2: 제제 A의 10.0-mL 바이알 (12.0wt%)을 사용해 건막하 공간의 상부, 내부, 및 하부로 5.0 mL의 주사를 위해 5.0-mL 시린지를 충전하였다.
코호트 2
처치 5a: 제제 A의 10.0-mL 바이알 (12.0wt%)을 사용해 건막하 및 피하 공간에7.5 mL을 주입하기 위해 10.0-mL 시린지를 충전하였다.
처치 5: 제제 A의 10.0-mL 바이알 (12.0wt%)을 사용해 건막하 및 피하 공간으로 5.0 mL을 주입하기 위해 10.0-mL 시린지를 충전하였다.
기준 요법, 용량 및 투여 방식
코호트 1
처치 1: 위약의 10.0-mL 바이알을 사용해 건막하 공간의 상부, 내부, 및 하부로 5.0 mL의 주사를 위해 5.0-mL 시린지를 뽑았다.
처치 2: 위약의 10.0-mL 바이알을 사용해 5.0-mL 피하 주사를 위한 5.0-mL 시린지를 뽑았다
처치 3: 위약의 10.0-mL 바이알을 사용해 5.0-mL 피하 주사 및 건막하 공간의 상부, 내부, 및 하부로 5.0 mL의 주사를 위해 5.0-mL 시린지를 뽑았다.
코호트 2
처치 4: 위약의 10.0-mL 바이알 (12.0wt%)을 사용해 건막하 및 피하 공간으로 5.0 mL 주입을 위해 10.0-mL 시린지를 뽑았다.
처치 지속기간
대상체는 단일 용량의 제제 A를 받았다. 연구 지속기간은 스크리닝, 클리닉 입원 및 수술 (0일), 수술후 평가, 클리닉 퇴원, 및 14일까지 추적검사를 포함한, 최대 21일이었다.
평가 기준:
효능 : 효능은 대상체 일기 (0일 내지 5일)에 수집된 PI 및 통증 관리의 대상체 자가 평가, 수정된 간단 통증 목록 (1일 내지 5일), 및 동반 구제 진통제 약물의 대상체 사용 (0일 내지 14일)을 사용해 평가하였다. 1차 효능 종료점은 PI 및 통증 조절이었다. 2차 효능 종료점은 최악 및 최소 통증 점수, 구제 진통제 사용, 기능, 전체 처치 만족도, 및 시간 경과에 따른 개별 PI 점수였다.
안전성 : 안전성 평가는 AE; 실험실 검사 예컨대 화학, 혈액학, 및 소변 검사의 평가; 혈청 임신 검사 (적용가능한 경우); 생명 징후의 주기적 모니터링; 12 리드 심전도 (ECG); 동반 약물; 및 신체 검사를 포함하였다. 평가는 또한 수술 부위 치유 및 국소 조직 상태를 포함하였다.
통계 방법:
표 및 목록은 SAS 버전 8.2를 사용해 생성시켰다. 증례 기록서 (CRF)에 수집된 모든 효능 및 안전성 데이터는 처치 그룹, 부위, 대상체수, 날짜 및 시간에 따라 정렬된 목록으로 표지되었다. 처치 그룹에 따른 데이터 요약이 제시되었다. 연속 변수 경우에 ,데이터는 처치 그룹에 따라 대상체수 (n), 평균, 표준 편차 (SD), 중앙, 최소, 및 최대로 요약되었다. 범주형 변수 경우에 데이터는 처치 그룹에 따라 각 범주에 대한 대상체의 수 및 비율을 표작성하였다.
통계적 검정은 5% 유의 수준에서 양측 검정을 사용해 수행되었다. 이러한 제2상 연구의 탐색적 성질 때문에, 임의 분석에 대해 다중도 조정은 이루어지지 않았다.
1차 관심의 비교는 처치 5 및 풀링된 위약 간에 이루어졌다. 제제 A, 처치 2 및 처치 1 및 풀링된 위약 간 비교 유의성을 또한 보고하였다.
처치-발생 AE의 발생률 (횟수 및 %)이 규제 활동을 위한 의학 사전 (MedDRA) 버전 8.0 기관계 대분류 및 선호 용어에 의해 각 처치 그룹에 대해 보고되었다. 0일에 개시된 AE에 대한 별도 전체 발생률 요약이 제시되었다.
수정된 간단 통증 목록의 특별한 안전성 평가가 연구일 및 처치에 따라 표 작성되었다. 모든 연구일 전반에서 발생률이 또한 처치에 따라 요약되었다.
수술 부위 치유 및 국소 조직 상태 평가는 시간 경과에 따라 각 처치 그룹에 대한 대상체 발생률 (n 및 %)에 따라 요약 및 표 작성되었다.
모든 실험실 검사 결과는 대상체, 실험실 패널 및 매개변수, 및 수집 시간에 따라 열거되었다.
스크리닝 신체 검사 결과로부터의 이상 또는 변화가 목록에 제시되었다.
생명 징후는 각 수집 시점에 각 처치 그룹에 대해 기술적으로 열거되었다. 기준점 (투약전) 생명 징후로부터의 변화를 각 처치 및 예정 간격에 대해 요약되었다. 반복 판독은 이들 요약에서 사용되지 않았다.
스크리닝 및 비예정된 ECG가 목록에 제시되었다.
결과
효능 결과:
프로토콜 준수 (PP) 집단 분석의 결과는 움직임 동안 PI의 1차 종료점 경우에, 제제 A 처치 그룹이 풀링된 위약 그룹에 비해 유의하게 더 양호하지 않다는 것을 보여주었다. 처치 1 (5.0 mL 제제 A, 피하) 및 2 (5.0 mL 제제 A, 건막하)는 위약에 비해 수치적으로 더 양호하였지만, 이들 차이는 통계적 유의성에 도달하지 못하였다. 휴식 시 PI의 1차 종료점 경우, 유사한 결과가 관찰되었다. 오직 통계적으로 유의한 차이는 풀링된 위약 (P=0.014)과 비교하여 처치 5 (5.0 mL 제제 A)에서 더 높은 PI 값을 의미하였다. 2차 종료점의 분석에서, 최초 구제 진통제까지 시간이 풀링된 위약 (P=0.009)에 비해서 처치 2 (5.0 mL 제제 A, 건막하)에서 유의하게 더 길었다.
시간 경과에 따른 PI의 사후 분석은 별도로 2개 코호트에 대해 수행되었다. 코호트 1에서, 통증 평가는 3개 처치 그룹 간에 유의하게 상이하지 않았다. 제제 A 건막하 및 피하 처치 그룹은 위약과 비교하여 평가 기간 동안 적은 오피오이드 사용을 요구하였다. 호트 2에서, 위약에 대해 제제 A 처치 그룹에서 전체 누적 오피오이드 구제 약물 사용의 감소 경향인 관측되지 않았다.
안전성 결과:
유해 사례 (AE)의 전체 빈도는 처치 그룹 간에 유사하였다. 가장 일반적으로 보고된 처치-발생 AE는 구역 (총 46회 사례; 처치 1에서 6회, 처치 2에서 10회, 처치 5에서 12회, 처치 5a에서 1회, 및 풀링된 위약에서 17회), 현기증 (총 42회 사례; 처치 1에서 4회, 처치 2에서 5회, 처치 5에서 13회, 처치 5a에서 0회, 및 풀링된 위약에서 20회), 변비 (총 40회 사례; 처치 1에서 5회, 처치 2에서 7회, 처치 5에서 15회, 처치 5a에서 0회, 및 풀링된 위약에서 13회), 및 졸림 (총 38회 사례; 처치 1에서 4회, 처치 2에서 2회, 처치 5에서 13회, 처치 5a에서 1회, 및 풀링된 위약에서 18회)이었다. 대부분의 처치-발생 AE는 중증도가 경증 또는 중등증이었다. AE로 인한 사망 또는 중단은 없었다. 3개 중증 유해 사례 (SAE)가 발생하였고 (혈관 미주신경 실신, 기립성 저혈압, 및 핍뇨); 이들 모든 사례는 강도가 중등증이었고 어떠한 것도 조사가가 연구 약물과 관련된다고 간주하지 않았다.
관심의 특별한 안전성 평가의 분석은 임의의 오피오이드-관련 안전성 문제를 의미하지 않았다. 구역, 졸림, 현기증, 및 변비가 모든 처치 그룹의 대상체의 대략 50%에서 보고되었다. 구토, 이명, 소양감, 미각장애, 및 감각이상이 또한 높은 빈도로 발생되었다. 제제 A 및 풀링된 위약 처치 그룹 간에 이들 사례의 발생 빈도에 몇몇 차이가 있었는데: 구토는 위약 그룹에서 3명 대상체 (3/35, 8.6%)와 비교하여 제제 A 처치 그룹에서 7명 대상체 (7/40, 17.5%)에서 발생하였고; 미각장애는 위약 그룹의 6명 대상체 (6/35, 17.1%)와 비교하여 제제 A 처치 그룹의 3명 대상체 (3/40, 7.5%)에서 발생되었고; 감각이상은 위약 그룹의 7명 대상체 (7/35, 20.0%)와 비교하여 제제 A 처치 그룹에서 4명 대상체 (4/40, 10.0%)에서 발생하였다.
관심의 특별한 안전성 평가의 사후분석은 코호트 1에서 제제 A 처치로 오피오이드-관련 부작용의 감소된 발생률을 보여주었다. 현기증 및 졸림의 신경계 장애의 빈도는 위약과 비교하여 제제 A 처치 그룹에서 더 적었다. 특히, 현기증의 빈도는 위약 그룹에서 64.3%, 제제 A 건막하 처치 그룹 (처치 2)에서 27.8%, 및 제제 A 피하 처치 그룹 (처치 1)에서 30.8%였다. 졸림의 빈도는 위약 그룹에서 50.0%, 제제 A 건막하 처치 그룹 (처치 2)에서 11.1%, 및 제제 A 피하 처치 그룹 (처치 1)에서 30.8%였다. 오피오이드-관련 부작용의 이러한 감소된 발생률은 위약과 비교하여 제제 A 처치 그룹에서 오피오이드 사용의 감소와 상관된다.
결론
1차 명시된 분석은, 위약에 비해 수치적으로 양호하지만, 효능의 전체 가정에 대한 통계적 뒷받침을 제공하지 못하였다. 코호트 1에서 사후분석 결과는 위약 그룹과 비교하여 제제 A 처치 그룹에서 오피오이드 사용 감소와 상응하게, 위약과 비교해 제제 A 처치 그룹에서 오피오이드-관련 부작용의 빈도가 감소되었다는 것을 보여주었다. 더 나아가서, 이들 사후분석은 위약 그룹과 비교하여 제제 A 건막하 처치 그룹에서 수술후 첫날 이내에 통증의 감소를 보였지만, 통증 점수에서 차이가 제제 A 피하 처치 그룹 및 위약 그룹 간에 관측되지 않았다.
실시예 21
용해 프로파일은 부피바카인 유리 염기, 트리아세틴, 및 폴리(락티드-코-글리콜리드) (PLGA) 또는 폴리오르쏘에스테르 (POE)를 갖는 제제에서 비교하였다.
시험관내 용해 프로파일
용해 프로파일을 비교하기 위해서, 동일한 중량% 부피바카인을 갖고 동일한 중합체/용매 비율을 갖는 조성물을 만들고 증거 A에 기술된 대로 검사하였다. 하기 표 21.1에 요약된 대로, 검사된 조성물 16 kDa의 중량 평균 분자량을 갖는 폴리(락티드-코-글리콜리드) (PLGA) 또는 5 kDa의 중량 평균 분자량을 갖는 폴리오르쏘에스테르 (POE)를 갖는 것이 상이하였다.
표 21.1: 검사된 각 제제의 조성물
Figure pct00079
조성물로부터 부피바카인의 시험관내 방출을 하기 기술된 방법에 따라 평가하였다. 도 30은 PLGA 및 POE 조성물로부터 부피바카인의 평균 누적 방출을 도시한다.
PLGA 조성물로부터의 방출은 도 30에서 더 큰 오차 막대 (표준 편차)로서 확인되는 바와 같이 POE 조성물로부터의 방출에 비해 더 큰 가변성을 보였다. 더 큰 가변성은 또한 도 31에서도 분명한데, 각 제제의 6개 복제물 각각에 대한 개별 방출 프로파일을 보여준다. POE 조성물을 포함하는 6개 복제물은 POE1 내지 POE6이었고, PLGA 조성물을 포함하는 6개 복제물은 PLGA1 내지 PLGA6이었다.
시험관내 부피바카인의 누적 방출
부피바카인의 시험관내 누적 방출을 하기와 같이 결정하였다.
재료
부피바카인-폴리(락티드-코-글리콜리드) (PLGA) 조성물을 다음과 같이 제조하였다. 부피바카인 염기를 트리아세틴에 분산시켰다. PLGA (50:50 L:G, Mw = 16 kDa, Mn = 8 kDa, 1-도데카놀로 개시)를 부피바카인-트리아세틴 혼합물에 첨가하였다. 최종 혼합물을 균질화하였다.
부피바카인-폴리오르쏘에스테르 (POE) 조성물을 다음과 같이 제조하였다. POE (90:80:20 DETOSU:TEG:TEG-diGL, Mw = 5 kDa, Mn = 3 kDa)를 트리아세틴과 혼합하였다. 혼합물을 4.5 시간 동안 텀블링시켰다. 부피바카인 염기를 트리아세틴-POE 혼합물에 첨가하였다. 최종 혼합물을 균질화하였다.
용해 검사
용해는 USP 장비 II를 사용해 측정하였다. 대략 0.5 mL의 각 제제를 캐뉼라를 통해 로딩하였고 900 mL의 37 ± 0.5℃ 용해 매질 (0.03% 소듐 도데실 술페이트 존재의 pH 7.4의 0.025 M 소듐 포스페이트 완충액)에 주사기 주입하였다. USP 장비 II를 50 RPM에서 설정하였고, 샘플을 1, 4, 8, 12, 18, 24, 36, 48, 및 72 시간 및 이후 매일 수집하였다. 샘플은 각각 POE 및 PLGA 조성물에 대해 5일 및 14일 동안 수집하였다. 6개 복제물을 각 조성물에 대해 수득하였다. 수집된 샘플은 HPLC를 통해 부피바카인 함량에 대해 어세이하였다.
본 발명을 이렇게 기술하였고, 당업자에게 자명한 이의 변동 및 변형이 첨부된 청구항의 범주 내에 있다는 것을 이해할 것이다.

Claims (18)

  1. 부피바카인 유리 염기 또는 이의 염;
    수크로스 아세테이트 이소부티레이트 및 폴리오르쏘에스테르 중 적어도 하나;
    유기 용매; 및
    2,6-디메틸아닐린을 포함하고,
    2,6-디메틸아닐린은 500 ppm 미만의 수준으로 존재하는 것인, 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 2,6-디메틸아닐린은 0.4 ppm 내지 100 ppm 범위의 수준으로 존재하는 것인 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 조성물 중량 기준으로, 1 wt% 미만의 수준으로 부피바카인 N-산화물을 더 포함하는 것인 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 부피바카인 N-산화물은 조성물 중량 기준으로, 0.05 wt% 내지 0.4 wt% 범위의 수준으로 존재하는 것인 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 5 ppm 미만의 수준으로 존재하는 금속을 더 포함하는 것인 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 부피바카인 유리 염기 또는 이의 염은 조성물 중량 기준으로 약 12 wt%의 양으로 조성물에 존재하는 것인 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 유기 용매는 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 디메틸술폭시드, 에탄올, N-메틸피롤리돈, 및 트리아세틴으로부터 선택되는 적어도 하나의 구성원을 포함하는 것인 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서, 유기 용매는 벤질 알콜을 포함하는 것인 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, 유기 용매는 조성물 중량 기준으로, 약 22 wt%의 양으로 조성물에 존재하는 것인 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 있어서, 수크로스 아세테이트 이소부티레이트는 조성물 중량 기준으로, 약 66 wt%의 양으로 조성물에 존재하는 것인 조성물.
  11. 제1 불활성 물질을 포함하는 용기;
    용기를 닫을 수 있고, 제2 불활성 물질을 포함하는 클로저; 및
    용기 내에 함유된 제1항 내지 제11항 중 어느 하나의 항의 조성물
    을 포함하는 것인, 복용 시스템 (dosage system).
  12. 제11항에 있어서, 제2 불활성 물질은 플루오르화 중합체를 포함하는 것인 복용 시스템.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 제1 불활성 물질은 철을 함유하지 않는 유리를 포함하는 것인 복용 시스템.
  14. 제1 용기;
    제1 용기 내 제2 용기로서, 제2 용기는 제1 불활성 물질을 포함하고, 제1 용기는 제2 용기 상의 조사로부터의 주변 가시광을 감소시키는 것인, 제2 용기;
    제2 용기 내 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항의 조성물
    을 포함하는 것인, 복용 시스템.
  15. 제14항에 있어서, 제1 용기는 박스를 포함하는 것인 복용 시스템.
  16. 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항의 조성물을 여과하는 단계; 및
    조성물을 무균 처리하는 단계를 포함하는, 방법.
  17. 제16항에 있어서, 무균 처리 단계는 조성물을 용기에 충전시키는 단계를 포함하는 것인, 방법.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, 충전 단계는 불활성 가스를 포함하는 분위기 하에서 수행되는 것인, 방법.
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