JPH08507792A - ジオール−二酸から誘導される分散助剤を含むエーロゾル配合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 粒状薬剤及び分散助剤としてジオール／二酸縮合体を含む薬用エーロゾル配合物。

Description

【発明の詳細な説明】 ジオール−二酸から誘導される分散助剤を含むエーロゾル配合物 発明の属する技術分野 本発明はエーロゾル薬剤配合物に関する。本発明はエーロゾル薬剤配合物中に 使用する分散助剤にも関する。他の態様において本発明はフッ化炭化水素系噴射 剤を含むエーロゾル配合物に関する。 背景技術の説明 吸入による肺への薬剤のデリバリーは、気管支喘息及び慢性閉塞性肺疾患のよ うなごくありふれた病気を含む様々な病気を治療するための重要な手段である。 ステロイド、β−２アゴニスト、及び抗コリン作用薬はこのような目的のために 肺に投与される薬剤に含まれる。一般に、このような薬剤は呼吸可能な大きさ（ １０μｍ未満の直径）の粒子のエーロゾルの形態で肺に投与される。エーロゾル 中において適切な粒径であることを確実にするために、粒子は呼吸可能な大きさ に調製され、次に噴射剤を含む懸濁配合物中に混合される。替わりに、配合物中 の適切な大きさの粒子に関する問題事の発生を避けるために溶液の形態で調製す ることができる。しかしながら呼吸可能な大きさの粒子又は液体粒子が製造され るように溶液配合物は調製されねばならない。 いったん調製されたエーロゾル配合物は、計量服用バルブが備え付けられたエ ーロゾル缶に充填される。この配合物は、患者の手によってアクチュエーターを 通じてバルブから患者へとその投与分が服用される。 軽量服用バルブから射出される服用が再現可能（reproducible） であるように、エーロゾル配合物は安定であることが重要である。攪拌後におけ る急速なクリーミング、沈殿又は凝集は、懸濁配合物の再現不可能な服用の一般 的な原因である。バルブが突き刺さっていることも再現不可能な服用の原因とな る。これらの問題を解消するために、エーロゾル配合物に界面活性剤をしばしば 含ませ、この界面活性剤は再現可能な服用に十分な時間懸濁液を安定化させる懸 濁助剤として機能する。円滑な作動を確実にするために、特定の界面活性剤をバ ルブを潤滑にするための潤滑剤としても機能させる。エーロゾル配合物中の分散 助剤としての使用に適する多くの材料が公知であり、且つ開示されている。しか しながら材料の適合性は配合物中に使用される特定の薬剤及び噴射剤又は噴射剤 の種類に依存する。十分な量の常用の界面活性剤をＨＦＣ−１３４ａ及びＨＦＣ −２２７のようなフッ化炭化水素系（ＨＦＣ）噴射剤中に溶かすことが困難であ る場合がある。この問題を解決するために補助溶剤が使用されてきた。補助溶剤 の使用を忌避する代替的な方法は、フッ化炭化水素系噴射剤に可溶性であり、且 つエーロゾル配合物中において効果的な界面活性剤又は分散助剤であるとみなさ れている材料を含む。このような材料には特定のフッ素系界面活性剤及び特定の ポリエトキシ系界面活性剤が存在する。 薬用エーロゾル配合物中に使用される材料は肺に取り込まれるので、これらの 材料は適切に除去され、代謝されるか又は無毒性であることが好ましい。 発明の開示 本発明は薬用エーロゾル配合物に関し、以下の成分を含む： （ｉ） ジオール／二酸縮合単位の鎖を含有する化合物を含む分散助剤； （ii） 噴射剤；及び （iii） 治療上効果的な量の粒状薬剤； 但し、該配合物は非常に容易に再分散するものであり、そして再分散後において 薬剤の再現可能な服用を妨げるほど早く凝集、沈殿又はクリーミングしない。 他の態様において、該分散助剤は一般式、 （上式中各々のＲ₁はカルボニル基を連結する有機部分からなる群より独立に選 ばれ、各々のＲ₂はオキシ基を連結する有機部分からなる群より独立に選ばれる ） で表される単位を複数個含む鎖を含有する化合物を含む。 発明の詳細な説明 本発明は分散助剤を含む懸濁エーロゾル配合物に関する。該分散助剤は一種以 上の化合物を含む。該分散助剤中の一種以上の化合物は少なくとも一つの鎖を含 むが、この鎖は直鎖、枝分かれ鎖又は環状であることが可能である。 前記鎖はジオール／二酸縮合単位を含む。本明細書中において使用する語「ジ オール／二酸縮合単位」は、ジオールと二酸の縮合によって調製される必要はな く、むしろこの語は二酸とジオールの縮合反応によって基本的に得られる構造を 有する鎖を表すために使用する。同様に、ジオール／二酸縮合体の「前駆体」で ある特定の二酸又はジオールはジオール／二酸縮合体の調製に実際に使用される ような化合物である必要はなく、むしろこの語はジオール／二酸縮 合体が形式的に誘導される化合物を表す。 前駆体二酸はジカルボン酸であることが可能であり、例えば、直鎖、枝分かれ 鎖又は環状のアルキレンジカルボン酸もしくは（シュウ酸、マロン酸、コハク酸 、ペンタン−、ヘキサン−及びヘプタンジオン酸、シスもしくはトランス−１， ２−シクロヘキサンジカルボン酸のような）アルケニレンジカルボン酸であり、 前記アルキレン又はアルケニレン部分は任意にカルボニル、オキシ、チオ又はカ テナリーの好ましくは完全置換された窒素を含む。フタル酸、１，４−ベンゼン ジカルボン酸、イソフタル酸、２，３−フランジカルボン酸、１，２−ベンゼン 二酢酸などの芳香族二酸も好適である。上記二酸に対応する酸無水物（無水コハ ク酸、無水ジグリコール酸などのような）も好適である。 前駆体ジオールは二価アルコールであることが可能である。好適な前駆体ジオ ールには、直鎖、枝分かれ鎖又は環状のアルキレンジオールもしくはアルケニレ ンジオールが含まれ、前記ジオールはカルボニル、オキシ、チオ又はカテナリー の完全置換された窒素（例えば、エチレンもしくはプロピレングリコール、１， ４−ブタンジオール、１，６−ヘキサンジオールなど）、ポリオキシアルキレン ジオール（例えば、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリ オキシエチレン単位及びポリオキシプロピレン単位を含むブロック共重合体）等 を含む。 ジオール／二酸縮合単位は下式で表される。 Ｒ₂はオキシ基を連結する有機部分を表す。ジオール／二酸縮合単位の鎖におい て、各々のＲ₁及びＲ₂は独立に選ばれる。Ｒ₁及びＲ₂は、好ましくは２〜約６個 の炭素原子を含む直鎖、枝分かれ鎖もしくは環状のアルキレン又はアルケニレン であることが好ましい。Ｒ₁又はＲ₂がアルキレン又はアルケニレンである場合に は、これらはカルボニル、オキシ、チオ又はカテナリーの好ましくは完全置換さ れた窒素のようなヘテロ原子官能基も含むことが可能であり、前記置換基は水素 供与性水素結合型官能基を有しないことが好ましい。Ｒ₁及び／又はＲ₂はアリー レン（例えば、１，２−、１，３−又は１，４−フェニレン）又は低級アルキル 、低級アルコキシもしくはハロゲンが置換されたアリーレンであることが可能で ある。本明細書中において「低級」とは１〜約４個の炭素原子を有する直鎖又は 枝分かれ鎖の基を表す。Ｒ₁及び／又はＲ₂は、１，４−キシリレンのようなこの ようなアリーレン及びアルキレン基もしくはアルケニレン基の組み合わせである ことが可能である。 当業者は、代謝の容易さ、溶解度、結晶化度、構造均質度、分子量、枝分かれ 度、鎖の極性及び非極性部分の相対量、分散助剤と共に使用する特定の噴射剤及 び配合すべき特定の薬剤のような分散助剤の機能に影響を与える要因又は吸入に 対する適合性を十分に考慮した上で、上記分散助剤の化合物の鎖内に含まれる単 位を選ぶことができる。例えば特定のホモポリマー鎖又は過剰の芳香族基を含む 鎖は非常に結晶化度が大きくなる可能性があり、ＨＦＣ噴射剤のとしての使用に 不適である。少量（例えば、１０〜４０モル％）の「コモノマー」の使用は、材 料をより非晶質化させる可能性を生じる。同様に、過剰の水素結合は分散助剤の 機能を阻害しうるが、こ れは適切な鎖の構成部分を選択することによって容易に防ぐことができる。 生成物である分散助剤は異なる分子量の成分の混合物を含むであろう。本明細 書中において「鎖長」（本明細書中に示した幾つかの一般式と関連してしばしば ｎを意味する）とは混合物の平均の鎖長を意味する。概して鎖は複数の上記単位 を含む。鎖長は概して１００未満、好ましくは約３〜約７０、より好ましくは約 ３〜約４０、最も好ましくは約３〜約１２である。特に好ましい鎖長は特定の上 記因子に依存するであろう。より短い鎖長の材料がより長い鎖長の材料に比べて 容易に代謝されることが予想される限りにおいては、比較的短い鎖長（例えば約 ６〜約１２）であることが好ましい。ポリマー及び／又はオリゴマーには鎖長の 分布があることがよく知られている。これらの分散助剤において過度の結晶化度 が問題になる場合には、より高分子量の成分を分散助剤成分から除去することが しばしば効果的である。 例えば後記の合成方法により導入される末端基によってジオール／二酸縮合体 鎖を末端基化することができる。水素結合可能な水素原子を含有しない一価、二 価又は多価の有機部分（封鎖基（capping group）の各々は鎖と独立に結合され ている）によって片方又は両方の末端を任意に封鎖することができる。このよう な基は公知であり、当業者によって容易に選ばれる。鎖のオキシ末端基を封鎖す るための好ましい一価有機部分には下式で表されるような有機カルボニル基が含 まれる。 但し上式中Ｒ₃は、好ましくは１〜約１８個、より好ましくは１〜 約６個の炭素原子を含み、カルボニル、オキシ、チオもしくはカテナリーの窒素 のようなヘテロ原子官能基を任意に含む直鎖、枝分かれ鎖もしくは環状のアルキ ル、フェニル、又は一種以上の低級アルキル基、低級アルコキシ基もしくはハロ ゲン基が置換されたフェニルである。好ましい封鎖基はアセチルである。 また、前記鎖は好ましくはイオン性基又は水素結合可能な水素原子を含む基を 含有する部分とその一方又は両方の末端で好ましくは結合されている。このよう な基は公知であり、当業者によって容易に選ばれる。好適なイオン性基には第四 級アンモニウム基、スルホン酸塩、カルボン酸塩等が含まれる。鎖のヘテロ原子 末端基に水素原子が結合している場合には、この水素原子は水素結合可能である 。水素結合可能な水素原子を含む他の好適な基には、酸性官能基、アミド、カル バメート、及びアミノ、ヒドロキシル、チオール、アミノアルキル、アルキルア ミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、糖残基等のような基が 含まれる。特定の鎖と結合させるのに用いられる特定の基の適合性は、各々の基 及び鎖の構造に当然依存するであろう。当業者は、官能基の適合性に影響を与え る既知の要因を考慮することによって、適切な組み合わせを容易に選択すること が可能である。 好適な酸性官能基にはカルボン酸が含まれるが、前記カルボン酸は後記の反応 概略の工程（ｉ）又は工程（ii）に従って調製される分散助剤の固有な特徴であ る。酸性官能基を含む他の好ましい部分には、α−アミノ酸残基又はこれらのエ ステルが含まれる。このような態様の一において、α−アミノ酸のアミノ基は鎖 のカルボニル末端に結合されている。このような態様において好ましいα−アミ ノ酸残基には下式で表されるものが含まれる。 但し上式中Ｒ₄は水素であり、Ｒ₅は一個のカテナリーな炭素原子及び合計で１〜 約１２個の炭素原子を含み、任意に一種以上の低級アルコキシ、低級アルキルチ オ、カルボキシ、メルカプト、ヒドロキシ、フェニル、ヒドロキシフェニル、イ ンドリル、グアニジニル、カルバミド（−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ₂）、イミダゾリル 、もしくはアシルアミノ（−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂）が置換された直鎖、枝分かれ鎖も しくは環状のアルキレンであるか、又はＲ₄及びＲ₅は共に任意にヒドロキシ置換 された直鎖ブタン−１，１，４−トリイル基を形成する。 アミノ酸残基がヒドロキシ又はメルカプトのような求核性基を含む態様において 、例えばアセチル基によってアミノ基を封鎖することができ、そしてアミノ酸の 求核性原子−Ｓ−又は−Ｏ−原子を通して鎖の末端をアミノ酸残基と結合させる ことができる。 他の態様において、α−アミノ酸残基は、鎖のヘテロ原子末端基（例えば−Ｏ −基、−Ｓ−基、−ＮＲ’−基）に結合されており、下式で表される。 但し上式中Ｒ₅は上記定義と同じであり、そしてＲ₆は水素又は上記定義と同じ有 機カルボニル（例えばアセチル）のような封鎖基である。 最も好ましいアミノ酸残基は、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソ ロイシン、セリン、トレオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン 、システイン、メチオニン、アスパラン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グル タミン、リジン、ヒドロキシリジン、アルギニン、シトルリン、ヒスチジン、プ ロリン、及びヒドロキシプロリンのようなこれらの内因性のアミノ酸又はエステ ルから誘導されるものである。タウリン及びβ−アミノスルホン酸も好適である 。 分散助剤の特に好ましい態様には、その鎖がエチレングリコール、プロピレン グリコール、及び１，３−プロパンジオールから選ばれるジオールとアジピン酸 、ジグリコール酸、及びコハク酸から誘導される単位を含むものが含まれる。特 に好ましいポリ（エチレンアジペート）は約３９００の数平均分子量を有し、約 ９６００の重量平均分子量を有する。同様に、特に好ましいポリ（エチレンスク シネート）は約２８００の数平均分子量を有し、約７３００の重量平均分子量を 有する。 配合物中に含まれる噴射剤（例えば、ＨＦＣ−１３４ａ（１，１，１，２−テ トラフルオロエタン）又はＨＦＣ−２２７（１，１，１，２，３，３，３，−ヘ プタフルオロプロパン））に懸濁エーロゾル配合物を安定化させるのに効果的な 量の分散助剤が可溶性であることが好ましい（本発明の配合物を調製することに 関連して下記するが、これは必ずしも必要でない）。このような効果的な量を構 成する量は配合物中の特定の分散助剤、特定の噴射剤、特定の薬剤の構造、及び 薬剤の物理的形状（例えば、薬剤の粒径）を含む特定の要因に依存するであろう 。当業者は上記のような要因を考慮することによって容易にこのような効果的な 量を決定することができる。 本発明の薬用エーロゾル配合物は上記のような分散助剤を含む。 分散助剤を含まない同一の配合物に比べて攪拌後における薬剤の沈殿、クリーミ ング、又は凝集が薬剤の再現可能な服用を妨げるほど早く起こらないように、エ ーロゾル配合物は配合物を安定化させるのに効果的な量の分散助剤を含むことが 好ましい。攪拌後に配合物が実質的に均一な薬剤濃度を約２〜３秒間保つ場合に おいて、再現可能な服用が達成される。 分散助剤の効果的な量を構成する特定の量は配合物中に使用される特定の分散 助剤、特定の噴射剤、並びに特定の薬剤及び噴射剤に依存する。従って、本発明 の特定の配合に有用な特定の効果的な量を列挙することは実際的でないが、当業 者は上記の要因を考慮した上で容易にこのような量を決定することができる。し かしながら一般に、配合物中には１００重量部の噴射剤を基準にして約０．００ １〜約１重量部、より好ましくは約０．０１〜約０．２５重量部の分散助剤が存 在可能である。 本発明の配合物は治療上効果的な量、すなわち常用のバルブ、例えば計量服用 バルブからの一回の服用又はあまり好ましくないが数回の服用によってエーロゾ ル（例えば、一般には経口吸入又は経鼻吸入）として薬剤を投与できるような量 の薬剤を含む。本明細書中において使用する「量」とはその状況に応じて適切な 量または濃度を示す。治療上効果的な量を構成する薬剤の量は特定の薬剤の効能 、配合物の投与の方法、及び配合物を投与するために使用する機械装置のような 要因に従って変化する。特定の薬剤の治療上効果的な量は、当業者によってこの ような要因を考慮されることにより選ばれる。一般に治療上効果的な量は１００ 部の噴射剤を基準にして約０．０２〜約２重量部であろう。 特に、呼吸器官及び／又は肺への吸入を確実にするために、肺への吸入を意図 する本発明の配合物中の薬剤は微粉にされていること、 すなわち治療上効果的な粒子の部分（たとえば、約９０％以上）が約１０μｍ未 満の直径を有することが好ましい。 本発明の配合物中への使用に適する薬剤には、吸入による投与に適する薬剤が 含まれる。治療カテゴリーには、抗アレルギー薬、鎮痛薬、気管支拡張薬、抗ヒ スタミン薬、鎮咳薬、アンギナ製剤、抗生物質、抗炎症薬、ペプチド、タンパク 質、及びステロイドが含まれる。特定の適切な薬剤には、アルブテロール、アト ロピン、ベクロメタゾン、ブデソニド、クロモリン、エピネフリン、エフェドリ ン、フェンタニール、フルニソリド、ホルモテロール、臭化イプラトロピウム、 イソプロテレノール、ピルブテロール、プレドニゾロン、サルメテロール、並び に薬事上の基準に合ったこれらの塩及び溶媒和物が含まれる。特定の好ましい薬 剤にはピルブテロールアセテート、及びアルブテロールスルフェートが含まれる 。 本発明のエーロゾル配合物は噴射剤も含む。適切な噴射剤には噴射剤１１、１ ２および１１４の混合物のような常用のクロロフルオロカーボン系（ＣＦＣ）噴 射剤が含まれる。非ＣＦＣ系噴射剤としては、特に１，１，１，２−テトラフル オロエタン（噴射剤１３４ａ、ＨＦＣ−１３４ａ）、１，１，１，２，３，３， ３−ヘプタフルオロプロパン（噴射剤２２７、ＨＦＣ−２２７）、又はこれらの 混合物が好ましい。エーロゾル缶からの複数回の服用分を射出するのに十分な量 の噴射剤が存在することが好ましい。更に、当業者によって容易に決定される適 量の常用の潤滑剤又は界面活性剤、補助溶剤（例えばエタノール）等のような成 分が本発明の配合物中に存在することもできる。 本発明の配合物中への使用に適する特定の好ましい分散助剤を下式の反応概略 式で示されるように調製することができる（下式中Ｒ₁、Ｒ₂、及びＲ₃は上記定 義と同じ意味である）。反応概略式中 に使用される特定の好ましい配合に分散助剤が含まれようが含まれまいが、以下 に与えられる概略的記載は本発明の配合物中に使用することができる多くの分散 助剤に対して適用可能であることを当業者は理解するであろう。 反応概略式の工程（ｉ）は式Ｉのジカルボン酸と式IIのジオールの縮合を含む 。好ましくは反応によって生成する水（例えば、溶剤との共沸混合物の一部分と して）の蒸留による除去に十分な温度で、任意溶剤中の二酸及びジオールを加熱 することによるような通常の反応条件を用いて縮合を行うことができる。生成物 は式IIIの挿入部分の「ｎ」個の繰り返し単位で表される鎖を有する化合物を含 むだろう。反応体の化学量論を調製すること又は一価のアルコールもしくは酸の ような単官能価の鎖末端化剤を使用することによって鎖長を制御することができ る。 式IIIで表される化合物は更に合成をしなくても分散助剤として使用すること ができる。しかしながら、特定の好ましい態様を調製す るために以下に記載するような更なる反応を行うことができる。 反応概略式の工程（ii）において、式IVの封鎖された化合物を得るために、活 性アシル基を含む化合物（例えば、無水酢酸のような酸無水物または酸塩化物） との反応によって式IIIの化合物をオキシ末端基で封鎖することができる。式IV の生成物は更なる合成をしなくても分散助剤として使用することができる。 アミノ酸残基を分散助剤の化合物中に組み込ませるために、カルボキシル基を 依然として有する封鎖された生成物をカルボン酸の活性化及びアミノ酸との反応 によって転化することができる。エチルクロロホルメートのようなカルボキシ活 性化剤又はオキサリルクロリド、ＰＯＣｌ₃、ＳＯＣｌ₂等のような常用の塩素化 剤と反応させることのような一般に当業者に良く知られている方法によってカル ボン酸を活性化することができる（例えば、対応する酸ハロゲン化物）。次に、 アミノ酸と酸ハロゲン化物（又は類似の活性カルボキシ化合物）とを反応させる ことによってアミノ酸基を組み込むことができる。 上記以外の分散助剤を調製するための他の型の反応型を容易に考案することが できる。例えば、酸性基を組み込むために、式IIIの化合物のカルボキシ末端を エステル化によって封鎖すること及び／又はこの結果として得られる化合物のオ キシ末端を環状酸無水物と反応させることができる。 好ましい態様を調製するための代替的な方法には酸無水物とジオールとの反応 が含まれる。 生成物である分散助剤の分子量の分布を当業者に良く知られている方法によっ て調節及び最適化することができる。一般に、望ましい分布を与えるために蒸留 又は沈殿によって分散助剤を分別することができる。 概して、本発明の配合物は、（ｉ）治療上効果的な服用を複数回提供するのに 十分な量の薬剤；（ii）分散助剤；（iii）エーロゾル缶からの複数回の服用分 を射出するのに十分な量の噴射剤；及び（iv）更なる任意成分；を混合し、そし て成分を分散させることによって製造される。常用のミキサー又はホモジナイザ ーを用いて攪拌するか又は超音波エネルギーによって各成分を分散させることが できる。バルブからバルブへ詰め替える方法または常用の冷却充填法（cold-fil l method）を用いてバルクの配合物をより小さな個々のエーロゾルバイアルへと 詰め替えることができる。懸濁エーロゾル配合物中に使用する分散助剤は噴射剤 に対して可溶性である必要はない。適量の薬剤粒子を被覆しえない粒子及び被覆 する粒子は上記のように配合物中に混合される。 本発明の配合物をデリバリーするために常用のバルブ、好ましくは計量服用バ ルブを備え付けたエーロゾル缶を使用することができる。しかしながら、エーロ ゾル配合物との使用に適する適切なバルブアセンブリーの選択は特定の界面活性 剤及び他の補助薬（使用する場合に）、噴射剤並びに使用する特定の薬剤に依存 する。常用のＣＦＣ配合物をデリバリーするための計量服用バルブに使用される 常用のネオプレン及びブナのバルブゴムは、ＨＦＣ−１３４ａ又はＨＦＣ−２２ ７を含む配合物と使用される場合におけるバルブデリバリー特性及び操作の容易 さはしばしば最適でなくなる。従ってＤＢ−２１８（American Gasket and Rubb er社製、イリノイ州シラーパーク）のようなニトリルゴム又は同時係続出願０８ ／０９２００１号に開示されているようなＥＰＤＭゴムからそのダイヤフラムが 製造されているバルブアセンブリーを通じて、本発明の特定の配合物が投与され ることが好ましい。FLEX0MER（登録商標）GERS 1085NTポリオレフィン（Union C arbide社製）のような熱可塑性エラス トマー系材料から押出、射出成形又は圧縮成形によって形成されるダイヤフラム が好ましい。 本発明の配合物を入れるために、例えばアルミニウム、ガラス、ステンレス鋼 、又はポリエチレンテレフタレート製の常用のエーロゾル缶を使用することがで きる。 気管支拡張に効果を与えるため又は例えば喘息、慢性閉塞性肺疾患のような吸 入によって治療可能な症状を治療するために経口吸入によって呼吸器官及び／又 は肺へと本発明の配合物を投与することができる。例えばアレルギー性鼻炎、鼻 炎、もしくは糖尿病を治療するために経鼻吸入によって本発明の配合物を投与す ることもでき、又は例えばアンギナもしくは局所感染を治療するための局所的投 与（例えば口腔投与）によって本発明の配合物を投与することができる。 実施例 以下の実施例は本発明を例示するためのものである。全ての部数及び百分率は 他に記載がないかぎり重量に関する。 以下に示す分散助剤の調製において、その構造を核磁気共鳴分光法によって決 定した。ゲル透過クロマトグラフィーを用いて数平均相対分子量Ｍ_N及び重量平 均相対分子量Ｍ_wを決定した。使用した装置は、２５４ｎｍにセットしたＵＶ検 出器及び屈折率測定器（HP1037A）を備え付けたHewlett-Packard 1090-LUSIであ る。分離管装置はJordi Associates社製の５００オングストローム分離管を含む 。試料をテトラヒドロフランに溶かして約２５ｍｇ固形分／１０ミリリットルの 濃度にし、これを０．２ミクロンのα−セルロース濾紙に通過させることにより 加圧濾過した。Nelson Analytical社によって提供されているソフトウェアを用 い、Hewlett-Packard 9816コンピューターによって１５０マイクロリットルの射出量を分析した。分子 量のデータはポリスチレン標準による較正に基づくものである。 テトラヒドロフランに試料を溶解し、続いて超純水を加えたものについてその 酸含有量を中和滴定した。メタノール酸水酸化カリウムを用いて電位差滴定法に よって滴定を行った。自動的な定量及び滴定曲線の記入を行うために、ガラスｐ Ｈ電極を備え付けた電位差計を使用した。 分散助剤Ａ エチレングリコール（１１．９５ｇ、０．１７８モル）、無水ジグリコール酸 （２０．０２ｇ、０．１７２モル）、氷酢酸（２．０７ｇ、０．０３４５モル） 、トルエン（２５ミリリットル）及び酸化アンチモン（III）（１ｍｇ）をディ ーン−スタークトラップ（Dean-Stark trap）を備え付けた５０ミリリットルの 反応フラスコ内に入れた。水を共沸除去するために反応混合物を窒素雰囲気下で ４８時間還流することにより加熱した。次に蒸留によってトルエンを除去し、そ して無水酢酸（３０ｇ）を加えた。窒素雰囲気下においてこの混合物を８０℃の 温度で１６時間加熱した。ロータリーエバポレーターでの減圧蒸留によって過剰 の無水酢酸及び酢酸を除去した。結果として得られる粗生成物を３０ミリリット ルのテトラヒドロフラン／水（８５／１５；ｖ／ｖ）中に溶かし、これを５０℃ の温度で２０分間攪拌した。次に、溶剤の大部分をロータリーエバポレーターで の減圧蒸留によって除去し、そしてクーゲルロール（Kugelrohr）装置での１２ ０℃の高真空によって残留揮発物を除去した。プロトンＮＭＲによって同定した 結果、結果として得られる生成物はアセチルオリゴ（エチレンジグリコレート） であり、Ｍ_N ＝１２００；Ｍ_W＝１６５０；及び酸ｍｇ当量／ｇ＝０．６８であることが同定 された。 分散助剤Ｂ プロピレングリコール（１３．１１ｇ、０．１７２モル）、無水ジグリコール 酸（２０．１３ｇ、０．１７３モル）、氷酢酸（２．０７ｇ、０．０３４５モル ）、トルエン（２５ミリリットル）及び酸化アンチモン（III）（１ｍｇ）をデ ィーン−スタークトラップ（Dean-Stark trap）を備え付けた５０ミリリットル の反応フラスコ内に入れた。水を共沸除去するために反応混合物を窒素雰囲気下 で４８時間還流することにより加熱した。次に蒸留によってトルエンを除去し、 そして無水酢酸（３０ｇ）を加えた。窒素雰囲気下においてこの混合物を８０℃ の温度で１６時間加熱した。ロータリーエバポレーターでの減圧蒸留によって過 剰の無水酢酸及び酢酸を除去した。結果として得られる粗生成物を３０ミリリッ トルのテトラヒドロフラン／水（８５／１５；ｖ／ｖ）中に溶かし、これを５０ ℃の温度で２０分間攪拌した。次に、溶剤の大部分をロータリーエバポレーター での減圧蒸留によって除去し、そしてクーゲルロール（Kugelrohr）装置での１ ２０℃の高真空によって残留揮発物を除去した。プロトンＮＭＲによって同定し た結果、結果として得られる生成物はアセチルオリゴ（プロピレンジグリコレー ト）であり、Ｍ_N＝１３６０；Ｍ_W＝２１１０；及び酸ｍｇ当量／ｇ＝０．８８で あることが同定された。 分散助剤Ｃ １，３−プロパンジオール（１３．１１ｇ、０．１７５モル）、無水ジグリコ ール酸（２０．０９ｇ、０．１７８モル）、氷酢酸 （２．０７ｇ、０．０３４５モル）、トルエン（２５ミリリットル）及び酸化ア ンチモン（III）（１ｍｇ）をディーン−スタークトラップ（Dean-Stark trap） を備え付けた５０ミリリットルの反応フラスコ内に入れた。水を共沸除去するた めに反応混合物を窒素雰囲気下で４８時間還流することにより加熱した。次に蒸 留によってトルエンを除去し、そして無水酢酸（３０ｇ）を加えた。窒素雰囲気 下においてこの混合物を８０℃の温度で１６時間加熱した。ロータリーエバポレ ーターでの減圧蒸留によって過剰の無水酢酸及び酢酸を除去した。結果として得 られる粗生成物を３０ミリリットルのテトラヒドロフラン／水（８５／１５；ｖ ／ｖ）中に溶かし、これを５０℃の温度で２０分間攪拌した。次に、溶剤の大部 分をロータリーエバポレーターでの減圧蒸留によって除去し、そしてクーゲルロ ール（Kugelrohr）装置での１２０℃の高真空によって残留揮発物を除去した。 プロトンＮＭＲによって同定した結果、結果として得られる生成物はアセチルオ リゴ（トリメチレンジグリコレート）であり、Ｍ_N＝１８７０；Ｍ_W＝３１１０； 及び酸ｍｇ当量／ｇ＝０．７２であることが同定された。 分散助剤Ｄ エチレングリコール（１３．４１ｇ、０．２００モル）、無水コハク酸（２０ ．０５ｇ、０．２００モル）、氷酢酸（２．４ｇ、０．０４０モル）、トルエン （２５ミリリットル）及び酸化アンチモン（III）（１ｍｇ）をディーン−スタ ークトラップ（Dean-Starktrap）を備え付けた５０ミリリットルの反応フラスコ 内に入れた。水を共沸除去するために反応混合物を窒素雰囲気下で４８時間還流 することにより加熱した。次に蒸留によってトルエンを除去し、そして無水酢酸 （３０ｇ）を加えた。窒素雰囲気下においてこの混合 物を８０℃の温度で１６時間加熱した。ロータリーエバポレーターでの減圧蒸留 によって過剰の無水酢酸及び酢酸を除去した。結果として得られる粗生成物を３ ０ミリリットルのテトラヒドロフラン／水（８５／１５；ｖ／ｖ）中に溶かし、 これを５０℃の温度で２０分間攪拌した。次に、溶剤の大部分をロータリーエバ ポレーターでの減圧蒸留によって除去し、そしてクーゲルロール（Kugelrohr） 装置での１２０℃の高真空によって残留揮発物を除去した。プロトンＮＭＲによ って同定した結果、結果として得られる生成物はアセチルオリゴ（エチレンスク シネート）であり、Ｍ_N＝９４０；Ｍ_W＝１３２０；及び酸ｍｇ当量／ｇ＝１．０ ２であることが同定された。 分散助剤Ｅ プロピレングリコール（１５．３１ｇ、０．２０１モル）、無水コハク酸（２ ０．００ｇ、０．１９９モル）、氷酢酸（２．４ｇ、０．０３９９モル）、トル エン（２５ミリリットル）及び酸化アンチモン（III）（１ｍｇ）をディーン− スタークトラップ（Dean-Stark trap）を備え付けた５０ミリリットルの反応フ ラスコ内に入れた。水を共沸除去するために反応混合物を窒素雰囲気下で４８時 間還流することにより加熱した。次に蒸留によってトルエンを除去し、そして無 水酢酸（３０ｇ）を加えた。窒素雰囲気下においてこの混合物を８０℃の温度で １６時間加熱した。ロータリーエバポレーターでの減圧蒸留によって過剰の無水 酢酸及び酢酸を除去した。結果として得られる粗生成物を３０ミリリットルのテ トラヒドロフラン／水（８５／１５；ｖ／ｖ）中に溶かし、これを５０℃の温度 で２０分間攪拌した。次に、溶剤の大部分をロータリーエバポレーターでの減圧 蒸留によって除去し、そしてクーゲルロール（ Kugelrohr）装置での１２０℃の高真空によって残留揮発物を除去した。プロト ンＮＭＲによって同定した結果、結果として得られる生成物はアセチルオリゴ（ プロピレンスクシネート）であり、Ｍ_N＝７３０；Ｍ_W＝９８０；及び酸ｍｇ当量 ／ｇ＝１．４７であることが同定された。 分散助剤Ｆ １，３−プロパンジオール（１５．２１ｇ、０．１９９モル）、無水コハク酸 （２０．０８ｇ、０．２０１モル）、氷酢酸（２．４ｇ、０．０４０モル）、ト ルエン（２５ミリリットル）及び酸化アンチモン（III）（１ｍｇ）をディーン −スタークトラップ（Dean-Stark trap）を備え付けた５０ミリリットルの反応 フラスコ内に入れた。水を共沸除去するために反応混合物を窒素雰囲気下で４８ 時間還流することにより加熱した。次に蒸留によってトルエンを除去し、そして 無水酢酸（３０ｇ）を加えた。窒素雰囲気下においてこの混合物を８０℃の温度 で１６時間加熱した。ロータリーエバポレーターでの減圧蒸留によって過剰の無 水酢酸及び酢酸を除去した。結果として得られる粗生成物を３０ミリリットルの テトラヒドロフラン／水（８５／１５；ｖ／ｖ）中に溶かし、これを５０℃の温 度で２０分間攪拌した。次に、溶剤の大部分をロータリーエバポレーターでの減 圧蒸留によって除去し、そしてクーゲルロール（Kugelrohr）装置での１２０℃ の高真空によって残留揮発物を除去した。プロトンＮＭＲによって同定した結果 、結果として得られる生成物はアセチルオリゴ（トリメチレンスクシネート）で あり、Ｍ_N＝１１８０；Ｍ_W＝１８４０；及び酸ｍｇ当量／ｇ＝１．１４であるこ とが同定された。 分散助剤Ｇ 市販供給源から入手したＭ_N＝３８８５及びＭ_W＝９５６４のポリ（エチレンア ジペート）（ニューヨーク州オンタリオのScientific Polymer Products社製の ＃１４７）。 分散助剤Ｈ 市販供給源から入手したＭ_N＝２８３７及びＭ_W＝７３２１のポリ（エチレンス クシネート）（ニューヨーク州オンタリオのScientific Polymer Products社製 の＃１５０）。 懸濁エーロゾル配合物を以下の一般的方法を用いることによって調製した： 分散助剤（約４０ｍｇ）を４オンス（１２０ミリリットル）ガラスエーロゾル バイアルに入れた。連続バルブをこのバイアルに取付け、ＨＦＣ−１３４ａ又は ＨＦＣ−２２７の一方の噴射剤８０ｇをこのバイアルに加圧充填し、次に０．０ ５重量％の分散助剤を含む貯蔵混合物を得るために前記バイアルを５分間超音波 処理した。微粉にした薬剤（約３０ｍｇ）及びガラスビーズ（５ミリリットル） を１５ミリリットルのガラスエーロゾルバイアルに入れた。このバイアルを連続 バルブでシールし、続いて貯蔵混合物を加圧充填した。次に、エーロゾル懸濁配 合物を提供するために、このバイアルをペイント振盪機（paint shaker）で１０ 分間震盪した。結果として得られる懸濁液を室温において貯蔵し、そして次に手 で振盪したものを１〜５の尺度で評価した。１の評価は振盪時にアグロメレート （agglomerates）が形成されたことを表す。２の評価は、震盪を止めた後に即座 に懸濁液がフロキュレーション（flocculation）し始めたことを表す。３の評価 は、薬剤の再現可能な服用を可能にするのに十分に長い時間である振盪後の１〜 ５秒間にフロキュレーショ ンし始めたことを表す。４の評価は、振盪後の５〜１０秒間にフロキュレーショ ンし始めたことを表す。５の評価は、震盪を止めた後の少なくとも１０秒経過す るまでにフロキュレーションが起こらなかったことを表す。以下の表は調製した 配合物とその各々の評価を表す。分散助剤Ｅを除く全ての配合物中に分散助剤は ０．０５重量％存在するが、試験をした分散助剤は、０．５重量％のＨＦＣ−１ ３４ａまたはＨＦＣ−２２７の一方と混合された場合には完全に溶解しなかった 。表示したものを除き、薬剤を０．３重量％存在させた。記入のないものは配合 物を調製しなかったことを表す。 表中の結果は、非常に容易に再分散するものであり、且つ再分散した時に薬剤 の再現可能な服用を妨げるほど早く凝集、沈殿又はクリーミングしない本発明の 配合物を該分散助剤が提供できることを表している。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ステフェリー，ジェームス エス. アメリカ合衆国，ミネソタ 55133―3427, セントポール，ポスト オフィス ボック ス 33427（番地なし) (72)発明者 シュルツ，デビッド ダブリュ. アメリカ合衆国，ミネソタ 55133―3427, セントポール，ポスト オフィス ボック ス 33427（番地なし) (72)発明者 リーチ，チェスター エル. アメリカ合衆国，ミネソタ 55133―3427, セントポール，ポスト オフィス ボック ス 33427（番地なし)

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．以下の成分を含む薬用エーロゾル配合物： （ｉ）ジオール／二酸縮合単位の鎖を含む化合物を含む分散助剤； （ii）噴射剤；及び （iii）治療上効果的な量の粒状薬剤； 但し前記配合物は非常に容易に再分散するものであり、そして再分散後において 薬剤の再現可能（reproducible）な服用を妨げるほど早く凝集、沈殿又はクリー ミングしない。 ２．分散助剤が下式で表される単位を複数個含む化合物を含む請求項１記載の 配合物： （上式中Ｒ₁はカルボニル基を連結する有機部分から独立に選ばれ、そしてＲ₂は オキシ基を連結する有機部分から独立に選ばれる）。 ３．前記単位を約１００個未満含んで成る請求項２記載の配合物。 ４．前記単位を約３〜約７０個含んで成る請求項２記載の配合物。 ５．前記単位を約３〜約１２個含んで成る請求項２記載の配合物。 ６．Ｒ₁及びＲ₂が、カルボニル、オキシ、チオもしくはカテナリーの窒素；ア リーレン；低級アルキル、低級アルコキシもしくはハロゲンが置換されたアリー レン；もしくはこのようなアルキレン基、アルケニレン基及びアリーレン基の組 み合わせを任意に含む直鎖、枝分かれ鎖もしくは環状のアルキレン又はアルケニ レンからなる群より独立に選ばれる請求項２記載の配合物。 ７．Ｒ₁及びＲ₂が、カルボニル、オキシ、チオもしくはカテナリーの完全に置 換された窒素；アリーレン；低級アルキル、低級アルコキシもしくはハロゲンが 置換されたアリーレン；もしくはこのようなアルキレン基、アルケニレン基及び アリーレン基の組み合わせを任意に含み、２〜約６個の炭素原子を含む直鎖、枝 分かれ鎖もしくは環状のアルキレン又はアルケニレンからなる群より独立に選ば れる請求項６記載の配合物。 ８．Ｒ₁及びＲ₂が、カルボニル、オキシ、チオもしくはカテナリーの、水素供 与性水素結合型官能基を有しない置換基で完全に置換された窒素；アリーレン； 低級アルキル、低級アルコキシもしくはハロゲンが置換されたアリーレン；もし くはこのようなアルキレン基、アルケニレン基及びアリーレン基の組み合わせを 任意に含み、１〜約６個の炭素原子を含む直鎖、枝分かれ鎖もしくは環状のアル キレン又はアルケニレンからなる群より独立に選ばれる請求項６記載の配合物。 ９．Ｒ₁及びＲ₂がエチレンである請求項２記載の配合物。 １０．Ｒ₁がテトラメチレンであり、Ｒ₂がエチレンである請求項２記載の配合 物。 １１．１００重量部の噴射剤を基準にして約０．００１〜約１重量部の量の分 散助剤が存在する請求項１記載の配合物。 １２．噴射剤が１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３ ，３，３−ヘプタフルオロプロパン又はこれらの混合物を含む請求項１記載の配 合物。 １３．薬剤がアルブテロール、アトロピン、ベクロメタゾン、ブデソニド、ク ロモリン、エピネフリン、エフェドリン、フェンタニール、フルニソリド、ホル モテロール、臭化イプラトロピウム、イソプロテレノール、ピルブテロール、プ レドニゾロン、サルメテロ ール並びに薬事上の基準に合ったこれらの塩及び溶媒和物からなる群より選ばれ る請求項１記載の配合物。 １４．薬剤がピルブテロールアセテート又はアルブテロールスルフェートであ る請求項１記載の配合物。 １５．以下の工程を含む請求項１記載の薬用エーロゾル配合物を製造する方法 ： （ａ）以下の成分を混合する工程： （ｉ）治療上効果的な服用を複数回提供するのに十分な量の薬剤； （ii）分散助剤；及び （iii）エーロゾル缶からの複数の服用分を射出するのに十分な量の噴射剤； 次いで （ｂ）成分（ｉ）〜（iii）を分散させる工程。 １６．以下の工程を含む、経口又は経鼻吸入によって治療可能な症状の動物を 治療するための方法： （ｉ）請求項１記載の配合物を提供する工程；次いで （ii）前記配合物を経口又は経鼻吸入によって前記動物に投与する工程。 １７．エーロゾル缶に計量服用バルブが備え付けられている請求項１記載の配 合物。 １８．鎖が直鎖である請求項１記載の配合物。 １９．Ｒ₁がエチレン及び−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−からなる群より選ばれ、Ｒ₂が エチレン、プロピレン及びトリメチレンからなる群より選ばれる請求項２記載の 配合物。 ２０．鎖が水素結合可能な水素原子を含まない基によって少なくともその一方 の末端が封鎖されている請求項１記載の配合物。 ２１．前記基が有機カルボニル基、アルキル基又はアルコキシ基 を含む請求項２０記載の配合物。 ２２．有機カルボニル基がアルキルカルボニルである請求項２１記載の配合物 。 ２３．少なくとも一方の末端でイオン性基又は水素結合可能な水素原子を含有 する基を含む部分と鎖が結合されている請求項１記載の配合物。 ２４．配合物の攪拌後に薬剤の再現可能（reproducible）な服用を可能にする のに十分な時間の薬剤の沈殿、クリーミング又は凝集を防止するのに効果的な量 のジオール／二酸縮合単位の鎖を含有する化合物を含む分散助剤を前記配合物と 混合する工程を含み、噴射剤及び特定の薬剤を含む懸濁エーロゾル配合物を安定 化させる方法。