JP4950666B2 - ハイドロフルオロアルカンおよびアシル化シクロデキストリンを含む医薬スプレー製剤 - Google Patents
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Description
薬効物質の吸入送達の様式の一つは、pMDI類(加圧式定量噴霧式吸入器類)を使っている。これらは、液化噴射剤、現在ではHFA(ハイドロフルオロアルカン)またはHFA 227もしくはHFA 134aのような、HFA類の混合物の中の薬物の懸濁液または溶液からなっている。
シクロデキストリンは、医薬品製剤の製剤化のために、特にそうでなければ低溶解性の薬物の溶解度を増加させるために、もしくは徐放性の性質を付与するために、広範に使用されている。
本発明は、如何なる共溶媒も必要としない正しいシクロデキストリンを確認した。かくしてWO 03/066031の発明に主要な改良を構成する。
幾らかの修飾シクロデキストリンがHFA噴射剤の中に自然に可溶であることが、今や見出された。それらは、部分的にもしくは完全にアシル化されたアルファー(α)、ベータ(β)またはガンマ(γ)シクロデキストリンである。
最初の態様では、本発明は、部分的にもしくは完全にアシル化されたアルファー(α)、ベータ(β)またはガンマ(γ)シクロデキストリンを含むHFA製剤を提供する。
本発明の一つの実施態様では、製剤は懸濁液の形態である。
最も好ましい組み合わせは、ブデソニド/フマル酸ホルモテロール二水和物である。
図2は、過アセチル化βシクロデキストリン有り(右の容器)および無し(左の容器)での、HFA 227中の硫酸テルブタリンのpMDI懸濁液を示している。左の試料:10秒振とう後の、HFA 227中の硫酸テルブタリン(C=1.03%w/w)。右の試料:5分23秒振とう後の、HFA 227中の飽和溶液の中の硫酸テルブタリン(C=0.97%w/w)。
HFA噴射剤中の過アセチル化シクロデキストリン(アルファ、ベータおよびガンマ)の溶解度を連続pMDIバルブでクリンプした透明なPETバイアルの中で目視で評価した。既知量のシクロデキストリンをPETバイアルの中に秤量した。連続バルブをバイアル上でクリンプして、HFA類を圧力下に必要とされる量まで加えた。試料を放置して、一週間に亘り平衡化して、目視で検査した。室温での修飾シクロデキストリンの溶解度を、懸濁液の中にまだ固体粒子を有した試料との対比によって澄明であった試料を区別することにより、評価した。
HFA 227中の過アセチル化ベータ(β)シクロデキストリンの溶解度は、0.1%w/w以上であると示された。HFA 134a中のその溶解度は、1%w/w以上であると示された。
参考までに、対応する天然のシクロデキストリンは、両方の噴射剤の中で不溶である。過アセチル化ベータ(β)シクロデキストリンを、本発明を例示するために選んだ。
過アセチル化ベータ(β)シクロデキストリンのHFA薬物の懸濁液の安定剤としての有効性を、薬物化合物を選択して試験した。
次いで、両方の試料(純粋な薬物およびシクロデキストリンを伴うもの)に存在する相分離現象を写真撮影によって記録した。
HFA pMDI懸濁液の実施例の選択は以下である。
HFA 227中の試料
2個の試料を作製した:純粋な薬物をC=1.03%w/wで含有する参照試料、およびその飽和レベルでの過アセチル化ベータ(β)シクロデキストリンと共に同様な薬物濃度(C=0.97%w/w)を含む試料。HFA 227を加圧充填により加えながら秤量することにより、試料を作製した。修飾シクロデキストリンを含有する試料は、シクロデキストリン無しの試料より遥かに安定であった。純粋な薬物試料に対するよりも、その相分離、綿状沈殿および沈降分離は大いに遅く、懸濁液は大いに微細であって、ヘッドスペース付着は少なかった。図2を参照されたい。
前述の実施例における方法と類似の方法を用いて、純粋な薬物(C=1.16%w/w)を含有する参照試料、ならびに薬物(C=1.18%w/w)および修飾シクロデキストリンをその飽和レベルで含有する試料を作製した。安定化された薬物懸濁液のクオリティーは、修飾シクロデキストリンの添加で前述の実施例と同様に大いに改良された。即ち、純粋な薬物試料に対するより、その相分離、綿状沈殿および沈降分離は大いに遅く、懸濁液は大いに微細であって、ヘッドスペース付着は少なかった。
HFA 227中の試料
前述の実施例における方法と類似の方法を用いて、純粋な薬物(C=0.1%w/w)を含有する参照試料、ならびに薬物(C=0.11%w/w)および修飾シクロデキストリンをその飽和レベルで含有する試料を作製した。安定化された薬物懸濁液のクオリティーは、修飾シクロデキストリンの添加で前述の実施例と同様に改良された。即ち、純粋な薬物試料に対するよりも、その相分離、綿状沈殿および沈降分離は大いに遅く、懸濁液は大いに微細であって、ヘッドスペース付着は少なかった。
前述の実施例における方法と類似の方法を用いて、純粋な薬物(C=0.13%w/w)を含有する参照試料、ならびに薬物(C=0.11%w/w)および修飾シクロデキストリンをその飽和レベルで含有する試料を作製した。安定化された薬物懸濁液のクオリティーは、修飾シクロデキストリンの添加で前述の実施例と同様に改良された。即ち、純粋な薬物試料に対するよりも、その相分離、綿状沈殿および沈降分離は大いに遅く、懸濁液は大いに微細であって、ヘッドスペース付着は少なかった。
HFA 227中の試料
前述の実施例における方法と類似の方法を用いて、純粋な薬物(C=0.11%w/w)を含有する参照試料、ならびに薬物(C=0.12%w/w)および修飾シクロデキストリンをその飽和レベルで含有する試料を作製した。安定化された薬物懸濁液のクオリティーは、修飾シクロデキストリンの添加で前述の実施例と同様に改良された。即ち、純粋な薬物試料に対するよりも、その相分離、綿状沈殿および沈降分離は大いに遅く、懸濁液は大いに微細であって、ヘッドスペース付着は少なかった。
前述の実施例における方法と類似の方法を用いて、純粋な薬物(C=0.14%w/w)を含有する参照試料、ならびに薬物(C=0.11%w/w)および修飾シクロデキストリンをその飽和レベルで含有する試料を作製した。安定化された薬物懸濁液のクオリティーは、修飾シクロデキストリンの添加で前述の実施例と同様に改良された。即ち、純粋な薬物試料に対するよりも、その相分離、綿状沈殿および沈降分離は大いに遅く、懸濁液は大いに微細であって、ヘッドスペース付着は少なかった。
HFA 227中の試料
前述の実施例における方法と類似の方法を用いて、純粋な薬物(C=0.017%w/w)を含有する参照試料、ならびに薬物(C=0.0014%w/w)および修飾シクロデキストリンをその飽和レベルで含有する試料を作製した。安定化された薬物懸濁液のクオリティーは、修飾シクロデキストリンの添加で前述の実施例と同様に改良された。即ち、純粋な薬物試料に対するよりも、その相分離、綿状沈殿および沈降分離は大いに遅く、懸濁液は大いに微細であって、ヘッドスペース付着は少なかった。
前述の実施例における方法と類似の方法を用いて、純粋な薬物(C=0.021%w/w)を含有する参照試料、ならびに薬物(C=0.019%w/w)および修飾シクロデキストリンをその飽和レベルで含有する試料を作製した。安定化された薬物懸濁液のクオリティーは、修飾シクロデキストリンの添加で前述の実施例と同様に改良された。即ち、純粋な薬物試料に対するよりも、その相分離、綿状沈殿および沈降分離は大いに遅く、懸濁液は大いに微細であって、ヘッドスペース付着は少なかった。
HFA 227中の試料
前述の実施例における方法と類似の方法を用いて、純粋な薬物(C=0.27%w/w)を含有する参照試料、ならびに薬物(C=0.27%w/w)および修飾シクロデキストリンをその飽和レベルで含有する試料を作製した。安定化された薬物懸濁液のクオリティーは、修飾シクロデキストリンの添加で大いに改良された。
前述の実施例における方法と類似の方法を用いて、純粋な薬物(C=0.32%w/w)を含有する参照試料、ならびに薬物(C=0.25%w/w)および修飾シクロデキストリンをその飽和レベルで含有する試料を作製した。安定化された薬物懸濁液のクオリティーは、修飾シクロデキストリンの添加で前述の実施例と同様に改良された。即ち、純粋な薬物試料に対するよりも、その相分離、綿状沈殿および沈降分離は大いに遅く、懸濁液は大いに微細であって、ヘッドスペース付着は少なかった。
以下の実施例は全て、HFA pMDI溶液製剤の生成に関する。
修飾シクロデキストリンの可溶化剤としての有効性を、ブデソニドおよび過アセチル化βシクロデキストリンでもって試験した。これらの二つの分子に対する良効な溶媒はクロロホルムである。クロロホルム中でシクロデキストリンを伴うブデソニドの五つの溶液を秤量により作製した。シクロデキストリン対ブデソニドのモル比を増加させるように、それらを作製した。即ち、以下のブデソニド:シクロデキストリンの比率を作製した:1:1、1:2、1:3、1:4および1:5。これらの溶液を放置して、2、3日間平衡化した。次いで、溶液を噴霧乾燥して、薬物−シクロデキストリン複合体の固体粒子を形成した。次いで、乾燥粉末をガラス管の中に秤量して、既知量の噴射剤を圧力下に加えた。目視の観察を実施した。比較のために、2つのタイプの参照試料を作製した。一番目の参照試料は、薬物−シクロデキストリンの噴霧乾燥された複合体の中の薬物と同一の濃度における純粋な薬物の懸濁液であった。二番目の参照試料は、噴霧乾燥された複合体における濃度と同一の濃度における薬物およびシクロデキストリンの物理的混合物であった。
1:1固定モル比のブデソニド:過アセチル化βシクロデキストリンの溶液をクロロホルムの中で作製した。この溶液を噴霧乾燥した。噴霧乾燥された粉末を、噴射剤の添加で、HFA 227の中に溶解させた。溶解は瞬間的であって、澄明な溶液に至った。
それ故に、修飾シクロデキストリンを含むHFA pMDI溶液製剤を形成することは可能である。
1:2固定モル比のブデソニド:過アセチル化βシクロデキストリンの溶液をクロロホルムの中で作製した。この溶液を噴霧乾燥した。噴霧乾燥された粉末を、噴射剤の添加で、HFA 227の中に溶解させた。溶解は瞬間的であった。
1:3固定モル比のブデソニド:過アセチル化βシクロデキストリンの溶液をクロロホルムの中で作製した。この溶液を噴霧乾燥した。噴霧乾燥された粉末を、噴射剤の添加で、HFA 227の中に溶解させた。溶解は瞬間的であった。
1:4固定モル比のブデソニド:過アセチル化βシクロデキストリンの溶液をクロロホルムの中で作製した。この溶液を噴霧乾燥した。噴霧乾燥された粉末を、噴射剤の添加で、HFA 227の中に溶解させた。溶解は瞬間的であった。
1:5固定モル比のブデソニド:過アセチル化βシクロデキストリンの溶液をクロロホルムの中で作製した。この溶液を噴霧乾燥した。噴霧乾燥された粉末を、噴射剤の添加で、HFA 227の中に溶解させた。溶解は瞬間的であった。
図2は、アシル化βシクロデキストリンのHFA pMDIの薬物懸濁液への添加が、懸濁液の性質を劇的に改良することを示している。特に、それは、装置の付着が僅かないし全く無いことを示している、微細に分散された懸濁液を形成することを助けている。これらの懸濁液は、シクロデキストリンを含まない懸濁液よりも大いに低い速度で相分離をして、容易に再分散可能である。さらに、保管時に凝集化の兆候は見られなかった。
図3は、薬物−シクロデキストリン複合体の適切な処理によりHFA pMDIの溶液製剤を開発することが可能であることを示している。
Claims (8)
- 過アセチル化βシクロデキストリンを含むHFA薬物製剤。
- HFAがHFA 134a、227もしくはそれらの混合物である、請求項1に記載の製剤。
- 溶液の形態である請求項1もしくは2に記載の製剤。
- 懸濁液の形態である請求項1もしくは2に記載の製剤。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の製剤であって、該薬物が、プロピオン酸フルチカゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、フルニソリド、ブデソニド、チプレダン、コルチゾン、プレドニゾン、エフェドリン、アドレナリン、フェノテロール、ホルモテロール、イソプレナリン、メタプロテレノール、サルブタモール(sabutamol)、アルブテロ−ル、サルメテロール、テルブタリンならびにそれらの薬学的に許容され得る塩および溶媒和物ならびにそれらの組み合わせである、製剤。
- 二つの薬物があり、そしてそれらがブデソニドおよびフマル酸ホルモテロール二水和物である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の製剤。
- 呼吸器疾患の処置もしくは予防のための請求項1〜6のいずれか1項に記載の製剤。
- 喘息もしくは慢性閉塞性肺疾患(COPD)の処置もしくは予防のための請求項1〜6のいずれか1項に記載の製剤。
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