BR112013029202B1 - Solução farmacêutica para administração usando um inalador de dose medida compreendendo dipropionato de beclometasona e/ou propionato de fluticasona, etanol e propelente de 1,1-difluoroetano, recipiente selado, inalador de dose medida, e, uso da composição - Google Patents

Abstract

SOLUÇÃO FARMACÊUTICA, RECIPIENTE SELADO, INALADOR DE DOSE MEDIDA, E, USOS DE UMA SOLUÇÃO FARMACÊUTICA, DE UM PROPELENTE, DE UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, D E UM APARELHO DE ADMINISTRAÇÃO DE MEDICAMENTOS QUE CONTÉM UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA Uma solução farmacêutica para um aparelho de administração de medicamentos, especialmente um inalador de dose medida, é descrito. A solução farmacêutica compreende: (a) um componente propelente liquefeito consistindo essencialmente e de preferência, que consiste inteiramente de 1,1-difluoroetano (R-152a), (b) etanol, e (c) um componente de fármaco dissolvido na mistura de propelente/etanol consistindo em pelo menos um medicamento selecionado a partir do grupo que consiste de dipropionato de beclometasona (BDP) e propionato de fluticasona (FP ).

Description

[001] A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica que compreende um fármaco, um propelente de 1,1-difluoroetano (R-152a) e etanol que é adequado para a liberação do fármaco, especialmente a partir de um recipiente de aerossol pressurizado usando um inalador de dose medida (MDI).

[002] Os MDIs são o tipo mais importante do sistema de liberação de fármaco para inalação e são bem conhecidos dos peritos na técnica. Eles foram concebidos para liberar, a pedido, uma quantidade discreta e exata de um fármaco para o trato respiratório de um paciente, utilizando um propelente liquefeito em que o fármaco é dissolvido, suspenso ou disperso. A concepção e operação dos MDIs são descritas em muitos livros de texto padrão e na literatura de patentes. No entanto, todos eles compreendem um recipiente pressurizado que contém a formulação de fármaco, de um bocal e um conjunto de válvula, que é capaz de distribuir uma quantidade controlada do medicamento através do bocal quando é ativado. Todos estes componentes são tipicamente localizados num alojamento, que está equipado com uma peça de boca. A formulação do fármaco irá compreender um agente propelente, em que o fármaco é dissolvido, suspenso ou disperso, e pode conter outros materiais, tais como cossolventes, tensoativos e conservantes.

[003] Para que um agente propelente possa funcionar satisfatoriamente nos MDIs, ele precisa ter um número de propriedades. Estas incluem um ponto de ebulição e pressão de vapor adequados de modo que possa ser liquefeito num recipiente fechado à temperatura ambiente, mas desenvolver uma pressão suficientemente elevada, quando o MDI é ativado para liberar o fármaco como uma formulação atomizada mesmo a temperaturas ambiente baixas. Além disso, o propelente deve ser de baixa aguda e crônica toxicidade e apresenta um elevado limite de sensibilização cardíaca. Ele deve ter um elevado grau de estabilidade química em contato com o fármaco, o recipiente e os componentes metálicos e não metálicos do dispositivo MDI, e têm uma baixa propensão para extrair as substâncias de baixo peso molecular a partir de quaisquer materiais elastoméricos ou de outros poliméricos no dispositivo MDI. O propelente deve também ser capaz de manter o fármaco em uma solução homogênea, em uma suspensão estável ou em uma dispersão estável durante um tempo suficiente. Quando o medicamento está em suspensão no propelente, a densidade do propelente líquido é, desejavelmente, semelhante à do fármaco sólido, a fim de evitar o afundamento rápido ou o flutuamento das partículas do fármaco no líquido. Finalmente, o propelente não deve apresentar um risco de inflamabilidade significativo para o paciente em uso. Em particular, deve formar uma mistura não inflamável ou de baixa inflamabilidade quando misturados com o ar no trato respiratório.

[004] Diclorodifluorometano (R-12) possui uma combinação adequada de propriedades e foi durante muitos anos o propelente mais amplamente usado para MDI, muitas vezes misturado com o triclorofluorometano (R-11). Devido à preocupação internacional que clorofluorcarbonos (CFCs) totalmente e parcialmente halogenados, como diclorodifluorometano e triclorofluorometano, estavam danificando a camada de ozônio que protege a Terra, muitos países entraram em um acordo, o Protocolo de Montreal, que estipula que a sua fabricação e uso devem ser severamente restringidos e eventualmente eliminados completamente. Diclorodifluorometano e triclorofluorometano foram eliminados para uso de refrigeração na década de 1990, mas ainda são utilizados, em certa extensão, no setor de MDI, como resultado de uma isenção de uso essencial no Protocolo de Montreal.

[005] 1,1,1,2-tetrafluoroetano (R-134a), foi introduzido como um refrigerante de substituição e propelente de MDI para o R-12. 1,1,1,2,3,3,3- heptafluoropropano (R-227ea) foi também introduzido como um substituto para o R-12 no controle de fogo (por exemplo, suítes de computador) e setores de MDI e é, por vezes, misturado com o R-134a para essas aplicações.

[006] Embora R-134a e R-227ea têm potenciais baixos de destruição do ozônio (ODPs), eles têm potencial de aquecimento global (GWPs), 1430 e 3220, respectivamente, que agora são considerados muito altos por alguns órgãos reguladores, especialmente para usos dispersivos quando são liberados para a atmosfera.

[007] Uma área industrial que tem recebido especial atenção recentemente foi o setor de ar condicionado automotivo, onde o uso de R- 134a tem estado sob controle regulatório, como um resultado dos regulamentos europeus F-gás. Indústria está desenvolvendo uma série de alternativas possíveis para R-134a em ar condicionado automotivo e outras aplicações que têm um baixo potencial de aquecimento estufa (GWP), bem como um baixo potencial de destruição do ozônio (ODP). Muitas destas alternativas incluem hidrofluoropropenos, especialmente os tetrafluoropropenos tais como 2,3,3,3-tetrafluoropropeno (R-1234yf) e 1,3,3,3-tetrafluoropropeno (R-1234ze).

[008] Embora as propostas alternativas ao R-134a tem um GWP baixo, o status toxicológico de muitos dos componentes, tais como algumas dos fluoropropenos, não é claro e não é provável que seja aceitável para utilização no setor de MDI, durante muitos anos, se de qualquer modo.

[009] Há ainda outros problemas com o R-134a e R-227ea. Mais agentes ativos farmacêuticos para o tratamento de doenças respiratórias, tais como asma, tendem a não se dissolver bem em qualquer de R-134a e R-227ea e têm de ser tratadas como suspensões no propelente. As suspensões de fármacos dão origem a uma série de problemas, tais como o bloqueio do bocal, a aglomeração e sedimentação, o último problema que se torna essencial para agitar o MDI completamente antes de usar, para assegurar que a droga está distribuída uniformemente no propelente. Além disso, se a substância ativa farmacêutica assenta rapidamente após re-suspensão no propelente, como é frequentemente o caso, então a composição de agente propelente/fármaco deve ser liberada partir do MDI pouco depois de agitação, a fim de garantir que a dose que é liberada contém uma eficaz concentração do ativo farmacêutico.

[0010] O problema de dissolução de fármacos fracamente tem sido abordada através da inclusão de um solvente de veículo na composição na qual o fármaco é solúvel, tal como o etanol, e/ou por adição de um agente tensoativo à composição para produzir uma suspensão mais estável. No entanto, nenhuma destas soluções é o ideal. Em particular, elas podem tender a prejudicar a eficiência do processo de atomização e a qualidade do aerossol, que é liberado a partir do MDI. Por exemplo, os solventes de veículo, tais como o etanol, podem tender a resultar numa pulverização grosseira com tamanhos de gotas que são demasiados grandes para uma penetração aceitável para as passagens profundas dos bronquíolos do pulmão. Além disso, níveis elevados de etanol podem ter irritação inaceitável para a boca e garganta, especialmente com os usuários mais jovens. É evidente que seria mais vantajoso utilizar os níveis mínimos de etanol requeridos, a fim de produzir uma formulação de solução aceitável.

[0011] Há uma necessidade de uma formulação de aerossol MDI que tem um GWP reduzido em comparação com o R-134a e R-227ea, que tenha inflamabilidade e desempenho aceitáveis de toxicidade e que forma suspensões ou soluções estáveis, com uma faixa de agentes ativos farmacêuticos e com irritação reduzida.

[0012] De acordo com um primeiro aspecto, a presente invenção proporciona a utilização de um propelente que consiste, essencialmente de e de preferência, consistindo inteiramente de 1,1-difluoroetano (R-152a) em uma composição farmacêutica que compreende um fármaco, o propelente e o etanol, a fim de reduzir a quantidade de etanol necessária para a dissolução do fármaco da composição farmacêutica comparada com a quantidade que seria necessária se 1,1,1,2-tetrafluoroetano (R-134a) fosse utilizado como propelente.

[0013] De acordo com um segundo aspecto, a presente invenção proporciona a utilização de uma composição farmacêutica que compreende um medicamento, um propelente e etanol, que é concebido para ser liberado utilizando um dispositivo de administração de medicamentos e, especialmente, um inalador de dose medida de um propelente que consiste, essencialmente, e de preferência que consiste inteiramente de 1,1- difluoroetano (R-152a), a fim de reduzir a quantidade de etanol necessária para dissolver o fármaco na composição farmacêutica comparada com a quantidade que seria necessária se 1,1,1,2-tetrafluoroetano (R -134a) fosse utilizado como propelente.

[0014] De acordo com um terceiro aspecto, a presente invenção proporciona a utilização de um aparelho de administração de medicamentos, especialmente um inalador de dose medida, que contém uma composição farmacêutica que compreende um fármaco, um propelente e etanol de um propelente que consiste, essencialmente, de preferência, que consiste inteiramente de 1,1-difluoroetano (R-152a), para reduzir a quantidade de etanol necessária para dissolver o fármaco na composição farmacêutica comparada com a quantidade que seria necessária se 1,1,1,2-tetrafluoroetano (R-134a) fosse usado como propelente.

[0015] De acordo com um quarto aspecto da presente invenção, é proporcionado uma solução farmacêutica para um aparelho de administração de medicamentos, especialmente um inalador de dose medida, compreendendo: (a) um componente de propelente liquefeito consistindo essencialmente e de preferência, que consiste inteiramente de 1,1-difluoroetano (R- 152a); (b) etanol, e (c) um componente de fármaco dissolvido na mistura de propelente/etanol consistindo de pelo menos um fármaco selecionado a partir do grupo que consiste de dipropionato de beclometasona (BDP) e propionato de fluticasona (FP).

[0016] Para evitar dúvidas, na solução farmacêutica da presente invenção, o componente de propelente é que o componente que compreende todos os compostos na solução que podem funcionar como um propelente. Da mesma forma, o componente do fármaco é que o componente que compreende todos os compostos na solução que podem funcionar como um medicamento. Assim, os únicos propelentes e os fármacos nas soluções farmacêuticas da presente invenção são aqueles que formam o componente de propelente e o componente de fármaco, respectivamente.

[0017] O componente de propelente da solução farmacêutica da presente invenção consiste, essencialmente, e de preferência consiste inteiramente de 1,1-difluoroetano (R-152a). Pela expressão “consiste essencialmente de”, queremos dizer que pelo menos 90% em peso, de preferência pelo menos 95% em peso, mais preferencialmente pelo menos 98% em peso e especialmente pelo menos 99% em peso do componente de propelente é 1,1-difluoroetano (R- 152a). Todas as percentagens são baseadas no peso total da composição de propelente.

[0018] A solubilidade do dipropionato de beclometasona (BDP) e propionato de fluticasona (FP) na mistura de R-152a/etanol irá obviamente variar com a temperatura, com cada um dos fármacos tornando-se progressivamente menos solúvel quando a temperatura é reduzida. Contudo, nas soluções farmacêuticas da presente invenção, o dipropionato de beclometasona e propionato de fluticasona podem permanecer totalmente dissolvidos na mistura de R-152a/etanol às temperaturas mais baixas dos que os MDIs têm de trabalhar de 5°C.

[0019] Será apreciado que o termo “consiste essencialmente de” permite a presença de um propelente adicional no componente de propelente, tal como um propelente de hidrofluorocarboneto ou hidrocarboneto adicional, por exemplo, selecionado a partir de R-227ea, de R-134a, propano, butano, isobutano, éter dimetílico e R-32 (difluorometano). No entanto, e tal como explicado acima, o componente de propelente normalmente consiste inteiramente de 1,1-difluoroetano (R-152a).

[0020] As soluções farmacêuticas da presente invenção são concebidas, em particular, para ser contidas num recipiente de aerossol pressurizado para ser liberado usando um MDI.

[0021] Convenientemente, as soluções farmacêuticas da invenção têm um potencial de aquecimento global GWP inferior a 1300, convenientemente inferior a 1000, mais convenientemente menor que 800. As soluções preferidas têm um potencial de aquecimento global GWP inferior a 650, por exemplo, menos de 250.

[0022] A solução farmacêutica da presente invenção irá compreender, tipicamente, 79,0-98,0% em peso do componente de agente propelente, 1,020,0% em peso do etanol e 0,01-4,0% em peso, por exemplo 0,01-2,0% de peso, o componente de droga. As soluções farmacêuticas preferidas compreendem 87,0-98,0% em peso do componente de agente propelente, 1,012,0% em peso do etanol e 0,01-2,0% em peso do componente de droga. Especialmente as soluções farmacêuticas preferidas compreendem 93,098,0% em peso do componente de agente propelente, 1,0-6,0% em peso do etanol e 0,01-2,0% em peso do componente de droga. Todas as percentagens são baseadas no peso total da solução farmacêutica.

[0023] Embora o componente de fármaco possa compreender uma mistura de dipropionato de beclometasona (BDP) e propionato de fluticasona (FP), normalmente a solução farmacêutica irá compreender apenas um dos fármacos.

[0024] As soluções farmacêuticas da presente invenção podem compreender um ou mais outros aditivos do tipo dos que são convencionalmente usados em formulações de fármacos para MDIs pressurizados, tais como lubrificantes de válvula. Quando são incluídos outros aditivos na composição farmacêutica, eles são normalmente utilizados em quantidades que são convencionais na técnica.

[0025] A solução farmacêutica da presente invenção irá, de preferência consistir essencialmente de e mais preferencialmente irá consistir inteiramente do componente de fármaco especificado, o componente de propelente especificado e etanol.

[0026] Por conseguinte, numa forma de realização preferida, a presente invenção proporciona uma solução farmacêutica para um aparelho de administração de medicamentos, especialmente um inalador de dose medida, que consiste essencialmente de: (a) um componente de propelente liquefeito que consiste essencialmente e de preferência, que consiste inteiramente de 1,1- difluoroetano (R-152a); (b) etanol, e (c) um componente de fármaco dissolvido na mistura de propelente/etanol contendo pelo menos um fármaco selecionado a partir do grupo que consiste de dipropionato de beclometasona (BDP) e propionato de fluticasona (FP).

[0027] Tal como é usado em relação ao componente de propelente, o termo “consistindo essencialmente de” tem o significado atribuído acima.

[0028] Ao dizer que a solução farmacêutica consiste essencialmente de três componentes especificados (a), (b) e (c) listados acima, nós queremos dizer que pelo menos 95% em peso, mais preferencialmente pelo menos 98% em peso e especialmente pelo menos 99% em peso da solução farmacêutica é feita de componentes (a), (b) e (c). Numa forma de realização particularmente preferida, a totalidade da solução farmacêutica é composta por um dos três componentes (a), (b) e (c).

[0029] As soluções farmacêuticas da presente invenção são preferencialmente embaladas num recipiente adequado, tal como uma lata de aerossol pressurizada, o qual pode ser utilizado em associação com um dispositivo de administração de fármaco, tal como um MDI, para liberar a composição a um paciente.

[0030] Consequentemente, a presente invenção também proporciona uma lata de aerossol pressurizada compreendendo uma solução farmacêutica como discutido acima. Numa forma de realização preferida, o recipiente de aerossol é para ser utilizado com um MDI.

[0031] A presente invenção também proporciona um MDI compreendendo uma lata de aerossol pressurizado contendo uma solução farmacêutica como discutido acima.

[0032] As soluções farmacêuticas da presente invenção são para uso em medicina para o tratamento de um paciente sofrendo ou susceptível de sofrer de um distúrbio respiratório e, especialmente, asma ou doença pulmonar obstrutiva crônica.

[0033] Por conseguinte, a presente invenção também proporciona um método para o tratamento de um paciente que sofra ou susceptível de sofrer de um distúrbio respiratório que compreende a administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente ou profilaticamente eficaz de uma solução farmacêutica como discutido acima. O distúrbio respiratório pode ser asma ou doença pulmonar obstrutiva crônica. A solução farmacêutica é de preferência administrada ao paciente através de um MDI.

[0034] As soluções farmacêuticas da presente invenção podem ser preparadas por uma simples operação de mistura em que o propelente de R- 152a, o fármaco e o etanol são misturados nas proporções requeridas num vaso de mistura adequado. A mistura pode ser promovida por meio de agitação, como é comum na técnica. Convenientemente, o propelente de R- 152a é liquefeito para auxiliar a mistura. Se a solução farmacêutica é feita num recipiente de mistura separado, que pode depois ser transferida para recipientes pressurizados para armazenamento, tais como recipientes pressurizados que são utilizados como parte dos dispositivos de administração de medicamentos e, especialmente, MDIs.

[0035] As soluções farmacêuticas da presente invenção podem também ser preparadas dentro dos limites de um recipiente pressurizado, tal como um recipiente ou frasco de aerossol, a partir dos quais as soluções são finalmente liberadas como um pulverizador de aerossol utilizando um dispositivo de administração de medicamentos, tal como um MDI. Numa versão deste método, uma quantidade pesada do fármaco é introduzida no recipiente aberto. A válvula é então comprimida contra o recipiente e uma pré-mistura líquida de propelente R-152a e etanol, introduzida através da válvula para dentro do recipiente sob pressão, opcionalmente após a primeira evacuação do recipiente através da válvula. Toda a mistura pode então ser tratada para dissolver o fármaco na mistura de propelente/etanol, por exemplo, por agitação vigorosa, ou utilizando um banho de ultrassônico. Noutra versão deste método, uma quantidade pesada do fármaco e a quantidade necessária de etanol são introduzidos no recipiente aberto. A válvula é então comprimida contra o recipiente, opcionalmente, depois de misturar o fármaco e o etanol em conjunto, e o, propelente líquido R-152a introduzido através da válvula para dentro do recipiente sob pressão, opcionalmente após primeiro evacuar o recipiente através da válvula. Toda a mistura pode então ser tratada para dissolver o fármaco na mistura de propelente/etanol, por exemplo, por agitação vigorosa, ou utilizando um banho de ultrassônico. Recipientes adequados podem ser feitos de plástico, metal ou vidro.

[0036] O recipiente pode ser cheio com uma quantidade de solução farmacêutica para proporcionar uma pluralidade de doses. As latas de aerossol pressurizadas, que são usados em MDIs, contêm tipicamente 50 a 200 doses individuais.

[0037] A presente invenção é agora ilustrada mas não limitada pelos seguintes exemplos.

Exemplo 1

[0038] Um aparelho de solubilidade sob pressão foi construído de modo a determinar os perfis de solubilidade do dipropionato de beclometasona (BDP) e propionato de fluticasona (FP) em 1,1-difluoroetano (R-152a) e 1,1,1,2-tetrafluoroetano (R-134a ).

[0039] Um excesso de ingrediente farmacêutico ativo foi colocado num cilindro de pressão (cilindro de aço inoxidável de 300 cm3 de Whitey, Inc.). Um vácuo foi aplicado para o cilindro, a qual foi então resfriado usando nitrogênio líquido. Cerca de 80 gramas do propelente ou R-152a ou R-134a foi carregado para dentro do cilindro, a qual foi, em seguida, armazenado a 20°C durante 24 horas.

[0040] Uma unidade de filtração compreendendo um filtro em linha de 15 μm com um filtro de 5 μm foi ligado ao cilindro que contém o excesso de fármaco no propelente. Um segundo cilindro de pressão do receptor (cilindro de aço inoxidável de 150 cm3 de Whitey, Inc.), foi exposto a um vácuo e resfriado utilizando nitrogênio líquido, o qual foi, então, ligado à unidade de filtração. Cerca de 30 gramas de propelente líquido contendo o fármaco em excesso, foi passado através da unidade de filtração e recolhido no cilindro de pressão do receptor.

[0041] Um pedaço modificado de 3,2 mm (1/8”) de tubagem foi ligado à extremidade do cilindro de pressão do receptor, o que foi então ligado ao eixo de uma válvula contínua cravado a um frasco de vidro. Os 3,2 mm (1/8”) de tubagem foi utilizado para deprimir a haste da válvula e, por conseguinte, permitir que o conteúdo do cilindro de pressão do receptor possa ser coletado no frasco de vidro. O frasco de vidro foi pesado, após o que uma atuação foi disparada num aparelho de uniformidade de conteúdo da dose (DUSA), ligado a uma bomba de vácuo operada a 30 l/min. O frasco de vidro foi novamente pesado e a massa do fármaco coletada no DUSA foi determinada por cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC).

[0042] Este procedimento foi repetido (n = 3) para cada fármaco e combinação de propelente.

[0043] HPLC foi usada para determinar o teor de fármaco. A HPLC consistiu de uma bomba, forno de coluna, coluna acoplada a um detector de UV (todos Agilent 1200, Wokingham Berkshire, Reino Unido). Uma coluna C18 BDS Hypersil (Fisher, Loughborough, Reino Unido, 5 μm, 250 x 4,6 mm i.d.), foi utilizada para a análise de elevado rendimento de amostras. As condições cromatográficas para cada fármaco são fornecidas na tabela 1. Tabela 1 - Amostras de contrato analisadas

[0044] A solubilidade do dipropionato de beclometasona (BDP) foi analisada. A solubilidade média do fármaco (μg/g, ± desvio padrão, S.D.) foi encontrado por ser 179,98 ± 5,23 com um propelente compreendendo 100% de R-152a, em comparação com uma solubilidade do fármaco de média de 26,65 ± 0,08 em um propelente compreendendo 100% de R- 134a.

Exemplo 2

[0045] A solubilidade de propionato de fluticasona (FP) foi avaliada de acordo com o protocolo descrito no exemplo 1. A solubilidade media do fármaco foi encontrada por ser 73,55 ± 3,98 para um propelente compreendendo 100% de R-152a, em comparação com uma solubilidade de 14,27 ± 1,66 em um propelente compreendendo 100% de R-134a.

Exemplo 3

[0046] O experimento foi conduzido para determinar a quantidade de etanol necessária para dissolver uma quantidade de propionato de fluticasona numa mistura de R-152a/etanol equivalente ao que daria origem a uma dose de 50 μg do fármaco no momento da liberação a partir de um MDI.

[0047] Uma série de frascos de vidro foram carregados com 0,00869 g (8,69 mg) de propionato de fluticasona. Propelente R-152a foi então adicionado a cada frasco de vidro, a quantidade sendo diminuída a partir de um frasco para o outro para compensar as quantidades crescentes de etanol. Uma quantidade de etanol foi em seguida adicionada a cada frasco de vidro, com a quantidade sendo aumentada em incrementos de um frasco para o outro, a fim de determinar a quantidade mínima de etanol necessária para dissolver o propionato de fluticasona na mistura de R-152a/etanol. As quantidades combinadas de propelente R-152a e etanol eram tais que a quantidade de propionato de fluticasona na mistura de R-152a/etanol iria dar origem a uma dose de 50 μg do fármaco na liberação a partir de um MDI. A quantidade de etanol na mistura de R-152a/etanol foi aumentada de 1% em peso em relação ao peso total da mistura de R-152a/etanol em incrementos de 1% p/p. Após a adição do etanol, cada frasco foi sonicado numa tentativa de dissolver o fármaco, armazenado a 20°C e, em seguida, examinado visualmente para determinar se o fármaco tinha de fato dissolvido. A primeira solução límpida deu a quantidade de etanol (% em peso sobre o peso total da mistura de R-152a/etanol) necessária para alcançar solubilidade a 20°C. Foi determinado que 5,0% p/p de etanol foi necessário para dissolver o propionato de fluticasona.

Exemplo 4

[0048] O experimento foi conduzido para determinar a quantidade de etanol necessária para dissolver uma quantidade de dipropionato de beclometasona numa mistura de R-152a/etanol equivalente ao que daria origem a uma dose de 250 μg do fármaco no momento da liberação a partir de um MDI.

[0049] Uma série de frascos de vidro foram carregadas com 0,039 g (39 mg) de dipropionato de beclometasona. Propelente R-152a foi então adicionado a cada frasco de vidro, a quantidade sendo diminuída a partir de um frasco para o outro para compensar as quantidades crescentes de etanol. Uma quantidade de etanol foi em seguida adicionada a cada frasco de vidro, com a quantidade a ser aumentada em incrementos de um frasco para o outro, a fim de determinar a quantidade mínima de etanol necessária para dissolver o dipropionato de beclometasona na mistura de R-152a/etanol. As quantidades combinadas de propelente R-152a e etanol eram tais que a quantidade de dipropionato de beclometasona na mistura de R-152a/etanol iria dar origem a uma dose de 250 μg do fármaco no momento da liberação a partir de um MDI. A quantidade de etanol na mistura de R-152a/etanol foi aumentada de 1% em peso em relação ao peso total da mistura de R-152a/etanol em incrementos de 1% p/p. Após a adição do etanol, cada frasco foi sonicado numa tentativa para dissolver o fármaco, e armazenado a 20°C e, em seguida, examinado visualmente para determinar se o fármaco tinha de fato dissolvido. A primeira solução límpida deu a quantidade de etanol (% em peso sobre o peso total da mistura de R-152a/etanol) necessária para alcançar solubilidade a 20°C. Foi determinado que 2,0% p/p de etanol foi necessário para dissolver o dipropionato de beclometasona.

Exemplo Comparativo 5

[0050] O experimento foi conduzido para determinar a quantidade de etanol necessária para dissolver uma quantidade de propionato de fluticasona numa mistura de R-134a/etanol equivalente ao que daria origem a uma dose de 50 μg do fármaco no momento da liberação a partir de um MDI. Exatamente o mesmo procedimento como descrito no exemplo 3 acima foi usado exceto que o R-134a foi utilizado como propelente. Foi determinado que 13,0% p/p de etanol (% em peso sobre o peso total da mistura de R- 134a/etanol) foi necessário para dissolver o propionato de fluticasona.

Exemplo Comparativo 6

[0051] O experimento foi conduzido para determinar a quantidade de etanol necessária para dissolver uma quantidade de dipropionato de beclometasona numa mistura de R-134a/etanol equivalente ao que daria origem a uma dose de 250 μg do fármaco no momento da liberação a partir de um MDI. Exatamente o mesmo procedimento como descrito no exemplo 4 acima, exceto que foi utilizado o R-134a foi utilizado como propelente. Foi determinado que 4,0% p/p de etanol (% em peso sobre o peso total da mistura de R-134a/etanol) foi necessário para dissolver o dipropionato de beclometasona.

Exemplo 7

[0052] O desempenho da dispersão em aerossol in vitro de propionato de fluticasona e dipropionato de beclometasona em (i) uma mistura de R152a/etanol e (ii) uma mistura de R-134a/etanol foi investigado. As soluções de propionato de fluticasona que foram investigadas foram formuladas para fornecer uma dose de 50 μg do fármaco. Isto equivale a 0,83 mg do fármaco por grama de líquido. As soluções de dipropionato de beclometasona que foram investigadas foram formuladas para liberar uma dose de 250 μg do fármaco. Isto equivale a 3,71 mg do fármaco por grama de líquido. A quantidade de etanol utilizada em cada caso era a necessária para dissolver o fármaco completamente na mistura de propelente/etanol.

[0053] As formulações de solução de propionato de fluticasona e dipropionato de beclometasona foram preparadas em misturas de R- 152a/etanol e R-134a/etanol. O fármaco foi pesado diretamente em latas de alumínio padrão de 19ml (C128, Presspart, Blackburn, Reino Unido), o qual foi adicionada uma quantidade apropriada de etanol para auxiliar a solubilidade do fármaco na adição do propelente. A quantidade de etanol incluído na formulação para cada fármaco é mostrado na tabela 2. A suspensão do fármaco em etanol foi então sonicada durante 60 minutos, a fim de dispersar o fármaco no etanol. As latas foram depois encaixadas com uma válvula de 50μI (Bespak, Kings Lynn, Reino Unido) na sequência da qual R- 152a e R-134a, conforme apropriado foi preenchido nas latas, através da válvula usando um manual de preenchedor/ enchimento Pamasol (Pamasol, Suíça). Cada lata foi então sonicada durante 20 minutos para dissolver o fármaco. Finalmente, todas as latas foram colocadas em quarentena durante 14 dias, a válvula para baixo, a 22°C/44% de RH, antes de começar o teste das formulações finais. Tabela 2 - Teor de etanol

[0054] É evidente a partir da tabela 2 acima, que significativamente menos etanol foi necessário para dissolver os dois fármacos quando R-152a foi utilizado como propelente em vez de R-134a.

[0055] Cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) foi usada para determinar o conteúdo de fármaco a partir de estudos de tratamento por aerossol (ver abaixo). O aparelho de HPLC consistiu de uma bomba, forno de coluna, coluna acoplada a um detector de UV (todos Agilent 1200, Wokingham, Reino Unido). Foi utilizada uma coluna Hypersil BDS C18 (Fisher, Loughborough, Reino Unido, 5 mm, 250 x 4,6 mm ID). As condições cromatográficas para cada fármaco são mostradas na tabela 3. Tabela 3

[0056] O desempenho da dispersão em aerossol in vitro de cada formulação foi estudado usando uma próxima geração de impacto (NGI, Copley Scientific, Nottingham, Reino Unido), que foi ligado a uma bomba de vácuo (GE Motors, NJ, EUA). Antes do teste, os copos do sistema NGI foram revestidos com óleo de silicone 1% v/v em hexano para eliminar a rejeição de partículas. Para cada experimento, três acionamentos da lata foram descarregados para o NGI a 30 l.min-1 segundo as diretrizes da farmacopeia. Seguindo a dispersão em aerossol, o aparelho NGI foi desmontado e o atuador, e cada parte do NGI foi lavada em volumes conhecidos da fase móvel para HPLC. A massa do fármaco depositada em cada parte do NGI foi determinada por HPLC. Este procedimento foi repetido três vezes para cada lata, após o que a dose emitida, a dose de partículas finas (FPD), a fração de partícula fina da dose emitida (FPFED), o diâmetro aerodinâmico médio de massa (MMAD) e os desvios padrão geométricos (GSD) foram determinados.

[0057] O desempenho da dispersão em aerossol in vitro do propionato de fluticasona (50 μg) de soluções preparadas em (i) R152a e etanol (5% p/p) e (ii) R-134a e etanol (13% p/p), estão resumidos na tabela 4 abaixo e mostrado na figura 1. Tabela 4

[0058] A dose emitida das formulações de propionato de fluticasona preparada em R-134a/13,0% p/p de etanol e R-152a/5,0% p/p de etanol foram semelhantes. No entanto, a dose de partículas finas e a fração de partículas finas da dose emitida foram significativamente (p <0,05) maiores para a formulação de R-152a/etanol do que para a formulação de R-134a/etanol. Além disso, o diâmetro aerodinâmico médio de massa da formulação produzida usando o R-152a e etanol foi menor do que a da formulação produzida usando o R-134a e etanol.

[0059] O desempenho da dispersão em aerossol in vitro das soluções de dipropionato de beclometasona (250 μg) preparadas em (i) R152a e etanol (2% p/p) e (ii) R-134a e etanol (4% p/p), estão resumidos na tabela 5 abaixo e mostrado na figura 2. Tabela 5

[0060] A dose emitida das formulações de dipropionato de beclometasona preparadas em R-134a/4,0% p/p de etanol e R-152a/2,0% p/p de etanol foram semelhantes. A dose de partículas finas e da fração de partículas finas da dose emitida foram maiores para a formulação R- 134a/etanol do que para a formulação R-152a/etanol. No entanto, a formulação R-134a/etanol requereu o dobro de etanol para dissolver o dipropionato de beclometasona. O diâmetro aerodinâmico médio de massa das duas formulações também foi semelhante.

[0061] É evidente a partir dos estudos da dispersão em aerossol acima que menos etanol é necessário para dissolver tanto o propionato de fluticasona e dipropionato de beclometasona, quando R-152a é utilizado como propelente em vez de R-134a. Esta é uma vantagem importante. Além disso, as formulações que utilizam R-152a exibem desempenho de dispersão em aerossol úteis. De fato, quando é utilizado o propionato de fluticasona como o fármaco, um melhor desempenho de dispersão em aerossol é conseguido quando R-152a é utilizado como propelente, em vez de R-134a.

Claims (21)

1. Solução farmacêutica para administração usando um inalador de dose medida (MDI) para tratar uma doença respiratória, caracterizada pelo fato de que compreende: (a) 79,0 a 98,0% em peso de um componente propelente liquefeito com base no peso total da solução farmacêutica, em que pelo menos 95% em peso do componente propelente consiste de 1,1- difluoroetano (R-152a); (b) 1,0 a 20,0 % em peso de etanol com base no peso total da solução farmacêutica, e (c) 0,01 a 4,0% em peso de um componente de fármaco com base no peso total da solução farmacêutica, em que o componente de fármaco é dissolvido na mistura de propelente/etanol e consiste de dipropionato de beclometasona (BDP), propionato de fluticasona (FP) ou uma mistura de dipropionato de beclometasona (BDP) e propionato de fluticasona (FP).

2. Solução farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que pelo menos 98% em peso do componente propelente consiste de 1,1-difluoroetano (R-152a), com base no peso total do componente propelente.

3. Solução farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que pelo menos 99% em peso do componente propelente consiste de 1,1-difluoroetano (R-152a), com base no peso total do componente propelente.

4. Solução farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o componente propelente é inteiramente 1,1- difluoroetano (R-152a).

5. Solução farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que pelo menos 95% em peso da solução é composta dos componentes (a), (b) e (c).

6. Solução farmacêutica de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que pelo menos 98% em peso da solução é composta dos componentes (a), (b) e (c).

7. Solução farmacêutica de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que pelo menos 99% em peso da solução é composta dos componentes (a), (b) e (c).

8. Solução farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que a totalidade da solução é composta dos componentes (a), (b) e (c).

9. Solução farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que o componente do fármaco é o dipropionato de beclometasona (BDP).

10. Solução farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que o componente do fármaco é o propionato de fluticasona (FP).

11. Solução farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que o etanol compreende de 1,0 a 12,0% em peso do peso total da solução farmacêutica.

12. Solução farmacêutica de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que o etanol compreende de 1,0 a 6,0% em peso do peso total da solução farmacêutica.

13. Solução farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada pelo fato de que compreende de 0,01 a 2,0% em peso do componente do fármaco.

14. Solução farmacêutica de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que compreende de 87,0 a 98,0% em peso do componente propelente, de 1,0 a 12,0% em peso do etanol e de 0,01 a 2,0% em peso do componente do fármaco.

15. Solução farmacêutica de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que compreende de 93,0 a 98,0% em peso do componente propelente, de 1,0 a 6,0% em peso do etanol e de 0,01 a 2,0% em peso do componente do fármaco.

16. Recipiente selado, caracterizado pelo fato de que contém uma solução farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 15.

17. Recipiente selado de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que é um recipiente de aerossol pressurizado para uso com um inalador de dose medida (MDI).

18. Inalador de dose medida (MDI), caracterizado pelo fato de ser equipado com um recipiente selado como definido na reivindicação 17.

19. Uso de uma solução farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de ser na manufatura de um medicamento para tratar um paciente que sofre ou que está suscetível a sofrer de um distúrbio respiratório e em que a solução farmacêutica compreende: (a) 79,0 a 98,0% em peso de um componente propelente liquefeito com base no peso total da solução farmacêutica, em que pelo menos 95% em peso do componente propelente consiste de 1,1- difluoroetano (R-152a); (b) 1,0 a 20,0 % em peso de etanol com base no peso total da solução farmacêutica, e (c) 0,01 a 4,0% em peso de um componente de fármaco com base no peso total da solução farmacêutica, em que o componente de fármaco é dissolvido na mistura de propelente/etanol e consiste de dipropionato de beclometasona (BDP), propionato de fluticasona (FP) ou uma mistura de dipropionato de beclometasona (BDP) e propionato de fluticasona (FP).

20. Uso de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de o medicamento ser administrado ao paciente através de um inalador de dose medida (MDI).

21. Uso de acordo com a reivindicação 19 ou 20, caracterizado pelo fato de que o distúrbio respiratório é asma ou uma doença pulmonar obstrutiva crônica.

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