JP6125679B2

JP6125679B2 - 医薬組成物

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Publication number: JP6125679B2
Application number: JP2016022722A
Authority: JP
Inventors: スチュアート・コール; ティモシー・ジェームズ・ノークス
Original assignee: Mexichem Amanco Holding SA de CV
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Priority date: 2011-05-13
Filing date: 2016-02-09
Publication date: 2017-05-10
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Description

本発明は、薬物と１，１−ジフルオロエタン（Ｒ−１５２ａ）噴射剤とエタノールとを含む医薬組成物であって、特に定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）を使用した加圧エアロゾル容器からの薬物の送達に好適な医薬組成物に関する。

ＭＤＩは、最も重要な種類の吸入式薬物送達システムであり、当業者には周知である。ＭＤＩは、薬物が溶解、懸濁、又は分散した液化噴射剤を使用して、噴霧毎に正確な量の薬物を患者の気道へ必要に応じて送達するように設計されている。ＭＤＩの設計及び操作は、多くの標準的な教科書及び特許文献に記載されている。しかしながら、ＭＤＩはいずれも、製剤を保持する加圧容器と、ノズルと、作動するとノズルを介して一定量の薬物を分与することができるバルブアセンブリとを含んでいる。これらの構成要素はいずれも、マウスピースを具備したハウジング内に典型的には配置されている。製剤は、薬物が溶解、懸濁、又は分散した噴射剤を含むことになり、共溶媒、界面活性剤、及び防腐剤など他の物質を含む場合がある。

ＭＤＩにおいて噴射剤が十分に機能するためには、噴射剤が多くの特性を有している必要がある。このような特性としては、適切な沸点及び蒸気圧が挙げられ、これにより噴射剤は室温にて密閉容器中で液化できるが、周囲温度が低くても霧状の製剤として薬物を送達するようにＭＤＩを作動させた際に十分に高い圧力を生じることができる。さらに、噴射剤は、急性及び慢性毒性が低く、心臓感作に対する許容限界が高いのがよい。噴射剤は、薬物、容器、ならびにＭＤＩ装置の金属及び非金属部品との接触に対して化学的安定性が高く、ＭＤＩ装置中のエラストマー又は他のポリマー材料のどれからも低分子量物質を抽出する傾向が低いのがよい。噴射剤はまた、薬物を均質な溶液、安定した懸濁液、又は安定した分散液中に十分な期間維持できるのがよい。薬物が噴射剤中に懸濁している場合、液体中に薬物粒子が急速に沈降又は浮揚するのを避けるために、液体噴射剤の密度は固形薬物の密度と同様であることが望ましい。最後に、噴射剤は使用する患者にとって燃焼の危険性が少ないのがよい。とりわけ、気道中の空気と混ざった場合に、不燃性であるか又は可燃性の低い混合物を形成するのがよい。

ジクロロジフルオロメタン（Ｒ−１２）は、特性の組み合わせが好適であり、しばしばトリクロロフルオロメタン（Ｒ−１１）と混合されて、長年に渡って最も広く使用されたＭＤＩ噴射剤であった。ジクロロジフルオロメタン及びトリクロロフルオロメタンなどの完全に又は部分的にハロゲン化されたクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）が地球の保護オゾン層を破壊しているという国際的な懸念により、クロロフルオロカーボンの製造及び使用を厳しく制限し最終的には完全に廃止すべきことを規定したモントリオール議定書と言われる協定を多くの国々が締結した。冷却用の使用ではジクロロジフルオロメタン及びトリクロロフルオロメタンは１９９０年代に廃止されたが、モントリオール議定書における必須使用に係る例外の結果としてＭＤＩ分野ではある程度未だに使用されている。

１，１，１，２−テトラフルオロエタン（Ｒ−１３４ａ）は、Ｒ−１２に代わる代替冷媒及びＭＤＩ噴射剤として導入された。１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（Ｒ−２２７ｅａ）も火災対策（例えばコンピューター室）及びＭＤＩ分野においてＲ−１２に代わる代替物として導入され、これら用途には場合によってはＲ−１３４ａと混合される。

Ｒ−１３４ａ及びＲ−２２７ｅａのオゾン層破壊係数（ＯＤＰ）は低いが、これらの地球温暖化係数（ＧＷＰ）はそれぞれ１４３０及び３２２０であり、特にこれらが大気中へ放出される場合の散布的な使用に関しては、現在では規制団体によっては高すぎると考えられている。

最近特に注目された工業分野の一つは、Ｒ−１３４ａの使用が欧州Ｆガス規制の結果取締管理下に入った自動車用空調分野である。産業界では、自動車用空調及び他の用途における、地球温暖化計数（ＧＷＰ）及びオゾン層破壊係数（ＯＤＰ）が低い多数のＲ−１３４ａ代替物を開発している。これら代替物の多くは、ヒドロフルオロプロペン、特に２，３，３，３−テトラフルオロプロペン（Ｒ−１２３４ｙｆ）及び１，３，３，３−テトラフルオロプロペン（Ｒ−１２３４ｚｅ）などのテトラフルオロプロペンを含む。

提案されているＲ−１３４ａの代替物は、ＧＷＰは低いが、成分の多く、例えばフルオロプロペンのいくつか、の毒物学上の性状は明らかでなく、仮に使用したとしても長期にわたってＭＤＩ分野での使用が許容されそうなものではない。

Ｒ−１３４ａ及びＲ−２２７ｅａには別の問題もある。喘息などの呼吸器疾患を治療するための医薬活性物質のほとんどは、Ｒ−１３４ａ及びＲ−２２７ｅａのいずれにもあまり溶解しない傾向があり、噴射剤中の懸濁液として扱われなければならない。薬物懸濁液は、ノズルの詰まり、凝集、及び沈降分離など多くの問題を起こし、後者の問題のため、確実に薬物を噴射剤に均一に分配させるため、使用前にＭＤＩを十分に振とうすることが不可欠である。更に、よくあることではあるが医薬活性物質が噴射剤中で再懸濁後に速やかに沈降する場合には、送達される用量に確実に有効濃度の医薬活性物質を含ませるために、振とう後すぐに噴射剤／薬物組成物をＭＤＩから送達しなければならない。

溶解性の低い薬物の問題は、薬物が可溶であるエタノールなどのキャリア溶媒を組成物中に含ませること及び／又は界面活性剤を組成物に加えてより安定した懸濁液を製造することによって対処されてきた。しかしながら、これらの解決策はいずれも理想的ではない。とりわけ、噴霧化工程の効率やＭＤＩから送達されるエアロゾルスプレーの質を低下させる傾向があり得る。例えば、エタノールなどのキャリア溶媒は、液滴の大きさが肺の細気管支通路の深部への浸透ができないほど過度に大きな粗いスプレーになる傾向があり得る。さらに、高濃度のエタノールは、特に若年使用者で、口や喉に対する刺激が許容できないことがあり得る。明らかに、許容可能な液剤を製造するために必要とされるエタノールを最低限の濃度で使用することが有利である。

Ｒ−１３４ａ及びＲ−２２７ｅａと比べてＧＷＰが低く、可燃性及び毒性が許容でき、かつ刺激性が低い安定した懸濁液又は溶液を広範な医薬活性物質と共に形成するＭＤＩエアロゾル製剤が必要とされている。

第１の態様によれば、本発明は、薬物と噴射剤とエタノールとを含む医薬組成物における、１，１−ジフルオロエタン（Ｒ−１５２ａ）から実質的になる、好ましくは完全になる噴射剤の使用であって、医薬組成物に薬物を溶解させるのに必要なエタノールの量を、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（Ｒ−１３４ａ）を噴射剤として使用した場合に必要とされる量と比べて減少させるための使用を提供する。

第２の態様によれば、本発明は、薬剤送達装置、特に定量噴霧式吸入器を使用して送達されるように設計された薬物と噴霧剤とエタノールとを含む医薬組成物における、１，１−ジフルオロエタン（Ｒ−１５２ａ）から実質的になる、好ましくは完全になる噴射剤の使用であって、医薬組成物に薬物を溶解させるのに必要なエタノールの量を、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（Ｒ−１３４ａ）を噴射剤として使用した場合に必要とされる量と比べて減少させるための使用を提供する。

第３の態様によれば、本発明は、薬物と噴霧剤とエタノールとを含む医薬組成物を含む薬剤送達装置、特に定量噴霧式吸入器における、１，１−ジフルオロエタン（Ｒ−１５２ａ）から実質的になる、好ましくは完全になる噴射剤の使用であって、医薬組成物に薬物を溶解させるのに必要なエタノールの量を、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（Ｒ−１３４ａ）を噴射剤として使用した場合に必要とされる量と比べて減少させるための使用を提供する。

本発明の第４の態様によれば、薬剤送達装置、特に定量噴霧式吸入器用の医薬溶液であって、
（ａ）１，１−ジフルオロエタン（Ｒ−１５２ａ）から実質的になる、好ましくは完全になる液化噴射剤成分と、
（ｂ）エタノールと、
（ｃ）噴射剤／エタノール混合物に溶解した、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（ＢＤＰ）及びプロピオン酸フルチカゾン（ＦＰ）からなる群から選択される少なくとも１種の薬物からなる薬物成分と、を含む医薬溶液を提供する。

誤解を避けるために記載すると、本発明の医薬溶液では、噴射剤成分とは、当該溶液において噴射剤として機能し得るすべての化合物を含む成分である。同様に、薬物成分とは、当該溶液において薬物として機能し得るすべての化合物を含む成分である。したがって、本発明の医薬溶液における噴射剤及び薬物とは、噴射剤成分及び薬物成分をそれぞれ構成するもののみである。

本発明の医薬溶液の噴射剤成分は、１，１−ジフルオロエタン（Ｒ−１５２ａ）から実質的になる、好ましくは完全になる。「から実質的になる」なる語は、噴射剤成分の少なくとも９０重量％、好ましくは少なくとも９５重量％、より好ましくは少なくとも９８重量％、特に少なくとも９９重量％が、１，１−ジフルオロエタン（Ｒ−１５２ａ）であることを意味する。パーセントはすべて噴射剤組成物の全重量に対するものである。

Ｒ−１５２ａ／エタノール混合物におけるジプロピオン酸ベクロメタゾン（ＢＤＰ）及びプロピオン酸フルチカゾン（ＦＰ）の溶解性は、明白であるが、温度に応じて変化することになり、各薬物は、温度が低下するとともに漸進的に溶けにくくなる。しかしながら、本発明の医薬溶液では、ジプロピオン酸ベクロメタゾン及びプロピオン酸フルチカゾンは、ＭＤＩが機能しなければならない５℃というより低い温度でＲ−１５２ａ／エタノール混合物中で十分な溶解状態を維持できる。

「から実質的になる」なる語は、例えば、Ｒ−２２７ｅａ、Ｒ−１３４ａ、プロパン、ブタン、イソブタン、ジメチルエーテル、及びＲ−３２（ジフルオロメタン）から選択される追加のヒドロフルオロカーボン又は炭化水素噴射剤などの追加の噴射剤が噴射剤成分中に存在していてもよいと理解される。しかしながら、上に説明したように、噴射剤成分は、通常、１，１−ジフルオロエタン（Ｒ−１５２ａ）から完全になる。

本発明の医薬溶液は、特に、ＭＤＩを使用して送達されるよう加圧エアロゾルキャニスタに収容されるように設計されている。

好都合には、本発明の医薬溶液は、ＧＷＰが１３００未満であり、好都合には１０００未満であり、より好都合には８００未満である。好ましい溶液は、ＧＷＰが６５０未満、例えば２５０未満である。

本発明の医薬溶液は、典型的には、噴射剤成分を７９．０〜９８．０重量％、エタノールを１．０〜２０．０重量％、及び薬物成分を０．０１〜４．０重量％、例えば０．０１〜２．０重量％含む。好ましい医薬溶液は、噴射剤成分を８７．０〜９８．０重量％、エタノールを１．０〜１２．０重量％、及び薬物成分を０．０１〜２．０重量％含む。特に好ましい医薬溶液は、噴射剤成分を９３．０〜９８．０重量％、エタノールを１．０〜６．０重量％、及び薬物成分を０．０１〜２．０重量％含む。パーセントはすべて医薬溶液の全重量に対するものである。

薬物成分は、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（ＢＤＰ）とプロピオン酸フルチカゾン（ＦＰ）との混合物を含んでもよいが、通常、医薬溶液は当該薬物の一方のみを含む。

本発明の医薬溶液は、バルブ滑沢剤などの加圧ＭＤＩ用の製剤で従来使用される種類の他の添加剤を１種以上含んでもよい。他の添加剤が医薬組成物に含まれる場合、当該添加剤は、通常、当技術分野において慣例的な量で使用される。

本発明の医薬溶液は、特定の薬物成分と、特定の噴射剤成分と、エタノールとから好ましくは実質的になる、より好ましくは完全になることになる。

したがって、好ましい実施形態では、本発明は、薬剤送達装置、特に定量噴霧式吸入器用の医薬溶液であって、
（ａ）１，１−ジフルオロエタン（Ｒ−１５２ａ）から実質的になる、好ましくは完全になる液化噴射剤成分と、
（ｂ）エタノールと、
（ｃ）噴射剤／エタノール混合物に溶解した、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（ＢＤＰ）及びプロピオン酸フルチカゾン（ＦＰ）からなる群から選択される少なくとも１種の薬物からなる薬物成分と、
から実質的になる医薬溶液を提供する。

噴射剤成分に関連して使用される「から実質的になる」なる語は、上述した意味を有する。

医薬溶液が上記の３種類の特定成分（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）から実質的になると記載する際は、医薬溶液の少なくとも９５重量％、より好ましくは少なくとも９８重量％、特に少なくとも９９重量％が、成分（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）から構成されることを意味する。特に好ましい実施形態では、医薬溶液の全体が３種類の成分（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）から構成される。

本発明の医薬溶液は、好ましくは、組成物を患者に送達するためのＭＤＩなどの薬物送達装置と共に使用することができる加圧エアロゾルキャニスタなどの適切な容器に包装される。

したがって、本発明は、上記の医薬溶液を含む加圧エアロゾルキャニスタも提供する。好ましい実施形態では、エアロゾルキャニスタはＭＤＩと共に使用される。

本発明は、上記の医薬溶液を含む加圧エアロゾルキャニスタを含むＭＤＩも提供する。

本発明の医薬溶液は、呼吸器疾患、特に喘息又は慢性閉塞性肺疾患を患うか又は患う可能性のある患者を治療するための医薬に使用される。

したがって、本発明は、呼吸器疾患を患うか又は患う可能性のある患者の治療方法であって、治療又は予防に有効な量の上記の医薬溶液を患者に投与することを含む方法も提供する。呼吸器疾患は、喘息又は慢性閉塞性肺疾患であり得る。医薬溶液は、好ましくは、ＭＤＩを使用して患者に送達される。

本発明の医薬溶液は、適切な混合容器中でＲ−１５２ａ噴射剤と薬物とエタノールとを必要な割合で混ぜ合わせるという簡単な配合操作によって調製することができる。混合は、当技術分野において一般的である撹拌によって促進することができる。好都合には、混合を補助するためＲ−１５２ａ噴射剤は液化されている。医薬溶液が別の混合容器で調製される場合、医薬溶液はその後、薬剤送達装置、特にＭＤＩ、の一部分として使用される加圧容器などの加圧保存容器に移してもよい。

本発明の医薬溶液は、ＭＤＩなどの薬剤送達装置を使用して溶液が最終的にエアロゾルスプレーとして放出されるエアロゾルキャニスタ又はバイアルなどの加圧容器の閉ざされた空間内で調製することもできる。本方法の一様式では、秤量した薬物を蓋の無い容器へ入れる。次いで、バルブを容器に加締め、そして任意でまずバルブを通じて容器を真空にした後、加圧下で容器へＲ−１５２ａ噴射剤とエタノールとの液体プレミックスをバルブを通じて入れる。次いで、混合物全体を、例えば、激しく振とうするか又は超音波浴を使用して処理して、噴射剤／エタノール混合物に薬物を溶解させることができる。本方法の他の様式では、秤量した薬物と必要量のエタノールとを蓋の無い容器へ入れる。次いで、任意で薬物とエタノールとを混ぜ合わせた後、バルブを容器に加締め、そして任意でまずバルブを通じて容器を真空にした後、加圧下で液体Ｒ−１５２ａ噴射剤をバルブを通じて容器へ入れる。次いで、混合物全体を、例えば、激しく振とうするか又は超音波浴を使用して処理して、噴射剤／エタノール混合物に薬物を溶解させることができる。適切なキャニスタは、プラスチック、金属、又はガラス製であってもよい。

キャニスタには、複数回分の用量に提供するのに十分な医薬溶液が充填されてもよい。ＭＤＩで使用される加圧エアロゾルキャニスタは、典型的には５０〜２００回分の個別用量を含む。

本発明をここで次の実施例により説明するが、本発明は実施例に限定されるものではない。

例１
１，１−ジフルオロエタン（Ｒ−１５２ａ）及び１，１，１，２−テトラフルオロエタン（Ｒ−１３４ａ）におけるジプロピオン酸ベクロメタゾン（ＢＤＰ）及びプロピオン酸フルチカゾン（ＦＰ）の溶解度プロファイルを測定するために、加圧溶解度測定装置を作成した。

過剰の医薬品有効成分を圧力シリンダー（Ｗｈｉｔｅｙ社からの３００ｃｍ^３ステンレス鋼シリンダー）に入れた。シリンダーを真空にし、次いで液体窒素を使用して冷却した。Ｒ−１５２ａ又はＲ−１３４ａ噴射剤のいずれか約８０グラムをシリンダーに充填し、次いで２０℃で２４時間保存した。

１５μｍフィルターと５μｍフィルターとが一直線に並んだ濾過ユニットを、噴射剤中に過剰な薬物を含むシリンダーに接続した。受け器である２つ目の圧力シリンダー（Ｗｈｉｔｅｙ社からの１５０ｃｍ^３ステンレス鋼シリンダー）を真空に曝露し、液体窒素を使用して冷却し、次いで濾過ユニットに接続した。過剰の薬物を含む液体噴射剤約３０グラムを濾過ユニットに通し、受け器である圧力シリンダー内に捕集した。

加工した３．２ｍｍ（１／８’’）チューブを受け器である圧力シリンダーの端部に接続し、次いでガラス瓶に加締められた連続バルブの胴部に取り付けた。３．２ｍｍ（１／８’’）チューブを用いてバルブの胴部を押さえつけ、これにより受け器である圧力シリンダーの内容物をガラス瓶内に捕集できるようにした。ガラス瓶を秤量し、この後に３０Ｌ／分で運転する真空ポンプに接続した吸入量均一性測定装置（ＤＵＳＡ）に一回噴霧した。ガラス瓶を再度秤量し、ＤＵＳＡ内に捕集された薬物の質量を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で測定した。

この手順を、薬物と噴射剤との組み合わせ毎に繰り返した（ｎ＝３）。

ＨＰＬＣを使用して薬物の含有量を測定した。ＨＰＬＣは、ポンプと、カラムオーブンと、ＵＶ検出器に接続したカラム（いずれもＡｇｉｌｅｎｔ１２００、Ｗｏｋｉｎｇｈａｍ、Ｂｅｒｋｓｈｉｒｅ、ＵＫ）とで構成した。ＨｙｐｅｒｓｉｌＢＤＳＣ１８カラム（Ｆｉｓｈｅｒ、Ｌｏｕｇｈｂｏｒｏｕｇｈ、ＵＫ、５μｍ、内径２５０×４．６ｍｍ）を試料のハイスループット分析に使用した。各薬物のクロマトグラフィー条件を表１に示す。

ジプロピオン酸ベクロメタゾン（ＢＤＰ）の溶解性を分析した。平均薬物溶解度（μｇ／ｇ、±標準偏差、Ｓ．Ｄ．）は、Ｒ−１３４ａを１００％含む噴射剤における平均薬物溶解度が２６．６５±０．０８であるのと比べて、Ｒ−１５２ａを１００％含む噴射剤では１７９．９８±５．２３であることが分かった。

例２
例１に記載のプロトコルに従ってプロピオン酸フルチカゾン（ＦＰ）の溶解度を評価した。平均薬物溶解度は、Ｒ−１３４ａを１００％含む噴射剤における溶解度が１４．２７±１．６６であるのと比べて、Ｒ−１５２ａを１００％含む噴射剤では７３．５５±３．９８であることが分かった。

例３
ＭＤＩからの送達の際に５０μｇ用量の薬物を提供する量に相当する量のプロピオン酸フルチカゾンをＲ−１５２ａ／エタノール混合物に溶解させるのに必要なエタノールの量を測定すべく、実験を行った。

一連のガラスバイアルにプロピオン酸フルチカゾンを０．００８６９ｇ（８．６９ｍｇ）充填した。次いで、エタノールの増加量と相殺するためにバイアル毎にＲ−１５２ａ噴射剤の量を減らして各バイアルにＲ−１５２ａ噴射剤を加えた。次いで、Ｒ−１５２ａ／エタノール混合物中にプロピオン酸フルチカゾンを溶解させるのに必要なエタノールの最小量を測定するために、バイアル毎にエタノールの量を徐々に増やして各バイアルにエタノールを加えた。Ｒ−１５２ａ噴射剤とエタノールとの合計量は、Ｒ−１５２ａ／エタノール混合物中のプロピオン酸フルチカゾンの量がＭＤＩからの送達の際に５０μｇ用量の薬物を提供するのに相当するものであった。Ｒ−１５２ａ／エタノール混合物中のエタノールの量は、Ｒ−１５２ａ／エタノール混合物の全重量に対して１重量％から１％ｗ／ｗずつ増加させた。エタノールを加えた後、薬物を溶解させるために各バイアルを超音波処理し、２０℃で保存し、次いで薬物が実際に溶解したかどうかを判断するために観察した。最初の透明な溶液により、２０℃で溶解を達成するのに必要なエタノールの量（Ｒ−１５２ａ／エタノール混合物の全重量に対する重量％）が示された。プロピオン酸フルチカゾンを溶解するにはエタノールが５．０％ｗ／ｗ必要であることが分かった。

例４
ＭＤＩからの送達の際に２５０μｇ用量の薬物を提供する量に相当する量のジプロピオン酸ベクロメタゾンをＲ−１５２ａ／エタノール混合物に溶解させるのに必要なエタノールの量を測定すべく、実験を行った。

一連のガラスバイアルにジプロピオン酸ベクロメタゾンを０．０３９ｇ（３９ｍｇ）充填した。次いで、エタノールの増加量と相殺するためにバイアル毎にＲ−１５２ａ噴射剤の量を減らして各バイアルにＲ−１５２ａ噴射剤を加えた。次いで、Ｒ−１５２ａ／エタノール混合物中にジプロピオン酸ベクロメタゾンを溶解させるのに必要なエタノールの最小量を測定するために、バイアル毎にエタノールの量を徐々に増やして各バイアルにエタノールを加えた。Ｒ−１５２ａ噴射剤とエタノールとの合計量は、Ｒ−１５２ａ／エタノール混合物中のジプロピオン酸ベクロメタゾンの量がＭＤＩからの送達の際に２５０μｇ用量の薬物を提供するのに相当するものであった。Ｒ−１５２ａ／エタノール混合物中のエタノールの量は、Ｒ−１５２ａ／エタノール混合物の全重量に対して１重量％から１％ｗ／ｗずつ増加させた。エタノールを加えた後、薬物を溶解させるために各バイアルを超音波処理し、２０℃で保存し、次いで薬物が実際に溶解したかどうかを判断するために観察した。最初の透明な溶液により、２０℃で溶解を達成するのに必要なエタノールの量（Ｒ−１５２ａ／エタノール混合物の全重量に対する重量％）が示された。ジプロピオン酸ベクロメタゾンを溶解するにはエタノールが２．０％ｗ／ｗ必要であることが分かった。

比較例５
ＭＤＩからの送達の際に５０μｇ用量の薬物を提供する量に相当する量のプロピオン酸フルチカゾンをＲ−１３４ａ／エタノール混合物中に溶解させるのに必要なエタノールの量を測定すべく、実験を行った。Ｒ−１３４ａを噴射剤として用いた以外は、上の例３に記載したのと全く同じ手順を使用した。プロピオン酸フルチカゾンを溶解するにはエタノールが１３．０％ｗ／ｗ（Ｒ−１３４ａ／エタノール混合物の全重量に対する重量％）必要であることが分かった。

比較例６
ＭＤＩからの送達の際に２５０μｇ用量の薬物を提供する量に相当する量のジプロピオン酸ベクロメタゾンをＲ−１３４ａ／エタノール混合物に溶解させるのに必要なエタノールの量を測定すべく、実験を行った。Ｒ−１３４ａを噴射剤として用いた以外は、上の例４に記載したのと全く同じ手順を使用した。ジプロピオン酸ベクロメタゾンを溶解するにはエタノールが４．０％ｗ／ｗ（Ｒ−１３４ａ／エタノール混合物の全重量に対する重量％）必要であることが分かった。

例７
（ｉ）Ｒ１５２ａ／エタノール混合物及び（ｉｉ）Ｒ−１３４ａ／エタノール混合物における、プロピオン酸フルチカゾン及びジプロピオン酸ベクロメタゾンのインビトロエアロゾル化性能を検討した。検討したプロピオン酸フルチカゾン溶液は、５０μｇ用量の薬物を送達するように調剤した。これは、液体１グラム当たり０．８３ｍｇの薬物に相当する。検討したジプロピオン酸ベクロメタゾン溶液は、２５０μｇ用量の薬物を送達するように調剤した。これは、液体１グラム当たり３．７１ｍｇの薬物に相当する。それぞれの場合に使用したエタノールの量は、噴射剤／エタノール混合物に薬物を完全に溶解させるのに必要な量であった。

プロピオン酸フルチカゾン及びジプロピオン酸ベクロメタゾンの液剤は、Ｒ−１５２ａ／エタノール混合物及びＲ−１３４ａ／エタノール混合物中で調製した。薬物は、標準的なアルミニウム１９ｍＬ缶（Ｃ１２８、Ｐｒｅｓｓｐａｒｔ、Ｂｌａｃｋｂｕｒｎ、ＵＫ）へ直接秤量し、これには噴射剤の添加の際に薬物の溶解を補助するため適量のエタノールを加えた。各薬物について製剤に含まれるエタノールの量を表２に示す。次いで、エタノール中に薬物を分散させるため、エタノール中の薬物のスラリーを６０分間超音波処理した。次いで、缶に５０μＬバルブ（Ｂｅｓｐａｋ、ＫｉｎｇｓＬｙｎｎ、ＵＫ）を加締めた後、手動のＰａｍａｓｏｌ加締め機／充填機（Ｐａｍａｓｏｌ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を使用して適宜Ｒ−１５２ａ又はＲ−１３４ａをバルブを介して缶に充填した。次いで、缶をそれぞれ２０分間超音波処理して薬物を溶解させた。最後に、すべての缶をバルブを下げた状態で２２℃／４４％ＲＨにて１４日間隔離してから最終製剤の試験を開始した。

上の表２から明らかなように、Ｒ−１３４ａと比べてＲ−１５２ａを噴射剤として使用した場合、２種類の薬物を溶解させるのに必要なエタノールは有意に少なかった。

高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用して、エアロゾル化試験後の薬物含有量を測定した（下記参照）。ＨＰＬＣ機器は、ポンプと、カラムオーブンと、ＵＶ検出器に接続したカラム（いずれもＡｇｉｌｅｎｔ１２００、Ｗｏｋｉｎｇｈａｍ、Ｂｅｒｋｓｈｉｒｅ、ＵＫ）とで構成した。ＨｙｐｅｒｓｉｌＢＤＳＣ１８カラム（Ｆｉｓｈｅｒ、Ｌｏｕｇｈｂｏｒｏｕｇｈ、ＵＫ、５μｍ、内径２５０×４．６ｍｍ）を使用した。各薬物のクロマトグラフィー条件を表３に示す。

各製剤のインビトロエアロゾル化性能は、真空ポンプ（ＧＥＭｏｔｏｒｓ、ＮＪ、ＵＳＡ）に接続したＮｅｘｔＧｅｎｅｒａｔｉｏｎＩｍｐａｃｔｏｒ（ＮＧＩ、ＣｏｐｌｅｙＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｎｏｔｔｉｎｇｈａｍ、ＵＫ）を使用して試験した。粒子が反発しないように、試験前にＮＧＩシステムのカップを１％ｖ／ｖシリコーン油（ヘキサン溶液）でコーティングした。各実験について、薬局方のガイドラインに従って、缶を３回作動させて３０Ｌ．分^−１でＮＧＩへ放出した。エアロゾル化の後、ＮＧＩ装置を分解し、アクチュエータとＮＧＩの各部とを容量が既知であるＨＰＬＣ移動相へ洗い流した。ＮＧＩの各部に沈着した薬物の質量をＨＰＬＣにより測定した。この手順を各缶について３回繰り返した後、放出量、微粒子量（ＦＰＤ）、放出量の微粒子画分（ＦＰＦ_ＥＤ）、空気動力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）、及び幾何標準偏差（ＧＳＤ）を測定した。

（ｉ）Ｒ１５２ａ及びエタノール（５％ｗ／ｗ）ならびに（ｉｉ）Ｒ−１３４ａ及びエタノール（１３％ｗ／ｗ）中で調製したプロピオン酸フルチカゾン（５０μｇ）溶液のインビトロエアロゾル化性能を下記表４にまとめ、図１に示す。

Ｒ−１３４ａ／１３．０％ｗ／ｗエタノール及びＲ−１５２ａ／５．０％ｗ／ｗエタノール中で調製したプロピオン酸フルチカゾン製剤の放出量は類似していた。しかしながら、微粒子量と放出量の微粒子画分とは、Ｒ−１３４ａ／エタノール製剤よりもＲ−１５２ａ／エタノール製剤で有意（ｐ＜０．０５）に大きかった。さらに、Ｒ−１５２ａ及びエタノールを使用して生成した製剤の空気動力学的質量中央径は、Ｒ−１３４ａ及びエタノールを使用して生成した製剤の空気動力学的質量中央径よりも小さかった。

（ｉ）Ｒ１５２ａ及びエタノール（２％ｗ／ｗ）ならびに（ｉｉ）Ｒ−１３４ａ及びエタノール（４％ｗ／ｗ）中で調製したジプロピオン酸ベクロメタゾン（２５０μｇ）溶液のインビトロエアロゾル化性能を下記表５にまとめ、図２に示す。

Ｒ−１３４ａ／４．０％ｗ／ｗエタノール及びＲ−１５２ａ／２．０％ｗ／ｗエタノール中で調製したジプロピオン酸ベクロメタゾン製剤の放出量は類似していた。微粒子量と放出量の微粒子画分とは、Ｒ−１５２ａ／エタノール製剤よりもＲ−１３４ａ／エタノール製剤で大きかった。しかしながら、Ｒ−１３４ａ／エタノール製剤は、ジプロピオン酸ベクロメタゾンを溶解するには２倍のエタノールが必要であった。この２種類の製剤の空気動力学的質量中央径も類似していた。

Ｒ−１３４ａよりもむしろＲ−１５２ａを噴射剤として使用する場合に、プロピオン酸フルチカゾン及びジプロピオン酸ベクロメタゾンの両方を溶解させるのに必要なエタノールの量がより少ないことが上のエアロゾル化試験から明らかである。これは重要な利点である。さらに、Ｒ−１５２ａを使用した製剤は有用なエアロゾル化性能を示す。実際に、プロピオン酸フルチカゾンを薬物として使用する場合、Ｒ−１３４ａよりむしろＲ−１５２ａを噴射剤として使用すると、より良好なエアロゾル化性能が達成される。

本発明は以下の態様を包含するものである。
［項１］
薬剤送達装置用の医薬溶液であって、
（ａ）１，１−ジフルオロエタン（Ｒ−１５２ａ）から実質的になる又は完全になる液化噴射剤成分と、
（ｂ）エタノールと、
（ｃ）噴射剤／エタノール混合物に溶解した、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（ＢＤＰ）及びプロピオン酸フルチカゾン（ＦＰ）からなる群から選択される少なくとも１種の薬物からなる薬物成分と、
を含んでなる、医薬溶液。
［項２］
噴射剤成分の全重量に対して、噴射剤成分の少なくとも９５重量％が１，１−ジフルオロエタン（Ｒ−１５２ａ）である、項１に記載の医薬溶液。
［項３］
噴射剤成分の全重量に対して、噴射剤成分の少なくとも９８重量％が１，１−ジフルオロエタン（Ｒ−１５２ａ）である、項１に記載の医薬溶液。
［項４］
噴射剤成分の全重量に対して、噴射剤成分の少なくとも９９重量％が１，１−ジフルオロエタン（Ｒ−１５２ａ）である、項１に記載の医薬溶液。
［項５］
噴射剤成分が完全に１，１−ジフルオロエタン（Ｒ−１５２ａ）である、項１に記載の医薬溶液。
［項６］
成分（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）から実質的になる、項１〜５のいずれか一項に記載の医薬溶液。
［項７］
溶液の少なくとも９５重量％が成分（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）から構成される、項６に記載の医薬溶液。
［項８］
溶液の少なくとも９８重量％が成分（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）から構成される、項６に記載の医薬溶液。
［項９］
溶液の少なくとも９９重量％が成分（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）から構成される、項６に記載の医薬溶液。
［項１０］
溶液の全体が成分（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）から構成される、項１〜５のいずれか一項に記載の医薬溶液。
［項１１］
薬物成分がジプロピオン酸ベクロメタゾン（ＢＤＰ）である、項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬溶液。
［項１２］
薬物成分がプロピオン酸フルチカゾン（ＦＰ）である、項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬溶液。
［項１３］
エタノールが医薬溶液の全重量の１．０〜２０．０重量％を占める、項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬溶液。
［項１４］
エタノールが医薬溶液の全重量の１．０〜１２．０重量％を占める、項１３に記載の医薬溶液。
［項１５］
エタノールが医薬溶液の全重量の１．０〜６．０重量％を占める、項１３に記載の医薬溶液。
［項１６］
噴射剤成分を７９．０〜９８．０重量％、エタノールを１．０〜２０．０重量％、及び薬物成分を０．０１〜４．０重量％含む、項１３に記載の医薬溶液。
［項１７］
薬物成分を０．０１〜２．０重量％含む、項１６に記載の医薬溶液。
［項１８］
噴射剤成分を８７．０〜９８．０重量％、エタノールを１．０〜１２．０重量％、及び薬物成分を０．０１〜２．０重量％含む、項１４に記載の医薬溶液。
［項１９］
噴射剤成分を９３．０〜９８．０重量％、エタノールを１．０〜６．０重量％、及び薬物成分を０．０１〜２．０重量％含む、項１５に記載の医薬溶液。
［項２０］
項１〜１９のいずれか一項に記載の医薬溶液を含む、密封容器。
［項２１］
定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）と共に使用するための加圧エアロゾル容器である、項２０に記載の密封容器。
［項２２］
項２１に記載の密封容器を装着した、定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）。
［項２３］
呼吸器疾患を患うか又は患う可能性のある患者の治療方法であって、治療又は予防に有効な量の項１〜１９のいずれか一項に記載の医薬溶液を患者に投与することを含む、方法。
［項２４］
呼吸器疾患が喘息又は慢性閉塞性肺疾患である、項２３に記載の方法。
［項２５］
医薬溶液が定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）を使用して患者に送達される、項２３又は２４に記載の方法。
［項２６］
１，１−ジフルオロエタン（Ｒ−１５２ａ）から実質的になる又は完全になる噴射剤の、薬物と噴射剤とエタノールとを含む医薬組成物における使用であって、医薬組成物に薬物を溶解させるのに必要なエタノールの量を、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（Ｒ−１３４ａ）を噴射剤として使用した場合に必要とされる量と比べて減少させるための、使用。
［項２７］
薬剤送達装置を使用して送達されるように設計された薬物と噴霧剤とエタノールとを含む医薬組成物における、１，１−ジフルオロエタン（Ｒ−１５２ａ）から実質的になる又は完全になる噴射剤の使用であって、医薬組成物に薬物を溶解させるのに必要なエタノールの量を、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（Ｒ−１３４ａ）を噴射剤として使用した場合に必要とされる量と比べて減少させるための、使用。
［項２８］
薬物と噴霧剤とエタノールとを含む医薬組成物を含む薬剤送達装置における、１，１−ジフルオロエタン（Ｒ−１５２ａ）から実質的になる又は完全になる噴射剤の使用であって、医薬組成物に薬物を溶解させるのに必要なエタノールの量を、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（Ｒ−１３４ａ）を噴射剤として使用した場合に必要とされる量と比べて減少させるための、使用。
［項２９］
医薬組成物が薬物と噴射剤とエタノールとから実質的になる、項２６〜２８のいずれか一項に記載の使用。
［項３０］
医薬組成物が薬物と噴射剤とエタノールとから完全になる、項２６〜２８のいずれか一項に記載の使用。
［項３１］
医薬組成物が項１〜１９のいずれか一項に記載の医薬溶液である、項２６〜２８のいずれか一項に記載の使用。

（ｉ）Ｒ１５２ａ及びエタノール（５％ｗ／ｗ）ならびに（ｉｉ）Ｒ−１３４ａ及びエタノール（１３％ｗ／ｗ）中で調製したプロピオン酸フルチカゾン（５０μｇ）溶液のインビトロエアロゾル化性能を示す図である。（ｉ）Ｒ１５２ａ及びエタノール（２％ｗ／ｗ）ならびに（ｉｉ）Ｒ−１３４ａ及びエタノール（４％ｗ／ｗ）中で調製したジプロピオン酸ベクロメタゾン（２５０μｇ）溶液のインビトロエアロゾル化性能を示す図である。

Claims

定量噴霧式吸入器を使用して送達されるように設計された、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（ＢＤＰ）及びプロピオン酸フルチカゾン（ＦＰ）から選択される少なくとも一つの薬物を含む薬物成分と噴射剤とエタノールとを含む医薬組成物の製造における、１，１−ジフルオロエタン（Ｒ−１５２ａ）を少なくとも９０重量％含む噴射剤の使用であって、医薬組成物に薬物成分を溶解させるのに必要なエタノールの量を、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（Ｒ−１３４ａ）を噴射剤として使用した場合に必要とされる量と比べて減少させるための、使用。
噴射剤成分の少なくとも９５重量％が１，１−ジフルオロエタン（Ｒ−１５２ａ）である、請求項１に記載の使用。
噴射剤成分の少なくとも９８重量％が１，１−ジフルオロエタン（Ｒ−１５２ａ）である、請求項１に記載の使用。
噴射剤成分の少なくとも９９重量％が１，１−ジフルオロエタン（Ｒ−１５２ａ）である、請求項１に記載の使用。
噴射剤成分が完全に１，１−ジフルオロエタン（Ｒ−１５２ａ）である、請求項１に記載の使用。
少なくとも９９重量％の医薬組成物が薬物と噴射剤とエタノールとからなる、請求項１〜５のいずれか一項に記載の使用。
医薬組成物が薬物と噴射剤とエタノールとから完全になる、請求項６に記載の使用。
薬物成分がジプロピオン酸ベクロメタゾン（ＢＤＰ）である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の使用。
薬物成分がプロピオン酸フルチカゾン（ＦＰ）である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の使用。
エタノールが医薬組成物の全重量の１．０〜２０．０重量％を占める、請求項１〜９のいずれか一項に記載の使用。
エタノールが医薬組成物の全重量の１．０〜１２．０重量％を占める、請求項１０に記載の使用。
エタノールが医薬組成物の全重量の１．０〜６．０重量％を占める、請求項１０に記載の使用。
ジプロピオン酸ベクロメタゾン（ＢＤＰ）及びプロピオン酸フルチカゾン（ＦＰ）から選択される少なくとも一つの薬物を含む薬物成分を、薬物成分、噴射剤およびエタノールを含んでなる医薬組成物中に溶解させるのに必要なエタノール量を減少させるための方法であって、噴射剤の全重量に対して１，１−ジフルオロエタン（Ｒ−１５２ａ）を少なくとも９０重量％を含んでなる噴射剤を使用することを含んでなる方法。
噴射剤の少なくとも９５重量％が１，１−ジフルオロエタン（Ｒ−１５２ａ）である、請求項１３に記載の方法。
噴射剤の少なくとも９８重量％が１，１−ジフルオロエタン（Ｒ−１５２ａ）である、請求項１３に記載の方法。
噴射剤の少なくとも９９重量％が１，１−ジフルオロエタン（Ｒ−１５２ａ）である、請求項１３に記載の方法。
噴射剤が完全に１，１−ジフルオロエタン（Ｒ−１５２ａ）である、請求項１３に記載の方法。