JP2016518364A - 硫酸サルブタモール含有組成物 - Google Patents

Abstract

加圧容器からの送達に好適な医薬組成物を記載する。組成物は、好ましくは極性添加剤を含まず、（ａ）１，１−ジフルオロエタン（Ｒ−１５２ａ）から実質的になる噴射剤成分と、（ｂ）オレイン酸以外の少なくとも１種の界面活性剤化合物を含む界面活性剤成分と、（ｃ）硫酸サルブタモールからなる薬物成分とを含むものである。医薬組成物は定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）を使用して送達することができる。

Description

本発明は、硫酸サルブタモールと噴射剤と界面活性剤とを含んでなる医薬組成物に関する。当該組成物は、定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）を使用した加圧エアロゾル容器からの硫酸サルブタモールの送達に好適である。

ＭＤＩは、最も重要な種類の吸入式薬物送達システムであり、当業者には周知である。ＭＤＩは、薬物が溶解、懸濁、又は分散した液化噴射剤を使用して、噴霧毎に正確な量の薬物を患者の気道へ必要に応じて送達するように設計されている。ＭＤＩの設計及び操作は、多くの標準的な教科書及び特許文献に記載されている。ＭＤＩはいずれも、製剤を保持する加圧容器と、ノズルと、作動するとノズルを介して一定量の薬物を分与することができるバルブアセンブリとを含んでいる。これらの構成要素はいずれも、マウスピースを具備したハウジング内に典型的には配置されている。製剤は、薬物が溶解、懸濁、又は分散した噴射剤を含むことになり、極性添加剤、界面活性剤、及び防腐剤など他の材料を含む場合がある。

ＭＤＩにおいて噴射剤が十分に機能するためには、噴射剤が多くの特性を有している必要がある。このような特性としては、適切な沸点及び蒸気圧が挙げられ、これにより噴射剤は室温にて密閉容器中で液化できるが、霧状の製剤として薬物を送達するようにＭＤＩを作動させた際に周囲温度が低くても十分に高い圧力を生じることができる。さらに、噴射剤は、急性及び慢性毒性が低く、心臓感作に対する許容限界が高いのがよい。噴射剤は、薬物、容器、ならびにＭＤＩ装置の金属及び非金属部品との接触に対して化学的安定性が高く、ＭＤＩ装置中のどのようなエラストマー材料からも低分子量物質を抽出する傾向が低いのがよい。噴射剤はまた、使用する薬剤の送達を再現可能にすべく、薬物を均質な溶液、安定した懸濁液、又は安定した分散液中に十分な期間維持できるのがよい。薬物が噴射剤中に懸濁している場合、液体中に薬物粒子が急速に沈降又は浮揚するのを避けるために、液体噴射剤の密度は固形薬物の密度と同等であることが望ましい。最後に、噴射剤は使用する患者にとって燃焼の危険性が少ないのがよい。とりわけ、気道中の空気と混ざった際に、不燃性であるか又は可燃性の低い混合物を形成するのがよい。

ジクロロジフルオロメタン（Ｒ−１２）は特性の組み合わせが好適であり、しばしばトリクロロフルオロメタン（Ｒ−１１）と混合されて、長年に渡って最も広く使用されたＭＤＩ噴射剤であった。ジクロロジフルオロメタン及びトリクロロフルオロメタンなどの完全に又は部分的にハロゲン化されたクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）が地球の保護オゾン層を破壊しているという国際的な懸念により、クロロフルオロカーボンの製造及び使用を厳しく制限し最終的には完全に廃止すべきことを規定したモントリオール議定書と言われる協定を多くの国々が締結した。冷却用の使用ではジクロロジフルオロメタン及びトリクロロフルオロメタンは１９９０年代に廃止されたが、モントリオール議定書における必須使用に係る例外の結果としてＭＤＩ分野では依然わずかな量使用されている。

１，１，１，２−テトラフルオロエタン（Ｒ−１３４ａ）は、Ｒ−１２に代わる代替冷媒及びＭＤＩ噴射剤として導入された。１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（Ｒ−２２７ｅａ）もＭＤＩ分野においてジクロロテトラフルオロエタン（Ｒ−１１４）に代わる代替物として導入され、この用途には場合によってはＲ−１３４ａと混合される。

Ｒ−１３４ａ及びＲ−２２７ｅａのオゾン層破壊係数（ＯＤＰ）は低いが、これらの地球温暖化係数（ＧＷＰ）はそれぞれ１４３０及び３２２０であり、特にこれらが大気中へ放出される場合の散布的な使用に関しては、現在では規制団体によっては高すぎると考えられている。

最近特に注目されている工業分野の一つは、Ｒ−１３４ａの使用が欧州Ｆガス規制の結果取締管理下に入った自動車用空調分野である。産業界では、自動車用空調及び他の用途における、地球温暖化係数（ＧＷＰ）及びオゾン層破壊係数（ＯＤＰ）が低い多数のＲ−１３４ａ代替物を開発している。これら代替物の多くは、ヒドロフルオロプロペン、特に２，３，３，３−テトラフルオロプロペン（Ｒ−１２３４ｙｆ）及び１，３，３，３−テトラフルオロプロペン（Ｒ−１２３４ｚｅ）などのテトラフルオロプロペンを含む。

提案されているＲ−１３４ａの代替物はＧＷＰは低いが、成分の多く、例えばフルオロプロペンのいくつか、の毒物学上の性状は明らかでなく、仮に使用したとしても長期にわたってＭＤＩ分野での使用が許容されそうなものではない。

Ｒ−１３４ａ及びＲ−２２７ｅａには別の問題もある。喘息などの呼吸器疾患を治療するための医薬活性物質のほとんどは、Ｒ−１３４ａ及びＲ−２２７ｅａのいずれにもあまり溶解しない傾向があり、噴射剤中の懸濁液として扱われなければならない。薬物懸濁液は、ノズルの詰まり、凝集、及び沈降分離など多くの問題を起こし、後者の問題のため、確実に薬物を噴射剤に均一に分布させるため、使用前にＭＤＩを十分に振とうすることが不可欠である。更に、よくあることではあるが医薬活性物質が噴射剤中で再懸濁後に速やかに沈降する場合には、送達される用量に確実に有効濃度の医薬活性物質を含ませるために、振とう後すぐに噴射剤／薬物組成物をＭＤＩから送達しなければならない。

溶解性の低い薬物の問題は、薬物の溶解を助けて溶液を形成させるか又は懸濁した薬物粒子の濡れ性を向上してより良好に分散しかつより安定した懸濁液を生じさせる極性添加剤を組成物中に含ませることによって対処されてきた。好ましい極性添加剤はエタノールである。しかしながら、多量のエタノールを使用すると、液滴の大きさが肺の細気管支通路の深部への浸透ができないほど過度に大きな粗いスプレーになる傾向がある場合がある。さらに、高濃度のエタノールは、特に若年使用者で、口や喉に対する刺激が許容できない場合がある。明らかに、許容可能な製剤を製造するために必要とされるエタノール量を低減することが有利である。エタノールの使用を完全に回避できればさらに好ましいといえる。

界面活性剤は、より安定した懸濁液を製造するのにも役立つ場合があるので、噴射剤に不溶であるか又は難溶である薬物を含む製剤のいくつかには界面活性剤も含まれてきた。残念ながら毒物学的に許容可能な界面活性剤の多くは、Ｒ−１３４ａ又はＲ−２２７ｅａにおける溶解性がよい。その結果、界面活性剤の湿潤剤としてのみならず溶媒としても機能するエタノールが組成物に添加されてきた。十分な界面活性剤を噴射剤に溶解できる、エタノールなどの極性添加剤を含まないか又はそのような添加剤の濃度が低い噴射剤／界面活性剤の組合せを見出すことが有益であるといえる。

Ｒ−１３４ａ及びＲ−２２７ｅａと比べてＧＷＰが低く、可燃性及び毒性が許容でき、安定した懸濁液を形成し、刺激性が低いＭＤＩエアロゾル製剤が必要とされている。

本発明の第１の態様によれば、極性添加剤を含まない医薬組成物であって、
１，１−ジフルオロエタン（Ｒ−１５２ａ）から実質的になる噴射剤成分と、
オレイン酸以外の少なくとも１種の界面活性剤化合物を含む界面活性剤成分と、
硫酸サルブタモールからなる薬物成分と、
を含んでなる医薬組成物が提供される。

本発明の第２の態様によれば、
１，１−ジフルオロエタン（Ｒ−１５２ａ）から実質的になる噴射剤成分と、
オレイン酸以外の少なくとも１種の界面活性剤化合物を含む界面活性剤成分と、
硫酸サルブタモールからなる薬物成分と、
から実質的になる医薬組成物が提供される。

本発明の第１及び第２の態様の医薬組成物は、例えば、定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）を用いた、加圧容器からの送達に好適である。

本発明の第１及び第２の態様の医薬組成物は、典型的には、薬物成分を０．０１〜１．０重量％、噴射剤成分を９６．５〜９９．９４重量％、及び界面活性剤成分を０．０５〜２．５重量％含んでなる。好ましい組成物は、薬物成分を０．０５〜０．５重量％、噴射剤成分を９７．５〜９９．８５重量％、及び界面活性剤成分を０．１〜２．０重量％含んでなる。特に好ましい医薬組成物は、薬物成分を０．０７〜０．２重量％、噴射剤成分を９８．８〜９９．７３重量％、及び界面活性剤成分を０．２〜１．０重量％含んでなる。パーセントはすべて医薬組成物の全重量に対するものである。

本発明の第１及び第２の態様の医薬組成物における噴射剤成分は、１，１−ジフルオロエタン（Ｒ−１５２ａ）から実質的になるものである。したがって、噴射剤成分がＲ−１５２ａに加えて少量の噴射剤化合物を含む可能性があることを排除するものではない。例えば、噴射剤成分が、Ｒ−２２７ｅａ、Ｒ−１３４ａ、ジフルオロメタン（Ｒ−３２）、プロパン、ブタン、イソブタン、ジメチルエーテルなどから選択される追加のヒドロフルオロカーボン又は炭化水素噴射剤化合物を１種以上さらに含んでもよい。追加の噴射剤化合物が含まれる場合、Ｒ−１５２ａが噴射剤成分の少なくとも９０重量％、例えば、９０〜９９重量％を占めることになる。好ましくは、Ｒ−１５２ａが噴射剤成分の少なくとも９５重量％、例えば、９５〜９９重量％、より好ましくは少なくとも９９重量％を占めることになる。特に好ましい実施形態では、噴射剤成分は完全にＲ−１５２ａであるので、本発明の医薬組成物は、Ｒ−１５２ａを唯一の噴射剤として含むものである。

本発明の第１及び第２の態様の医薬組成物における界面活性剤成分は、オレイン酸以外の少なくとも１種の界面活性剤化合物を含むものである。界面活性剤成分は、噴射剤における固形薬物粒子の分散を補助することができる。好適な界面活性剤としては、オレイン酸エチル、ポリビニルピロリドン、モノオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、ミリスチン酸イソプロピル、ポリエチレングリコール、例えば、ＰＥＧ３００、モノオレイン酸及びモノラウリン酸ポリオキシエチレン２０ソルビタン、プロポキシル化ポリエチレングリコール、及びレシチンが挙げられる。好ましい界面活性剤は、ポリビニルピロリドンである。

好ましくは、界面活性剤成分は、オレイン酸以外の少なくとも１種の界面活性剤化合物から実質的になり、より好ましくはオレイン酸以外の少なくとも１種の界面活性剤化合物から完全になるものである。したがって、好ましい実施形態では、本発明の第１及び第２の態様の医薬組成物は、オレイン酸を含むものではない。

本明細書では「からなる」及び「からなっている」という語により、追加の成分の存在を除外することが意図される。したがって、本発明の医薬組成物における薬物成分は硫酸サルブタモールから完全になるので、医薬組成物における唯一の薬物は硫酸サルブタモールである。硫酸サルブタモールは、噴射剤成分に溶解しないか又はあまり溶解しないが、噴射剤／界面活性剤混合物においては分散液又は懸濁液を形成する。懸濁した薬物粒子は、好ましくは１００ミクロン未満の直径を有するものである。

本発明の第１の態様の医薬組成物は、極性添加剤を含むものではない。エタノールなどの極性添加剤は、定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）を使用して送達される呼吸器疾患を治療するための医薬組成物において一般的に使用されている。当該添加剤は、溶媒、共溶媒、キャリア溶媒、及び補助剤とも呼ばれる。添加剤が含まれると、噴射剤に界面活性剤若しくは薬物を溶解する働き及び／又は格納されている容器から医薬組成物がノズルの出口へ進むと医薬組成物が接触する定量噴霧式吸入器の表面に薬物粒子が沈着するのを抑制する働きをすることができる。添加剤は、薬物が適切な極性添加剤と混合される２段階充填工程において充填剤としても使用される。最も一般的に使用される極性添加剤はエタノールである。

本発明者らは、硫酸サルブタモールに関しては、噴射剤としてＲ−１５２ａを使用すると、極性添加剤の必要性が低減され、かつ極めて少量の極性添加剤を含むか又は極性添加剤を全く含まない組成物であって定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）などの薬剤送達装置から送達された際に良好な性能を発揮する組成物を調製することができることを見出した。

本発明の第１の態様の医薬組成物は、好ましくは記載の３種類の成分から実質的になる、より好ましくは完全になるものである。「から実質的になる」という語は、医薬組成物の少なくとも９５重量％、より好ましくは少なくとも９８重量％、特に少なくとも９９重量％が、記載の３種類の成分からなることを意味する。

本発明の第２の態様の医薬組成物は、記載の３種類の成分から実質的になる、好ましくは完全になるものである。「から実質的になる」という語は、医薬組成物の少なくとも９５重量％、より好ましくは少なくとも９８重量％、特に少なくとも９９重量％が、記載の３種類の成分からなることを意味する。

好ましくはないが、本発明の第２の態様の医薬組成物は、所望により少なくとも１種の添加剤を含むものである。原則としては、薬学的に許容可能な任意の極性物質が、極性添加剤として採用されてもよい。好適な極性添加剤の例としては、エチルアルコール（エタノール）及びグリセロールなどのアルコール、並びにプロピレングリコール、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールなどのグリコールが挙げられる。最も好ましい極性添加剤はエタノールであり、エタノールは他の極性添加剤と共に用いられてもよいが、好ましくは単独で用いられる。好ましくは、本発明の第２の態様の医薬組成物は、エタノールなどのいかなる極性添加剤も含むものではない。

極性添加剤が採用される場合、噴射剤成分におけるＲ−１５２ａの必須の量及び好ましい量は上に記載の通りである。好ましくは、極性添加剤が存在する際でも、噴射剤成分はＲ−１５２ａから完全になり、界面活性剤成分はオレイン酸以外の１種以上の界面活性剤化合物から完全になることになる。

本発明の第１及び第２の態様の医薬組成物は、定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）を用いた、加圧エアロゾル容器からの硫酸サルブタモールの送達に特に有用である。この用途において、噴射剤成分は薬剤を微細なエアロゾルスプレーとして送達すべく機能する。

特に好ましい実施形態では、本発明は、加圧容器から送達するための、極性添加剤を含まない医薬組成物であって、
１，１−ジフルオロエタン（Ｒ−１５２ａ）からなる噴射剤成分と、
オレイン酸以外の少なくとも１種の界面活性剤化合物からなる界面活性剤成分と、
硫酸サルブタモールからなる薬物成分と、
を含む医薬組成物を提供する。

この特に好ましい実施形態では、医薬組成物は、好ましくは記載の３種類の成分から実質的になる、より好ましくは完全になるものである。界面活性剤成分は、好ましくはポリビニルピロリドンである。

本発明の医薬組成物はまた、バルブ潤滑剤などの加圧ＭＤＩ用の製剤において従来使用される種類の他の添加剤を１種以上含んでもよい。他の添加剤が医薬組成物に含まれる場合、当該添加剤は、通常、当技術分野において慣例的な量で使用される。

本発明の医薬組成物は、通常、薬剤送達装置と共に使用されることになる加圧容器又はキャニスタに格納される。このように格納されると、医薬組成物は通常は液状である。好ましい実施形態では、加圧容器は定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）用に設計される。

したがって、本発明の第３の態様は、本発明の第１及び第２の態様の医薬組成物をそれぞれ保持する加圧容器を提供する。第４の態様では、本発明は、本発明の第１及び第２の態様の医薬組成物をそれぞれ保持する加圧容器を有する薬剤送達装置、特に定量噴霧式吸入器を提供する。

特に好ましい実施形態では、本発明は、極性添加剤を含まない医薬組成物であって、
１，１−ジフルオロエタン（Ｒ−１５２ａ）からなる噴射剤成分と、
オレイン酸以外の少なくとも１種の界面活性剤化合物からなる界面活性剤成分と、
硫酸サルブタモールからなる薬物成分と、
を含んでなる医薬組成物を保持する加圧容器を提供する。

別の特に好ましい実施形態では、本発明は、極性添加剤を含まない医薬組成物であって、
１，１−ジフルオロエタン（Ｒ−１５２ａ）からなる噴射剤成分と、
オレイン酸以外の少なくとも１種の界面活性剤化合物からなる界面活性剤成分と、
硫酸サルブタモールからなる薬物成分と、
を含んでなる医薬組成物を保持する加圧容器を有する薬剤送達装置、特に定量噴霧式吸入器を提供する。

これら特に好ましい実施形態では、医薬組成物は、好ましくは記載の３種類の成分から実質的になる、より好ましくは完全になるものである。界面活性剤成分は、好ましくはポリビニルピロリドンである。

これら特に好ましい実施形態の医薬組成物における薬物成分、噴射剤成分、及び界面活性剤成分の典型的な割合及び好ましい割合は上に記載の通りである。

本発明の医薬組成物は、呼吸器疾患、特に喘息を患うか又は患う可能性のある患者を治療するための医薬に使用される。

したがって、本発明は、呼吸器疾患、特に喘息を患うか又は患う可能性のある患者の治療方法であって、治療又は予防に有効な量の上記医薬組成物を患者に投与することを含む方法も提供する。医薬組成物は、好ましくは、ＭＤＩを使用して患者に送達される。

本発明の医薬組成物は、適切な混合容器中でＲ−１５２ａ含有噴射剤成分と界面活性剤成分と硫酸サルブタモールとを必要な割合で混合するという簡単な配合操作によって調製することができる。混合は、当技術分野において一般的である撹拌によって促進することができる。好都合には、混合を補助すべくＲ−１５２ａ含有噴射剤成分は液化される。医薬組成物が別の混合容器で調製される場合は、医薬組成物はその後、薬剤送達装置、特にＭＤＩの一部分として使用される加圧容器などの加圧保存容器に移してもよい。

本発明の医薬組成物は、ＭＤＩなどの薬剤送達装置を使用して組成物が最終的にエアロゾルスプレーとしてそこから放出されるエアロゾルキャニスタ又はバイアルなどの加圧容器の閉ざされた空間内で調製することもできる。この方法では、秤量した硫酸サルブタモールが開放容器へ導入される。次いで、バルブを容器に圧着し、そして所望によりまずバルブを通じて容器を真空にした後、加圧下でバルブを通じて容器へＲ−１５２ａ含有噴射剤成分を液状で導入する。界面活性剤成分は、単独で又は噴射剤成分とのプレミックスとして硫酸サルブタモールと混合するか又は、別法として、バルブを取り付けた後の容器へ導入することができる。次いで、混合物全体を、例えば、激しく振とうするか又は超音波浴を使用することにより処理して、噴射剤又は噴射剤／界面活性剤混合物に薬物を分散させることができる。適切なキャニスタは、プラスチック、金属、又はガラス製であってもよい。

キャニスタには、複数回分の用量を提供するのに十分な医薬組成物が充填されてもよい。ＭＤＩで使用される加圧エアロゾルキャニスタは、典型的には５０〜１５０回分の個別用量を含むものである。

噴射剤中に懸濁した薬物を含む医薬組成物に関しては、懸濁した薬物粒子がキャニスタの内面及び薬物送達装置のバルブに沈着するという問題が起こる場合がある。この問題により、キャニスタ内部にフッ素ポリマーコーティングのような特殊な裏打ち又はコーティングを設けることや、特殊高分子材料からバルブを作製することが必要となる場合がある。しかしながら、本発明の医薬組成物は、薬物の安定した分散液を形成することができ、これにより薬物が沈着する問題が回避され、なおかつ肺の深部まで薬物を送達することができる十分に微細なエアロゾルミストとして薬物を送達するものである。

本発明をここで下記の実施例により説明するが、本発明は実施例に限定されるものではない。

例１
Ｒ−１３４ａ及びＲ−１５２ａにおける様々な界面活性剤の溶解性を調べた。加圧容器中の液体噴射剤２００ｇに過剰の界面活性剤（約２グラム）を加えることにより溶解性を調べた。容器を２０℃で数時間平衡化した後、液体噴射剤の飽和上清である秤量試料をフィルタを通して清潔な容器に静かに注いだ。噴射剤を蒸発によって徐々に除去し、残渣を少量のジクロロメタンに取り込んだ。溶解した残渣を含んだジクロロメタンを、秤量したプラチナ坩堝に移し、加熱（約１００℃まで）して溶媒を除去した。秤量した無溶媒残渣が、噴射剤に溶解した界面活性剤の量を表した。結果を下記表１に示す。

ＰＶＰ、Ｔｗｅｅｎ及びＳｐａｎはいずれも、Ｒ１３４ａと比較してＲ−１５２ａにおいて有意な溶解性の向上を示すことが上の表から明らかである。ＰＥＧ４００もある程度の溶解性の向上を示すが、それらほど顕著なものではない。

Claims (15)

1. 極性添加剤を含まない医薬組成物であって、
   （ａ）１，１−ジフルオロエタン（Ｒ−１５２ａ）から実質的になる噴射剤成分と、
   （ｂ）オレイン酸以外の少なくとも１種の界面活性剤化合物を含む界面活性剤成分と、
   （ｃ）硫酸サルブタモールからなる薬物成分と、
   を含んでなる、医薬組成物。
2. 成分（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）から実質的になる、請求項１に記載の医薬組成物。
3. 加圧容器から送達するための医薬組成物であって、
   （ａ）１，１−ジフルオロエタン（Ｒ−１５２ａ）から実質的になる噴射剤成分と、
   （ｂ）オレイン酸以外の少なくとも１種の界面活性剤化合物を含む界面活性剤成分と、
   （ｃ）硫酸サルブタモールからなる薬物成分と、
   から実質的になる、医薬組成物。
4. 成分（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）から完全になる、請求項１又は請求項３に記載の医薬組成物。
5. 前記噴射剤成分が１，１−ジフルオロエタン（Ｒ−１５２ａ）から完全になる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
6. 前記界面活性剤成分が、オレイン酸以外の少なくとも１種の界面活性剤化合物から実質的になる、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
7. 前記界面活性剤成分が、オレイン酸以外の少なくとも１種の界面活性剤化合物から完全になる、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
8. 請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物を含んでなる、密封容器。
9. 定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）と共に使用するための加圧容器である、請求項８に記載の密封容器。
10. 請求項９に記載の加圧容器を装着した、定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）。
11. 呼吸器疾患を患うか又は患う可能性のある患者の治療方法であって、治療又は予防に有効な量の請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物を患者に投与することを含んでなる、方法。
12. 前記呼吸器疾患が喘息である、請求項１１に記載の方法。
13. 前記医薬組成物が定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）を使用して患者に送達される、請求項１１又は請求項１２に記載の方法。
14. 請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物の製造方法であって、
    薬剤送達装置を使用して前記薬物成分が最終的にエアロゾルスプレーとしてそこから放出されることになる開放容器に、秤量した前記薬物成分を導入する工程と、
    前記容器にバルブ装置を装着する工程と、
    加圧下で前記バルブを通して前記容器に前記噴射剤成分を液状で導入する工程と、
    加圧下で前記バルブを通して前記容器に前記界面活性剤成分を導入する工程と、
    を含んでなる、方法。
15. 前記液体噴射剤を前記界面活性剤成分と混合し、得られた液体混合物を前記バルブを通して前記容器に導入する、請求項１４に記載の方法。