JPH05504160A - 新規噴射ガス混合物及び医薬製剤におけるそれらの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 新規噴射ガス混合物及び医薬製剤におけるそれらの使用本発明は、代表的な成分 としてｌ、　Ｉ、　ｌ、　２．３．３．３−へブタフルオロプロパン（ＴＧ２２ ７）のような部分フツ素化低級アルカンを含む新規噴射ガス混合物、工〜ロゾル の製造に好適な医薬製剤におけるそれら噴射ガス混合物の使用、及びそれら医薬 製剤に関する。

粉末（超微粉）薬剤の二一口ゾルは、治療、例えば気道の閉塞性疾患の治療に広 く使用される。もしそのようなエーロゾルが、医薬粉末の微粉化又は溶液の噴霧 により製造されないならば、液化噴射ガスにおける薬剤の懸濁液が用いられる。

後者は主としてＴＧＩＩ（１−ジクロロフルオロメタン）、ＴＧｌ２（ジクロロ ジフルオロメタン）及びＴＧＩ　１４　（１，２−ジクロロ−１，１，２，２− テトラフルオロエタン）の混合物からなり、所望によりブタン又はペンタンのよ うな低級アルカンの添加、又はＤＭＥ　（ジメチルエーテル）の添加がなされる 。この種の混合物は、ドイツ特許１１７８９７５号の例から公知である。

クロロフルオロカーボンの使用は、地球の大気へのそれらの有害な影響（オゾン 層の破壊、温室効果）のために問題になって来た。その結果として、上記の有害 な影響を持たないか、少なくともそれらをより小さい程度にする他の噴射ガス又 は噴射ガス混合物について探索が始められた。

しかしながら、この探索は大きな問題に直面した。なぜなら治療用の噴射ガスは 、簡単に調和され得ない多（の基準、例えば毒性、安定性、蒸気圧、比重及び溶 解性について満足させなければならないからである。

二つ又はそれ以上の成分からなり、少なくとも一つの部分フン素化低級アルカン と所望によりＴＧＩＬＴＧ１２、ＴＧｌ１４、低級アルカン及びジメチルエーテ ルからなる群より選ばれる一つ又はそれ以上の化合物を含む噴射ガス混合物が治 療用製剤への使用に特に好適であることが見出された。

本発明の目的に特に好適な部分フツ素化低級アルカンは、ＴＧ２２７　（１，１ ，１゜２、３．３．３−へブタフルオロプロパン）、ＴＧｌ２５（ペンタフルオ ロエタン）、ＴＧｌ　３４ａ（１，１，１，２−テトラフルオロエタン）及びＴ Ｇ　ｌ　５２　ａ（１，１−ンフルオロエクン）である。これらのアルカン類の 中で、プロパン、ブタン及びペンタン、好ましくはｎ−化合物が特に好適である 。噴射ガス混合物の特性を最善の状態にするために、噴射ガスＴＧＩ　Ｌ　ＴＧ Ｉ　２及びＴＧＩｌ、４の所定量を加えることは有用であろう。これらは比較的 高い比重を有するので、これまで最も頻繁に使用されたものである。新規噴射ガ ス混合物をベースとして製造される医薬製剤は、一般に有効成分（例えば懸濁し た形態）の他にこの目的に慣用的に使用される界面活性剤、例えばポリアルコー ルのエステル、場合によっては高級飽和又は不飽和脂肪酸のソルビタンエステル 、例えばトリオレイン酸ソルビタン、又は好ましくは高級不飽和脂肪酸のポリエ トキシソルビタンエステル、又はリン脂質、場合によってはレシチンを含む。添 加剤は、溶解した形又は溶解していない形のいずれの形で混合物に存在してもよ い。

薬剤の懸濁粒子の沈澱を阻止するために、懸濁物質の比重と実質的に異ならない 比重を有する液化噴射ガスの混合物を使用することは得策である。しかしながら 、医薬成分と液化噴射ガス混合物の比重が遥かに異なる混合物を使用することも 可能である。実際、分離した懸濁液は単に振ることによりここで提供される懸濁 媒体に再び均一に簡単に分布され得ることが見出された。

噴射ガス混合物の各成分の量の比率は、広い範囲内で変えてもよい。比率（重量 ％）は、ＴＧ２２７が１０〜９９％、ＴＧｌ２５が２０〜７５％、ＴＧＩ３４ａ が２０〜７５％、ＴＧ１５２ａが２５〜８０％である。混合物はプロパン及び／ 又はブタン及び／又はペンタン及び／又はＤＭＥを０〜５０％、及びＴＧｌ、Ｌ 　ＴＧＩ　２及び／又はＴＧＩｌ４を０〜２５％で含んでもよい。明記した範囲 内で成分は選択され、１００％にされる。ＴＧ２２７を３０〜９５％で含む噴射 ガス混合物は好ましい。

最終製剤中に懸濁した薬剤の比率は、ｏ、　ｏｏｉ〜５％、好ましくはｏ、　ｏ ｏｓ〜３％、より好ましくは０．０１〜２％である。界面活性剤は０．０１〜ｌ Ｏ％、好ましくは０．０５〜５％、より好ましくは０．１〜３％（ここで、医薬 成分の場合と同様、最終製剤の重量％が示される）の量で加えられる。新規製剤 に使用される医薬成分は、吸入又は、場合によっては鼻腔内投与による使用に好 適な成分のいずれでもよい。従って、それらには特にβ作用薬、抗コリン作用薬 、ステロイド、抗アレルギー薬、、ＰＡＦアンタゴニスト及びそれら有効成分の 組合せがあげられる。

実施例 以下に具体的な実施例を示した。

β作用薬の例としては以下のものがあげられる。

サルメチロール スルホンチロール １−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−４４−（１−ベンゾイミ ダゾリル）−２−メチル−２−ブチルアミノ］エタノール エリスロー５′−ヒドロキシ−８’−（１−ヒドロキシ−２−イソプロピルアミ ノブチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−（４Ｈ）−オン１−（４− アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−２−ｔｅｒｔ、−ブ チルアミノ）エタノール １−（４−エトキシカルボニルアミノ−３−シアノ−５−フルオロフェニル）− ２−（ｔｅｒｔ、　−ブチフレアミノンエタノール 抗コリン作用薬の例としては以下のものかあげられる。

臭化イプラトロピウム 臭化オキシトロピウム 塩化トロスピウム ベンジル酸−Ｎ−β−フルオロエチルノルトコピンエステルメトブロミド ステロイトの例としては以下のものがあげられる。

ブデソニド ベクロメタゾン（又はその１７．２１−ノブロピオネート）デキサメタシン−２ １−イソニコチネートフルニソリド 抗アレルギー薬の例としては以下のものがあげられる。

クロモグリク酸二ナトリウム ネトクロミル ＰＡＦアンタゴニストの例としては以下のものがあげられる。

ＷＥＢ　２０８６ ＷＥＢ　２１７Ｑ ＷＥＢ　２３４７ β作用薬と抗コリン作用薬、又はβ作用薬と抗アレルギー薬のように、有効成分 を組み合わせてもよい。

本発明による製剤の例を以下にあげる（量を重量％で示す）。

１）０．１０％　臭化オキシトロピウム　２）０．３％　フェノチロール０．０ １％　大豆レシチン　０．１％　大豆レシチン４．０％　ペンタン　１０．０％ 　ペンタン９５、８９％　ＴＧ２２７　７０．０％　ＴＧ２２７１９．６％　Ｔ Ｇ１３４ａ ３）０．１％　臭化イプラトロピウム　４）０．３％　フェノチロール０．１％ 　大豆レシチン　０．１％　大豆レシチン２５．０％　ペンタン　３０．０％　 ＴＧＩＩ■０．１％　ＴＧ２２７　４９．６％　ＴＧ１３４ａ６４．７％　ＴＧ Ｉ３４ａ　２０．０％　ＴＧ２２７５）１．５％　クロモグリク酸二ナトリウム 　６）０．３％　サルブタモール０．１％　トウィーン２０　０．２％　スパン ８５９７．０％　ＴＧ　２２７　２０．０９Ａ′ヘン９　ン１．４％　ブタン３ ０．０％　ＴＧ２２７４９．５％　ＴＧ１３４ａ ７）０．１５％　フェノチロール　８）０．１％　臭化イプラトロピウム０．０ ６％　臭化イプラトロピウム　０．１％　大豆レシチン０．１０％　大豆レシチ ン２ｏ、３％　ＴＧ１２５４０、００％　ＴＧＩＩ　２５．５％　ＴＧ１５２ａ ３９、６９％　ＴＧｌ、３４ａ　５４．０％　ＴＧ２２７２０、００％　ＴＧ２ ２７ 要約書 有用な新規噴射ガス混合物は、二つ又はそれ以上の成分を含み、少なくともその 一つが部分フツ素化低級アルカンであり、それは医薬製剤に使用され得る。

国際調査報告 国際ｐ４査報告 Ｓ＾　４４１３３

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. １．少なくとも一つの部分フッ素化低級アルカンと所望によりＴＧ１１、ＴＧ１ ２、ＴＧ１１４、低級アルカン及びＤＭＥからなる群より選ばれる一つ又はそれ 以上の化合物を含むことを特徴とする、二つ又はそれ以上の成分からなる噴射ガ ス混合物。
2. ２．部分フッ素化低級アルカンが１，１−ジフルオロエタン、１，１，１，２− テトラフルオロエクン、ペンタフルオロエタン及び１，１，１，２，３，３，３ −ヘプタフルオロプロパンからなる群より選ばれる化合物であり、低級アルカン がプロパン、ブタン又はペンタンであることを特徴とする、請求項１に記載の噴 射ガス混合物。
3. ３．少なくとも一つの界面活性剤を追加的に含むことを特徴とする、請求項１に 記載の噴射ガス混合物。
4. ４．界面活性剤がリン脂質、高級飽和又は不飽和脂肪酸のソルビタンエステル、 又は高級不飽和脂肪酸のポリエトキシソルビタンエステルであることを特徴とす る、請求項２に記載の噴射ガス混合物。
5. ５．界面活性剤がレシチン、ポリオキシエチレンソルビタンオレート又はトリオ レイン酸ソルビタンであることを特徴とする、請求項２に記載の噴射ガス混合物 。
6. ６．有効成分としてβ作用薬、抗コリン作用薬、ステロイド、抗アレルギー薬又 はＰＡＦアンタゴニスト、又はそのような化合物の組合せを含むことを特徴とす る、請求項１、２、３又は４のいずれか１項に記載の噴射ガス混合物をベースと した粉末エーロゾル製造用の医薬製剤。
7. ７．使用されるβ作用薬がバンプテロール、ビトルテロール、ピルブテロール、 クレンブテロール、フェノテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、ピルブ テロール、プロカテロール、レプロテロール、サルブタモール、サルメテロール 、スルホンテロール、テルブタリン、ツロブテロール、１−（２−フルオロ−４ −ヒドロキシフェニル）−２−［４−（１−ベンゾイミダゾリル）−２−メチル −２−ブチルアミノ］エタノール、エリスロ−５′−ヒドロキシ−８′−（１− ヒドロキシ−２−イソプロピルアミノブチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジ ン−３−（４Ｈ）−オン、１−（４−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメ チルフェニル）−２−ｔｅｒｔ．−ブチルアミノ）エタノール、１−（４−エト キシカルボニルアミノ−３−シアノ−５−フルオロフェニル）−２−（ｔｅｒｔ ．−ブチルアミノ）エタノールであり、使用される抗コリン作用薬が臭化イプラ トロピウム、臭化オキシトロピウム、塩化トロスピウム、ベンジル酸−Ｎ−β− フルオロエチルノルトロピンエステル、メトブロミドであり、使用されるステロ イドかプデソニド、ベクロメタゾン（又はその１７，２１−ジプロピオネート） 、デキサメタゾン−２１−イソニコチネート、フルニソリドであり、抗アレルギ ー薬がクロモグリク酸ニナトリウム、ネドクロミルであり、ＰＡＦアンタゴニス トがＷＥＢ２０８６、ＷＥＢ２１７０、ＷＥＢ２３４７であることを特徴とする 、請求項５に記載の医薬製剤。
8. ８．有効成分の組合せが、請求項６に明記されたβ作用薬の一つ及び請求項６に 明記された抗コリン作用薬の一つを含むことを特徴とする、請求項５に記載の医 薬製剤。
9. ９．有効成分の組み合わせが、請求項６に明記されたβ作用薬の一つ及びクロモ グリク酸ニナトリウムを含むことを特徴とする、請求項５に記載の医薬製剤。
10. １０．有効成分の組合せが、請求項６に明記されたβ作用薬の一つ及び請求項６ に明記されたＰＡＦアンタゴニストの一つを含むことを特徴とする、請求項５に 記載の医薬製剤。
11. １１．有効成分の紺合せが、クロモグリク酸ニナトリウム及び請求項６に明記さ れたＰＡＦアンタゴニストの一つを含むことを特徴とする、請求項５に記載の医 薬製剤。
12. １２．医薬的に超微粉化された有効成分が、慣用の方法により請求項１、２、３ 又は４のいずれか１項に記載の液化噴射ガス混合物に懸濁されることを特徴とす る、請求項５〜１０のいずれか１項に記載の医薬製剤の製造方法。