PT96634B - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas sob a forma de aerossol de po a base de uma nova mistura gasosa propulsora - Google Patents
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Description
Descrição
A invenção refere-se a novas misturas gasosas propulsoras, nas quais se incorpora como constituinte típico alcanos inferiores parcialmente fluorados, como por exem pio 1,1,1,2,3,3,3-beptafluorpropano (TG 227), à utilização destas misturas gasosas propulsoras em composições farmacêu ticas que são apropriadas para a produção de aerossois, assim como a estas próprias composições farmacêuticas.
Os aerossois de medicamentos na forma de pó (micronizado) são muitas vezes utilizados na terapia, por exem pio na terapia de doenças obstructivas das vias respiratórias. Sempre que estes aerossois não sejam produzidos por pulverização do medicamento em pó ou por pulverização de soluções, utilizam-se suspensões do medicamento em gases propulsores liquefeitos. Resta qualidade têm aplicação principalmente misturas de TG 11 (triclorofluormetano), TG 12 (diclorodifluormetano) e TG 114 (l,2-dicloro-l,l,2,2-tetraflu. oretano) eventualmente com utilização de alcanos inferiores t
- 1 e nom.eadamen.te butano, pentano ou. também, de DME (éter dimetílico). As misturas desta natureza são conhecidas por exemplo da Patente Alemã 1 178 975.
Devido à sua influência negativa sobre a atmosfera terrestre (perturbação da camada de ozono, efeito de estufa) a utilização dos hidrocarbonetos cloro-fluorados tomou-se um problema, de modo que têm-se procurado outros gases propulsores ou misturas gasosas propulsoras das quais não sejam de recear as referidas acções negativas, ou no mínimo que essas acções sejam desprezíveis.
Esta investigação enfrenta todavia consideráveis dificuldades porque os gases propulsores que devem ser utilizados para fins terapêuticos têm que satisfazer inúmeros critérios que não são fáceis de compatibilizar entre si, e designadamente no que se refere à toxicidade, estabilidade, pressão de vapor, densidade e comportamento de dissolução.
Tal como se descobriu agora, misturas gasosas propulsoras constituídas por dois ou mais componentes que contêm pelo menos um alcano inferior parcialmente fluorado e eventualmente um ou mais compostos do grupo TG 11, TG 12, TG 114, alcano inferior e éter dimetílico, são apropriadas para utilização em composições com aplicação terapêutica.
Como alcanos inferiores parcialmente fluorados, no âmbito da invenção, prestam-se sobretudo TG 227 (1,1,1,25,5,5-heptafluor-propano) TG 125 (pentafluoretano) TG 154a (1,1,1,2-tetrafluoretano) e TG 152a (1,1,-difluretano). Dos alcanos interessam em particular propano, butano e pentano, de preferência os compostos de cadeia linear. Para optimização das propriedades da mistura gasosa propulsora podem ser úteis adições dos gases propulsores até agora utilizados como principais TG 11, TG 12 e TG 114, porque possuem uma densidade relativamente alta. As composições farmacêuticas que são preparadas à base das novas misturas gasosas propulsoras contêm além da substância activa (por exemplo na forma de suspensão) em geral uma substância tensioactiva necessária para este efeito, nomeadamente um éster de um poliálcool, nomeadamente um éster de sorbitano com ácidos gordos superiores saturados ou insaturados, por exemplo trioleato de sorbitano, ou um éster de polietoxissorbitano de um ácido gordo superior, de preferência insaturado, ou um fosfolípido, nomeadamente uma lecitina. A substância auxiliar pode estar presente na mistura dissolvida ou não dissolvida.
Para minimizar ou mesmo evitar a sedimentação das partículas do medicamento em suspensão é conveniente utilizar misturas de gases propulsores liquefeitos desta natureza cuja densidade não difira apreciavelmente da substância em suspensão. Todavia, são utilizáveis também misturas com maiores diferenças de densidades entre o medicamento e a mistura gasosa propulsora liquefeita. Mostrou-se nomeadamente que as suspensões não misturadas podem ser facilmente homogeneizadas de novo por agitação, vantajosamente, nos meios de suspensão aqui propostos.
A proporção ponderai dos componentes individuais das misturas de gases propulsores pode variar dentro de amplos limites. A proporção (sempre em percentagem em peso) é para TG 227 de 10 a 99%, para TG 125 é de 20 a 75%, para TG 134a é de 20 a 75%, para TG 152a ê de 25 a 80%. A mistura pode além disso incorporar 0 a 50% de propano e/ou de butano e/ou de pentano e/ou de DME e 0 a 25% de TG 11, de TG 12 e/ou de TG 114. Dentro dos limites referidos os componentes são escolhidos de modo que as suas proporções perfaçam 100%. São preferidas misturas gasosas propulsoras que contêm 30 a 95% de TG 227.
A proporção do medicamento em suspensão na composição acabada está compreendida entre 0,001 e 5%, de preferência entre 0,005 e 3%, especialmente 0,01 a 2%. As substancias tensioactivas estão presentes em quantidades compreendidas entre 0,01 e 10%, de preferência 0,05 a 5%, especialmente 0,1 a 3% (neste caso, tal como para as substâncias activas, indicam-se as percentagens em peso da composição acabada). Como substâncias activas nas novas composições podem utilizar-se todas as substâncias que sejam apropriadas para a utilização por via inalativa, e eventualmen- 3 te também para utilização intranasal. Trata-se por conseguinte em particular de beta-miméticos, anticolinérgicos, esteróides, antialérgicos, antagonistas de PAP, assim como combinações destas substâncias actívas.
Em particular citam-se como exemplos:
como beta-miméticos:
Bambuterol
Bitolterol
Carbuterol
Clenbuterol
Penoterol
Hexoprenalina
Ibuterol
Pirbuterol
Procaterol
Reproterol
Salbutamol
Salmeterol
Sulfonterol
Terbutalina
Tulobuterol l-(2-fluor-4-hidroxifenil)-2-/4~(l-benzimidazolil)-2-metil-2-butilamino7-etanol eritro-5’-bidroxi-8’-(l-bidroxi-2-isopropilaminobutil)-2H-l,4-benzoxazino-5-(4H)-ona l-(4-amino-5-cloro-5-trifluormetilfenil)-2-t-butilamino)~etanol l-(4-etoxicarboniiamino-3-ciano-5-fluorfenil)-2-(t-butilami no)-etanol.
Como anticolinérgicos:
brometo de ipratrópio brometo de oxitrópio cloreto de tróspio metobrometo de benzilato de M-B-fluoretilnortropina.
Como esteróides:
- 4 budesonida beclometasona (ou. 0 17,21-dipropionato) 21-isonicotinato de dexametasona flunisolida.
Como antialérgicos:
cromoglicato de dissódio nedocromilo.
Como antagonistas de PAP:
WEB 2086
WEB 2170
WEB 2347
As substâncias activas podem também estar combinadas, por exemplo, betamiméticos mais anticolinérgicos ou. betamiméticos mais antialérgicos.
Exemplos de composições de acordo com a invenção (indicaçõ em % em peso):
1.) 0,10 % brometo de oxitrópio
0,01 % Lecitina de Soja
4,0 % Pentano 95,89 % TG 227
3.) 0,1 % brometo de ipratrópio
0,1 % Lecitina de Soja
25,0 % Pentano 10,1 % TG 227 64,7 % TG 134a
| 2.) 0,3 | % | Eenoterol |
| 0,1 | % | Lecitina de |
| Soja | ||
| 10,0 | % | Pentano |
| 70,0 | % | TG 227 |
| 19,6 | % | TG 134a |
| 4.) 0,3 | % | Eenoterol |
| 0,1 | % | Lecitina de |
| Soja | ||
| 30,0 | % | TG 11 |
| 49,6 | % | TG 134a |
| 20,0 | % | TG 227 |
| 1,5 | 0 | Cromoglicato de dissódio |
| 0,1 | 0 | Tween 20 |
| 97,0 | 0 | TG 227 |
| 1,4 | 0 | Butano |
| 0,15 | 0 | Eenoterol |
| 0,06 | 0 | Brometo de |
| Ipratrópio | ||
| 0,10 | 0 | Lecitina de |
| 4®, 00 | 0 | TG 11 |
| 39,69 | 0 | TG 134a |
| 20,00 | 0 | TG 227 |
| 6.) 0,3 | 0 | Salbutamol |
| 0,2 | 0 | Span 85 |
| 20,0 | 0 | Bentano |
| 30,0 | 0 | TG 227 |
| 49,5 | 0 | TG 134a |
| 8.) 0,1 | 0 | Brometo de |
| - | Ipratrópio | |
| 0,1 | 0 | Lecitina d |
| 20,3 | 0 | TG 125 |
| 25,5 | 0 | TG 152a |
| 54,0 | 0 | TG 227 |
REIVINDICAÇÕES
Claims (1)
- Processo para a preparação de composições farmacêuticas sob a forma de aerossol de pó, na qual a ou as substâncias activas, em pó micronizado, estão em suspensão na mistura gasosa propulsora liquefeita, caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um betamimético, um anticolinérgico, um esteroide, um antialérgico ou um antagonista de PAE, ou uma combinação destes compostos, numa proporção, relativamente â composição acabada, que está compreendida entre 0,001 e 5%, de preferência entre 0,005 e 3%, especialmente 0,01 a 20, e por se empregarem como misturas gasosas propulsoras misturas de dois ou mais componentes que contêm pelo menos um alcano inferior parcialmente fluorado, e eventualmente um ou mais compostos do grupo TG 11 (triclorofluormetano), TG 12 (diclorodifluormetano), TG 114 (1,2-dicloro-1,1,2,2-tetrafluoretano), alcanos inferiores e DME (éter dimetílico), sendo a proporção ponderai dos componentes individuais da mistura gasosa propulsora, em percentagem- 6 em peso, de 10 a 99% para o alcano inferior parcialmente fluorado, 0 a 50% de propano e/ou de butano e/ou de pentano e/ou de DME e 0 a 25% de TG 11, de TG 12 e/ou de TG 114.- 2ê Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obterem composições farmacêuticas que contêm como ingredientes activos, como beta-miméticos:BambuterolBitolterolCarbuterolClenbuterolEenoterolHexoprenalinaIbuterolPirbuterolProcaterolReproterolSalbutamolSalmeterolSulfonterolTerbutalinaTulobuterol1-(2-fluor-4-hidroxifenil)-2-/4-(1-benzimidazolil)-2-metil-2-butilamino7-etanol eritro-5’-hidroxi-8’-(l-hidroxi-2-isopropilaminobutil)-2H-l,4-benzoxazino-5-(4H)-ona1—(4-amino-5-cloro-5-trifluiormetilfenil)-2-t-butilamino)-etanol l-(4-etoxicarbonilamino-5-ciano-5-fluorfenil)-2-(t-butilami no)-etanol;Como anticolinérgicos:brometo de ipratrópio brometo de oxitrópio cloreto de tróspio metabrometo de benzilato de E-B-fluoretilnortropina;- 7 Como esteroid.es:budesonida beclometasona (ou o 17,21-dipropionato) 21-isonicotinato de dexametasona flunisolida;Como antialérgicos:cromoglicato de dissódio nedocromilo;Como antagonistas de PAP:WEB 2086WEB 2170WEB 2547.- 5ê Processo de acordo com areivindicação 1, caracterizado por se obterem composições farmacêuticas nas quais a combinação de substâncias activas compreende um dos betamiméticos referidos na reivindicação 2 e um dos anticolinérgicos referidos na reivindicação 2,- 4& Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obterem composições farmacêuticas nas quais a combinação das substâncias activas compreende um dos betamiméticos referidos na reivindicação 2 e cromoglicato de dissódio.- 5& Processo de aoordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obterem composições farmacêuticas nas quais a combinação das substâncias activas contêm um dos betamiméticos referidos na reivindicação 2 e um dos antagonistas de PAP referidos na reivindicação 2.Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obterem compisoções farmacêuticas nas quais a combinação das substâncias activas compreende cromoglicato de dissódio e um dos antagonistas de PÀF referidos na reivindicação 2._ γ & _Processo de acordo com as reivindicações 1 a 6 caracterizado por se obterem composições incorporando misturas gasosas propulsoras nas quais o alcano inferior parcialmente fluorado é um composto do grupo 1,1-difluoretano, 1,1,1,2-tetrafluoretano, pentafluoretano, 1,1,1,2,5,5,5-hep tafluorpropano e os alcanos inferiores são propanos, butanos ou pentanos._ 8â Processo de acordo com as reivindicações 1 a 6 caracterizado por se obterem composições incorporando misturas gasosas propulsoras que contêm adiconalmente pelo menos uma substância tensioactiva, na proporção de 0,01 a 10$ em peso da composição final.- 9& Processo de acordo com as reivindicações anteriores caracterizado por se obterem composições incorporando misturas gasosas propulsoras nas quais a substância tensioactiva é um fosfolípido, um éster de sorbitano com um ácido gordo superior saturado ou insaturado, ou um éster de polietoxissorbitano de um acido gordo superior, de preferência insaturado.- 10& 9Processo de acordo com. as reivindicações anteriores caracterizado por se obterem composições incorporando misturas gasosas propulsoras nas quais a substância tensioactiva é uma lecitina, um oleato de polioxietileno-sorbitano ou trioleato de sorbitano.A requerente reivindica a prioridade do pedido de patente alemão apresentado em 5 de Fevereiro de 1990,
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