DE69105212T2 - Aerosolzubereitung, die beclometason 17,21-dipropionat enthält. - Google Patents

Aerosolzubereitung, die beclometason 17,21-dipropionat enthält.

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Description

    Technisches Fachgebiet der Erfindung
  • Diese Erfindung betrifft Lösungsaerosolformulierungen, die zur Verabreichung von Arzneimitteln geeignet sind. In einem anderen Gesichtspunkt betrifft diese Erfindung Formulierungen, die Beclomethason-17,21-dipropionat umfassen.
    • Hintergrund der Erfindung
  • Pharmazeutische Aerosolsuspensionsformulierungen verwenden gegenwärtig ein Gemisch von flüssigen Chlorfluorkohlenstoffen als Treibgas. Fluortrichlormethan, Dichlordifluormethan und Dichlortetrafluorethan sind die am häufigsten in Aerosolformulierungen zur Verabreichung durch Inhalation verwendeten Treibgase.
  • Chlorfluorkohlenstoffe wurden mit der Zerstörung der Ozonschicht in Verbindung gebracht, und ihre Herstellung wird stufenweise eingestellt. Fluorkohlenwasserstoff 134a (HFC-134a, 1,1,1,2-Tetrafluorethan) und Fluorkohlenwasserstoff 227 (HFC-227, 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan) werden als weniger Ozon zerstörend angesehen als viele Chlorfluorkohlenstofftreibgase, weiter weisen sie geringe Toxizität und einen Dampfdruck auf, der für die Verwendung in Aerosolen geeignet ist.
  • Beclomethason-17,21-dipropionat ist im Handel als Aerosolprodukt erhältlich, umfassend eine Suspension eines Chlorfluorkohlenwasserstoffsolvats von Beclomethason-17,21- dipropionat in Chlorfluorkohlenwasserstofftreibgasen. Die Herstellung des Solvats erfordert mehrere Verarbeitungsschritte und ist erforderlich, um eine stabile Aerosolformulierung zu erhalten, d.h. eine, in der mikronisierte Teilchen des Wirkstoffs im gewünschten respirablen Teilchengrößenbereich bleiben. Eine Lösungsformulierung von Beclomethason-17,21-dipropionat könnte die Formulierungsherstellung vereinfachen und den respirablen Teil erhöhen (d.h. den Prozentsatz des Wirkstoffs, der zum Erreichen der Luftwege der Lunge, wo die pharmazeutische Wirkung ausgeübt wird, fähig ist).
  • Das US-Patent Nr. 2,868,691 offenbart eine selbsttreibende pharmazeutische Aerosolformulierung, umfassend i) ein Arzneimittel, ii) ein Treibgas, allgemein wiedergegeben durch die Formel CmHnClyFz, in der m eine ganze Zahl von weniger als 3 ist, n eine ganze Zahl oder null ist, y eine ganze Zahl oder null ist, und z eine ganze Zahl ist, sodaß n + y + z = 2m + 2 ist, und iii) ein Colösungsmittel, das die Auflösung des Arzneimittels im Treibgas unterstützt. Ethanol ist ein Beispiel eines in diesem Patent offenbarten Colösungsmittels. Die vorstehende Formel, die den Treibgasbestandteil darstellt, schließt generisch HFC-134a ein. Dieses Patent offenbart jedoch nicht Beclomethason-17,21-dipropionat oder schlägt nicht vor, wie stabile Aerosolformulierungen (d.h. Formulierungen, die chemisch stabil sind, und einen gewünschten respirablen Teil zeigen), die ein Treibgas und Beclomethason-17,21-dipropionat enthalten, hergestellt werden können.
  • Die europäische Patentveröffentlichung Nr. 0372777 offenbart eine selbsttreibende Aerosolformulierung, die frei von CFC sein kann, die ein Medikament, 1,1,1,2-Tetrafluorethan, ein grenzflächenaktives Mittel und mindestens eine Verbindung mit höherer Polarität als 1,1,1,2-Tetrafluorethan umfaßt. Die Beispiele 10 bis 12 offenbaren Lösungsformulierungen, umfassend Beclomethason-17,21-dipropionat (0.005 g), ein grenzflächenaktives Mittel (0.006 g), (Sorbitantrioleat, Ölsäure bzw. Lecithin in den Beispielen 10 bis 12), Ethanol (1.350 g) und 1,1,1,2-Tetrafluorethan (4.040 g).
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung stellt eine Aerosolformulierung bereit, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge von Beclomethason-17,21-dipropionat, ein Treibgas, umfassend einn Fluorkohlenwasserstoff, ausgewählt aus der Gruppe 1,1,1,2-Tetrafluorethan, 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan und ein Gemisch davon, und Ethanol in wirksamer Menge, um das Beclomethason-17,21-dipropionat im Treibgas löslich zu machen, wobei die Formulierung weiter dadurch gekennzeichnet ist, daß im wesentlichen das ganze Beclomethason-17,21-dipropionat in der Formulierung gelöst ist, und daß die Formulierung nicht mehr als 0.0005 Gew.-% irgendeines grenzflächenaktiven Mittels enthält.
  • Bestimmte bevorzugte Formulierungen der Erfindung zeigen stark erwünschte chemische Stabilität und stellen respirable Anteile bereit, die deutlich größer sind als bei im Handel erhältlichen Beclomethason-17,21-dipropionat-Produkten. Außerdem sind die erfindungsgemäßen Formulierungen bequem herzustellen, da kein Solvat des Wirkstoffs hergestellt werden muß.
  • Die pharmazeutischen Lösungsaerosolformulierungen der Erfindung sind für Lungen-, Bukkal- oder Nasenverabreichung geeignet.
    • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Alle hier angegebenen Gewichtsprozentsätze sind bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung, falls nicht anders angegeben.
  • Das Medikament Beclomethason-17,21-dipropionat ist im allgemeinen in einer erfindungsgemäßen Formulierung in therapeutisch wirksamer Menge vorhanden, d.h. einer solchen Menge, daß ein oder mehrere dosierte Volumina der Formulierung eine Menge an Arzneimittel enthalten, die wirksam ist, um die beabsichtigte behandelnde Wirkung auszuüben. Vorzugsweise bildet das Medikament etwa 0.02 bis etwa 0.6 Gew.-%, stärker bevorzugt etwa 0.05 bis etwa 0.5 Gew.-%, des Gesamtgewichts der Formulierung.
  • Ethanol ist im allgemeinen in einer wirksamen Menge vorhanden, um das Beclomethason-17,21-dipropionat im Treibgas löslich zu machen. Vorzugsweise bildet das Ethanol etwa 1 bis etwa 20 Gew.-% des Gesamtgewichts der Aerosolformulierung. Stärker bevorzugt bildet das Ethanol etwa 2 bis etwa 12 Gew.-% und noch stärker bevorzugt etwa 2 bis etwa 10 Gew.-% der Aerosolformulierung. Am stärksten bevorzugt ist Ethanol in einer ausreichenden Menge vorhanden, um im wesentlichen das gesamte Medikament, das in der Formulierung vorhanden ist, zu lösen und das Medikament über den Zeitraum und die Bedingungen, denen Aerosolprodukte im Handel ausgesetzt werden, gelöst zu halten, aber nicht wesentlich im Überschuß über diese Menge. Besonders erwünschte erfindungsgemäße Formulierungen können, obwohl sie keine Mengen an Ethanol enthalten, die wesentlich im Überschuß über die zur Lösung der Menge des verwendeten Wirkstoffs (während der Herstellung der Formulierung) erforderlichen sind, ohne Niederschlagsbildung des Wirkstoffs auf eine Temperatur von -20ºC abgekühlt werden.
  • Das Fluorkohlenwasserstofftreibgas kann HFC-134a, HFC- 227 oder ein Gemisch davon sein. Das Treibgas bildet vorzugsweise etwa 80 bis etwa 99 Gew.-%, vorzugsweise etwa 88 bis etwa 98 Gew.-% und stärker bevorzugt etwa 90 bis etwa 98 Gew.-%, des Gesamtgewichts der Aerosolformulierung. Das Fluorkohlenwasserstofftreibgas ist vorzugsweise das einzige Treibgas, das in den erfindungsgemäßen Formulierungen vorhanden ist. Jedoch können ein oder mehrere andere Treibgase (z.B. 1-Chlor-1,1,-difluorethan) ebenfalls vorhanden sein.
  • Die erfindungsgemäßen Formulierungen sind im wesentlichen frei von irgendeinem grenzflächenaktiven Mittel. Mit "im wesentlichen frei", wie in der vorliegenden Beschreibung und den Patentansprüchen verwendet, ist gemeint, daß die Formulierungen nicht mehr als 0.0005 Gew.-% eines grenzflächenaktiven Mittels, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung, enthalten. Bevorzugte Formulierungen enthalten kein grenzflächenaktives Mittel. Es wird angenommen, daß das Vorhandensein einer deutlichen Menge eines grenzflächenaktiven Mittels im Fall von Lösungsformulierungen von Beclomethason-17,21-dipropionat unerwünscht ist, da grenzflächenaktive Mittel, wie Ölsäure und Lecithin, den chemischen Abbau des Wirkstoffs zu fördern scheinen, wenn letzterer in dem Gemisch aus HFC-134a und Ethanol gelöst ist.
  • Bevorzugte erfindungsgemäße Formulierungen bestehen im wesentlichen aus Beclomethason-17,21-dipropionat in einer Menge von etwa 0.05 bis etwa 0.35 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der gesamten Formulierung, Ethanol in einer Menge von etwa 2 bis etwa 8 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung, und 1,1,1,2-Tetrafluorethan.
  • Die erfindungsgemäßen Lösungsformulierungen können durch Auflösen der gewünschten Menge von Beclomethason- 17,21-dipropionat in der gewünschten Menge wasserfreies Ethanol, begleitet durch Rühren oder Beschallung, hergestellt werden. Die Aerosolphiole kann dann unter Verwendung üblicher Kaltfüll- oder Druckfüll-Verfahren gefüllt werden.
  • Die folgenden Beispiele dienen zur Veranschaulichung der Erfindung, sollten aber nicht als die Erfindung einschränkend aufgefaßt werden.
    • Beispiele 1 - 7
  • Formulierungen, die die folgenden Bestandteile (TABELLE I) in den angegebenen Mengen enthalten, wurden hergestellt, wobei die Prozentsätze in Gew.-Teile, bezogen auf das Gesamtgewicht der betreffenden Formulierung, ausgedrückt sind. Der für die Herstellung der Formulierungen der Beispiele 2, 3 und 5 - 7 verwendete Wirkstoff war Beclomethason-dipropionat, USP, während der bei der Herstellung der Formulierungen der Beispiele 1 und 4 verwendete Wirkstoff ein übliches Trichlormonofluormethansolvat von Beclomethason-dipropionat war. Die Formulierungen der Beispiele 1, 4, 5 und 6 wurden durch i) Auflösen des Wirkstoffs in Ethanol, ii) Abmessen der vorstehend erhaltenen Lösung in eine Aluminiumphiole und Anpressen eines kontinuierlichen Ventilteils auf der Phiole, iii) Druckfüllen der Phiole mit 1,1,1,2-Tetrafluorethan, iv) Abkühlen der Phiole auf -60ºC und v) Ersetzen des kontinuierlichen Ventilteils durch ein 50-Mikroliter-Ventilteil, das unter der Warenbezeichnung "W303-98" von 3M erhältlich ist, hergestellt. Die Formulierungen der Beispiele 2, 3 und 7 wurden durch i) Auflösen des Wirkstoffs in Ethanol, ii) Abmessen der vorstehend erhaltenen Formulierung in eine Aluminiumphiole und Aufpressen eines 50-Mikroliter-Druckfüllventilteils, das unter der Warenbezeichnung Spraymiser M3652 von 3M erhältlich ist, auf die Phiole und iii) Druckfüllen der Phiole mit 1,1,1,2-Tetrafluorethan hergestellt.
  • Der bei allen Formulierungen verwendete Sprühkopf war ein Lösungssprühkopf, erhältlich unter der Warenbezeichnung "M3756" von 3M. Das bei allen Formulierungen in den Ventilteilen verwendete Elastomer war unter der Warenbezeichnung "DB-218" von American Gasket and Rubber Co. (Chicago, IL.) erhältlich. TABELLE I Bestandteil Beispiel Beclomethason-17,21-dipropionat Ethanol (wasserfrei) 1,1,1,2-Tetrafluorethan
  • Die chemische Stabilität der Formulierung von Beispiel 4 wurde in bezug auf den Erhalt an Wirkstoff über die Zeit, wenn die Formulierung bei 40ºC gelagert wurde, bestimmt. TABELLE II enthält die Daten. TABELLE II Lagerzeit (Wochen) % Erhalt
  • Die Formulierung von Beispiel 1 zeigte keine Niederschlagsbildung des Wirkstoffs beim Einfrieren auf -60ºC.
  • Der durch die Formulierungen der Beispiele 1 - 7 bereitgestellte respirable Teil wurde unter Verwendung eines Anderson MK II Kaskadenimpaktors bestimmt, wobei der durchschnittliche respirable Teil von jeder über 40 % war. Im Fall der Formulierungen der Beispiele 1 und 4 betrug der respirable Teil etwa 76 % bzw. etwa 70 %.
  • Aus den vorstehenden Daten wird angenommen, daß die optimale Menge an Wirkstoff für Produkte mit geringer und hoher Wirkungsstärke etwa 0.08 bzw. 0.34 Gew.-% beträgt, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierungen.
    • Beispiel 8
  • Ein Gemisch, das 1.67 g Beclomethason-17,21-dipropionat und 160 g kaltes (-65ºC) Ethanol enthielt, wurde unter Verwendung eines Virtis 45-Homogenisators homogenisiert. Die entstandene Suspension wurde in einen eine Gallone fassenden Füllbehälter aus rostfreiem Stahl gegeben, der mit einem Stangenrührer ausgestattet war. 1839 g kaltes (-65ºC) 1,1,1,2-Trifluorethan wurde in den Füllbehälter gegeben. Nach etwa 5 Minuten Rühren wurde eine Lösung erhalten. Die entstandene Formulierung enthielt 0.08 Gew.-% Beclomethason- 17,21-dipropionat, 8.0 Gew.-% Ethanol und 91.92 Gew.-% 1,1,1,2-Tetrafluorethan. Die Formulierung wurde kalt in Aerosolphiolen gefüllt und dann 50 ul Kaltfüllventilteile auf die Phiolen angepreßt.
    • Beispiel 9
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 8 wurde eine Formulierung, die 0.34 Gew.-% Beclomethason-17,21-dipropionat, 8.0 Gew.-% Ethanol und 91.66 Gew.-% 1,1,1,2-Tetrafluorethan enthielt, hergestellt. Die Formulierung wurde kalt als Suspension in Aerosolphiolen gefüllt, die dann mit 50 ul Kaltfüllventilteilen ausgestattet wurden. Die Formulierung veränderte sich von einer Suspension zu einer Lösung, als die Phiolen auf Raumtemperatur erwärmt wurden.
    • Beispiel 10
  • Eine Formulierung, die 0.3 Gew.-% Beclomethason-17,21- dipropionat, 10 Gew.-% Ethanol und 89.7 Gew.-% 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan enthielt, wurde durch i) Einwiegen von 30 mg Beclomethason-17,21-dipropionat in eine Aerosolphiole, ii) Anpressen eines kontinuierlichen Ventilteils auf die Phiole und iii) Druckfüllen mit einer Lösung, die 10 % Ethanol in 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan enthielt, hergestellt.

Claims (13)

1. Aerosolformulierung, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge von Beclomethason-17,21-dipropionat, ein Treibgas, umfassend einen Fluorkohlenwasserstoff, ausgewählt aus der Gruppe 1,1,1,2-Tetrafluorethan, 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan und einem Gemisch davon, und Ethanol in wirksamer Menge, um das Beclomethason- 17,21-dipropionat im Treibgas löslich zu machen, wobei die Formulierung weiter dadurch gekennzeichnet ist, daß im wesentlichen das ganze Beclomethason-17,21-dipropionat in der Formulierung gelöst ist, und daß die Formulierung nicht mehr als 0,0005 Gew.-% irgendeines grenzflächenaktiven Mittels enthält.
2. Lösungsaerosolformulierung nach Anspruch 1, umfassend zwischen 0,02 und etwa 0,6 Gew.-% Beclomethason-17,21- dipropionat, zwischen etwa 1 und etwa 20 Gew.-% Ethanol und zwischen etwa 80 und etwa 99 Gew.-% des Treibgases.
3. Lösungsaerosolformulierung nach Anspruch 1, in der das Beclomethason-17,21-dipropionat in einer Menge von etwa 0,05 bis etwa 0,5 Gew.-% vorhanden ist.
4. Lösungsaerosolformulierung nach Anspruch 1, in der das Ethanol in einer Menge von etwa 2 bis etwa 12 Gew.-% vorhanden ist.
5. Lösungsaerosolformulierung nach Anspruch 1, in der das Ethanol in einer Menge von etwa 2 bis 10 Gew.-% vorhanden ist.
6. Lösungsaerosolformulierung nach Anspruch 1, in der das Treibgas in einer Menge von etwa 88 bis etwa 98 Gew.-% vorhanden ist.
7. Lösungsaerosolformulierung nach Anspruch 1, umfassend 1,1,1,2-Tetrafluorethan als im wesentlichen einziges Treibgas.
8. Lösungsaerosolformulierung nach Anspruch 1, umfassend 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan als im wesentlichen einziges Treibgas.
9. Lösungsaerosolformulierung nach Anspruch 1, umfassend Beclomethason-17,21-dipropionat in einer Menge von etwa 0,05 bis etwa 0,5 Gew.-%, Ethanol in einer Menge von etwa 2 bis etwa 12 Gew.-% und das Treibgas in einer Menge von etwa 88 bis etwa 98 Gew.-%.
10. Lösungsaerosolformulierung nach Anspruch 1, umfassend Beclomethason-17,21-dipropionat in einer Menge von etwa 0,05 bis etwa 0,45 Gew.-%, Ethanol in einer Menge von etwa 2 bis etwa 10 Gew.-% und das Treibgas in einer Menge von etwa 90 bis etwa 98 Gew.-%.
11. Lösungsaerosolformulierung nach Anspruch 1, im wesentlichen bestehend aus Beclomethason-17,21-dipropionat in einer Menge von etwa 0,05 bis etwa 0,35 Gew.-%, Ethanol in einer Menge von etwa 2 bis etwa 8 Gew. -%, und 1,1,1,2-Tetrafluorethan.
12. Lösungsaerosolformulierung nach Anspruch 1, in der die Menge an vorhandenem Ethanol nicht wesentlich im Überschuß über die erforderliche Menge ist, um im wesentlichen das gesamte Beclomethason-17,21-dipropionat zu lösen, aber ausreicht, daß die Formulierung auf eine Temperatur von -20ºC abgekühlt werden kann, ohne daß eine deutliche Niederschlagsbildung des Beclomethason-17,21- dipropionats auftritt.
13. Verfahren zur Herstellung einer Lösungsaerosolformulierung, umfassend den Schritt des Zusammenbringens einer therapeutisch wirksamen Menge von Beclomethason-17,21- dipropionat, eines Treibgases, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 1,1,1,2-Tetrafluorethan, 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan und einem Gemisch davon, und einer Menge an Ethanol, die wirksam ist, um das Beclomethason-17,21-dipropionat im Treibgas löslich zu machen.
DE69105212T 1990-10-18 1991-10-09 Aerosolzubereitung, die beclometason 17,21-dipropionat enthält. Revoked DE69105212T2 (de)

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