DE68924540T3 - Medizinische Aerosolformulierungen. - Google Patents

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Description

  • Die Erfindung betrifft medizinische Aerosolzubereitungen und insbesondere Zubereitungen, die geeignet sind zur pulmonalen, nasalen, bukkalen oder topischen Verabreichung und die im wesentlichen frei sind von Chlorfluorkohlenstoffen.
  • Seitdem eine unter Druck stehende Inhalationsvorrichtung zur Abgabe einer abgemessenen Dosis in der Mitte der 50er Jahre eingeführt wurde, wurde die Inhalation die am meisten verbreitete Route zur Abgabe von Bronchodilator-Arzneimitteln und Steroiden an die Luftwege von asthmatischen Patienten. Verglichen mit der oralen Verabreichung von Bronchodilatoren führt die Inhalation zu einem schnellen Wirkungseintritt und einem geringen Auftreten von systemischen Nebenwirkungen. In jüngster Zeit wurde die Inhalation aus einer unter Druck stehenden Inhalationsvorrichtung auch eine Route zur Verabreichung von anderen Arzneimitteln, z. B. Ergotamin, die nicht primär für die Behandlung von Bronchialerkrankungen vorgesehen sind.
  • Die Inhalationsvorrichtung zur Abgabe einer abgemessenen Dosis hängt ab von der Antriebskraft eines Treibmittelsystems, das bei seiner Herstellung verwendet wird. Das Treibmittel umfaßt im allgemeinen ein Gemisch aus verflüssigten Chlorfluorkohlenstoffen (CFC's), die ausgewählt sind, um den gewünschten Dampfdruck sowie Stabilität der Zubereitung zu ergeben. Treibmittel 11, 12 und 114 sind die am weitesten verbreitet angewandten Treibmittel für Aerosolzubereitungen zur Inhalationsverabreichung.
  • In den jüngsten Jahren wurde festgestellt, daß CFS's mit der Ozonschicht über der Erde reagieren und zu deren Zerstörung beitragen. Es entstand ein beträchtlicher Druck auf der Welt, die Verwendung von CFC's erheblich zu verringern und verschiedene Regierungen haben die ”nicht wesentliche” (”non essential”) Verwendung von CFC's verboten. Derartige ”nicht wesentliche” Anwendungen umfassen die Verwendung von CFC's als Kühlmittel und Treibmittel, aber bisher wurde die Verwendung von CFC's in Arzneimitteln, die weniger als 1% der Gesamtmenge an CFC's ausmacht, nicht beschränkt. Nichtsdestoweniger ist es im Hinblick auf die schädliche Wirkung von CFC's auf die Ozonschicht erwünscht, nach alternativen Treibmittelsystemen zu suchen, die geeignet sind zur Verwendung in Inhalationsaerosolen.
  • Die US-A-4 174 295 beschreibt Aerosoltreibmittel-Zubereitungen, die aus einem Gemisch bestehen aus einem wasserstoffhaltigen Chlorfluorkohlenstoff oder Fluorkohlenstoff (A), ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CHClF2 (Freon 22), CH2F2 (Freon 32) und CF3-CH3 (Freon 143a) mit einem wasserstoffhaltigen Fluorkohlenstoff oder Chlorfluorkohlenstoff (B), ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CH2ClF (Freon 31), CClF2-CHClF (Freon 123a), CF3-CHClF (Freon 124), CHF2-CClF2 (Freon 124a), CHClF-CHF2 (Freon 133), CF3-CH2Cl (Freon 133a), CHF2-CHF2 (Freon 134), CF3-CH2F (Freon 134a), CClF2-CH3 (Freon 142b) und CHF2-CH3 (Freon 152a). Die Mittel können eine dritte Komponente (C) enthalten, bestehend aus einem gesättigten Kohlenwasserstofftreibmittel, z. B. n-Butan, Isobutan, Pentan und Isopentanen. Die Treibmittel umfassen 5 bis 60% (A), 5 bis 95% (B) und 0 bis 50% (C) und es heißt, daß sie geeignet sind zur Anwendung auf den Gebieten von Haarsprays, Anti-Transpirationsprodukten, Parfüms, Deodorantien für Räume, Anstrichsmitteln, Insektiziden, für Haushaltsreinigungsprodukte, für Wachse usw. Die Mittel können Dispergiermittel und Lösungsmittel, z. B. Methylenchlorid, Ethanol usw. enthalten.
  • Es hat sich jetzt gezeigt, daß 1,1,1,2-Tetrafluorethan besonders günstige Eigenschaften besitzt zur Verwendung als Treibmittel für medizinische Aerosolzubereitungen, wenn es in Kombination mit einem grenzflächenaktiven Mittel und einem Adjuvans mit einer höheren Polarität als 1,1,1,2-Tetrafluorethan verwendet wird.
  • Die vorliegende Erfindung stellt eine Aerosolzubereitung gemäß Anspruch 1 bereit.
  • Es hat sich gezeigt, daß 1,1,1,2-Tetrafluorethan, im folgenden als Treibmittel 134a bezeichnet, als Treibmittel für Aerosolzubereitungen angewandt werden kann, die zur Inhalationstherapie geeignet sind, wenn es in Kombination mit einer Verbindung (im folgenden als ”Adjuvans” bezeichnet) verwendet wird, die eine höhere Polarität besitzt als Treibmittel 134a. Das Adjuvans sollte mit Treibmittel 134a in den angewandten Mengen mischbar sein. Geeignete Adjuvantien umfassen Alkohole wie Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Propylenglykol, Kohlenwasserstoffe wie Propan, Butan, Isobutan, Pentan, Isopentan, Neopentan, und andere Treibmittel wie solche, die üblicherweise als Treibmittel 11, 12, 114, 113, 142b, 152a, 124 bezeichnet werden, und Dimethylether. Die Aerosolzubereitung der vorliegenden Erfindung enthält Ethylalkohol. Die Kombination von einem oder mehreren dieser Adjuvantien mit Treibmittel 134a ergibt ein Treibmittelsystem, das vergleichbare Eigenschaften hat wie solche Treibmittelsysteme auf der Basis von CFC's, was die Verwendung von bekannten grenzflächenaktiven Mitteln und Additiven in den pharmazeutischen Zubereitungen ermöglicht und übliche Ventilkomponenten. Das ist besonders vorteilhaft, da die Toxizität und die Anwendung derartiger Verbindungen in Inhalatoren zur Abgabe abgemessener Dosen zur Arzneimittelfreisetzung an die menschliche Lunge fest eingeführt ist. Bevorzugte Adjuvantien sind Flüssigkeiten oder Gase bei Raumtemperatur (22°C) bei Atmosphärendruck.
  • In jüngster Zeit wurde festgestellt, daß bestimmte CFC's, die als Anästhetika verwendet wurden, nicht deutlich ozonschädigende Mittel sind, da sie in der unteren Atmosphäre abgebaut werden. Solche Verbindungen besitzen eine höher polare Zusammensetzung gemäß der Erfindung. Beispiele für solche Verbindungen umfassen 2-Brom-2-chlor-1,1,1-trifluorethan, 2-Chlor-1-(difluormethoxy)-1,1,2-trifluorethan und 2-Chlor-2-(difluormethoxy)-1,1,1-trifluorethan.
  • Im Gegensatz zum Stand der Technik erfordern die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen nicht das Vorhandensein von Freon 22, Freon 32 oder Freon 143a, um geeignete Eigenschaften zu ergeben; diese Treibmittel sind vorzugsweise nicht vorhanden oder in Mengen von weniger als 5 Gew.-%, bezogen auf die Treibmittelzusammensetzung, vorhanden. Die Mittel sind vorzugsweise frei von CFC's.
  • Das spezielle angewandte Adjuvans (die Adjuvantien) und die Konzentration des Adjuvans (der Adjuvantien) werden entsprechend den speziellen angewandten Arzneimitteln und den gewünschten physikalischen Eigenschaften der Zubereitung ausgewählt.
  • Es hat sich gezeigt, daß die Verwendung von Treibmittel 134a und einem Arzneimittel als binäres Gemisch oder in Kombination mit einem üblichen grenzflächenaktiven Mittel wie Sorbitantrioleat keine Zubereitungen mit geeigneten Eigenschaften zur Verwendung in unter Druck stehenden Inhalationsvorrichtungen ergibt. Es wurde festgestellt, daß die physikalischen Parameter Polarität, Dampfdruck, Dichte, Viskosität und Grenzflächenspannung alle wichtig sind, um eine stabile Aerosolzubereitung zu erhalten, und durch geeignete Auswahl einer Verbindung mit einer Polarität, die höher ist als diejenige von Treibmittel 134a, unter Verwendung von Treibmittel 134a stabile Aersolzubereitungen hergestellt werden können.
  • Der Zusatz einer Verbindung mit höherer Polarität als Treibmittel 134a zu Treibmittel 134a ergibt ein Gemisch, in dem größere Mengen grenzflächenaktives Mittel gelöst werden können, verglichen mit der Löslichkeit in Treibmittel 134a allein. Das Vorhandensein erhöhter Mengen an löslich gemachtem grenzflächenaktivem Mittel erlaubt die Herstellung von stabilen homogenen Suspensionen von Arzneimittelteilchen. Das Vorhandensein von großen Mengen löslich gemachtem grenzflächenaktivem Mittel kann auch dazu beitragen, stabile Lösungszubereitungen von bestimmten Arzneimitteln zu erhalten.
  • Die Polarität von Treibmittel 134a und einem Adjuvans kann quantitativ bestimmt und so verglichen werden, in Werten für die Dielektrizitätskonstante oder unter Anwendung der Maxwell-Gleichung, um die Dielektrizitätskonstante in Beziehung zu setzen mit dem Qudrat des Brechungsindex – der Brechungsindex von Materialien ist leicht meßbar oder aus der Literatur erhältlich.
  • Wahlweise kann die Polarität des Adjuvans gemessen werden unter Anwendung des Kauri-Butanolwertes zur Bestimmung der Lösungskraft. Die Vorgehensweise ist beschrieben im ASTM Standard: Bezeichnung 1133-86. Der Umfang des erwähnten Testverfahrens ist jedoch auf Kohlenwasserstofflösungsmittel mit einem Siedepunkt über 40°C beschränkt. Das Verfahren wurde modifiziert, wie unten beschrieben, zur Anwendung auf flüchtigere Substanzen, wie es für Treibmittel erforderlich ist.
  • Standardisierung
  • Bei üblichen Untersuchungen wird die Kauri-Harzlösung gegenüber Toluol, das einen zugeordneten Wert von 105 besitzt, und einem Gemisch aus 75% n-Heptan und 25% Toluol, bezogen auf das Volumen, mit einem zugeordneten Wert von 40 standardisiert. Wenn die Probe einen Kauri-Butanolwert < 40 besitzt, ist es günstiger, einen einzigen Bezugsstandard aus 75% n-Heptan und 25% Toluol anzuwenden. Die Konzentration der Kauri-Butanollösung wird eingestellt, bis ein Titer zwischen 35 ml und 45 ml für den Bezugsstandard erhalten wird unter Anwendung des Verfahrens nach dem ASTM-Standard.
  • Methode für flüchtige Verbindungen
  • Die Dichte der flüchtigen Substanz, die untersucht werden soll, wird berechnet, um eine volumetrische Titration aus dem zugesetzten Gewicht der Probe nach der Untersuchung zu ermöglichen.
  • Kauri-Butanollösung (20 g) wird in eine Aerosolflasche eingewogen. Ein Nicht-Meßventil wird auf die Flasche aufgepreßt und das Gewicht der Flasche und der Probe gemessen. Indem dem in ASTM-Standards detailliert angegebenen Verfahren so genau wie möglich gefolgt wird, werden aufeinanderfolgende Mengen der flüchtigen Probe aus einer Aerosolflasche über einen Übertragungsknopf übertragen, bis der Endpunkt erreicht ist (wie in ASTM definiert). Die Aerosolflasche mit titrierter Kauri-Butanollösung wird erneut gewogen.
  • Der Kauri-Butanolwert wird nach der folgenden Formel berechnet:
    Figure 00060001
    in der:
    W2 = Gewicht der Aerosolflasche nach der Titration (g)
    W1 = Gewicht der Aerosolflasche vor der Titration (g)
    d = Dichte der Probe (g/ml) ist, und
    B wie im ASTM-Standard definiert ist und = ml Heptan/Toluol-Gemisch, das erforderlich ist, um 20 g Kauri-Butanollösung zu titrieren.
  • Wenn ein Titer (V) erhalten wird durch Ausfällen des Kauri-Harzes aus der Lösung, bedeutet ein höherer Kauri-Butanolwert eine Probe mit höherer Polarität.
  • Wenn die Probe und Kauri-Butanollösung nicht mischbar sind, beruht dies am wahrscheinlichsten auf der Nicht-Mischbarkeit der Probe mit Butanol aufgrund einer außerordentlich niedrigen Polarität. Es kann jedoch auch eine überaus hohe Polarität zu einer Nicht-Mischbarkeit führen. Dies wird untersucht durch Untersuchung der Mischbarkeit der Probe mit Wasser. Wenn die Probe mit Wasser nicht mischbar und mit Kauri-Butanollösung nicht mischbar ist, dann wird angenommen, daß der Kauri-Butanolwert zu niedrig ist, um gemessen zu werden, und die Polarität wird als niedriger angenommen als diejenige irgendeines Materials, das einen richtigen Titer in einer Kauri-Butanollösung ergeben würde.
  • Die spezielle Auswahl des Adjuvans und der Konzentration verleiht dem erhaltenen Gemisch vorzugsweise einen Löslichkeitsparameter von 6,0 bis 8,5 (cal/cm3)1/2. Ein Treibmittelsystem mit einem Löslichkeitsparameter unter 6,0 (cal/cm3)1/2 ist ein schlechtes Lösungsmittel für grenzflächenaktive Mittel, was zu einer instabilen Suspensionszubereitung des Arzneimittels führt. Der bevorzugte Löslichkeitsparameter für das Treibmittelsystem umfassend Treibmitel 134a und Adjuvans liegt im Bereich von 6,5 bis 7,8 (cal/cm3)1/2.
  • Der Dampfdruck eines Treibmittelsystems ist ein wichtiger Faktor, da er dem Arzneimittel die Antriebskraft verleiht. Das Adjuvans wird so gewählt, um den Dampfdruck von Treibmittel 134a so einzustellen, daß er in dem gewünschten Bereich liegt. Das führt zu Vorteilen bei der Herstellung der Dosierungsform und ergibt eine größere Flexibilität, um den Solldampfdruck bei Raumtemperatur zu erhalten und zu variieren. Ein anderer Faktor bei der Auswahl des Adjuvans ist, daß es, während es eine Einstellung des Dampfdruckes von Treibmittel 134a ermöglicht, sich nicht leicht entmischen sollte, wenn das Gemisch auf niedrigere Temperaturen abgekühlt wird zur Herstellung der Aerosolzubereitung und zum Füllen der Behälter.
  • Der Dampfdruck kann auch erhöht werden, wenn dies erwünscht ist, abhängig von der Wahl des Adjuvans. Es hat sich gezeigt, daß einige der Treibmittelgemische von dem Raoult'schen Gesetz abweichen. Der Zusatz bestimmter Alkohole führt zu einer sehr geringen Veränderung des Dampfdrucks des Gemisches mit Treibmittel 134a bei Raumtemperatur. Der Zusatz bestimmter Kohlenwasserstoffe mit einem niedrigeren Dampfdruck als Treibmittel 134a kann jedoch zu einem Gemisch mit einem höheren Dampfdruck führen.
  • Der Dampfdruck der Zubereitungen bei 25°C liegt im allgemeinen im Bereich von 20 bis 150 psig (1,4 bis 10,3 × 105 N/m2), vorzugsweise im Bereich von 40 bis 90 psig (2,8 bis 6,2 × 105 N/m2).
  • Die Auswahl des Adjuvans kann auch angewandt werden, um die Dichte der Zubereitung zu modifizieren. Eine geeignete Kontrolle der Dichte kann die Neigung entweder zur Sedimentation oder zur ”Cremebildung” der dispergierten Arzneimittelpulver verringern. Die Dichte der Zubereitungen liegt im allgemeinen im Bereich von 0,5 bis 2,0 g/cm3, vorzugsweise im Bereich von 0,8 bis 1,8 g/cm3, insbesondere im Bereich von 1,0 bis 1,5 g/cm3.
  • Die Auswahl des Adjuvans kann auch angewandt werden, um die Viskosität der Zubereitung einzustellen, die günstigerweise weniger als 10 cP beträgt.
  • Die Auswahl des Adjuvans kann auch angewandt werden, um die Grenzflächenspannung des Treibmittelsystems einzustellen. Um die Dispersion von Arzneimittel teilchen und die Stabilität zu optimieren, liegt die Grenzflächenspannung der Zubereitung günstigerweise unter 70 dyne/cm.
  • Treibmittel 134a ist in den Aerosolzubereitungen im allgemeinen in einer Menge von mindestens 50 Gew.-% der Zubereitung, üblicherweise 60 bis 95 Gew.-% der Zubereitung, vorhanden.
  • Treibmittel 134a und die Komponente mit höherer Polarität werden im allgemeinen im Gewichtsverhältnis 50:50 bis 99:1 Treibmittel 134a Komponente mit hoher Polarität, vorzugsweise im Gewichtsverhältnis 70:30 bis 98:2, und insbesondere im Gewichtsverhältnis 85:15 bis 95:5 Treibmittel 134:Komponente mit hoher Polarität, verwendet. Bevorzugte Verbindungen mit höherer Polarität als Treibmittel 134a umfassen Ethanol, Pentan, Isopentan und Neopentan.
  • Die Aerosolzubereitungen umfassen ein grenzflächenaktives Mittel, um die Zubereitung zu stabilisieren und die Ventilkomponenten zu schmieren. Geeignete grenzflächenaktive Mittel umfassen sowohl nicht-fluorierte grenzflächenaktive Mittel als auch fluorierte grenzflächenaktive Mittel, wie sie im Stand der Technik bekannt sind und z. B. angegeben sind in den GB-PS 837 465 und 994 734 und der US-PS 4 352 789 . Beispiele für geeignete grenzflächenaktive Mittel umfassen Öle, die von natürlichen Quellen abgeleitet sind, wie Maisöl, Olivenöl, Baumwollsamenöl und Sonnenblumenöl.
    • Sorbitantrioleat, erhältlich unter dem Handelsnamen Span 85,
    • Sorbitanmonooleat, erhältlich unter dem Handelsnamen Span 80,
    • Sorbitanmonolaurat, erhältlich unter dem Handelsnamen Span 20,
    • Polyoxyethylen(20)sorbitanmonolaurat, erhältlich unter dem Handelsnamen Tween 20,
    • Polyoxyethylen(20)sorbitanmonooleat, erhältlich unter dem Handelsnamen Tween 80,
    • Lecithine, abgeleitet von natürlichen Quellen wie solche, die erhältlich sind unter dem Handelsnamen Epikuron, insbesondere Epikuron 200,
    • Oleylpolyoxyethylen(2)ether, erhältlich unter dem Handelsnamen Brij 92,
    • Stearylpolyoxyethylen(2), erhältlich unter dem Handelsnamen Brij 72,
    • Laurylpolyoxyethylen(4)ether, erhältlich unter dem Handelsnamen Brij 30,
    • Oleylpolyoxyethylen(2)ether, erhältlich unter dem Handelsnahmen Genapol 0-020,
    • Block-Copolymere von Oxyethylen und Oxypropylen, erhältlich unter dem Handelsnamen Synperonic,
    • Ölsäure, synthetisches Lecithin, Diethylenglykoldioleat, Tetrahydrofurfuryloleat, Ethyloleat, Isopropylmyristat, Glyceryltrioleat, Glycerylmonolaurat, Glycerylmonooleat, Glycerylmonostearat, Glycerylmonoricinoleat, Cetylalkohol, Stearylalkohol, Polyethylenglykol 400, Cetylpyridiniumchlorid.
  • Die grenzflächenaktiven Mittel sind im allgemeinen in Mengen von nicht mehr als 5 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtzubereitung, vorhanden. Sie sind üblicherweise in einem Gewichtsverhältnis von 1:100 bis 10:1 grenz flächenaktives Mittel:Arzneimittel vorhanden, aber das grenzflächenaktive Mittel kann diesen Gewichtsanteil übersteigen in Fällen, wo die Arzneimittelkonzentration in der Zubereitung sehr gering ist. Die Aerosolzubereitung der vorliegenden Erfindung enthält Ölsäure.
  • Geeignete feste Arzneimittel umfassen Antiallergika, Analgetika, Bronchodilatoren, Antihistamine, therapeutische Proteine und Peptide, Anti-Hustenmittel, Anginamittel, Antibiotika, entzündungshemmende Zubereitungen, Hormone oder Sulfonamide wie z. B. ein gefäßverengendes Amin, ein Enzym, ein Alkaloid oder ein Steroid und synergistische Kombinationen davon. Beispiele für Arzneimittel, die angewandt werden können, sind: Isoproterenol [α-(Isopropylaminomethyl)-protocatechuylalkohol], Phenylephrin, Phenylpropanolamin, Glucagon, Adrenochrom, Trypsin, Epinephrin, Ephedrin, Narcotin, Codein, Atropin, Heparin-Morphin, Dihydromorphinon, Ergotamin, Scopolamin, Methapyrilen, Cyanocobalamin, Terbutalin, Rimiterol, Salbutamol, Flunisolid, Colchicin, Pirbuterol, Beclomethason, Orciprenalin, Fentanyl und Diamorphin. Andere sind Antibiotika wie Neomycin, Streptomycin, Penicillin, Procain-Penicillin, Tetracyclin, Chlortetracyclin und Hydroxytetracyclin; adrenocorticotropische Hormone und adrenocortische Hormone wie Cortison, Hydrocortison, Hydrocortisonacetat und Prednisolon; Insulin, antiallergische Verbindungen wie Cromolynnatrium usw.
  • Die oben beispielhaft angegebenen Arzneimittel können entweder als freie Base oder als ein oder mehrere im Stand der Technik bekannte Salze angewandt werden. Die Wahl der freien Base oder des Salzes wird beeinflußt durch die physikalische Stabilität des Arzneimittels in der Zubereitung. Zum Beispiel hat es sich gezeigt, daß die freie Base von Salbutamol eine größere Dispersionsstabilität besitzt als Salbutamolsulfat in den erfindungsgemäßen Zubereitungen.
  • Die folgenden Salze der oben erwähnten Arzneimittel können angewandt werden:
    Acetat, Benzolsulfonat, Benzoat, Bicarbonat, Bitartrat, Bromid, Calciumedetat, Camsylat, Carbonat, Chlorid, Citrat, Dihydrochlorid, Edetat, Edisylat, Estolat, Esylat, Fumarat, Fluceptat, Gluconat, Glutamat, Glycollylarsanilat, Hexylresorcinat, Hydrobromid, Hydrochlorid, Hydroxynaphthoat, Iodid, Isethionat, Lactat, Lactobionat, Malat, Maleat, Mandelat, Mesylat, Methylbromid, Methylnitrat, Methylsulfat, Mucat, Napsylat, Nitrat, Pamoat (Embonat), Pantothenat, Phosphat\Diphosphat, Polygalacturonat, Salicylat, Stearat, Subacetat, Succinat, Sulfat, Tannat, Tartrat und Triethiodid.
  • Kationische Salze können ebenfalls angewandt werden. Geeignete kationische Salze umfassen die Alkalimetalle, z. B. Natrium und Kalium, und Ammoniumsalze und Salze von Aminen, von denen im Stand der Technik bekannt ist, daß sie pharmazeutisch annehmbar sind, z. B. Glycin, Ethylendiamin, Cholin, Diethanolamin, Triethanolamin, Octadecylamin, Diethylamin, Triethylamin, 1-Amino-2-propanolamino-2-(hydroxymethyl)propan-1,3-diol und 1-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-isopropylaminoethanol.
  • Die Aerosolzubereitung der vorliegenden Erfindung enthält Salbutamolsulfat.
  • Aus physiologischen Gründen ist die Teilchengröße des Pulvers kleiner als 10 μm Durchmesser. Die Teilchengröße des Pulvers zur Inhalationstherapie sollte vorzugsweise im Bereich von 2 bis 10 μm liegen.
  • Es besteht keine untere Grenze bezüglich der Teilchengröße außer derjenigen, die durch die Anwendung gegeben wird, für die das hergestellte Aerosol verwendet werden soll. Wenn das Pulver ein festes Arzneimittel ist, ist die untere Grenze der Teilchengröße diejenige, die leicht auf oder in dem Körpergewebe absorbiert oder festgehalten wird. Wenn Teilchen von weniger als etwa 1/2 μm Durchmesser durch Inhalation verabreicht werden, werden sie leicht von dem Patienten ausgeatmet.
  • Die Konzentration an Arzneimittel hängt ab von der erwünschten Dosis, liegt jedoch allgemein im Bereich von 0,01 bis 5 Gew.-%.
  • Die erfindungsgemäße Zubereitung kann in übliche Aerosolbehälter gefüllt werden, die mit Meßventilen versehen sind und auf identische Weise verabreicht werden wie Zubereitungen, bei denen CFC's verwendet werden.
  • Die Erfindung wird nun durch die folgenden Beispiele erläutert.
  • Die folgenden Bestandteile wurden in den Beispielen verwendet:
    Salbutamolsulfat B. P., feinstteilig – Salbutamol
    Beclomethasondipropionat-Isopropylalkoholsolvat,
    feinstteilig – BDP
    Natriumcromoglycat B. P., feinstteilig – DSCG
    Sorbitantrioleat – Span 85
    Lecithin, im Handel erhältlich unter
    dem Handelsnamen Lipoid S100 – Lipoid S100
    Ölsäure B. P. – Ölsäure
    1,1,1,2-Tetrafluorethan – P134a
    Ethylalkohol B. P. – Ethanol
    n-Pentan, Standard-Laborreagens – n-Pentan.
  • Die Zubereitungen in den Beispielen wurden nach den folgenden Verfahren hergestellt.
  • Jede Kombination aus Arzneimittel und grenzflächenaktivem Mittel wurde in ein kleines Becherglas eingewogen. Die erforderliche Menge der höhersiedenden Komponente des Treibmittelsystems, z. B. Ethanol, wurde zugegeben und das Gemisch mit Hilfe eines Silverson-Mischers homogen vermischt. Die erforderliche Menge des Gemisches wurde in eine P. E. T.-Flasche gegeben und ein Aerosolventil aufgesetzt. Treibmittel 134a wurde auf das erforderliche Gewicht durch Einpressen zugegeben.
  • Beispiel 5 und Vergleichsbeispiele 1 bis 4 und 6
  • Zubereitungen enthaltend Salbutamol
  • Die in den folgenden Tabellen angegebenen Zubereitungen wurden hergestellt.
    Bestandteil (g) Beispiel
    VB1 VB2 VB3
    Salbutamol 0,010 0,010 0,010
    Span 85 0,012 - -
    Ölsäure - 0,012 -
    Lipoid S100 - - 0,012
    n-Pentan 1,240 1,240 1,240
    P134a 3,720 3,720 3,720
    Bestandteil (g) Beispiel
    VB4 5 VB6
    Salbutamol 0,010 0,010 0,010
    Span 85 0,012 - -
    Ölsäure - 0,012 -
    Lipoid S100 - - 0,012
    Ethanol 1,350 1,350 1,350
    P134a 4,040 4,040 4,040
  • Alle Zubereitungen umfaßten eine Suspension von Salbutamol. Die Beispiele 4 bis 6, die Ethanol enthielten, schienen stabiler zu sein als die Beispiele 1 bis 3, die n-Pentan enthielten, und zeigten eine verringerte Neigung zum Absetzen.
  • Vergleichsbeispiele 7 bis 12
  • Zubereitungen enthaltend Beclomethasondipropionat
  • Die in den folgenden Tabellen angegebenen Zubereitungen wurden hergestellt.
    Bestandteil (g) Beispiel
    7 8 9
    BDP 0,005 0,005 0,005
    Span 85 0,012 - -
    Ölsäure - 0,012 -
    Lipoid S100 - - 0,006
    n-Pentan 1,240 1,240 1,240
    P134a 3,720 3,720 3,720
    Bestandteil (g) Beispiel
    10 11 12
    BDP 0,005 0,005 0,005
    Span 85 0,006 - -
    Ölsäure - 0,006 -
    Lipoid S100 - - 0,006
    Ethanol 1,350 1,350 1,350
    P134a 4,040 4,040 4,040
  • Bei diesen Zubereitungen, enthaltend n-Pentan, schienen die Beispiele 7 und 8 weniger trüb zu sein als Beispiel 9, und Beispiel 8 schien nach 4 bis 5 Tagen eine Lösung zu bilden.
  • Beispiele 10 bis 12 bildeten Lösungszubereitungen.
  • Vergleichsbeispiele 13 bis 18
  • Zubereitungen enthaltend Natriumcromoglycat
  • Die in den folgenden Tabellen angegebenen Zubereitungen wurden hergestellt.
    Bestandteil (g) Beispiel
    13 14 15
    DSCG 0,100 0,100 0,100
    Span 85 0,024 - -
    Ölsäure - 0,024 -
    Lipoid S100 - - 0,024
    n-Pentan 1,240 1,240 1,240
    P134a 3,720 3,720 3,720
    Bestandteil (g) Beispiel
    16 17 18
    DSCG 0,100 0,100 0,100
    Span 85 0,006 - -
    Ölsäure - 0,006 -
    Lipoid S100 - - 0,006
    Ethanol 1,350 1,350 1,350
    P134a 4,040 4,040 4,040
  • Beispiele 13 bis 18 bildeten Suspensions-Zubereitungen, Beispiele 16 bis 18, enthaltend Ethanol, zeigten eine bessere Stabilität als Beispiele 13 bis 15, enthaltend n-Pentan.
  • Vergleichsbeispiele 19 bis 23
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Verwendung unterschiedlicher Adjuvantien mit Treibmittel 134a.
    Bestandteil (g) Beispiel
    19 20 21 22 23
    Salbutamol 0,012 0,012 0,012 0,012 -
    BDP - - - - 0,010
    Span 85 0,001 0,001 0,001 0,001 -
    Ölsäure - - - - 0,001
    P134a 4,98 5,22 5,28 5,61 5,04
    Neopentan 0,55 - - - -
    Isopropylalkohol - 0,58 - - -
    Isopropylmyristat - - 0,59 - -
    Treibmittel 11 - - - 0,62 -
    Isopentan - - - - 0,56
  • Jedes Beispiel besaß ein Volumen von 5 ml und lag in Form einer stabilen Suspension vor.
  • Beispiel 24-6 und Vergleichsbeispiele 24-1 bis 24-5 und 24-7 bis 24-31
  • Dieses Beispiel erläutert die Verwendung unterschiedlicher grenzflächenaktiver Mittel in den folgenden Grundzubereitungen:
    Salbutamol 0,012 g
    Ethanol 0,58 g
    P134a 5,220 g
    grenzflächenaktives Mittel A oder B
    Volumen = 5 ml
    • A = 0,005 B = 0,012 g
  • Die folgenden grenzflächenaktiven Mittel wurden angewandt, um stabile Suspensionen in den angegebenen Konzentrationen zu erhalten.
    1. Span 85 VB A, B. 16. Isopropylmyristat VB B.
    2. Span 80 VB A. 17. Glyceryltrioleat VB A, B.
    3. Span 20 VB A. 18. Glycerylmonolaurat VB A.
    4. Tween 20 VB A. 19. Glycerylmonooleat VB A.
    5. Tween 80 VB A. 20. Glycerylmonostearat VB A.
    6. Ölsäure A, B. 21. Glycerylmonoricinoleat VB A.
    7. Epikuron 200 VB B. 22. Cetylalkohol VB A.
    8. Synthetisches
    Lecithin VB B. 23. Stearylalkohol VB B.
    9. Brij 92 VB A. 24. Polyethylenglykol 400 VB B.
    10. Brij 72 VB A. 25. Synperonic PE L61 VB A.
    11. Brij 30 VB B. 26. Synperonic PE L64 VB A.
    12. Genapol 0-020 V BA. 27. Synperonic PE L92 VB A.
    13. Diethylenglykoldioleat V BA. 28. Synperonic PE P94 VB A.
    14. Tetrahydrofurfuryloleat VB A. 29. Cetylpyridiniumchlorid VB A.
    30. FC 807 freie Säuren A, B.
    (bestehend hauptsächlich aus
    Bis(perfluor-n-octyl-N-ethylsulfonamidoethyl)phosphat VB
    15. Ethyloleat A. 31. Maisöl VB B.

Claims (1)

  1. Aerosolzubereitung, die geeignet ist zur Abgabe eines Arzneimittels an die menschliche Lunge durch Verabreichung an einen Patienten durch orale oder nasale Inhalation, umfassend Salbutamolsulfat, 1,1,1,2-Tetrafluorethan, Ölsäure und Ethylalkohol, wobei die Zubereitung in Form einer Suspension von Arzneimittelteilchen mit einem mittleren Teilchendurchmesser von weniger als 10 μm vorliegt.
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