ES2077971T5 - Formulaciones medicinales en aerosol que comprenden salbutamol. - Google Patents

Abstract

UNA FORMULA DE AEROSOLES DE AUTO IMPULSO QUE PUEDEN NO CONTENER CFC, QUE COMPRENDE UN MEDICAMENTO, 1, 1, 1, 2-TETRAFLUORETANO, UN AGENTE ACTIVO DE SUPERFICIE Y DE POR LO MENOS UN COMPUESTO PROVISTO DE ALTA POLARIDAD MAYOR QUE LA DEL 1, 1, 1, 2-TETRAFLUOROETANO.

Description

Formulaciones medicinales en aerosol que comprenden salbutamol.

Este invento se refiere a formulaciones medicinales en aerosol y, en particular, a formulaciones adecuadas para administración pulmonar, nasal, bucal o local que están al menos sustancialmente exentas de clorofluorocarburos.

Desde que se introdujo el inhalador presurizado de dosis calibrada a mediados de los años 1.950, la inhalación ha llegado a ser la vía más ampliamente utilizada para distribuir fármacos broncodilatadores y esteroides en las vías aéreas de pacientes asmáticos. En comparación con la administración oral de broncodilatadores, la inhalación ofrece un rápido inicio de acción y un ejemplo de bajos efectos secundarios sistémicos. Más recientemente, la inhalación a partir de un inhalador presurizado ha sido una vía seleccionada para la administración de otros fármacos, por ejemplo: ergotamina, que no están esencialmente relacionados con el tratamiento de una enfermedad bronquial.

El inhalador de dosis calibrada depende de la fuerza impulsiva de un sistema propulsor utilizado en su fabricación. El propulsor comprende generalmente una mezcla de clorofluorocarburos (CFCs) licuados que son seleccionados para proporcionar la presión de vapor deseada y la estabilidad de la formulación. Los propulsores 11, 12 y 114 son los propulsores más ampliamente utilizados en formulaciones en aerosol para administración por inhalación.

En años recientes, se ha establecido que los CFCs reaccionan con la capa de ozono que existe alrededor de la Tierra y contribuyen a su reducción. Ha habido una presión considerable por todo el mundo para reducir sustancialmente el uso de CFCs, y varios Gobiernos han prohibido el uso "no esencial" de CFCs. Tales usos "no esenciales" incluyen el uso de CFCs como refrigerantes y como agentes formadores de burbujas (elaboración de productos alveolares, esponjosos o expandidos), pero, hasta la fecha, no se ha restringido el uso de CFCs en medicinas, uso que contribuye a menos del 1% del uso total de CFCs. Sin embargo, a la vista del efecto negativo de los CFCs sobre la capa de ozono, es deseable buscar sistemas propulsores alternativos que sean adecuados para uso en aerosoles para
inhalación.

La memoria descriptiva de Patente de EE.UU. número 4.174.295 describe composiciones propulsoras en aerosol que consisten en una mezcla de un clorofluorocarburo o fluorocarburo (A) que contiene hidrógeno, seleccionado del grupo consistente en CHClF_{2} (Freon 22), CH_{2}F_{2} (Freon 32) y CF_{3}-CH_{3} (Freon 143a), con un fluorocarburo o clorofluorocarburo (B) que contiene hidrógeno, seleccionado del grupo consistente en CH_{2}ClF (Freon 31), CClF_{2}-CHClF (Freon 123a), CF_{3}-CHClF (Freon 124), CHF_{2}-CClF_{2} (Freon 124a), CHClF-CHF_{2} (Freon 133), CF_{3}-CH_{2}Cl (Freon 133a), CHF_{2}-CHF_{2} (Freon 134), CF_{3}-CH_{2}F (Freon 134a), CClF_{2}-CH_{3} (Freon 142b) y CHF_{2}-CH_{3} (Freon 152a). Las composiciones pueden contener un tercer componente (C) consistente en un propulsor de hidrocarburo saturado; por ejemplo: n-butano, isobutano, pentano e isopentanos. Las composiciones propulsoras comprenden 5 a 60% de (A), 5 a 95% de (B) y 0 a 50% de (C), y se dice que son adecuadas para aplicación en los campos de: lacas para el pelo, productos antitranspirantes, perfumes, ambientadores, pinturas, insecticidas, productos de limpieza para el hogar, ceras, etc. Las composiciones pueden contener agentes dispersantes y disolventes como, por ejemplo: cloruro de metileno, etanol, etc.

Se ha encontrado ahora que el 1,1,1,2-tetrafluoro-etano tiene unas propiedades particularmente adecuadas para uso como propulsor para formulaciones medicinales en aerosol, cuando se utiliza en combinación con un agente tensioactivo y un agente adyuvante que tiene una polaridad mayor que el 1,1,1,2-tetrafluoroetano.

Según el presente invento, se proporciona una formulación en aerosol, según la reivindicación 1.

Se ha encontrado que el 1,1,1,2-tetrafluoroetano, en adelante referido como Propulsor 134a, puede emplearse como propulsor para formulaciones en aerosol, adecuadas para terapia por inhalación, cuando se utiliza en combinación con un compuesto (en adelante, "agente adyuvante") que tiene una polaridad mayor que el Propulsor 134a. El agente adyuvante debe ser miscible con el Propulsor 134a en las cantidades empleadas. Los agentes adyuvantes adecuados incluyen alcoholes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico y propilenglicol, hidrocarburos tales como propano, butano, isobutano, pentano, isopentano y neopentano, y otros propulsores, tales como los comúnmente referidos como Propulsores 11, 12, 114, 113, 142b, 152a y 124, y éter dimetílico. La formulación en aerosol del presente invento comprende alcohol etlíco. La combinación de uno o más de tales agentes adyuvantes con el Propulsor 134a proporciona un sistema propulsor que tiene unas propiedades comparables a los del sistema propulsor basado en CFCs, permitiendo el uso de conocidos agentes tensioactivos y aditivos en las formulaciones farmacéuticas y en los componentes convencionales para válvulas. Esto es particularmente ventajoso, ya que la toxicidad y el uso de dichos compuestos en inhaladores de dosis calibrada para la distribución de fármacos en el pulmón humano están bien establecidos. Los agentes adyuvantes preferidos son líquidos o gases a temperatura ambiental (22ºC) y presión
atmosférica.

Se ha establecido recientemente que ciertos CFCs que han sido utilizados como anestésicos no son agentes significativamente reductores del ozono, ya que se fragmentan en la atmósfera inferior. Tales compuestos tienen una composición de mayor polaridad del invento. Ejemplos de tales compuestos incluyen 2-bromo-2-cloro-1,1,1-trifluoroetano, 2-cloro-1-difluorometoxi-1,1,2-trifluoroetano y 2-cloro-2-difluorometoxi-1,1,1-trifluoroetano.

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Por contraste con la técnica anterior, las composiciones del invento no requieren la presencia de Freon 22, Freon 32 ni Freon 143a para proporcionar propiedades útiles; estos propulsores están ausentes preferentemente o presentes en cantidades menores, inferiores al 5% en peso de la composición propulsora. Las composiciones están preferiblemente exentas de CFCs.

El(los) agente(s) adyuvante(s) particular(es) utilizado(s) y la concentración del(de los) agente(s) adyuvante(s) son seleccionados según el medicamento particular utilizado y las propiedades físicas deseadas de la formulación.

Se ha encontrado que el uso de Propulsor 134a y un medicamento, como una mezcla binaria o en combinación con un agente tensioactivo convencional, tal como trioleato de sorbitán, no proporciona formulaciones que tienen propiedades adecuadas para uso con inhaladores presurizados. Se ha establecido que los parámetros físicos de polaridad, presión de vapor, densidad, viscosidad y tensión interfacial son todos importantes a la hora de obtener una formulación estable en aerosol, y, mediante una selección adecuada de un compuesto que tenga una polaridad mayor que la del Propulsor 134a, pueden prepararse formulaciones estables en aerosol que utilicen Propulsor 134a.

La adición de un compuesto de mayor polaridad que el Propulsor 134a al Propulsor 134a proporciona una mezcla en la que pueden disolverse cantidades aumentadas de agente tensioactivo en comparación con su solubilidad en el Propulsor 134a solo. La presencia de cantidades aumentadas de agente tensioactivo solubilizado permite la preparación de suspensiones estables y homogéneas de partículas del fármaco. La presencia de grandes cantidades de agente tensioactivo solubilizado puede además ayudar a obtener formulaciones estables de ciertos fármacos en disolución.

La polaridad del Propulsor 134a y de un agente adyuvante pueden ser cuantificadas, y por lo tanto comparadas, en términos de una constante dieléctrica, o utilizando la ecuación de Maxwell para relacionar la constante dieléctrica con el cuadrado del índice de refracción, siendo el índice de refracción de los materiales fácilmente mensurable, o asequible de la bibliografía.

Alternativamente, la polaridad de los agentes adyuvantes puede ser medida utilizando el valor de Kauri-butanol para estimar el poder disolvente. El protocolo se describe en la Norma ASTM: Denominación 1133-86. Sin embargo, el alcance del susodicho método de ensayo está limitado a disolventes hidrocarbonados que tienen un punto de ebullición superior a 40ºC. El método ha sido modificado, del modo descrito más adelante, para su aplicación a sustancias más volátiles, como se requiere para propulsores.

Normalización

En el ensayo convencional, la disolución de resina de Kauri (Agathis australis) es normalizada frente a tolueno, el cual tiene un valor asignado de 105, y a una mezcla de 75% en volumen de n-heptano y 25% en volumen de tolueno, la cual tiene un valor asignado de 40. Cuando la muestra tiene un valor de Kauri-butanol inferior a 40, es más apropiado utilizar un solo patrón de referencia de 75% de n-heptano:25% de tolueno. La concentración de la disolución de Kauri-butanol es ajustada hasta que, utilizando el método de la norma ASTM, se obtiene una concentración correspondiente a entre 35 ml y 45 ml del patrón de referencia.

Método para compuestos volátiles

La densidad de la sustancia volátil bajo ensayo es calculada para permitir una valoración volumétrica a partir del peso añadido de la muestra después del ensayo.

Se pesa disolución de Kauri-butanol (20 g) en una botella para aerosoles. Se engarza mediante plegado una válvula no dosificadora en la botella y se mide el peso de botella y muestra. Siguiendo lo más exactamente posible el procedimiento detallado en las normas ASTM, se transfieren cantidades sucesivas de la muestra volátil desde una botella para aerosoles, a través de un botón de transferencia, hasta que se alcanza el punto final (según se define en ASTM). La botella para aerosoles con la disolución valorada de Kauri-butanol se vuelve a pesar.

Se calcula el valor de Kauri-butanol utilizando la fórmula siguiente:

V = \frac{(W_{2} - W_{1})}{d} x \frac{40}{B}

en donde:

W_{2}

= peso de la botella para aerosoles después de la valoración (g)

W_{1}

= peso de la botella para aerosoles antes de la valoración (g)

d

= densidad de la muestra (g/ml)

B es como se define en la norma ASTM y = ml de mezcla heptano-tolueno requeridos para valorar 20 g de disolución de Kauri-butanol.

Si se obtiene una concentración (V) por precipitación de la resina de Kauri de la disolución, entonces, un mayor valor de Kauri-butanol representa una muestra de mayor polaridad.

Si la muestra y la disolución de Kauri-butanol son inmiscibles, esto es muy probable que se deba a la inmiscibilidad de la muestra con el butanol, inmiscibilidad que resulta de una polaridad excesivamente baja. Sin embargo, es posible que una polaridad excesivamente alta pueda dar lugar a inmiscibilidad. Esto es sometido a ensayo comprobando la miscibilidad de la muestra con el agua. Si la muestra es inmiscible con el agua e inmiscible con la disolución de Kauri-butanol, se considera entonces que el valor de Kauri-butanol es demasiado bajo para ser medido, y la polaridad va a ser estimada menor que la de cualquier material que diera una concentración adecuada en disolución de
Kauri-butanol.

La selección particular del agente adyuvante y de su concentración proporciona preferiblemente la mezcla resultante con un parámetro de solubilidad de 6,0 a 8,5 (cal/cm^{3})^{1/2}. Un sistema propulsor que tenga un parámetro de solubilidad inferior a 6,0 (cal/cm^{3})^{1/2} es un mal disolvente para agentes tensioactivos, dando lugar a formulaciones inestables del fármaco en suspensión. El parámetro de solubilidad preferido para el sistema propulsor que comprende Propulsor 134a y agente adyuvante está en el intervalo de 6,5 a 7,8 (cal/cm^{3})^{1/2}.

La presión de vapor de un sistema propulsor es un factor importante, ya que proporciona la fuerza impulsiva para el medicamento. El agente adyuvante es seleccionado para moderar la presión de vapor del Propulsor 134a, de modo que esté dentro del intervalo deseado. Esto permite ventajas en la fabricación de la forma de dosificación y proporciona una mayor flexibilidad para obtener y variar la presión de vapor objetivo a temperatura ambiental. Otro factor en la elección del agente adyuvante es que, aunque debe permitir la moderación de la presión de vapor del Propulsor 134a, no debe separarse fácilmente de la mezcla cuando ésta es enfriada a temperaturas más bajas con el fin de fabricar la formulación en aerosol y cargar los recipientes.

La presión de vapor puede ser además aumentada, si se desea, dependiendo de la elección del agente adyuvante. Se ha encontrado que algunas de las mezclas propulsoras se desvían de la ley de Raoult. La adición de ciertos alcoholes produce un cambio muy pequeño en la presión de vapor de la mezcla con el Propulsor 134a a temperatura ambiental. Sin embargo, la adición de ciertos hidrocarburos que tienen una presión de vapor menor que el Propulsor 134a puede dar lugar a una mezcla que tenga una mayor presión de vapor.

La presión de vapor de las formulaciones, a 25ºC, está generalmente en el intervalo de 1,4 a 10,3 x 10^{5} n/m^{2}, preferiblemente en el intervalo de 2,8 a 6,2 x 10^{5} N/m^{2}.

La selección del agente adyuvante puede ser también utilizada para modificar la densidad de la formulación. Un control adecuado de la densidad puede reducir la propensión a la sedimentación o a la "formación de espuma" (ascensión de partículas dispersas) de los polvos dispersos del fármaco. La densidad de las formulaciones está generalmente en el intervalo de 0,5 a 2,0 g/cm^{3}, preferiblemente en el intervalo de 0,8 a 1,8 g/cm^{3}, más preferiblemente en el intervalo de 1,0 a 1,5 g/cm^{3}.

La selección del agente adyuvante puede ser también utilizada para ajustar la viscosidad de la formulación, la cual es deseablemente inferior a 10^{-2} Pa\cdots.

La selección del agente adyuvante puede ser también utilizada para ajustar la tensión interfacial del sistema propulsor. Para optimizar la dispersión de las partículas de fármaco y la estabilidad, la tensión interfacial de la formulación es deseablemente inferior a 0,070 N/m.

El Propulsor 134a está generalmente presente en las formulaciones en aerosol en una cantidad de al menos el 50% en peso de la formulación, normalmente del 60 al 95% en peso de la formulación.

El Propulsor 134a y el componente de mayor polaridad son generalmente empleados en la relación ponderal de Propulsor 134a:componente de alta polaridad de 50:50 a 99:1, preferiblemente en la relación ponderal de Propulsor 134a:componente de alta polaridad de 70:30 a 98:2, y muy preferiblemente en la relación ponderal de Propulsor 134a:componente de alta polaridad de 85:15 a 95:5. Los compuestos preferidos de mayor polaridad que el Propulsor 134a incluyen etanol, pentano, isopentano y neopentano.

Las formulaciones en aerosol comprenden un agente tensioactivo para estabilizar la formulación y lubricar los componentes de la válvula. Los agentes tensioactivos adecuados incluyen tanto agentes tensioactivos no fluorados como agentes tensioactivos fluorados, conocidos en la técnica y descritos, por ejemplo: en las Patentes Británicas números 837465 y 994734 y en la Patente de EE.UU. nº 4.352.789. Los ejemplos de agentes tensioactivos adecuados incluyen: aceites procedentes de fuentes naturales, tales como aceite de maíz, aceite de oliva, aceite de semilla de algodón y aceite de semilla de girasol; trioleato de sorbitán, asequible bajo el nombre comercial Span 85; monooleato de sorbitán, asequible bajo el nombre comercial Span 80; monolaurato de sorbitán, asequible bajo el nombre comercial Span 20; monolaurato de polioxietilén (20)-sorbitán, asequible bajo el nombre comercial Tween 20; monooleato de polioxietilén (20)-sorbitán, asequible bajo el nombre comercial Tween 80; lecitinas procedentes de fuentes naturales, tales como las asequibles bajo el nombre comercial Epikuron, particularmente Epikuron 200; oleil-polioxietilén (2)-éter, asequible bajo el nombre comercial Brij 92; estearil-polioxietilén (2)-éter, asequible bajo el nombre comercial Brij 72; lauril-polioxietilén (4)- -éter, asequible bajo el nombre comercial Brij 30; oleil-polioxietilén (2)-éter, asequible bajo el nombre comercial Genapol 0-020; copolímeros de bloques de oxietileno y oxipropileno, asequibles bajo el nombre comercial Synperonic; ácido oleico, lecitina sintética, dioleato de dietilenglicol, oleato de tetrahidrofurfurilo, oleato de etilo, miristato de isopropilo, trioleato de glicerilo, monolaurato de glicerilo, monooleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, monorricinoleato de glicerilo, alcohol cetílico, alcohol estearílico, polietilenglicol 400, y cloruro de cetilpiridinio.

Los agentes tensioactivos están generalmente presentes en cantidades que no sobrepasan el 5 por ciento en peso de la formulación total. Estarán normalmente presentes en la relación ponderal de agente tensioactivo:fármaco(s) de 1:100 a 10:1, pero el agente tensioactivo puede sobrepasar esta relación ponderal en los casos en que la concentración de fármaco en la formulación es muy baja. La formulación en aerosol del presente invento comprende ácido
oleico.

Los medicamentos sólidos adecuados incluyen antialérgicos, analgésicos, broncodilatadores, antihistamínicos, proteínas y péptidos terapéuticos, antitusígenos, preparaciones anginosas, antibióticos, preparaciones antiinflamatorias, hormonas, o sulfonamidas, tales como, por ejemplo: una amina vasoconstrictora, un enzima, un alcaloide o un esteroide, y combinaciones sinérgicas de estos. Ejemplos de medicamentos que pueden emplearse son: isoproterenol [alcohol alfa-(isopropilaminometil)protocatechuílico], fenilefrina, fenilpropanolamina, glucagón, adrenocromo, tripsina, epinefrina, efedrina, narcotina, codeína, atropina, heparina, morfina, dihidromorfinona, ergotamina, escopolamina, metapirileno, cianocobalamina, terbutalina, rimiterol, salbutamol, flunisólido, colchicina, pirbuterol, beclometasona, orciprenalina, fentanilo y diamorfina. Otros son: antibióticos, tales como neomicina, estreptomicina, penicilina, penicilina-procaína, tetraciclina, clorotetraciclina e hidroxitetraciclina; hormona adrenocorticotrópica y hormonas adrenocorticales, tales como cortisona, hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, y prednisolona; insulina, compuestos antialérgicos tales como cromolín-sodio (cromoglicato disódico), etc.

Los fármacos anteriormente ejemplificados pueden ser utilizados en forma de base libre o como una o más sales conocidas en la técnica. La elección de la base libre o la sal estará influenciada por la estabilidad física del fármaco en la formulación. Por ejemplo: se ha mostrado que, en las formulaciones del invento, la base libre del salbutamol presenta una mayor estabilidad en dispersión que el sulfato de salbutamol.

Pueden utilizarse las siguientes sales de los fármacos anteriormente mencionados: acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartrato, bromuro, edetato cálcico, camsilato, carbonato, cloruro, citrato, dihidrocloruro, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, fluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrobromuro, hidrocloruro, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, pamoato (embonato), pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tanato, tartrato y trietyoduro.

Pueden también utilizarse sales catiónicas. Las sales catiónicas adecuadas incluyen los metales alcalinos, por ejemplo: sodio y potasio, y sales amónicas y sales de aminas conocidas en la técnica por ser farmacéuticamente aceptables; por ejemplo: glicocola, etilendiamina, colina, dietanolamina, trietanolamina, octadecilamina, dietilamina, trietilamina, 1-amino-2-propanolamino-2-(hidroximetil)pro- pano-1,3-diol y 1-(3,4-dihidroxifenil)-2-isopropilaminoetanol.

La formulación en aerosol del presente invento comprende sulfato de salbutamol.

Por razones fisiológicas el tamaño de partículas del polvo es menor que 10 micrómetros de diámetro. El tamaño de partículas del polvo para terapia por inhalación debe estar preferentemente en el intervalo de 2 a 10 micrómetros.

No hay límite inferior en el tamaño de las partículas excepto el impuesto por el uso que se va a dar al aerosol producido. Cuando el polvo es un medicamento sólido, el límite inferior del tamaño de las partículas es aquél que permitirá una rápida absorción y retención sobre, o en, los tejidos del cuerpo. Cuando, mediante inhalación, se administran partículas con un diámetro inferior a aproximadamente medio micrómetro, éstas tienden a ser exhaladas por el paciente.

La concentración del medicamento depende de la dosificación deseada, pero está generalmente en el intervalo de 0,01 a 5% en peso.

La formulación del invento puede ser cargada en recipientes convencionales para aerosoles, provistos de válvulas dosificadoras, y distribuida de una manera idéntica a la de las formulaciones que emplean CFCs.

El invento será ahora ilustrado mediante los ejemplos siguientes.

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En los ejemplos se utilizaron los componentes siguientes:

1

Las formulaciones de los ejemplos fueron preparadas mediante las técnicas siguientes.

Cada combinación de fármaco y agente tensioactivo fue pesada en un pequeño vaso de precipitados. Se añadió la cantidad requerida del componente de mayor punto de ebullición del sistema propulsor, por ejemplo: el etanol, y se homogeneizó la mezcla utilizando un aparato mezclador Silverson. Se distribuyó la cantidad requerida de la mezcla en una botella de P.E.T. y se engarzó en su sitio, mediante plegado, una válvula para aerosoles. Se añadió el Propulsor 134a, con el peso requerido, mediante carga a presión.

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Ejemplo 5 y ejemplos de referencia 1 a 4 y 6

Formulaciones que contienen salbutamol

Se prepararon las formulaciones indicadas en las tablas siguientes.

2

3

Todas las formulaciones comprendían una suspensión de salbutamol. Los Ejemplos 4 a 6, que contenían etanol, parecían ser más estables que los Ejemplos 1 a 3 que contenían n-pentano, mostrando una tendencia disminuida a la sedimentación.

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Ejemplos de referencia 7 a 12

Formulaciones que contienen dipropionato de beclometasona

Se preparan las formulaciones indicadas en las tablas siguientes.

4

5

Para aquellas formulaciones que contienen n-pentano, los Ejemplos 7 y 8 parecían menos turbios que el Ejemplo 9, y parecía que el Ejemplo 8 formaba una disolución después de 4-5 días.

Los Ejemplos 10 a 12 produjeron formulaciones en disolución.

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Ejemplos de referencia 13 a 18

Formulaciones que contienen cromoglicato sódico

Se prepararon las formulaciones indicadas en las tablas siguientes.

6

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8

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Los Ejemplos 13 a 18 produjeron formulaciones en suspensión. Los Ejemplos 16 a 18, que contenían etanol, mostraron mejores propiedades de estabilidad que los Ejemplos 13 a 15 que contenían n-pentano.

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Ejemplos de referencia 19 a 23

Los ejemplos siguientes ilustran el uso de diferentes agentes adyuvantes con el Propulsor 134a.

9

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Cada ejemplo tenía un volumen de 5 ml y estaba en forma de suspensión estable.

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Ejemplos 24-6 y ejemplos de referencia 24-1 a 24-5 y 24-7 a 24-31

Este ejemplo ilustra el uso de diferentes agentes tensioactivos en las formulaciones básicas siguientes:

100

Los agentes tensioactivos siguientes fueron empleados para formar suspensiones estables en las concentraciones especificadas.

11

Claims (1)

1. Un método para preparar una formulación en aerosol adecuada para el suministro de fármacos al pulmón humano mediante la administración a un paciente por inhalación oral o nasal, que comprende mezclar sulfato de salbutamol, 1,1,1,2-tetrafluoroetano, ácido oleico y alcohol etílico, estando la formulación en forma de una suspensión de partículas de fármaco que tienen un tamaño medio de partículas inferior a 10 micrómetros.