PT98105B - Processo para a preparacao de formulacoes em aerossol contendo como propulsor 1,1,1,2-tetrafluoroetano - Google Patents

Processo para a preparacao de formulacoes em aerossol contendo como propulsor 1,1,1,2-tetrafluoroetano Download PDF

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Description

AEROSSOL CONTENDO COMO PROPULSOR 1,1,.1,2-TETRAFLUOROETANO
INVENTORES: Keith Arthur Johnson
Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4? da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.
Estados Unidos da América do Norte, 28 de Junho 1990 No.545437 e 1 de Fevereiro 1991, No.549405
INPI. MOO. 113 RP 16732
GLAXO INC.
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE EORMULAçSES Eri AEROSSOL CONTENDO COMO PROPULSOR 151,1,2-TETRAFLUQROETANO”
MEMÓRIA DESCRITIVA
Resumo
O presente inventu preparação óe formulações em a rar nas referidas formulações fluoroetano CPI34a) e um agent -tetraf 1 uoroeta.no„
dis respeito a um processo erossol que consiste em se i droga para inalação,, 1,1,1,2 ,e tensioactivo solúvel em í ncorpo-
Drogas para o tratamento de perturbações respiratórias e nasais são frequentemente administradas em formulações em aerosol pela boca ou nariz. Reter Byran, Respiratory Drug Dslivery, CRC Press, Boca Raton, FL 1990, proporciona uma fundamentação para esta forma de terapêutica. (Tal come s3o aqui em seguida usadas as expressões “formulação de droga em aerosol e “formulação da droga para inalação são sinónimas e referem-se a um ou mais compostos fisiológicamente activos em combinação com excipien tes tais como agentes tensioactivos, surfactantes” e propulsores .)
Um método amplamente usado para fornecer essa formulação de droga em aerosol envolve a produção de uma formulação? em suspensão da droga sob a forma de um pó finamente dividido num gás liquidificado conhecido como propulsor. A suspensão é armazenada num recipiente selado capaz de suportar a pressão requerida para manter o propulsor como um líquido. A suspensão é fornecida por activação de uma valvula medidora da dose afixada ao recipiente. Uma válvula para medição pode ser programada para libertar consistentemente uma quantidade predeterminada, fixa, da formulação da droga após cada activação. Como a suspensão é forçada a partir do recipiente através da válvula de medição pela elevada pressão de vapor do propulsor, o propulsor vaporiza-se rápidamente deixando uma núvem que se move rápidamente de partículas muito finas da. formulação da droga. Esta nuvem é usualmente dirigida para o organismo do paciente por um dispositivo de canalização, por exemplo, uma passagem de forma cilíndrica ou cónica, com uma das suas extremidades ligadas, è saida do recipiente pressurizado, e com a outra extremidade inserida na boca ou nariz do doente. Concorrentemente com a activação da valvula de medição da dose de aerosol, o doente inala as partículas da -formulação da droga para os pulmões ou cavidade nasal. Os sistemas para a administração da droga desta modo são conhecidos como
inaladores com dose medida <l*?DI's>«‘’ Elbid Byron. 1 Cs Z — 2 fe? Z o J
Paqss
Muitos materiais,, incluindo formulações de droga, t‘ê'm uma certa tendência para agregação (também referida como “floculação ou amontcamento) quando armazenados sob a forma de partículas finas tendo dimensões de alguns microns numa suspensão . Parai que um sistema ds administração em aerosol funcione apropriadamente o tamanho da partícula deve geralmente não exceder cerca de cinco microns. Quando o tamanho da partícula excede cinco microns, torna-se crescentemente mais difícil manter uma dose de aerosol eficaz com um padrão de dispersão predizível após activação da válvula de medição. Além disso, a suspensão deve ser uniforme, isto é, apresentar-se substancialmente livre de grandes agregados das partículas da droga e deve ser substancialmente homogénea em todo o recipiente.
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A fim de minimizar ou evitar o problema da agregação das partículas finas, compostos conhecidos como agentes tensioactivos, ou surfactantes, são usados para revestir as superfícies das partículas finas e para ajudar a humidificar as partículas com um propulsor em aerosol. A utilização de surfactant.es deste modo para manter suspensões substancialmente uniformes é referida como estabilizadora das suspensões. Um surfactante ideal deve apresentar uma afinidade relativamente elevada em relação à iormulcíçao de droqa em suspensão e deve ser fxsicamente compatível tanto com o propulsor como com a formulação da droga. Se não apresentar estas propriedades, o surfactante pode poss-ívelmente destabilizar a suspensão. Adicionalmente, deve ser essencialmente não tóxico.
Durante vários anos os clorofluorocarbonetos (CFC’c>, por exempla tricloromonofluorometano, diclorotetrafluoroetano e
diclorodifluorometano, também conhecida cama propulsar il'! au “P 11K , propulsor 114 ou “P 114“ o “propulsor 12“ ou “P 12“= respec— tivamente, obtiveram ampla aceitação como os propulsores de escolha para formulações de drogas para inalação» São não inflamáveis, apresentam baixa toxicidade e reactividade, são compatíveis com muitas formulações de drogas- e possuem c*s atributos físicos necessários» Ver John Sciarra and Anthony Cutie, Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Pages 589-619, Lea and Febiger, Philadelphia, 1986,. Contudo, nos últimos anos- verificou—se que os CFCs provocavam deplecção da camada de ozono da atmosfera, um problema ambiental grave» Qs cientistas e as entidades governamentais em todo o mundo reclamaram uma suspensão da utilização dos CFCs. Alguns países-, por exemplo a Suécia, baniram completamente a utilização de CFCs para produtos em aerosol, enquanto que outros países aplicaram taxas substanciais sobre eles a fim de encorajar a utilização de outros propulsores, inócuos em relação ao meio ambiente. Ver Dalby, st al», ceutical Technoloqy, 26, Karch, 1990=
PharmaNos últimos anos um propulsor não clorado identificado quimicamente como- 1, ί , 1,2-tetraf luoroetano também conhecido* como propulsor 134a“ ou “P 134a tem sido promovido por fabricantes químicos importantes, notávelmente DuPont e ICI, como uma alternativa aceitável em relação aos propulsores CFC» 0 propulsor Í34a tem propriedades físicas comparáveis às de P 12» Embora tal como P 12 seja não inflamável e tenha um potencial relativamente baixo para interacção com uma grande variedade de produtos normalmente vendidos sob a forma de aerosol, as suas outras propriedades químicas e solventes são diferentes de P 12= Por exemplo P 134a é muito menos estável quimicamente do que P 12 de acordo com Dalby, et al» (ver acima).
ΐ
·)'
Thiel na Hatsrts dos E»U»A« No» 4»3P7»/SP indica utilização ds
agentes ds dispersão tensioactivos perfluorados propulsor em CFG e ds propulsores perfluorados !são sejci s^ptíCi ί icamen Le raenuicnsdo» Estes agentes insolúveis no embora P 134a incluem ésteres· fosfato de álcool sulfonamida perfluorados e seus sais, sais de amónio quaternário de alquil sulfonamida alquileno perfluorados e ésteres fosfato de álcool perfluorados e seus sais» Thiel indicai que os surfactantes devem ser insolúveis no propulsor» Além disso., ele indicai que a droga deve ser revestida com o surfactante num solvente orgânico seco, sendo então adicionada ã mistura propulsora» _Λ O·
Publicação do Pedido de Patente Europeia
No.
372 777 descreve formulações medicinais em aerosol que utilizam P 134a como propulsor? EPA © 372 777 indica que um sistema de quatro componentes, compreendendo droga, surfactante, P 134a e um adjuvante possuindo uma polaridade mais elevada do que P 134 a, é essencial para se obter formulações medicinais em aerosol tendo propriedades apropriadas para utilização com inaladores pressurizados»
Verificou-se actualmente que surfactante solúveis em P 134a, especialmente surfactantes perfluorados especialmente solúveis, aumentam eficazmente a estabilidade das suspensões ds droga para inalação micronizada em P 134a» ÍTal como são aqui usadas as expressões “perfluorada e perfluoro significam que pelo menos num grupo alquilo, essencialmerite todos os hidrogénios são substituídos com fluoro») Consequentemente, quando uma droga micronizada, isto é, uma droga tendo um tamanho médio ds partícula de cerca de 5 microns ou menos e um tamanho máximo de partícula inferior a cerca de 1© microns, e um surfactante solúvel em P 134a são colocados em P 134a num recipiente pressurizado, existe uma tsndencia consideravelmente menor para, que -as partículas da ΐ
f
droqa se sqreqem ε separem da suspensão do que na formulação da droga, sem esse surfactante ou com um surfactante hidrocarboneto P 134a habitualmente usado com um propulsor CFG. Assim è actualmente possível com o presente invento preparar formulações em aerosol para drogas de inalação com P 134a que têm uma estabilidade suficiente para as finalidades deste invento para fornecer a droga activa do modo desejado tal como os MDIs presentemente comercialisados3 mas sem os problemas ambientais associados aos CFCs. Tal como é aqui usada a expressão estabilidade suficiente significa que a formulação da droga em aerosol permanece sob a forma de suspensão após agitação pelo menos durante um tempo suficiente para permitir a activação do MDI e administração ao paciente. 0 tempo decorrido entre a agitação e a administração é tipicamente ds cerca ds 10 segundos e geralmente para formulações deste invento o periodo de estabilidade é de pelo menos cerca ds 3@ segundos.
Um aspecto deste invento ê constituído pela utilização ds um ou mais surfactantes solúveis em P 134a a fim de estabilizar uma droga de inalação em P 134a. Um segundo aspecto é uma formulação de droga de inalação em aerosol compreendendo uma quantidade fisiológicamente eficaz de uma droga de inalação micronizada e um ou mais surfactantes solúveis em P 134a em suspensão em P 134a.
Num aspecto preferido u invento proporciona uma formulação de droga sos aerosol compreendendo uma quantidade fisiológicamente· eficaz de droga de inalaçãt o micronizada e um ou mais surfactantes solúveis em P 134a em suspensão em P 134a formulação essa que se encontra livre de um surfactante insolúvel em P 134a.
Mum aspecto diferente ou. alternativo o invento proporciona uma formulação de droga em aerosol compreendendo uma droga
Λ ΐ par t xcu ί a-a s suspensão so P
UiTí OU iTí-Slí sur
ÍS í_ i_c!i i 1.
L34a, formulação es
tes solúvei
134a em que se apresenta substan cialmente livre de droga que tenha sido revestida com surfactante antes da adição à mistura propulsora.
'<-7
O
Num aspecto diferente ou alternativo proporciona-se também uma formulação de droga em aerosol compreendendo um medicamento, P 134a e um ou mais surfactantes solúveis em P 134a cuja formulação se apresenta substancialmente livre de um adjuvante tendo uma polaridade superior â de P Í34a« Será tomado em consideração pelos especialistas nesta técnica que uma tal formulação, que e essencialmente uma formulação com três componentes pode também conter outros excipientes normalmente incluídos em formulações medicinais em aerosol=
Drogas especialmente úteis incluem drogas respiratórias tais como estimulantes b^, (agonistas h-J , drogas anticalinérgicas, corticosteroides e drogas antialergicas.
Os estimulantes· b.-, incluem por exemplo fenoterol, pirbuterol? reproterol, imiterol isoprenalina e oxaprenalina.
terbutalina, tulobuterol
As droqas anticolinerqicas incluam brometo de ipratro— pio e brometo de oxitropio. Os corticosteroides incluem budesoní da =
As drogas antialergicas incluem cromoglicato, cetotifen e nedocrontil de sódio.
De particular utilização neste invento são as drogas respiratórias albutero-l, salmeterol, amiloride, propionato de de fluticascna, dipropionato tís beclometasona e í-1-4—amino-3?5-di“ cloro-a-E E Eó- (2-piridinil >etoxi3hexil 3 amino Imeti 13bsnzenemetanol
A Patente dos E»U J-, í. 1 —Γ I Λ Λ s A . ISO » O » ΟΉ·-τ » , aqui
como referência, indica um qrupu de CοίΠpoΰ? LO» broncoi
que são particularmente útei s no tratamento da asma e
doenças respi ratórias» 0 composto preferido ali
1 1 JC·
a“-terc-buti1aminometí1 -**—mdroxz-m-xiieno-a ,a ‘'-diol,
: odi1atadores de outras indicado é também conhecida nas E.U.A» pelo seu. nome genérico “albuterol” ns maior parte dos países salbutamol“. Este composto, especiaImente sob a forma aerosol, tem sido amplamente aceite pela comunidade médica no tratamento da asma»
Salmeterol, quimicamente denominado 4-hidroxi-s'-lEl6E (4-feniIbuti1 loxilhexil3amino3met.il3-1 ,3-ben2enedimetanol, apresentado no Requerimento da Patente Britânica No» 8»31©»477, é um broncodilatador de segunda geração que apresenta uma acção mais prolongada e que é mais potente do que o albuterol. Este composto encontra-se actualmente comercializado nos 'stados
Unidos, mas ensaios clínicos noutros paises indicam que um modo preferido de administração é por meio de inalação de aerosol
A doença genética anormal idades que produzem pode tornar a respiração aqui incorporada fibrose quística έ caracterizada por uma excessiva secreção pulmonar que difícil» A Patente dos E»U.A. Nd» como referência', apresenta a utilização da droga amiloride em formulação em aerosol a fim de reduzir a secreção em excesso»
A Descrição Detalhada ds Patente do Keino Unido No. 2.088.877 apresenta ésteres de fluticasona. Os ésteres de fluticasona são corticosíeroides tendo acção anti-inflamatória tópica. Os corticosteroides podem ser usados no tratamento ds doentes r
τ
cuja asma é inadequadamente tratada por broncodílatadores e/ou cromoglicato de sódio.
Uma outra ciasse ds corticosteroides tendo acção anti-inflamatória tópica, ésteres de beclometasona, ê descrita na. Descrição Detalhada da Patente do Reino Unido Mo. 1.047.519.
( —)—4—Amino—3,5—dicloro—a—EE C6—Ez— C 2—piridinl1)etoxi3— hexil3-amino3meti 13benzenemetanol é um broncodilatador.
Quando apropriado as drogas podem ssr usadas sob a •forma de sais (por exemplo sob a forma, de sais de metal alcalina ou de amina. ou de sais de adição de ácido! ou sob a ésteres (por exemplo sob a fornia ds ésteres alquil icos!
forma, de
Para utilização no invento, albuterol será de preferência apresentado sob a forma do sal sulfato ou da base livre s salmeterol apresentas-—se—á de preferência sob a forma do seu sal í-hidroxi-2-naf toato. 0 éster de íluticasona preferido para, utilização no invento é o propionato de fluticasona, e o éster de beclometasona preferido é dipropionato de beclometasona.
Para além dos surfactantes pode ser desejável adicionar Outros excipientes a uma formulação sm aerosol a fim de melhorar a administração da. droga, o tempo de armazenamento e a aceitação por parte do doente. Esses excipientes facultativos incluem, mas não se limitam a, agentes de coloração, agentes que mascaram o sabor, tampões, antioxidantes e estabilizadores químicos.
As drogas de inalação, ou um seu sal farmacêuticamente aceitável, podem ssr micronizadas por, por exemplo, micronização convencional em moinho de jacto em partículas variando entre cerca de 0,1 e cerca de i©,0 microns e de preferência entre cerca
de 5,0 microns» A droga ou combinação de drogas para inalação micronizadas são misturadas- com um ou mais surfactantes soláveis em P Í34a e, facultativamente, com outros excipientes sendo em seguida colocadas num recipiente apropriado capaz de í»uportar a pressão de vapor de P x-j>4a e equxpado com uma válvula- de medição» 0 propulsor é então forçado sob a forma de um liquida através da válvula para o recipiente» □ MDI completado έ aditado vigorosamente a fim de formar a suspensão»
Alternativamente, pode também ser produzido um MDI adicionando droga, surfactante e propulsor liquido Í34a (arrefecido abaixo do seu ponto de ebulição) ao recipiente e sendo então o recipiente equipado com uma válvula de medição» O MDI completado pode então ser levado até à temperatura ambiente e agitado vigorosamente a fim de formar a suspensão»
MDI preparado de -acordo com os ensinamentos iqux referidos pode ser usado do mesmo modo que o MDI usualmente comercializado que utiliza propulsores CCFs ou hidrocarhonetos» Por exemplo, no caso de slbuterol, as quantidades de droga, surfactante e propulsor podem ser ajustadas para administrar 90 mg por actuação da válvula, sendo a dose administrada em MDIs a1butero1 correntemen te comercia1i zados» 'V
Surfactantes soláveis em Í34a específicos incluem surfactantes perflucrados, especialmente ácido perfluoroalcanoico tendo mais de 4 mas menos de 2:tt carbonos, ds preferencia de 8 a 10 carbonos» Também particularmente apropriados são uma mistura de sulfonatos de perfluoroalqui 1 potássio e uma. mistura de carboxilatos de perfluoroalquxl amónio disponíveis com o nome de fábrica FC—95 e FC-143, respectivamente, ds 3M Corporation, Saxn paul, Minn» Os mais apropriados são os ácidos perfluoroalcanoicos, ácido perfluorooctanoxco e ácido- oerfluorodecanoicn,
ΐ 1
Α relação entre α surfactante e a tíroqa varia entre entre entre cerca de Isl®® e cerca de administrada com cadé Típica.«5ente para, uma is®j5 em peso- de preferência cerca de Í;50 e cerca de l;í e com a. maior preferência cerca de is25 e cerca de í sí em peso- A quantidade de P Í34a pode variar de acordo com a quantidade de formulação da. droga a ser activaçSo da válvula de medição da. dose, droga para inalação a. quantidade de PÍ34a para cada formulação de droga activa depende do volume da válvula de medição e da dose desejada- Contudo a. relação entre a droga ou drogas activas e P 134a varia entre cerca de Ísl0® e cerca de peso» Por exemplo, para albuterol num sistema de
1:4» em
inalação em
dos ÍS g de
uma dose ef i
presente invento proporciona assim uma formulação de droga para inalação em serosol compreendendo umã quantidade fisiológicamente eficaz de uma droga, micronizada apropriada, para, terapêutica por inalação e um surfactante solúvel em propulsor 134a em suspensão em propulsor 134a e facultativamente outros excipientes»
Os exemplos que se sequem são apresentados para ilusCVCMp
MPLOS
Proceí
Geral
A droga, pesados num frasco CNo» S-24F6, produ micronizada e surfactante ís de vidro transparente de ido por Wheaton Industrie mi p-3 F*3 33’Γ~Ο'Ξ-Ο Λ é adaptada a
-s
cada frasco uma válvula de medição .(válvula Bespak No. BK30O produzida por Bespak plc, England)» Finalmente, Propulsor 134a (de E.I. DuPQnt de Nemours and Company, Wílmington Del») é adicionado so frasco através da válvula» Ds frascos são então agitados vigorosamente durante 3v minutos com um agitador accionado pelo pulso.
cStd d-51 X -3.'—floculam e
Imediatamente após a agitação, a suspensão no frasco transparente apresenta—se muito leitosa ou turva» tranquilas, as partículas da droga eventualmente concentram-se na interface gás./líquido (formação de nata) ou no fundo do frasco (depósito) deixando atrás uma região de Propulsor 134a relativamente transparente» Ao agitar uma formulação que se separou, ela re-dispersa-se rápidamente numa suspensão leitosa» A estabilidade da suspensão é avaliada monitoriçando a taxa ã qual as partículas ds droga floculam tal como ê evidenciado pelo tempo requerido para que a suspensão se torne grosseira e/ou desenvolva uma região de propulsor relativamente transparente. Se ocorrer uma floculação significativa, isto é, ss se observar uma região reconhecível de aspectro grosseiro e/ou transparente, em menos de cerca de 15 seg», a suspensão ε considerada não suficientemente estável para uma formulação prática de droga para inalação em aerosol»
AIternativamente, várias suspensões pode® ser agitadas simultaneamente e considera-se que a suspensão mais estável é a que se separa por último» Uma suspensão de droga em Propulsor 134a sem surfactante é usada como um controlo e referência para a medição da estabilidade das formulações»
A relação entre a droga o propulsor A seleccionada tendo como base variações- razoáveis dos- produtos comerciam!zados»
A relação entre o peso do surfactante ε o peso da droga é feita
variar mantendo α peso da droga constante e aumentando o pesa da surfactante.
Usando o dados seguintes processo descrito anteriormente indicados no Quadro 1:
foram obtidos
Ί i
QUADRO 1
Tempo Aproximado Antes Observação
FloculaçSo SiDroqa(quantidade) SurfactanteCquant.) gnificativa(seq)
Controlo 1 albuterol (50 mg 5 nenhum <2
Controlo 2 a1buterol ácido oleico <2
( 50 mg) C í 0 mg)
Controlo 3 a 1. buterol ácido psrfluoro- <2
í 50 mg) buti rico (IO mg)
Exemplo í a1buterol ácido perfluoro- 30
í 50 mg) oc tan o i c o (5 mg)
Exemplo 2 a1buterol ácido perfluoro- 30
(50 mg) oc tan o i c o (25 mg)
Exemplo 3 a1buterol ácido perfluoro- 3Θ
C 50 mg) octanoico (50 mg)
Exemplo 4 a1buterol ácido perf1uoro- 30
(50 mg} d ec an o i c o (5 mg)
Exemplo 5 a1buterol ácido perfluoro- 30
(50 mg) d ec an o i c o C 25 mg)
Exemplo 6 a1buterol FC-í43i (5 mg) 30
(50 mg)
Exemplo 7 a1buterol FC-143 (50 mg) 30
C50 mg)
Exemplo 8 albuterol FC-95'~ C5 mg) 30
í 50 mg)
Exemplo 9 aibuterol FC-95 (50 mg) 30
(50 mg)
Exemplo Iw salmeferal ác ido pe r ΐluoro- 180
í 20 mg) Q ec an o i c o í 5 mg )
Exemplo 11 salmeterol ácido perfluoro- 180
(20 mg) dscanoics (50 mg)
Exemplo 12 salmeterol ác ido perf1uor o- 240
(10 mg) decanoico (0,5 mg)
Exemplo 13 salmeterol ác ido per f1uoro- 80
(10 mg) decanoico (0,1 mg)
Exemplo 14 salmeterol FC-143 (1 mg) 25
(10 mg)
Exemplo 15 salmeterol FC-95 Cl mg) 40
(10 mg)
Exemplo 16 HC1 amíloride ácido perfluoro- Í50
(10ô mg) decanoico (20 mg)
Exemplo 17 HC1 amíloride ác i d o pe rf1uoro- ISO
(100 mg) decanoico (70 mg)
r
peso do propulsor 134-a é ds 18 g era csds controlo e exemplo»
1. Nome de fábrica de Co» 3M para uma mistura de
carboxilatos perfluoroalquilos ds amónio
2» Nome de fábrica de Co» 3M para uma mistura de
su1fon a tos per f1uoroa1quilos de potássio
No caso de alhuterol. a taxa tíe depósito de particulas
após floculação teve tendencia para aumentar com a > concentração
de surf3ct:?,nt'“ =
Os eκe-mp I os que ee s eguem são exemplos de formu1açSes
de suspensão de droga micronizada estável de acordo com o invento»
Exemplo 18
Propulsor arrefecido 134a <18 g> ιοί adicionada a ácido perfluorodecanoico <25 mg) num frasco para aerosol de vidro» Adicionou-se dipropionato de Bec1ometansona micronizado <50 mg) sendo adaptada, ao seu lugar uma válvula de medição» 0 processei ioi realizado numa caixa seca»
Exemplo 19
F’ropu.1 sor arrefecido (ii q? TD3 adiei pe r f1uorotíecanoico < 5Ô mg Ad icionou—se d ipropionato sendo adaptada ao seu lugar uou foi realizado numa lsãxs seca» ) num frasco 'para de Bec1orne tansona aeroso micron x de medição onado a ácido 1 ds vidro» zado <50 mg) b 0 procí-s&o ί
i
Exemplo 20
P r ο pti 1 so r a r perfluorodecanoico ί1 Adioionou-se su 1 f ato adaptada ao seu lugar
F- q ·? θ rq â. d o i -3 4 mg) num fra· de Albuterol uma válvula (18 g) foi -adicionado a ácido sco para aerosol de vidro» micronizado (32 mg) sendo de medição. 0 processo foi rea j nutos. caj
Exemplo 21
Propionato de íluticasona micronizado <50 mg) e ácido perfluorodecanoico (20 mg) foram pesados num frasco para aerosol de vidro» Adaptou—se uma válvula de medição ao frasco e adicionou-se propulsor 134a (18 g) ao frasco através da válvula»
Exemplo
Propionato de flu perfluorodecanoico (520 mg) de vidro» Adaptou-se uma vá nou-se propulsor 134a (IS g ticasona micronizado (50 mg) e ácido foram pesados num frasco para aerosol
Ivula de medição ao frasco s adicio) ao frasco através da válvula»
REIVINDICAÇÕES

Claims (16)

  1. Ia. - Processo para a preparação de uma formulação de droga para inalação em aerossol, caracterizado por se incorporar na referida formulação uma droga para inalação micronizada,
    1.1.1.
  2. 2- tetrafluoroetano, e um agente tensioactivo solúvel em
    1.1.1.2- tetrafluoroetano.
    1-. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar uma formulação de droga para inalação em aerosol substancialmente livre de um adjuvante tendo uma polaridade mais elevada do que 1,1,1,2-tetrafluoroetano.
  3. 3a. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por se preparar uma formulação em que a relação entre o referido surfactante e a referida droga varia de cerca de 1:100 a cerca de 1:0,5 em peso.
  4. 4a. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por se preparar uma formulação em que a relação entre a referida droga e o 1,1,1,2-tetrafluoroetano (propulsor 134a) varia entre cerca de 1:100 e cerca de 1:4 000 em peso.
  5. 5a. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por se preparar uma formulação em que o referido surfactante é um surfactante perfluorado.
  6. 6a. - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por se preparar uma formulação em que o referido surfactante é um ácido perfluoroalcanoico com mais de 4 átomos de carbono mas não mais de 20 átomos de carbono.
  7. 7a. - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por se preparar uma formulação em que o referido sal perfluoroalcanoico é ácido perfluoro-octanoico ou ácido perfluorodecanoico.
  8. 8a. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado por se preparar uma formulação em que a droga para inalação é um estimulante B2, uma droga anticolinérgica, um corticosteroide ou uma droga anti-alérgica.
  9. 9a. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado por se preparar uma formulação em que a referida droga para inalação é salbutamol ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  10. 10a. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado por se preparar uma formulação em que a referida droga para inalação é salmeterol ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  11. 11a. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado por se preparar uma formulação em que a droga para inalação é seleccionada de entre fenoterol, pirbuterol, reproterol, imiterol, terbutalina, tulobuterol, isoprenalina, oxiprenalina, budesonida, propionato de fluticasona, dipropionato de becometasona, brometo de ipratrópio, brometo de ocitrópio, cromoglicato de sódio, cetotifen, medrocromil sódico e (-)-4-amino-3,5-dicloro-a-[[[6-[2-(2-piridinil)etoxi]hexil]amino]metil]benzenometanol.
  12. 12a. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado por se preparar uma formulação em que o referido surfactante é FC-95, FC-143 ou uma sua combinação.
    19
  13. 13a. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado por se preparar uma formulação em que o referido surfactante é ácido perfluoroctanoico, ácido perfluorodecanoico ou uma sua combinação e a relação entre o surfactante e a droga varia de cerca de 1:40 a cerca de 1:0,5 em peso e a relação entre a droga e o propulsor 134a varia entre cerca de 1:100 e cerca de 1:4.000 em peso.
  14. 14a. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado por se preparar uma formulação em que o referido surfactante é FC-95, FC-143 ou uma sua combinação e a relação entre o surfactante e a droga varia entre cerca de 1:40 e cerca de 1:0,5 em peso e a relação entre a droga e o propulsor 134a varia entre cerca de 1:100 e cerca de 1:4.000 em peso.
  15. 15a. - Processo para a preparação de uma formulação de droga para inalação em aerosol, caracterizado por se incorporar na referida formulação uma uma droga micronizada seleccionada de entre o grupo salbutamol, salmeterol e amilorida ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, um surfactante solúvel em propulsor 134a em suspensão em propulsor 134a em que a relação entre o referido surfactante e a referida droga varia entre cerca de 1:100 e cerca de 1:0,5 em peso e a relação entre a droga e o propulsor 134a varia entre cerca de 1:100 e cerca de 1:4.000 em peso e facultativamente outros excipientes.
  16. 16a. - Processo de acordo com a caracterizado por se preparar uma formulação surfactante solúvel em propulsor 134a é ácido co, ácido perfluorodecanoico, FC-143 ou FC-95
    Lisboa, 27 de Julho de 1991 reivindicação 16,
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