BR9916868B1

BR9916868B1 - inaladores pressurizados com doses mensuradas (ipdm).

Info

Publication number: BR9916868B1
Application number: BRPI9916868-5A
Authority: BR
Inventors: David Lewis; Gaetano Brambilla; David Ganderton; Brian Meakin; Raffaella Garzia; Paolo Ventura
Priority date: 1998-11-25
Filing date: 1999-11-23
Publication date: 2011-02-08
Also published as: AR021391A1; PL200658B1; EP1131051B1; ATE314838T1; DE69929358D1; EA200100468A1; ES2255767T3; AU1556300A; US20030089369A1; EP1674079A2; US20110100361A1; HUP0104411A2; WO2000030608A1; CO5170487A1; US7223381B2; TR200101441T2; EP1523975A2; TWI226247B; AU764696C; US7740463B2

Description

"INALADORES PRESSURIZADOS COM DOSES MENSURADAS (IPDM)"

Esta invenção se refere ao uso de inaladores pressurizados com doses mensuradas (IPDMs)tendo parte de suas superfícies ou o todo de suas superfícies internas feitas de aço inoxidável,alumínio anodizado ou revestidas com uma camada orgânica inerte. Esta invenção também serefere às composições a serem fornecidas com esses IPDMs.

Os inaladores pressurizados com doses mensuradas são também dispositivos conhecidos paraa administração de produtos farmacêuticos no trato respiratório, através da inalação.

Os materiais ativos comumente fornecidos através da inalação incluem os broncodilatadores,tais como: os β2 agonistas e os anti-colinérgicos, os corticosteróides, os anti-leucotrienos,os anti-alérgicos e outros materiais que podem ser administrados com eficácia, através dainalação, aumentando, assim, o índice terapêutico e reduzindo os efeitos colaterais domaterial ativo.

O IPDM usa um propelente para expelir as gotículas contendo o produto farmacêutico notrato respiratório, como um aerossol.

Durante muitos anos, os propelentes preferidos usados nos aerossóis para uso farmacêuticopertenciam a um grupo de clorofluorocarbonos, que são comumente chamados de Freons, oude CFCs, tais como: CCl3F (Freon 11 ou CFC-11), CCl2F2(Freon 12 ou CFC-12), e CClF2-CClF2 (Freon 114 ou CFC-114).

Recentemente, os propelentes de clorofluorocarbono (CFC), tais como: o Freon Ileo Freon12, foram considerados como fatores de destruição da camada de ozônio e a sua produçãoestá sendo descontinuada.

Os hidrofluoroalcanos {(HFAs) também conhecidos como hidrofluorocarbonos (HFCs)} nãocontêm nenhum cloro e são considerados menos destrutivos para o ozônio e são ossubstitutos propostos para os CFCs.

Os HFAs e, em especial o 1, 1, 1, 2-tetrafluoroetano (HFA 134a) e o 1, 1, 1, 2, 3, 3, 3-heptafluoropropano (HFA 227) foram reconhecidos como sendo os melhores candidatoscomo propelentes não-CFC e foram divulgadas algumas formulações medicinais em aerossolusando esses sistemas de propelentes de HFA.

Muitos desses pedidos, nos quais os HFAs são usados como propelentes, propõem a adiçãode um ou mais adjuvantes, inclusive compostos que agem como co-solventes; agentes ativosde superfície, inclusive os surfactantes fluorados e não-fluorados; agentes dispersantes,inclusive os alcilpolietoxilatos e os estabilizadores.

No pedido internacional n° PCT/EP98/03533, apresentado no dia 10/06/98, o requerentedescreveu composições de uma solução para uso em um inalador em aerossol, contendo ummaterial ativo, um propelente contendo um hidrofluoroalcano (HFA), um co-solvente, eainda contendo um componente de baixa volatilidade para aumentar o diâmetro aerodinâmicomédio da massa (MMAD) das partículas de aerossol no acionamento do inalador.As composições para a administração em aerossol através dos IPDMs podem vir sob a formade soluções ou de suspensões. As composições em solução oferecem várias vantagens: sãoconvenientes para a fabricação, uma vez que são completamente dissolvidas no veículopropelente e evitam os problemas associados com a estabilidade física das composições emsuspensão.

O uso em larga escala dessas formulações está limitado pela sua instabilidade química,causando a formação de produtos de degradação.

O WO 94/13262 propõe o uso dos ácidos como estabilizadores, prevenindo a degradaçãoquímica do ingrediente ativo nas formulações das soluções em aerossol, contendo os HFAsEntre os medicamentos selecionados, encontra-se o brometo de ipratrópio, para o qualmuitos exemplos de composição são fornecidos, nos quais o ingrediente ativo é combinadocom um ácido orgânico ou inorgânico.

O WO 96/32099, o WO 96/32150, o WO 96/32151 e o WO 96/32345 divulgam inalantescom doses mensuradas para a administração de diferentes ingredientes ativos em suspensãono propelente, onde as superfícies internas do inalador estão parcialmente ou completamenterevestidas com um ou mais polímeros de fluorocarbono, opcionalmente em combinação comum ou mais polímeros de não-fluorocarbono.

Esses pedidos, entretanto, não tratam do problema técnico da estabilidade química doingrediente ativo, mas apenas mencionam um problema diferente, isto é, aquele da adesão, àssuperfícies internas do inalador, das partículas micronizadas do ingrediente ativo suspenso taiscomo: as paredes do recipiente, as válvulas e os vedamentos. Sabe-se, também, pela Eur. J.Pharm. Biopharm. 1997, 44, 195 que as suspensões dos medicamentos em um propelenteHFA estão freqüentemente sujeitas à absorção das partículas do medicamento nas válvulas enas paredes internas do inalador. As propriedades do revestimento de resina de epóxi-fenoldos recipientes de aerossol foram estudadas para evitar esse problema.

O WO 95/17195 descreve as composições em aerossol contendo a flunisolida, o etanol e ospropelentes de HFA. Declara-se, no documento, que os recipientes convencionais de aerossolpodem ser usados para conter a composição e que certos recipientes aumentam a suaestabilidade química e física. Foi sugerido que a composição pode, de preferência, sercolocada em frascos revestidos com resinas, tais como: as resinas de epóxi (exemplo: asresinas epóxifenólicas e as resinas de epóxi-uréia-formaldeido).

Na realidade, os resultados relatados nas Tabelas 5, 6 e 8, respectivamente nas páginas 16 e19 do citado pedido, demonstram que a flunisolida se decompõe somente nos recipientes deplástico (Tabela 8), e que a porcentagem de recuperação do medicamento nas composiçõesarmazenadas em alumínio, vidro ou nos frascos revestidos com a resina de epóxi-fenol-formaldeído é praticamente a mesma (Tabela 8). Em outras palavras, não existe diferençaentre os frascos de alumínio, de vidro do tipo III ou frascos revestidos com a resina de epóxi-fenol-formaldeído e os frascos de alumínio revestidos por "Cebal". Nenhum dado foi relatadopara outros tipos de resina de epóxi.

Descobriu-se, agora, que os problemas de estabilidade química dos ingredientes ativos nasolução nos propelentes de HFA podem ser eliminados através do armazenamento e dofornecimento dessas composições, empregando-se inaladores com doses mensuradas quetenham, parte de suas superfícies ou todas as suas superfícies metálicas internas feitas de açoinoxidável, alumínio anodizado ou revestidas com uma camada orgânica inerte.

O material preferido para os recipientes de aerossol é o alumínio anodizado.

No caso do revestimento com resina de epóxi-fenol, a escolha do revestimento adequado seráoportunamente feita, com base nas características do ingrediente ativo.

As resinas de epóxi mais comumente usadas no revestimento dos recipientes são produzidaspor meio da reação da epiclorohidrina e do bisfenol A (DGEBPA). As variações no pesomolecular e no grau de polimerização resultam em resinas de propriedades diferentes.

As resinas de fenóxi são outro tipo de polímeros termoplásticos comercialmente importantes,derivados dos bisfenóis e da epiclorohidrina, caracterizados pelo fato de que os seus pesosmoleculares (MWs) são maiores, isto é, aproximadamente 45000, do que aqueles das resinasde epóxi convencionais, isto é, 8000 e a falta da funcionalidade epoxida terminal.Outras resinas multifuncionais são as de epóxi-fenol- novolac e as de epóxi-cresol-novolacobtidas através da glicidilação dos condensados de fenol-formaldeído (novolac) ou do o-cresol-formaldeído (o-cresol novolac), respectivamente.

Os inaladores, de acordo com esta invenção, efetivamente previnem a degradação química doingrediente ativo.

De maneira surpreendente e ao contrário do que foi relatado na tecnologia anterior, comrelação à flunisolida, encontramos uma degradação considerável dos ingredientes ativostestados, quando suas formulações foram armazenadas em recipientes de vidro do tipo III.

Resumo da Invenção

Inaladores pressurizados com doses mensuradas para a administração da solução de umingrediente ativo em um propelente de hidrofluorocarbono, um co-solvente e, opcionalmente,um componente de baixa volatilidade, caracterizados pelo fato de parte das superfícies outodas as superfícies internas desses inaladores serem feitas de aço inoxidável, alumínioanodizado ou serem revestidas com uma camada orgânica inerte.

Descrição detalhada da invenção

Os inaladores pressurizados com doses mensuradas são dispositivos conhecidos, que,geralmente, consistem de um corpo principal ou recipiente, que age como um reservatóriopara as formulações em aerossol, uma tampa vedando o corpo principal e uma válvula demedição acoplada à tampa.

Os IPDMs são, geralmente, feitos de materiais convencionais, tais como: o alumínio, a folhade flandres, o vidro, o plástico e outros materiais similares.

De acordo com esta invenção, parte das superfícies ou todas as superfícies internas dessesinaladores são feitas de aço inoxidável, alumínio anodizado ou revestidas com uma camadaorgânica inerte. Um dos revestimentos preferidos consiste de uma resina de epóxi-fenol. Qualquer espécie de aço inoxidável pode ser usada. As resinas de epóxi-fenol adequadasestão disponíveis comercialmente no mercado.

Os ingredientes ativos que podem ser usados nas composições em aerossol paraadministração com os inaladores desta invenção são quaisquer ingredientes que possam seradministrados através da inalação e que evitem os problemas de estabilidade química nasolução nos propelentes de HFA, causando uma decomposição, quando armazenados emrecipientes feitos com materiais convencionais e, especialmente, nos recipientes de alumínio.Nas composições a serem fornecidas com os IPDMs desta invenção, o propelente dehidrofluorocarbono é selecionado, preferencialmente, entre o grupo dos HFA 134a, HFA227 e as misturas dos mesmos.

O co-solvente é, geralmente, um álcool, preferencialmente, o etanol. O componente de baixavolatilidade, quando presente, é selecionado entre o grupo dos glicóis, especialmente, o glicolpropileno, o glicol polietileno e o glicerol; os alcanóis, tais como: o decanol (álcool decil), osálcoois de açúcar, inclusive o sorbitol, o manitol, o lactitol e o maltitol, o glicofural(tetrahidro-furfurilalcool) e o glicol dipropileno; os óleos vegetais, os ácidos orgânicos, porexemplo, os ácidos carboxílicos saturados, inclusive o ácido láurico, o ácido mirístico e oácido esteárico; os ácidos carboxílicos não saturados, inclusive o ácido sórbico e,especialmente, o ácido graxo; a sacarina, o ácido arcórbico, o ácido ciclâmico, osaminoácidos, ou aspartame; os ésteres, por exemplo, o palmitato de ascorbila, o miristato deisopropil e os ésteres de tocoferol; os alcanos, por exemplo, o dodecano e o octadecano; osterpenos, por exemplo, o mentol, o eucaliptol, o limoneno, os açúcares, por exemplo, alactose, a glicose, a sacarose, os polissacarídeos, por exemplo, a etilcelulose, a dextrana; osanti-oxidantes, por exemplo, o hidroxitolueno butilado, o hidroxianisole butilado; os materiaispoliméricos, por exemplo, o álcool de polivinil; o acetato de polivinil, a pirrolidona depolivinil, os aminas, por exemplo, a etanolamina, a dietanolamina, a trietanolamina; osesteróides, por exemplo, o colesterol, os ésteres de colesterol. O componente de baixavolatilidade tem uma pressão de vapor a 25°C menos do que 0,1 kPa, preferencialmentemenor do que 0,05 kPa.

As composições em aerossol a serem fornecidas com os IPDMs desta invenção podem conterde 0,2 a 2% por peso desse componente de baixa volatilidade.

O glicol propileno, o glicol polietileno, o miristato de isopropil e o glicerol são oscomponentes de baixa volatilidade especialmente preferidos.

A função do componente de baixa volatilidade é modular o MMAD das partículas deaerossol. Sendo usado em concentrações muito baixas, não afeta, substancialmente, aestabilidade química das composições.

Exemplos de ingredientes ativos incluem: os anti-colinérgicos, tais como: o brometo deipratrópio, o brometo de oxitrópio, o brometo de tiotrópio; os corticosteróides de acetal, taiscomo: a budesonida, a ciclesonida, a rofleponida; os corticosteróides de "chetal", tais como. aflunisolida, a acetonida triamcinolona; outros corticosteróides, tais como: o propionato defluticasona, o furoato de mometasona. Os agonistas beta-adrenérgicos de curto ou longoalcance, tais como: o salbutamol, o formoterol, o salmeterol, o TA 2005 e as suascombinações. Os ingredientes ativos, quando possível, podem estar presentes nas misturasracêmicas ou sob a forma de um enântiômetro único ou epímero.

Como foi dito anteriormente, o WO 94/13262 ensina que os problemas de estabilidadequímica dos medicamentos e, em especial, do brometo de ipratrópio nas composições desolução em aerossol, podem ser resolvidos através da adição de um ácido, seja ele um ácidoinorgânico ou um ácido orgânico, ao sistema do propelente/co-solvente de HFA.São fornecidos exemplos de composições contendo o brometo de ipratrópio nos sistemas deHFA 134a/etanol que ainda contêm um ácido inorgânico, tais como: os ácidos hidroclórico,nítrico, fosfórico ou sulfúrico ou um ácido orgânico, tais como: os ácidos ascórbico ou cítricoConstatamos que nas composições de solução contendo o brometo de ipratrópio, umpropelente contento um hidrofluoroalcano, um co-solvente e ainda contendo um componentede baixa volatilidade:

a) ocorrem taxas de decomposição diferentes com ácidos diferentes: por exemplo,constatamos que o brometo de ipratrópio (20 μg/dose) em uma composição de 13% (p/p) deetanol, 1,0% (p/p) de glicerol, 20 μΐ/recipiente de IN ácido hidroclórico em HFA 134a para12 ml/recipiente rapidamente se decompõe e, após 3 meses de armazenamento a umatemperatura de 40° C, tem uma média de 85,0% do medicamento remanescente;

b) o brometo de ipratrópio com ou sem ácidos é estável nos recipientes de aço inoxidável, dealumínio anodizado ou em alguns tipos de revestimento com resinas de epóxi-fenol;

c) surpreendentemente, certos tipos de materiais, tais como: o vidro, os revestimentospropostos na tecnologia anterior para superar o fenômeno da absorção física do ingredienteativo, tais como: as resinas de perfluoroalcoxialcanos e a sulfona de poliéter etileno-propileno-fluorinado, ou certos tipos de revestimentos de epóxi-fenol provaram sercompletamente insatisfatórios ou sem efeito na prevenção de sua degradação química.Um outro ingrediente ativo de preferência para a preparação das composições de solução emum sistema HFA/co-solvente a ser administrado pelos IPDMs, de acordo com esta invenção,é a budesonida.Anteriormente, as composições de HFA/budesonida foram descritas, nas quais, a budesonidaestá presente em suspensão no sistema propelente e a composição ainda contém ingredientesadicionais tais como: tipos especiais de surfactantes (EP 504112, WO 93/05765, WO93/18746, WO 94/21229).

No WO 98/13031, relatou-se que as formulações de suspensão de budesonida estãopropensas a formar flocos malfeitos, rapidamente, após a dispersão e a redispersão, o quepode afetar, perniciosamente, a reprodutibilidade da dosagem. Existe, também, uma tendênciada budesonida se depositar da suspensão para as paredes do recipiente.Para alcançar suspensões estáveis da budesonida particulada, é empregada, na tecnologiaanterior, uma composição contendo uma mistura de propelentes de HFA, para combinar adensidade da mistura do propelente com a densidade da budesonida substancialmenteidêntica, até 3% de um adjuvante tal como: o etanol e pequenas quantidades de surfactante.O documento declara que os níveis de adjuvantes são baixos para se evitar uma solubilizaçãosignificativa do medicamento, o que levaria a um problema de degradação química e aoaumento do tamanho das partículas armazenadas.

Nas composições de solução desta invenção, a budesonida é quimicamente e fisicamenteestável.

As composições em aerossol desta invenção distribuídas em inaladores que tenham suassuperfícies internas feitas de aço inoxidável, alumínio anodizado ou revestidas com ummaterial inerte e, preferencialmente, com uma resina de epóxi-fenol são estáveis por longosperíodos e não sofrem degradação química.

Também, nesse caso, uma degradação considerável do ingrediente ativo foi notada quandoforam usados recipientes de vidro.

Analogicamente, as soluções de flunisolida e dexbudesonida (o 22R-epímero da budesonida)em um propelente HFA contendo etanol e um componente de baixa volatilidade são estáveisquando armazenadas em inaladores que tenham suas superfícies internas feitas de alumínioanodizado ou revestidas com uma resina de epóxi-fenol. A degradação evidente da flunisolidafoi notada quando foram usados recipientes de vidro.

Foi, também, constatado que o componente de baixa volatilidade pode agir também como umco-solvente, aumentando, assim, a solubilidade do medicamento na formulação e aumentandoa estabilidade física e/ou permitindo a possibilidade da diminuição da quantidade de co-solvente exigida.

Os seguintes exemplos ilustram melhor esta invenção. Nos exemplos e nas tabelas, osdiferentes tipos de resinas de epóxi-fenol são indicados com os números em parêntesescorrespondendo a:

Frascos de alumínio esmaltado com epóxi-fenol revestidos por "CebaF';Frascos de alumínio esmaltado com epóxi-fenol revestidos por "Presspart";Frascos de alumínio esmaltado com epóxi-fenol revestidos por "Nussbaum & Guhl";Frascos de alumínio esmaltado com epóxi-fenol revestidos por "Presspart" que não sejam osindicados no item (2).

Exemplo 1

Uma composição contendo 4,8 mg de brometo de ipratrópio (20 μg/dose), 13% (p/p) deetanol, 1,0% (p/p) de glicerol em HFA 134a para 12 ml/recipiente foi distribuída emrecipientes de aço inoxidável, alumínio anodizado, alumínio padrão ou em recipientes comdiferentes revestimentos internos e foi armazenada sob várias condições.

Os resultados estão relatados na Tabela 1 e na Tabela 2.

A porcentagem do medicamento remanescente na composição, medida por HPLC, demonstraque os recipientes de aço inoxidável e de alumínio anodizado, assim como os recipientesrevestidos com resinas de epóxi-fenol (1), (2) e (4) são eficazes na prevenção da degradaçãoquímica do brometo de ipratrópio, diferentemente dos recipientes de vidro ou de outrosrevestimentos testados.

Exemplo 2

Foi estudado o efeito dos diferentes ácidos sobre a estabilidade química da composição doExemplo 1.

Os ácidos cítrico, ascórbico e hidroclórico foram adicionados às formulações nas quantidadesrelatadas na Tabela 3.

A estabilidade das composições foi testada após 1, 2 e 5 meses de armazenamento, a umatemperatura de 40° C nos recipientes revestidos com a resina de epóxi-fenol (4).

Exemplo 3

Composições contendo 12 mg de budesonida (50 μg/dose) 13% ou 15% (p/p) de etanol,1,3% (p/p) de glicerol em HFA 134a para 12 ml/recipiente foram distribuídas em recipientesde aço inoxidável, alumínio anodizado, alumínio padrão, vidro ou em recipientes comdiferentes revestimentos internos e foram armazenadas sob várias condições.Os resultados estão relatados nas Tabelas 4 e 5.

A porcentagem do medicamento remanescente nas composições, medida por HPLC,demonstra o efeito favorável do aço inoxidável, do alumínio anodizado e do revestimentoinerte sobre a estabilidade química do ingrediente ativo, com relação aos recipientes dealumínio padrão ou de vidro. Os melhores resultados foram obtidos com os recipientes de açoinoxidável, de alumínio anodizado e com os revestimentos com epóxi-fenol ouperfluoroalcoxialcano.

Exemplo 4

Uma composição contendo 48 mg de dexbudesonida (200 μg/dose) 15% (p/p) de etanol,1,3% (p/p) de glicerol em HFA 134a para um recipiente de 12 ml foi distribuída emrecipientes de alumínio esmaltado com epóxi-fenol e armazenada a uma temperatura de 40°C

A porcentagem do medicamento remanescente na composição, após 8 meses, medida porHPLC, era de 95,4% (valor médio referente a dois testes).

O controle da distribuição epimérica demonstrou que não existe nenhuma transferência doepímero 22R para o epímero 22 S.

Exemplo 5

Composições contendo 7,2, 12, 16,8 mg de dexbudesonida (correspondendo a 30, 50 e 70μ g/dose, respectivamente) etanol, 0,9 (p/p) PEG 400 ou miristato de isopropil (IPM) emHFA 227 para recipientes de 12 ml foram distribuídas em recipientes de alumínio anodizado earmazenadas durante 70 dias, a uma temperatura de 50° C.Os resultados estão relatados na Tabela 6.

A porcentagem do medicamento remanescente na composição, medida por HPLC, demonstrao efeito favorável dos recipientes de alumínio anodizado sobre a estabilidade química doingrediente ativo. O controle da distribuição epimérica demonstrou que não existe nenhumatransferência do epímero 22R para o epímero 22 S.

Exemplo 6Foi determinada a dose de partículas finas (FPD: peso das partículas tendo um diâmetroaerodinâmico menor do que 4,7 μπι) das composições da solução de dexbudesonida em HFA134a ou HFA 227, preparadas segundo os exemplos 4 e 5.

As experiências foram realizadas usando-se o "Andersen Cascade Impactor" e os dadosobtidos são os valores médios de 10 jatos.

Os resultados relatados nas Tabelas 7 e 8 demonstram que as formulações de dexbudesonidadesta invenção são caracterizadas por uma dose muito baixa e uma dose de partículas finasmuito alta.

O FPD dá uma medição direta da massa das partículas dentro da faixa de tamanhoespecificada e está diretamente ligada à eficácia do produto.

Exemplo 7

Uma composição contendo 60 mg de flunisolida (250 μg/dose), 15% (p/p) de etanol, 1%(p/p) de glicerol em HFA 134a para 12 ml/recipiente foi distribuída em recipientes dealumínio anodizado e de vidro ou em recipientes com diferentes revestimentos internos e foiarmazenada durante 41 dias, a uma temperatura de 50° C.Os resultados estão relatados na Tabela 9.

A porcentagem do medicamento remanescente na composição, medida por HPLC, demonstrao efeito favorável do alumínio anodizado e do revestimento inerte com as resinas de epóxi-fenol sobre a estabilidade química do ingrediente ativo, com relação aos recipientes de vidro.

Exemplo 8

Foi investigada a solubilidade do brometo de ipratrópio e da budesonida micronizada emetanol, glicerol e suas misturas.

Os testes foram realizados na temperatura ambiente,

a) Solubilidade em etanol.

Cerca de 8,5 g de etanol absoluto foram pesados em um frasco. O ingrediente ativo (Brometode Ipratrópio ou Budesonida) foi adicionado em pequenas quantidades, em um misturadormagnético, até que não ocorresse mais qualquer dissolução (isto é, foi obtida uma soluçãosaturada). O frasco foi misturado durante cerca de 40 minutos, e deixado descansandodurante toda a noite antes da análise, para permitir que o sistema se equilibrasse. O frasco foimantido selado, para evitar a evaporação.A solução obtida foi então filtrada e testada para se saber a quantidade do ingrediente ativo,de acordo com o procedimento analítico convencional,b) Solubilidade nas misturas de etanol/glicerol.

As quantidades exigidas de etanol e glicerol foram pesadas em um frasco, e misturadas pormeio de um misturador magnético, até que uma fase homogênea fosse obtida.

A solubilidade do brometo de ipratrópio no etanol é de 42,48 mg/g.

Os dados da solubilidade do brometo de ipratrópio nas misturas de etanol/glicerol estãolistados na Tabela 10.

A solubilidade da budesonida micronizada no etanol é de 31,756 mg/g.

Os dados de solubilidade da budesonida micronizada nas misturas de etanol/glicerol estãolistados na Tabela 11.

Os dados mostram que ambos os ingredientes ativos testados são bastante solúveis no etanol,e que a sua solubilidade aumenta mesmo quando pequenas porcentagens de glicerol sãoacrescentadas.

O aumento da solubilidade é mantido também na presença dos propelentes de HFA.

TABELA 1: Porcentagem do brometo de ipratrópio (IPBr) recuperada após armazenar acomposição do Exemplo 1, durante 8 meses, a uma temperatura de 40° C, emrecipientes de diferentes tipos.

<table>table see original document page 12</column></row><table>TABELA 2: Porcentagem do brometo de ipratrópio (IPBr) recuperada após armazenar acomposição do Exemplo 1, durante 30 e 60 dias, a uma temperatura de 50° C, ou durante 96dias, a uma temperatura de 40° C, em recipientes de diferentes tipos (valores médiosreferentes a dois testes).

<table>table see original document page 13</column></row><table>

* De acordo com a Eur. Pharmacopoeia, 3a Edição Suplemento, 1999.TABELA 3: Porcentagem do brometo de ipratrópio (IPBr) recuperada após armazenar acomposição do Exemplo 1, com a adição de diferentes ácidos, em recipientesrevestidos com epóxi-fenol (4) (valores médios referentes a dois testes).

<table>table see original document page 14</column></row><table>TABELA 4: Porcentagem da budesonida recuperada após armazenar a composição doExemplo 3 (13% de etanol), durante 7 meses, a uma temperatura de 40° C, em recipientes dediferentes tipos.

<table>table see original document page 15</column></row><table>TABELA 5: Porcentagem da budesonida recuperada após armazenar a composição doExemplo 3 (15% de etanol), durante 33 e 73 dias, a uma temperatura de 50° C, emrecipientes de diferentes tipos (valores médios referentes a dois testes).

<table>table see original document page 16</column></row><table>

* De acordo com a Eur. Pharmacopoeia, 3a Edição Suplemento, 1999. Esses resultadosforam confirmados armazenando a mesma formulação até 7 meses, a temperaturas de 30° C,40° C, 45°C, e 50° C.TABELA 6: Porcentagem da dexbudesonida recuperada após armazenar a composição doExemplo 5, durante 70 dias, a uma temperatura de 50° C, em recipientes de alumínioanodizado (valores médios referentes a dois testes).

<table>table see original document page 17</column></row><table>

IPM = Miristato de isopropil.TABELA 7: Valores da dose de partículas finas (FPD) da formulação de solução dedexbudesonida em HFA 134a contendo:

<table>table see original document page 18</column></row><table>

IPM = Miristato de isopropil

FPF = Fração de partícula fina (dose de partícula fina/fornecida dose χ 100)

FPD = peso das partículas que têm um diâmetro aerodinâmico menor do 4,7 μm

A dose mensurada é calculada pela soma da dose fornecida e o resíduo do ativador.

A dose fornecida é calculada ex-ativador.TABELA 8: Valores da dose de partículas finas (FPD) da formulação de solução dedexbudesonida em HFA 227 contendo:

dexbudesonida 15,12 mg/recipiente (63 Mg/jato)

etanol 7% (p/p)

composto de baixa volatilidade 0,9% (p/p)

HFA 227 para recipiente de 12 ml (volume da câmara da válvula = 63 μΐ)

MMAD = 2,0 μm

<table>table see original document page 19</column></row><table>

IPM = Miristato de isopropil

FPF = Fração de partícula fina (Dose de partícula fina / Dose fornecida χ 100)

FPD = peso das partículas que têm um diâmetro aerodinâmico menor do 4,7 Mm

A dose fornecida é calculada ex-ativador.TABELA 9: Porcentagem da flunisolida recuperada após armazenar a composição doExemplo 7, durante 41 dias, a uma temperatura de 50° C, em recipientes de diferentes tipos(valores médios referentes a dois testes).

<table>table see original document page 20</column></row><table>

* De acordo com a Eur. Pharmacopoeia, 3a Edição Suplemento, 1999.TABELA 10: Solubilidade do Brometo de Ipratrópio nas misturas de etanol/glicerol.

<table>table see original document page 21</column></row><table>TABELA 11: Solubilidade da Budesonida Micronizada nas misturas de etanol/glicerol.

<table>table see original document page 22</column></row><table>

Claims

1. INALADORES PRESSURIZADOS COM DOSESMENSURADAS, caracterizado por conter uma composição paraadministração de aerossol contendo uma solução de budesonida ouseus epímeros, um propelente de hidrofluoralcano e um co-solventee, opcionalmente um componente de baixa volatilidade e pelo fato departe ou a totalidade das superfícies internas desses inaladores seremfeitas de aço inoxidável, alumínio anodizados ou serem revestidascom uma camada orgânica inerte selecionada a partir deperfluoroalcoxialcano, resina epóxi fenol ou sulfona de poliéter depropileno—etileno-fluorinado.

2. INALADORES PRESSURIZADOS COM DOSESMENSURADAS, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopor compreender ainda agonistas β2 adrenérgicos.

3. INALADORES PRESSURIZADOS COM DOSESMENSURADAS, de acordo com as reivindicação 2, caracterizadopelo β2 agonista adrenérgicos serem selecionados entre salbutamol.formoterol, salmeterol ou TA2005.

4. INALADORES PRESSURIZADOS COM DOSESMENSURADAS, de acordo com as reivindicação 1, caracterizadopor compreender ainda um componente de baixa volatilidadeselecionado entre glicerol, polietileno glicol e miristato de isopropil.

5. INALADORES PRESSURIZADOS COM DOSESMENSURADAS, de acordo com as reivindicações 1 a 4,caracterizado pelo co-solvente ser o etanol.

6. INALADORES PRESSURIZADOS COM DOSESMENSURADAS, de acordo com as reivindicações de 1 a 5,caracterizado pelo propelente ser selecionado entre HFA227,HFA 134a ou misturas dos mesmos.

7. INALADORES PRESSURIZADOS COM DOSESMENSURADAS, de acordo com as reivindicações de 1 a 6,caracterizado por parte ou toda superfície interna ser revestida comresina epóxi-fenol.

8. INALADORES PRESSURIZADOS COM DOSESMENSURADAS, de acordo com as reivindicações de 1 a 6,caracterizado por parte ou toda superfície interna ser revestida comperfluoroalcoxialcano ou sulfona de poliéter de propileno-etileno-fluorinado.

9. INALADORES PRESSURIZADOS COM DOSESMENSURADAS, de acordo com as reivindicações de 1 a 6,caracterizado por parte ou toda superfície interna ser revestida comalumínio anodizado.

10. INALADORES PRESSURIZADOS COM DOSESMENSURADAS, de acordo com as reivindicações de 1 a 6,caracterizado por parte ou toda a superfície interna ser revestida comaço inoxidável.