HU226735B1 - Pressurised metered dose inhalers (mdi) - Google Patents

Pressurised metered dose inhalers (mdi) Download PDF

Info

Publication number
HU226735B1
HU226735B1 HU0104411A HUP0104411A HU226735B1 HU 226735 B1 HU226735 B1 HU 226735B1 HU 0104411 A HU0104411 A HU 0104411A HU P0104411 A HUP0104411 A HU P0104411A HU 226735 B1 HU226735 B1 HU 226735B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
metered dose
dose inhaler
pressurized metered
inhaler according
hfa
Prior art date
Application number
HU0104411A
Other languages
English (en)
Inventor
David Lewis
David Ganderton
Brian Meakin
Paolo Ventura
Gaetano Brambilla
Raffaella Garzia
Original Assignee
Chiesi Farma Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26331622&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU226735(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from ITMI982559 external-priority patent/IT1303789B1/it
Priority claimed from IT1999MI001712 external-priority patent/IT1313582B1/it
Application filed by Chiesi Farma Spa filed Critical Chiesi Farma Spa
Publication of HUP0104411A2 publication Critical patent/HUP0104411A2/hu
Publication of HUP0104411A3 publication Critical patent/HUP0104411A3/hu
Publication of HU226735B1 publication Critical patent/HU226735B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/12—Aerosols; Foams
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A61M15/009—Inhalators using medicine packages with incorporated spraying means, e.g. aerosol cans

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Application Of Or Painting With Fluid Materials (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Measurement Of Radiation (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya túlnyomással működő, mért adagot kibocsátó inhaláló (MDI) eszközök, amelyek aeroszolos beadagolásra szánt készítményt tartalmaznak, amely budeszonid vagy ennek epimerjei hidrofluor-karbon hajtógázban és társoldószerben kialakított oldatát tartalmazza, az említett inhalálóeszköz belső felületei részben vagy teljesen rozsdamentes acélból, anodizált alumíniumból állnak, vagy inért szerves bevonatként perfluor-alkoxi-alkánnal, epoxi-fenol-gyantával vagy fluorozott etilén-propilén-poliéter-szulfonnal béleltek. A találmány továbbá olyan készítményekre is vonatkozik, amelyek ezekkel az MDI eszközökkel adagolhatok.
A túlnyomással működő, mért dózist kibocsátó inhalálóeszközök - amelyek segítségével gyógyszertermékek adagolhatok belégzés útján a légzőcsatornába -jól ismertek.
Az általában inhalálással adagolt hatóanyagok közé tartoznak a bronchustágítók, így a p2-agonisták, valamint antikolinerg, kortikoszteroid hatóanyagok, leukotrién elleni, allergia elleni és más hatóanyagok, amelyek jó hatásfokkal adagolhatok inhalálás útján, mivel így növekszik a terápiás index, és a hatóanyag mellékhatásai csökkennek.
Az MDI eszköz hajtógázt használ a gyógyszert tartalmazó cseppek kihajtására (kiporlasztására) aeroszol formájában a légzőcsatornába.
Sok évig az előnyös, gyógyászati alkalmazásra aeroszolokban alkalmazott hajtógázok a klór-fluor-szénhidrogének egy csoportjából kerültek ki, amelyeket általánosan freonoknak vagy CFC-anyagoknak neveznek, ilyenek például: CCI3F (Freon 11 vagy CFC 11); CCI2F2 (Freon 12 vagy CFC 12), valamint CCIF2-CCIF2 (Freon 114 vagy CFC 114).
Újabban a klór-fluor-szén-hidrogén (CFC) hajtógázokat, így például a Freon 11-et és Freon 12-t részesnek találták az ózonréteg bomlásában, és ennek következtében a gyártását szüneteltetik.
A hidrofluor-alkánok [(HFA-k), amelyeket hidrofluoro-szén-hidrogéneknek (HFC-k) is neveznek] klórt nem tartalmaznak, az ózon szempontjából kevésbé destruktívnak tekintik, és ezért javasolják a CFC-k helyettesítőiként.
Jelenleg elismerik, hogy a HFA-k, és különösen az 1,1,1,2-tetrafluor-etán (HFA 134a) és 1,1,1,2,3,3,3heptafluor-propán (HFA 227) a legesélyesebb jelöltek, mint nem-CFC hajtógázok, és olyan orvosi aeroszolkészítményeket közöltek, amelyeket ilyen HFA hajtógázas rendszerekben alkalmaznak.
Számos alkalmazás, ahol HFA-kat használnak hajtógázként, javasolja egy vagy több segédanyag hozzáadását, például olyan vegyületekét, amelyek társoldószerként, felületaktív hatóanyagokként hatnak - beleértve a fluorozott és nemfluorozott nedvesítőszereket is -, valamint diszpergálószerekként hatásosak, beleértve az alkil-(polietoxilát)-termékeket és stabilizálószereket is. Az 1998. 06.10-én benyújtott PCT/EP98/03533 számú nemzetközi bejelentésben a bejelentő oldatkészítményeket írt le aeroszollal működő inhalálóeszközben való használatra; ezek a készítmények egy hatóanyagot, egy hidrofluor-alkánt (HFA) tartalmazó hajtógázt, egy társoldószert, továbbá egy csekély illékonyságú komponenst tartalmaznak, az aeroszolrészecskék átlagos aerodinamikai átmérőjű tömegének (MMAD) a növelése céljából az inhalálóeszköz aktiválásakor.
Az aeroszolok adagolására alkalmas MDI útján adagolható készítmények oldatok vagy szuszpenziók lehetnek. Az oldatkészítmények számos előnnyel járnak: célszerűen gyárthatók, mivel a hajtógáz-vivőanyagban teljesen oldódnak, és a szuszpenziós készítménnyel kapcsolatos fizikai stabilitási problémákkal nem kell számolni.
Ezeknek az összetételeknek a széles körű alkalmazását kémiai instabilitásuk korlátozza, aminek következtében bomlástermékek keletkeznek.
A WO 94/13262 számú bejelentés javasolja savak mint stabilizálóanyagok bevetését, amelyek aeroszololdatkészítményekben - amelyek HFA-kat tartalmaznak - a hatóanyag kémiai bomlását megakadályozzák. A kiválasztott gyógyszerek között van az ipratropiumbromid, amelynek az esetére számos készítménypéldát adnak meg, ahol a hatásos komponens egy szerves vagy szervetlen savval van kombinációban.
A WO 96/32099, WO 96/32150, WO 96/32151 és WO 96/32345 számú bejelentések mért adagot kibocsátó inhalálóeszközöket ismertetnek különböző hatóanyagokat szuszpenzióban tartalmazó szuszpenziók adagolására, amelyek a hajtógázban szuszpendálva vannak, és ahol az inhalálóeszköz belső felületei részben vagy teljesen egy vagy több fluor-szén-hidrogén polimerrel vannak beburkolva, adott esetben egy vagy több nemfluor-szén-hidrogén polimerrel kombinálva.
Az EP 642 992 számú szabadalmi leírásban szuszpenziós aeroszoladagolókat ismertetnek, amelyek előnyösen alumíniumból készülnek.
A WO 98/24420 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben a mérő aeroszoladagolók műanyag részeivel kapcsolatos „duzzadásos problémák” megoldására poliészterek használatát ismertetik.
A WO 92/11236 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben szorbitán-triészterrel stabilizált LTD4 antagonista szuszpenziós aeroszolját ismertetik.
Az US 4 835 145 számú szabadalmi leírásban budeszonid előállítási eljárását ismertetik.
A fenti bejelentések azonban nem a hatásos komponens kémiai stabilitásának a műszaki problémáira irányulnak, hanem inkább egy másik nehézséget érintenek, ugyanis nem a szuszpendált hatóanyagnak az inhalálóeszköz belső felületeire tapadó, mikronizált szemcsékre, hanem például az edények falaira, a szelepekre és zárórészekre tapadó szemcsékre irányulnak. Ismert továbbá az Eur. J. Pharm. Biopharm., 44, 195 (1997) irodalmi helyről, hogy a HFA hajtógázban kialakított gyógyszerhatóanyag-szuszpenziók gyakran abszorbeálódnak a szelepekben és az inhalálóeszköz belső falain. Vizsgálták egy epoxi-fenol-gyanta bevonat sajátságait az aeroszolflakonokon ennek a nehézségnek a kiküszöbölése céljából.
A WO 95/17195 számú bejelentésben flunizolidot, etanolt és HFA hajtógázokat tartalmazó aeroszolkészítményeket közölnek. Megállapítják a leírásban,
HU 226 735 Β1 hogy a készítmény eltartására a konvencionális aeroszolflakonok használhatók, és bizonyos tartóedények a készítmény kémiai és fizikai stabilitását fokozzák. Véleményünk szerint a készítmény előnyösen gyantákkal, például epoxigyantákkal (így epoxi-fenolos gyantákkal és epoxi-karbamid-formaldehid-gyantákkal) bevont fiolákban előnyösen tarthatók.
A 2., 3. és 5. táblázatokban közölt eredmények az idézett bejelentés 16. és 19. oldalain azt mutatják, hogy a flunizolid csak műanyag flakonokban bomlik (5. táblázat), és az alumínium-, üveg- vagy epoxi-fenol-formaldehid-gyantával bevont fiolákban tárolt készítményekből a hatóanyag kinyerhető százalékos mennyisége gyakorlatilag azonos (5. táblázat). Más szavakkal kifejezve, nincs különbség az alumínium, a III. típusú üveg vagy az epoxi-fenol-formaldehid-gyantával bevont, Ceballal bevont alumíniumfiolák között. Más típusú epoxigyantákra vonatkozó adatokat nem közöltek.
Azt találtuk, hogy a HFA hajtógázokban, mint oldatban lévő a budeszonid vagy ennek epimerjei kémiai stabilitási problémái kiküszöbölhetők úgy, hogy a készítmény tárolását és adagolását olyan, mért adagot kibocsátó inhalálóeszközzel végezzük, amelyek belső fémfelülete egészben vagy részben rozsdamentes acél, anodizált alumínium- vagy inért szerves bevonatként perfluor-alkoxi-alkánnal, epoxi-fenol-gyantával vagy fluorozott etilén-propilén-poliéter-szulfonnal béleltek.
Az aeroszolflakonok előnyös anyaga anodizált alumínium.
Az epoxi-fenol-gyanta bevonat esetében a célszerűen alkalmazható bevonatot a hatásos komponens jellemzőinek alapján állítjuk elő.
A flakon bevonatainak készítésére legszélesebb körben alkalmazott epoxigyantákat epiklórhidrin és biszfenol A (DGEBPA) reakciójával állítják elő. A molekulatömegben és a polimerizációs fokban végzett változtatások különböző sajátságokkal rendelkező gyantákat eredményeznek.
Fenoxigyanták, továbbá a más, kereskedelmi szempontból fontos, biszfenolokból és epiklórhidrinből származó, termoplasztikus (hőre képlékeny) polimerek, amelyekre jellemző, hogy molekulatömegük (MW) magasabb, azaz megközelítőleg 45 000, mint a szokásos epoxigyantáké - amely 8000 körüli - és terminálisán elhelyezkedő epoxid funkciós csoportjuk nincs.
További, többfunkciós gyanták az epoxi-fenol-novolak- és epoxi-krezol-novolak-gyanták - amelyeket fenol-formaldehid (novolak) glicidilezésével állítanak elő; vagy az o-krezol-formaldehid (o-krezol-novolak)-kondenzátumok glicidilezésével kapnak.
A találmány szerinti inhalálóeszközök a hatóanyag kémiai lebomlását hatékonyan megakadályozzák.
Meglepő módon, ellentétben azzal, amit az eddigi irodalomban a flunizolidra vonatkozóan közöltek, a vizsgált hatóanyagok jelentős bomlását figyeltük meg, ha készítményeiket III. típusú üvegflakonokban tároltuk.
Az alábbiakban a találmányt röviden összefoglaljuk.
A találmány tárgya túlnyomással működő, mért adagot kibocsátó inhalálóeszköz budeszonid vagy ennek epimerjei hidrofluor-szén-hidrogén hajtógázban, társoldószerben és adott esetben egy kis illékonyságú komponensben kialakított oldatának az adagolására, amelynek jellemzője, hogy az inhalálóeszköz belső felületei részben vagy teljesen rozsdamentes acélból, anodizált alumíniumból állnak, vagy inért szerves bevonatként perfluor-alkoxi-alkánnal, epoxi-fenol-gyantával vagy fluorozott etilén-propilén-poliéter-szulfonnal béleltek.
A következőkben a találmányt részletesen ismertetjük.
A túlnyomással működő, mért dózist kibocsátó inhalálóeszközök ismertek: általában egy főrészből, azaz flakonból - amely az aeroszolkészítmény tárolóhelye -, valamint a főrészt záró kupakból és a kupakban elhelyezett mérőszelepből állnak.
Az MDI eszközöket általában egy megszokott anyagból, például alumíniumból, ónlemezből, üvegből vagy műanyagból készítik.
A találmány értelmében az inhalálóeszköz belső felületei részben vagy teljesen rozsdamentes acélból, anodizált alumíniumból állnak, vagy az eszköz inért szerves bevonattal van bélelve. Az előnyös bevonatok egyike epoxi-fenol-gyantából áll. Bármilyen fajtájú rozsdamentes acél felhasználható. A célszerűen alkalmazható epoxi-fenol-gyanták kereskedelmi forgalomból beszerezhetők.
A találmány szerinti MDI eszközökkel adagolni kívánt készítményekben a hidrofluor-szén-hidrogén hajtógáz előnyösen HFA 134a, HFA 227 vagy ezek keverékei.
A társoldószer szokás szerint valamilyen alkohol, előnyösen etanol. A csekély illékonyságú komponens ha ilyen van - valamilyen glikol, különösen propilénglikol, polietilénglikol vagy glicerin; alkanolok, például dekanol (decil-alkohol); cukor-alkoholok, amilyenek például a szorbit, mannit, laktit, maltit, glikofurál (tetrahidrofurfuril-alkohol), továbbá a dipropilénglikol; növényi olajok; szerves savak, például telített karboxiIsavak, így a laurinsav, mirisztinsav és sztearinsav; telítetlen karboxilsavak, amelyek közé tartozik például a szorbinsav, és különösen az olajsav; szacharin, aszkorbinsav, ciklaminsav, aminosavak; aszpartám; észterek, például az aszkorbil-palmitát, izopropil-mirisztát és tokoferolészterek; alkánok, például a dodekán és oktadekán; terpének, például a mentol, eukaliptol, limonén; cukrok, például a laktóz, glükóz, szacharóz; poliszacharidok, például az etil-cellulóz vagy a dextrán; antioxidánsok, például a butilezett hidroxi-toluol, butilezett hidroxi-anizol; polimer anyagok, például a poli(vinil-alkohol), poli(vinil-acetát), poli(vinil-pirrolidon); aminok, így az etanol-amin, dietanol-amin, trietanol-amin; szteroidok, például a koleszterin és a koleszterin-észterek. A kis illékonyságú komponens gőznyomása 25 °C hőmérsékleten 0,1 kPa-nál csekélyebb, előnyösen 0,05 kPa-nál is alacsonyabb.
A találmány szerinti túlnyomással működő MDI eszközökkel adagolni kívánt aeroszolkészítmények 0,2-2 tömeg% kis illékonyságú komponenst tartalmazhatnak.
HU 226 735 Β1
Különösen előnyös, kis illékonyságú komponensek például a propilénglikol, polietilénglikol, izopropil-mirisztát és a glicerin.
A kis illékonyságú komponens szerepe abban áll, hogy az aeroszolrészecskék MMAD értékét modulálja. Mivel igen csekély koncentrációkban alkalmazzuk, lényegében véve nem érinti a készítmények kémiai stabilitását.
Amint fentebb említettük, a WO 94/13262 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés ismertetése szerint a gyógyszerek, és különösen az ipratropiumbromid aeroszololdatban felmerülő kémiai stabilitási problémái valamilyen sav - akár szervetlen, akár szerves sav - hozzáadásával a HFA hajtógáz/társoldószer rendszerhez való hozzáadásával megoldhatók.
A fenti szabadalmi bejelentésben példákat adnak meg olyan készítményekre, amelyek az ipratropiumbromidot (HFA 134a)/etanol rendszerekben tartalmazzák, amely rendszerekben valamilyen szervetlen sav, így sósav, salétromsav, foszforsav vagy kénsav, vagy valamilyen szerves sav, például aszparaginsav vagy citromsav is jelen vannak.
Már előzőleg is leírtak HFA/budeszonid készítményeket, amelyekben a budeszonid a hajtógázrendszerben szuszpenzió alakjában van jelen, és a készítmény kiegészítőleg további komponenseket, konkrétabban például felületaktív anyagokat tartalmaz (EP 504 112, WO 93/05765, WO 93/18746, valamint WO 94/21229).
A WO 98/13031 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben közük, hogy a budeszonid szuszpenziós összetételei hajlamosak arra, hogy gyors ütemben a diszperzióban pelyhesedést képezzenek, és az ismételt diszpergálás károsan érintheti az adag reprodukálhatóságát. A budeszoniddal kapcsolatban fennáll az a tendencia, hogy a hatóanyag a szuszpenzióból a tartóedény falaira rakódik.
Szemcsés budeszonid stabilis szuszpenzióinak az előállítására mindeddig olyan készítményt alkalmaztak, amely HFA hajtógázok keverékét tartalmazza, hogy ezzel kivédjék a hajtógázkeverék sűrűségének csaknem azonos értékét a budeszonid sűrűségével, egy adjuvánsnak, mint például etanolnak és kis mennyiségű felületaktív szernek 3%-os mennyiségéig terjedő jelenlétében.
Ebben a szabadalmi dokumentumban megállapítják, hogy az adjuvánsok szintjei alacsonyak ahhoz, hogy jelentős mértékben szolubilizálják a hatóanyagot: ez kémiai bomlás és a szemcseméret növekedésének a problémáját veti fel a tárolás során.
A találmány szerinti oldatkészítményekben a budeszonid kémiai és fizikai szempontból stabilis.
A találmány szerinti, inhalálóeszközökben elosztott aeroszolkészítmények - ahol az inhalálóeszközök belső felületei rozsdamentes acélból, anodizált alumíniumból állnak, vagy inért anyaggal és előnyösen epoxi-fenol-gyantával vannak bevonva - hosszú időn át stabilisak, és kémiai bomlást nem szenvednek.
Üveg tartóedények használata során ebben az esetben is megfigyeltük a hatásos komponens jelentős mértékű bomlását.
Hasonló módon dexbudeszonid (a budeszonid 22R-epimerje) etanolt és egy kis illékonyságú komponenst tartalmazó, HFA hajtógázzal készült oldatai is stabilisak, ha azokat olyan inhalálóeszközökben tároljuk, amelyek belső felületei anodizált alumíniumból állnak, vagy epoxi-fenol-gyantával vannak bevonva.
Azt találtuk továbbá, hogy az alacsony illékonyságú komponens társoldószerként is hatást fejthet ki, mert növeli a gyógyszerhatóanyag oldhatóságát az összetételben, továbbá növeli a fizikai stabilitását és/vagy lehetőséget ad a szükséges társoldószer mennyiségének a csökkentésére.
Az alábbi példák a találmányt részletesebben szemléltetik. A példákban és a táblázatokban az epoxifenol-gyanták különböző típusait zárójelbe tett számokkal tüntettük fel, ezeknek a számoknak a jelentése az alábbi:
(1) Ceballal bevont, epoxi-fenollal lakkozott alumíniumfiolák;
(2) Pressparttal bevont, epoxi-fenollal lakkozott alumíniumfiolák;
(3) Nussbaum és Gulh készítménnyel bevont, epoxi-fenollal lakkozott alumíniumfiolák; és (4) (2)-től különböző, Presspart készítménnyel bevont, epoxi-fenollal lakkozott alumíniumfiolák.
1. példa mg budeszonid (50 pg/adag), 13 vagy 15 tömeg0/;) etanol, 1,3 tömeg% glicerin és 12 ml-re kiegészítő HFA 134a elegyét flakononként rozsdamentes acélból, anodizált alumíniumból, standard alumíniumból, üvegből készült flakonokba vagy különböző belső bevonatokkal rendelkező flakonokba osztottuk, és különböző körülmények között tároltuk.
Eredményeinket az 1. és 2. táblázatokban közöljük.
A készítményekben megmaradt gyógyszerhatóanyag HPLC elemzéssel mért százalékos értéke azt mutatja, hogy a rozsdamentes acél, anodizált alumínium és inért bevonat kedvező hatást fejt ki a hatásos komponens kémiai stabilitására a standard alumíniumból vagy üvegből készült flakonokhoz képest. A legjobb eredményeket rozsdamentes acélból, anodizált alumíniumból készült flakonokkal, és epoxi-fenol bevonattal vagy perfluor-alkoxi-alkán bevonattal kaptuk.
2. példa mg dexbudeszonidot (200 pg/adag), 15 tömeg% etanolt, 1,3 tömeg% glicerint és flakononként 12 ml-re kiegészítő HFA 134a elegyét epoxi-fenollal lakkozott alumíniumflakonokba osztottuk, és 40 °C hőmérsékleten tároltuk. A készítményben megmaradó gyógyszerhatóanyag százalékos értékét HPLC elemzéssel mértük 8 hó után, és 95,4%-nak találtuk (átlagos érték két teszt alapján).
Az epimer megoszlás kontrollja azt mutatta, hogy a 22R-epimerből a 22S-epimerbe nincs átmenet.
3. példa
7,2, 12, illetve 16,8 mg dexbudeszonidot tartalmazó készítményeket (ami megfelel 30, 50, illetve
HU 226 735 Β1 pg/adagnak), etanolt, 0,9 tömeg% PEG 400-at vagy izopropil-mirisztátot (IPM) flakononként 12 ml-re kiegészítő HFA 227-tel készült elegyben, anodizált alumíniumból készült flakonokba osztottuk, és 70 napon át 50 °C hőmérsékleten tároltuk. Eredményeinket a 3. táblázatban közöljük.
A készítményben megmaradó gyógyszerhatóanyag HPLC elemzéssel mért százaléka mutatja az anodizált alumíniumból készült flakonok kedvező hatását a hatásos komponens (hatóanyag) kémiai stabilitására. Az epimer eloszlás ellenőrzése azt mutatta, hogy a 22Repimerből a 22S-epimerbe átmenet nem megy végbe.
4. példa
A 2. és 3. példák szerint HFA 134a-val vagy HFA 227-tel előállított dexbudeszonid-oldatkészítmények finom szemcsés adagját (FPD; azon szemcsék tömege, amelyek aerodinamikai átmérője 4,7 pm-nél kisebb) határoztuk meg.
Vizsgálatainkat az Andersen Cascade Impactor eszközzel végeztük, és az így kapott adatok 10 próba átlagértékei.
A 4. és 5. táblázatokban közölt eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti dexbudeszonidkészítményeket jellemzi az igen alacsony adag és az igen magas, finom szemcsés adag.
A finom szemcsés adag közvetlen mértéke a szemcsék azon tömegének, amely a megadott mértéktartományon belül esik, és a termék hatékonyságával szoros kapcsolatban áll.
5. példa
Vizsgáltuk a mikronizált budeszonid oldhatóságát etanolban, glicerinben és ezek keverékeiben. A vizsgálatokat szobahőmérsékleten végeztük.
a) Oldhatóság etanolban
8,5 g abszolút etanolt mértünk egy lombikba. A hatóanyagot kis mennyiségekben, mágneses keverő alkalmazásával adtuk hozzá mindaddig, amíg további oldódás már nem ment végbe (azaz telített oldatot kaptunk). A lombik tartalmát körülbelül 40 percig kevertük, majd az elemzés előtt éjszakán át ülepedni hagytuk a rendszer egyensúlyozása céljából. A lombikot párolgás elkerülése végett zárva tartottuk.
Ezt követően a kapott oldatot szűrtük, és a hatóanyag-tartalmát a szokásos analitikai eljárással mértük.
b) Oldhatóság etanol és glicerin keverékeiben
Az etanol és glicerin kívánt mennyiségét lombikba mértük, és homogén fázis kialakulásáig mágneses keverővei kevertük.
A mikronizált budeszonid oldhatósága etanolban 15 31,756 mg/g. A mikronizált budeszonid etanol-glicerin elegyekben meghatározott oldhatósági adatait a 6. táblázatban soroljuk fel.
Az adatok azt mutatják, hogy mindkét hatóanyag jól oldódik etanolban, és oldhatóságuk növekedik, ha kis százalékban glicerint is adunk az etanolos elegyhez.
Az oldhatóság növekedése HFA hajtógázok jelenlétében is bekövetkezik.
1. táblázat
Az 1. példa szerinti készítmény (13% etanol) hónapon át 40 °C hőmérsékleten, különböző típusú flakonokban végzett tárolása után visszanyert budeszonid százalékos értékei
Flakon típusa A maradék budeszonid %-os értéke
Epoxi-fenol-gyanta (4) 100
Fluorozott etilén-propilén/[poliéter-szulfon (Xylan 8840®)] 93,5
Rozsdamentes acél 97
Alumínium 68
Perfluor-alkoxi-alkán 100
2. táblázat
Az 1. példa szerinti készítmény (15% etanol) 33, illetve 73 napig 50 °C hőmérsékleten, különböző típusú flakonokban végzett tárolása után visszanyert budeszonid százalékos értékei (két tesztből kapott értékek átlaga)
Flakon típusa A budeszonid maradékának %-os értéke (a maradék budeszonid %-os értéke t=0 időpontra vonatkoztatva)
t=0 t=33 nap t=73 nap
Epoxi-fenol-gyanta (1) 99,3 97,0 (97,7) 95,4 (96,1)
Epoxi-fenol-gyanta (2) 99,5 96,6 (97,0) 95,6 (96,1)
Epoxi-fenol-gyanta (3) 99,3 96,6 (97,2) 95,9 (96,5)
Anodizált alumínium 99,9 99,2 (99,3) 97,7 (97,8)
III. típusú üveg* - 86,15(-) 80,4 (-)
* az Európai Gyógyszerkönyv 3. kiadás Kiegészítő kötet (1999) szerint.
Ezek az eredmények megerősítették azonos terjedően 30 °C, 40 0 C, 45 °C és 50 °C hőmérsékösszetétel (készítmény) tárolhatóságát 7 havi időig 60 létén.
HU 226 735 Β1
3. táblázat
A 3. példa szerinti készítmények 70 napon át 50 °C hőmérsékleten, anodizált alumíniumflakonokban végzett tárolása után visszanyert dexbudeszonid százalékos értéke (két tesztből kapott értékek átlaga)
Mért adag (pg) Etanol (tömeg%) A kis térfogatú komponens (0,9 tömeg%) A maradék dexbudeszonid %-a (a maradék dexbudeszonid %-os értéke t=0 időpontra vonatkoztatva)
t=0 nap t=70 nap
30 5 PEG 400 95,8 95,8 (100)
IPM 98,1 96,8 (100)
50 8 PEG 400 99,0 98,0 (98,9)
IPM 98,0 99,4(101)
70 7 PEG 400 95,7 93,75 (98,0)
IPM 100,4 96,3 (96,0)
IPM: izopropil-mirisztát.
4. táblázat
Dexbudeszonid HFA 134a-val készült oldatkészítmény - amely az alábbiakat tartalmazza - finom szemcsés adagjának (FPD) értékei
Dexbudeszonid
Etanol
Kis illékonyságú vegyület HFA134a
MMAD
14,4 mg/flakon (60 pg/löket) tömeg%
0,9 tömeg % flakononként 12 ml-ig (a szelepkamra térfogata 63 μΙ) 2,0 pm
Kis illékonyságú vegyület FPD (pg) FPF (%) Mért adag (pg) Ada- golt dózis (pg)
IPM 39,9 73,6 57,9 54,2
IPM 39,4 77,4 53,2 50,9
IPM: izopropil-mirisztát
FPF: finom szemcsés frakció (finom szemcsés dózis osztva a kiadagolt dózissal, és hányadosul00)
FPD: 4,7 pm-nél kisebb aerodinamikai átmérővel rendelkező szemcsék tömege.
A mért dózist a kiadagolt dózis és az aktuátormaradék összege adja.
A kiadagolt dózis az aktuátorból kiadagolt dózis.
5. táblázat
Dexbudeszonid HFA 227-ben készült oldatkészítmény - amely az alábbiakat tartalmazza - finom szemcsés adagjának (FPD) értékei
Dexbudeszonid
Etanol
Kis illékonyságú vegyület HFA 227
MMAD
15,12 mg/flakon (63 pg/löket) tömeg%
0,9 tömeg % flakononként 12 ml-ig (a szelepkamra térfogata 63 pl) 2,0 pm
Kis illékonyságú vegyület FPD (pg) FPF (%) Mért adag (pg) Ada- golt dózis (pg)
IPM 45,0 75,5 63,9 59,7
PEG 400 48,5 78,9 65,5 61,5
IPM: izopropil-mirisztát
FPF: finom szemcsés frakció (finom szemcsés dózis osztva a 30 kiadagolt dózissal, hányados*100)
FPD: 4,7 pm-nél kisebb aerodinamikai átmérővel rendelkező szemcsék tömege.
A mért dózist a kiadagolt dózis és az aktuátormara35 dék összege adja.
A kiadagolt dózis az aktuátorból kiadagolt dózist jelenti.
6. táblázat
Mikronizált budeszonid oldhatósága etanol/glicerin keverékekben
Etanol (%) Glicerin (%) Budeszonid oldhatósága (mg/g)
100 0 31,756
92,5 7,5 36,264
91,9 8,1 36,277
91,3 8,7 37,328
87,7 12,3 38,364
83,3 16,7 37,209
71,4 28,6 35,768
60 40 28,962
39,9 60,1 14,840
21,1 78,9 3,990
0 100 0,214
HU 226 735 Β1

Claims (12)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Túlnyomással működő, mért adagot kibocsátó inhalálóeszköz, amely aeroszolos beadagolásra szánt készítményt tartalmaz, amely budeszonid vagy ennek epimerjei, hidrofluor-karbon hajtógáz és társoldószer oldatát tartalmazza, az említett inhalálóeszköz belső felületei részben vagy teljesen rozsdamentes acélból, anodizált alumíniumból állnak, vagy inért szerves bevonatként perfluor-alkoxi-alkánnal, epoxi-fenol-gyantával vagy fluorozott etilén-propilén-poliéter-szulfonnal béleltek.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti, túlnyomással működő, mért adagot kibocsátó inhalálóeszköz, amely továbbá egy β2 adrenerg agonistát tartalmaz.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti, túlnyomással működő, mért adagot kibocsátó inhalálóeszköz, ahol a β2 agonista szalbutamol, formoterol, szalmeterol és TA 2005 közül megválasztott.
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti, túlnyomással működő, mért adagot kibocsátó inhalálóeszköz, amely továbbá 25 °C hőmérsékleten 0,1 kPa-nál kisebb göznyomású, kis illékonyságú komponenst tartalmaz.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti túlnyomással működő, mért adagot kibocsátó inhalálóeszköz, ahol a kis illékonyságú komponens glicerin, polietilénglikol és izopropil-mirisztát közül megválasztott.
  6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti, túlnyomással működő, mért adagot kibocsátó inhalálóeszköz, ahol a társoldószer etanol.
  7. 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti, túlnyomással működő, mért adagot kibocsátó inhalálóeszköz, ahol a hajtógáz HFA 227, HFA134a és ezek keverékei közül megválasztott.
  8. 8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti, túlnyomással működő, mért adagot kibocsátó inhalálóeszköz, ahol a belső felületek részben vagy teljesen epoxifenol-gyantával béleltek.
  9. 9. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti, túlnyomással működő, mért adagot kibocsátó inhalálóeszköz, ahol a belső felületek részben vagy teljesen perfluor-alkoxi-alkánnal vagy fluorozott etilén-propilén-poliéter-szulfonnal béleltek.
  10. 10. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti, túlnyomással működő, mért adagot kibocsátó inhalálóeszköz, ahol a belső felületek részben vagy teljesen anodizált alumíniumból állnak.
  11. 11. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti, túlnyomással működő, mért adagot kibocsátó inhalálóeszköz, ahol a belső felületek részben vagy teljesen rozsdamentes acélból állnak.
  12. 12. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti, túlnyomással működő, mért adagot kibocsátó inhalálóeszköz alkalmazása a hatóanyag kémiai bomlásának megakadályozására.
HU0104411A 1998-11-25 1999-11-23 Pressurised metered dose inhalers (mdi) HU226735B1 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI982559 IT1303789B1 (it) 1998-11-25 1998-11-25 "inalatori dosati pressurizzati"
IT1999MI001712 IT1313582B1 (it) 1999-07-30 1999-07-30 Inalatori dosati pressurizzati.
PCT/EP1999/009002 WO2000030608A1 (en) 1998-11-25 1999-11-23 Pressurised metered dose inhalers (mdi)

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0104411A2 HUP0104411A2 (hu) 2002-03-28
HUP0104411A3 HUP0104411A3 (en) 2002-12-28
HU226735B1 true HU226735B1 (en) 2009-08-28

Family

ID=26331622

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0104411A HU226735B1 (en) 1998-11-25 1999-11-23 Pressurised metered dose inhalers (mdi)

Country Status (36)

Country Link
US (8) US7347199B1 (hu)
EP (4) EP1674079A3 (hu)
JP (1) JP2002530156A (hu)
KR (1) KR100696746B1 (hu)
CN (1) CN1200690C (hu)
AR (1) AR021391A1 (hu)
AT (2) ATE314838T1 (hu)
AU (1) AU764696C (hu)
BG (1) BG65596B1 (hu)
BR (1) BR9916868B1 (hu)
CA (2) CA2698376A1 (hu)
CO (1) CO5170487A1 (hu)
CY (1) CY1105356T1 (hu)
CZ (1) CZ301305B6 (hu)
DE (3) DE69942896D1 (hu)
DK (1) DK1131051T3 (hu)
DZ (1) DZ2947A1 (hu)
EA (1) EA004132B1 (hu)
EE (1) EE04259B1 (hu)
EG (1) EG25278A (hu)
ES (1) ES2255767T3 (hu)
GE (1) GEP20033129B (hu)
HK (1) HK1040063B (hu)
HU (1) HU226735B1 (hu)
IL (3) IL143294A0 (hu)
MA (1) MA26764A1 (hu)
NO (1) NO330194B1 (hu)
NZ (2) NZ527190A (hu)
PL (2) PL200658B1 (hu)
SA (1) SA99200825B1 (hu)
SI (1) SI1131051T1 (hu)
SK (1) SK285246B6 (hu)
TN (1) TNSN99220A1 (hu)
TR (2) TR200101441T2 (hu)
TW (1) TWI226247B (hu)
WO (1) WO2000030608A1 (hu)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20010031244A1 (en) * 1997-06-13 2001-10-18 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pharmaceutical aerosol composition
SE9703407D0 (sv) 1997-09-19 1997-09-19 Astra Ab New use
SE9802073D0 (sv) 1998-06-11 1998-06-11 Astra Ab New use
DZ2947A1 (fr) * 1998-11-25 2004-03-15 Chiesi Farma Spa Inhalateur à compteur de dose sous pression.
US6739333B1 (en) 1999-05-26 2004-05-25 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Stainless steel canister for propellant-driven metering aerosols
US6315985B1 (en) * 1999-06-18 2001-11-13 3M Innovative Properties Company C-17/21 OH 20-ketosteroid solution aerosol products with enhanced chemical stability
IT1313553B1 (it) 1999-07-23 2002-09-09 Chiesi Farma Spa Formulazioni ottimizzate costituite da soluzioni di steroidi dasomministrare per inalazione.
IT1317720B1 (it) * 2000-01-07 2003-07-15 Chiesi Farma Spa Dispositivo per la somministrazione di aerosol dosati pressurizzati inpropellenti idrofluoroalcani.
IT1317846B1 (it) * 2000-02-22 2003-07-15 Chiesi Farma Spa Formulazioni contenenti un farmaco anticolinergico per il trattamentodella broncopneumopatia cronica ostruttiva.
IT1318514B1 (it) * 2000-05-12 2003-08-27 Chiesi Farma Spa Formulazioni contenenti un farmaco glucocorticosteroide per iltrattamento di patologie broncopolmonari.
ME00220B (me) * 2000-05-22 2010-10-10 Chiesi Farm Spa Stabilne farmaceutske formulacije rastvora za inhalatore odmjerene doze pod pritiskom
US20060257324A1 (en) * 2000-05-22 2006-11-16 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pharmaceutical solution formulations for pressurised metered dose inhalers
DE10062712A1 (de) * 2000-12-15 2002-06-20 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und Corticosteroiden
US20020085978A1 (en) * 2000-11-10 2002-07-04 Mina Buenafe Degradation-resistant glucocorticosteroid formulations
EP1241113A1 (en) 2001-03-12 2002-09-18 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Inhaler with means for improving chemical stability of medicinal aerosol solution contained therein
GB0106046D0 (en) * 2001-03-12 2001-05-02 Glaxo Group Ltd Canister
DE10130371A1 (de) * 2001-06-23 2003-01-02 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika, Corticosteroiden und Betamimetika
EP1273292B1 (en) * 2001-07-02 2004-05-26 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Optimised formulation of tobramycin for aerosolization
EP1321159A1 (en) 2001-12-21 2003-06-25 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Pressurized metered dose inhaler (pMDI) actuators with laser drilled orifices
EP1340492A1 (en) * 2002-03-01 2003-09-03 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Aerosol formulations for pulmonary administration of medicaments having systemic effects
EP1415647A1 (en) * 2002-10-23 2004-05-06 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. "Long-acting beta-2 agonists ultrafine formulations"
ATE465712T1 (de) * 2002-03-01 2010-05-15 Chiesi Farma Spa Ultrafeine zusammensetzungen von formoterol
US20040126325A1 (en) * 2002-03-12 2004-07-01 David Lewis Medicinal aerosol solution formulation products with improved chemical stability
DE10214263A1 (de) * 2002-03-28 2003-10-16 Boehringer Ingelheim Pharma HFA-Suspensionsformulierungen enthaltend ein Anticholinergikum
JP2006516545A (ja) * 2003-02-04 2006-07-06 クリサリス テクノロジーズ インコーポレイテッド パーフルオロカーボン及びハイドロフルオロカーボン製剤及びその製法及び使用法
EP1915985A1 (en) 2003-03-20 2008-04-30 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Formulation for a Metered Dose Inhaler Using Hydro-Fluoro-Alkanes as Propellants
EA009087B1 (ru) 2003-03-20 2007-10-26 Бёрингер Ингельхайм Фармасьютиклз, Инк. Состав для ингалятора, выдающего мерную дозу препарата, с использованием гидрофторалканов в качестве пропеллентов
GB0311701D0 (en) * 2003-05-21 2003-06-25 Karib Kemi Pharm Liited Improved metered dose inhaler product
WO2005000712A1 (en) 2003-06-24 2005-01-06 Cipla Limited Pharmaceutical dispensing aid
US7273603B2 (en) * 2003-07-11 2007-09-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh HFC solution formulations containing an anticholinergic
DE10345065A1 (de) * 2003-09-26 2005-04-14 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Aerosolformulierung für die Inhalation enthaltend ein Anticholinergikum
US20050136009A1 (en) * 2003-10-20 2005-06-23 Schering Corporation Pharmaceutical compositions
EP1595531A1 (en) * 2004-05-13 2005-11-16 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Stable pharmaceutical solution formulations for pressurized metered dose inhalers
UA88894C2 (ru) * 2004-02-27 2009-12-10 КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. Стабильные фармацевтические композиции в виде растворов для ингаляторов с дозатором, которые находятся под давлением
IL177103A0 (en) * 2004-02-27 2006-12-10 Chiesi Farma Spa Stable pharmaceutical solution formulations for pressurized metered dose inhalers
PL1809243T5 (pl) 2004-07-02 2022-12-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Preparaty aerozolowe w postaci zawiesin z tg 227 ea jako propelent aerozolowy
NZ556376A (en) 2005-02-25 2010-01-29 Chiesi Farma Spa Pharmaceutical aerosol formulations for pressurized metered dose inhalers comprising a sequestering agent
MX2007012084A (es) * 2005-03-30 2007-11-21 Schering Corp Medicamentos y metodos que combinan un anticolinergico, un corticosteroide y un agonista beta de accion prolongada.
DE102006017320A1 (de) 2006-04-11 2007-10-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Aerosolsuspensionsformulierungen mit TG 227 ea oder TG 134 a als Treibmittel
US8227027B2 (en) 2007-12-07 2012-07-24 Presspart Gmbh & Co. Kg Method for applying a polymer coating to an internal surface of a container
US20130005822A1 (en) 2010-03-15 2013-01-03 Rubin Bruce K Aerosolized dapsone as a therapy for inflammation of the airway and abnormal mucociliary transport
RU2568882C2 (ru) * 2010-07-16 2015-11-20 Сипла Лимитед Фармацевтические композиции
TWI399202B (zh) 2011-03-17 2013-06-21 Intech Biopharm Ltd 製備用於治療呼吸道疾病之定量噴霧吸入劑的製程方法
GB201108039D0 (en) * 2011-05-13 2011-06-29 Mexichem Amanco Holding Sa Compositions
CN102379846B (zh) * 2011-10-21 2014-07-02 江苏长风药业有限公司 以氢氟烷烃和聚乙二醇为辅料氟替卡松丙酸酯气雾剂制剂
GB201200525D0 (en) 2011-12-19 2012-02-29 Teva Branded Pharmaceutical Prod R & D Inc An inhalable medicament
CN103207032A (zh) * 2012-01-13 2013-07-17 热敏碟公司 低型面温度传感器探针
KR101313993B1 (ko) * 2012-07-24 2013-10-01 한국화학연구원 약물 흡입 장치
DE102013214601B3 (de) * 2013-07-25 2014-05-22 Aptar Radolfzell Gmbh Gehäuse für eine Inhalationsvorrichtung und Inhalationsvorrichtung zur oralen Verabreichung eines pharmazeutischen Mediums
US10034866B2 (en) 2014-06-19 2018-07-31 Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. Inhalable medicament comprising tiotropium
WO2015200049A1 (en) * 2014-06-26 2015-12-30 Island Breeze Systems Ca, Llc Mdi related products and methods of use
CN106716085B (zh) * 2014-09-08 2021-03-02 贝克顿·迪金森公司 用于药物配制的增强台板
CN106620976B (zh) * 2016-12-28 2020-01-07 四川普锐特医药科技有限责任公司 一种丙酸氟替卡松定量吸入气雾剂
US10231948B2 (en) 2017-02-27 2019-03-19 Jason Ty Nguyen Metered dose inhaler compositions, systems, and methods
WO2019237151A1 (en) * 2018-06-13 2019-12-19 Puff-Ah Pty Ltd Apparatus for use in delivering respiratory drugs

Family Cites Families (93)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US220718A (en) * 1879-10-21 Improvement in street-car warmers
US154013A (en) * 1874-08-11 Improvement in carriage-lamps
BE555319A (hu) * 1956-03-21 1900-01-01
US3361306A (en) * 1966-03-31 1968-01-02 Merck & Co Inc Aerosol unit dispensing uniform amounts of a medically active ingredient
CA882187A (en) 1968-03-13 1971-09-28 Farbenfabriken Bayer Aktiengesellschaft Thermoplastic-elastic moulding compounds
US3622053A (en) * 1969-12-10 1971-11-23 Schering Corp Aerosol inhaler with flip-up nozzle
MX3864E (es) 1975-05-27 1981-08-26 Syntex Corp Un proceso para prepara el compuesto cristalino 6-fluiro-11b 21-dihiroxi-16 17-isopropilidendioxipregna-1 4-dien-3 20-diona
US4185100A (en) 1976-05-13 1980-01-22 Johnson & Johnson Topical anti-inflammatory drug therapy
US4499108A (en) 1983-06-08 1985-02-12 Schering Corporation Stable pleasant-tasting albuterol sulfate pharmaceutical formulations
GB8334494D0 (en) * 1983-12-24 1984-02-01 Tanabe Seiyaku Co Carbostyril derivatives
IT1196142B (it) 1984-06-11 1988-11-10 Sicor Spa Procedimento per la preparazione di 16,17-acetali di derivati pregnanici e nuovi composti ottenuti
US4584320A (en) * 1985-01-03 1986-04-22 David Rubin Anti-asthmatic composition and method using 8,11,14,17-eicosatetraenoic acid
US5192528A (en) 1985-05-22 1993-03-09 Liposome Technology, Inc. Corticosteroid inhalation treatment method
US5225183A (en) 1988-12-06 1993-07-06 Riker Laboratories, Inc. Medicinal aerosol formulations
GB8828477D0 (en) 1988-12-06 1989-01-05 Riker Laboratories Inc Medical aerosol formulations
IE67185B1 (en) 1990-02-02 1996-03-06 Fisons Plc Propellant compositions
AU642970B2 (en) 1990-02-14 1993-11-04 Systec Ausbausysteme Gmbh Trolley with coin lock
IT1244441B (it) * 1990-09-13 1994-07-15 Chiesi Farma Spa Dispositivo per l'inalazione boccale di farmaci aerosol
EP0563048A1 (en) * 1990-12-19 1993-10-06 Smithkline Beecham Corporation Aerosol formulations
US6006745A (en) * 1990-12-21 1999-12-28 Minnesota Mining And Manufacturing Company Device for delivering an aerosol
US5190029A (en) * 1991-02-14 1993-03-02 Virginia Commonwealth University Formulation for delivery of drugs by metered dose inhalers with reduced or no chlorofluorocarbon content
EP0504112A3 (en) 1991-03-14 1993-04-21 Ciba-Geigy Ag Pharmaceutical aerosol formulations
KR100229975B1 (ko) 1991-05-21 1999-11-15 스티븐 에프. 웨인스톡 에어로졸 흡입장치
HU216998B (hu) * 1991-08-29 1999-11-29 Broncho-Air Medizintechnik Ag. Orvosi készülék aeroszóladagok inhalálásához
IL103238A (en) 1991-09-25 1995-07-31 Fisons Plc Pressed aerosol preparations
US5219882A (en) 1991-10-24 1993-06-15 Emil Bisaccia Treatment methods for lymes disease and associated debilitating conditions
IL104068A (en) 1991-12-12 1998-10-30 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical preparations in a spray without surfactant containing 1, 1, 1, 2 tetrafluoroethane or 1,1,2,3,3 petafluor N propane as propellant
DK0617610T3 (da) 1991-12-18 1997-10-06 Minnesota Mining & Mfg Suspensionsaerosolformuleringer.
DE4230876A1 (de) 1992-03-17 1993-09-23 Asta Medica Ag Druckgaspackungen unter verwendung von polyoxyethylen-glyceryl-oleaten
SK280911B6 (sk) 1992-12-09 2000-09-12 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Farmaceutický prostriedok
SE9203743D0 (sv) 1992-12-11 1992-12-11 Astra Ab Efficient use
WO1994014490A1 (de) 1992-12-23 1994-07-07 Bernhard Hugemann Verfestigter arzneistoffvorrat für die mechanische erzeugung inhalierbarer wirkstoffpartikel
WO1994021229A1 (en) 1993-03-17 1994-09-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Aerosol formulation containing an ester-, amide-, or mercaptoester-derived dispersing aid
WO1994021228A1 (en) 1993-03-17 1994-09-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Aerosol formulation containing a diol-diacid derived dispersing aid
US5899201A (en) * 1993-05-26 1999-05-04 Minnesota Mining And Manufacturing Company Aerosol actuator
US6596260B1 (en) * 1993-08-27 2003-07-22 Novartis Corporation Aerosol container and a method for storage and administration of a predetermined amount of a pharmaceutically active aerosol
DE69424181T2 (de) * 1993-12-20 2000-10-19 Minnesota Mining & Mfg Flunisolide aerosolformulierungen
US5508269A (en) * 1994-10-19 1996-04-16 Pathogenesis Corporation Aminoglycoside formulation for aerosolization
GB9425160D0 (en) 1994-12-10 1995-02-08 Glaxo Group Ltd Medicaments
ATE236617T1 (de) 1994-12-22 2003-04-15 Astrazeneca Ab Aerosol-arzneiformulierungen
GB9426252D0 (en) 1994-12-24 1995-02-22 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical composition
DE4446891A1 (de) 1994-12-27 1996-07-04 Falk Pharma Gmbh Stabile wäßrige Budesonid-Lösung
US5653961A (en) 1995-03-31 1997-08-05 Minnesota Mining And Manufacturing Company Butixocort aerosol formulations in hydrofluorocarbon propellant
BR9604976A (pt) 1995-04-14 1998-06-09 Glaxo Wellcome Inc Inalador de dose medida sistema inalador de dose medida e uso do mesmo
NZ306281A (en) * 1995-04-14 1999-07-29 Glaxo Wellcome Inc Metered dose inhaler with part or all internal surfaces coated with fluorocarbon polymers for dispensing beclomethasone dipropionate
ATE250439T1 (de) * 1995-04-14 2003-10-15 Smithkline Beecham Corp Dosierinhalator für salmeterol
ES2276736T3 (es) * 1995-04-14 2007-07-01 Smithkline Beecham Corporation Inhalador medidor de dosis para propionato de flucticasona.
US5637505A (en) * 1995-05-19 1997-06-10 Chiron Diagnostics Corporation Method to prepare dye-based reference material
GB9526392D0 (en) * 1995-12-22 1996-02-21 Glaxo Group Ltd Medicaments
GB9612297D0 (en) 1996-06-11 1996-08-14 Minnesota Mining & Mfg Medicinal aerosol formulations
EP0914143A1 (en) 1996-07-08 1999-05-12 Rhone-Poulenc Rorer Limited Medicinal cyclosporin-a aerosol solution formulation
AU3811897A (en) 1996-07-24 1998-02-10 Oglios Therapeutics, Inc. Antisense oligonucleotides as antibacterial agents
GB9616237D0 (en) 1996-08-01 1996-09-11 Norton Healthcare Ltd Aerosol formulations
GB9620187D0 (en) 1996-09-27 1996-11-13 Minnesota Mining & Mfg Medicinal aerosol formulations
CA2273835A1 (en) * 1996-12-04 1998-06-11 Bioglan Ireland (R & D) Limited Pharmaceutical compositions and devices for their administration
US6413496B1 (en) 1996-12-04 2002-07-02 Biogland Ireland (R&D) Limited Pharmaceutical compositions and devices for their administration
AUPO429396A0 (en) * 1996-12-20 1997-01-23 Solsearch Pty Ltd Solar energy collector system
EP1014943B1 (de) * 1997-02-05 2002-06-19 Jago Research Ag Medizinische aerosolformulierungen
US6126919A (en) 1997-02-07 2000-10-03 3M Innovative Properties Company Biocompatible compounds for pharmaceutical drug delivery systems
US6129905A (en) * 1997-04-21 2000-10-10 Aeropharm Technology, Inc. Aerosol formulations containing a sugar as a dispersant
US5891419A (en) 1997-04-21 1999-04-06 Aeropharm Technology Limited Environmentally safe flunisolide aerosol formulations for oral inhalation
AU744057C (en) 1997-06-12 2003-04-10 Pac Holding S.A. Method for the disposal of waste products containing hydrocarbons and/or halogenated waste products
GB2326334A (en) 1997-06-13 1998-12-23 Chiesi Farma Spa Pharmaceutical aerosol compositions
US20010031244A1 (en) * 1997-06-13 2001-10-18 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pharmaceutical aerosol composition
BR7702049U (pt) 1997-09-05 1999-09-14 Chiesi Farma Spa Bico pulverizador para utilização em inalador oral para medicamentos aerossóis
NZ504021A (en) * 1997-10-17 2003-04-29 Systemic Pulmonary Delivery Lt Method and apparatus for delivering aerosolized medication having air discharged through air tube directly into plume of aerosolized medication
US6045784A (en) * 1998-05-07 2000-04-04 The Procter & Gamble Company Aerosol package compositions containing fluorinated hydrocarbon propellants
SE9802073D0 (sv) 1998-06-11 1998-06-11 Astra Ab New use
HU229064B1 (en) 1998-06-18 2013-07-29 Boehringer Ingelheim Pharma Pharmaceutical formulations for aerosols with two or more active substances
US6451285B2 (en) 1998-06-19 2002-09-17 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Suspension aerosol formulations containing formoterol fumarate and a fluoroalkane propellant
US6241969B1 (en) 1998-06-26 2001-06-05 Elan Corporation Plc Aqueous compositions containing corticosteroids for nasal and pulmonary delivery
DE59911149D1 (de) 1998-07-24 2004-12-30 Jago Res Ag Muttenz Medizinische aerosolformulierungen
PT1102579E (pt) 1998-08-04 2003-07-31 Jago Res Ag Formulacoes de aerossol medicinais
ES2178479T3 (es) 1998-10-17 2002-12-16 Boehringer Ingelheim Pharma Concentrado de principio activo con formoterol, apto para el almacenamiento.
DE19847969A1 (de) 1998-10-17 2000-04-20 Boehringer Ingelheim Pharma Lagerfähig flüssige Formulierung mit Formoterol
US6086379A (en) * 1998-10-20 2000-07-11 Research Foundation Of State University Of New York System and method for training a swimmer
EP1131059B1 (de) 1998-11-13 2003-03-05 Jago Research Ag Trockenpulver zur inhalation
IT1303788B1 (it) * 1998-11-25 2001-02-23 Chiesi Farma Spa Formulazioni di aerosol medicinali.
DZ2947A1 (fr) 1998-11-25 2004-03-15 Chiesi Farma Spa Inhalateur à compteur de dose sous pression.
US6004537A (en) 1998-12-18 1999-12-21 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical solution aerosol formulations containing fluoroalkanes, budesonide and formoterol
US6290930B1 (en) 1998-12-18 2001-09-18 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical solution aerosol formulations containing fluoroalkanes and budesonide
CZ298489B6 (cs) 1999-03-05 2007-10-17 Chiesi Farmaceutici S. P. A. Prášek pro použití v inhalátoru
US6315985B1 (en) 1999-06-18 2001-11-13 3M Innovative Properties Company C-17/21 OH 20-ketosteroid solution aerosol products with enhanced chemical stability
ES2238334T3 (es) 1999-12-24 2005-09-01 Glaxo Group Limited Formulacion farmaceutica en aerosol de salmeterol y propionato de fluticasona.
IT1317846B1 (it) 2000-02-22 2003-07-15 Chiesi Farma Spa Formulazioni contenenti un farmaco anticolinergico per il trattamentodella broncopneumopatia cronica ostruttiva.
IT1318514B1 (it) 2000-05-12 2003-08-27 Chiesi Farma Spa Formulazioni contenenti un farmaco glucocorticosteroide per iltrattamento di patologie broncopolmonari.
ME00220B (me) * 2000-05-22 2010-10-10 Chiesi Farm Spa Stabilne farmaceutske formulacije rastvora za inhalatore odmjerene doze pod pritiskom
EP1273292B1 (en) * 2001-07-02 2004-05-26 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Optimised formulation of tobramycin for aerosolization
EP1415647A1 (en) * 2002-10-23 2004-05-06 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. "Long-acting beta-2 agonists ultrafine formulations"
ATE465712T1 (de) 2002-03-01 2010-05-15 Chiesi Farma Spa Ultrafeine zusammensetzungen von formoterol
EP1340492A1 (en) 2002-03-01 2003-09-03 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Aerosol formulations for pulmonary administration of medicaments having systemic effects
US6808684B2 (en) 2002-04-05 2004-10-26 International Flavors & Fragrance Inc. Fragrance material
EP1595531A1 (en) 2004-05-13 2005-11-16 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Stable pharmaceutical solution formulations for pressurized metered dose inhalers

Also Published As

Publication number Publication date
EE04259B1 (et) 2004-04-15
EP1674079A2 (en) 2006-06-28
HUP0104411A3 (en) 2002-12-28
CZ20011834A3 (cs) 2001-12-12
ATE485812T1 (de) 2010-11-15
DE69929358T2 (de) 2006-07-13
DE69942896D1 (de) 2010-12-09
TNSN99220A1 (fr) 2001-12-31
PL204572B1 (pl) 2010-01-29
CN1328445A (zh) 2001-12-26
US7347199B1 (en) 2008-03-25
ATE314838T1 (de) 2006-02-15
BG105532A (bg) 2001-12-29
TR200704956T2 (tr) 2008-01-21
AU764696C (en) 2004-06-24
US20050142071A1 (en) 2005-06-30
DE69929358D1 (de) 2006-03-30
WO2000030608A1 (en) 2000-06-02
US20110100361A1 (en) 2011-05-05
SA99200825B1 (ar) 2006-11-07
CY1105356T1 (el) 2010-03-03
BR9916868A (pt) 2001-11-06
US20040096399A1 (en) 2004-05-20
EP1523975B1 (en) 2010-10-27
EE200100276A (et) 2002-12-16
DE29923839U1 (de) 2001-03-01
CA2698376A1 (en) 2000-06-02
BR9916868B1 (pt) 2011-02-08
CZ301305B6 (cs) 2010-01-06
EP1666029A1 (en) 2006-06-07
TWI226247B (en) 2005-01-11
GEP20033129B (en) 2003-12-25
CN1200690C (zh) 2005-05-11
US20080115782A1 (en) 2008-05-22
SK7042001A3 (en) 2001-11-06
KR100696746B1 (ko) 2007-03-19
EG25278A (en) 2011-12-05
PL348717A1 (en) 2002-06-03
CA2352484C (en) 2010-05-04
NZ511926A (en) 2003-10-31
IL179491A0 (en) 2007-05-15
NZ527190A (en) 2005-04-29
CA2352484A1 (en) 2000-06-02
US20030089369A1 (en) 2003-05-15
EA004132B1 (ru) 2003-12-25
IL143294A (en) 2007-05-15
US20030066525A1 (en) 2003-04-10
AR021391A1 (es) 2002-07-17
IL143294A0 (en) 2002-04-21
KR20010080543A (ko) 2001-08-22
MA26764A1 (fr) 2004-12-20
NO20012516L (no) 2001-07-23
US8142763B2 (en) 2012-03-27
EA200100468A1 (ru) 2001-12-24
HK1040063A1 (en) 2002-05-24
EP1131051B1 (en) 2006-01-04
PL200658B1 (pl) 2009-01-30
US20080247965A1 (en) 2008-10-09
AU1556300A (en) 2000-06-13
DZ2947A1 (fr) 2004-03-15
BG65596B1 (bg) 2009-02-27
NO20012516D0 (no) 2001-05-22
DK1131051T3 (da) 2006-04-18
CO5170487A1 (es) 2002-06-27
JP2002530156A (ja) 2002-09-17
EP1131051A1 (en) 2001-09-12
ES2255767T3 (es) 2006-07-01
HK1040063B (zh) 2006-04-21
EP1523975A2 (en) 2005-04-20
EP1523975A3 (en) 2005-08-31
SI1131051T1 (sl) 2006-04-30
AU764696B2 (en) 2003-08-28
US7740463B2 (en) 2010-06-22
HUP0104411A2 (hu) 2002-03-28
EP1674079A3 (en) 2006-07-05
SK285246B6 (sk) 2006-09-07
NO330194B1 (no) 2011-03-07
US7223381B2 (en) 2007-05-29
TR200101441T2 (tr) 2001-08-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU226735B1 (en) Pressurised metered dose inhalers (mdi)
RU2129424C1 (ru) Аэрозольная фармацевтическая композиция, способ лечения респираторных заболеваний
CZ20023835A3 (cs) Aerosolový prostředek
JP2011173910A (ja) エアゾール製剤
CA2437746A1 (en) Inhaler with means for improving chemical stability of medicinal aerosol solution contained therein
ZA200104222B (en) Pressurised metered dose inhalers (MDI).
ITMI991712A1 (it) Inalatori dosati pressurizzati